Способ получения лекарственного средства с регулируемым выделением вещества
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и позволяет повысить качество получаемого средства. На сердцевину, содержащую фармацевтически активный ингредиент, распылением наносят покрытие из смеси водно-органического растворителя, содержащего гидрофобное полимерное вещество, такое как этилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза и бутиратацетатцеллюлоза, или смеси из 1 мас.ч. гидрофобного полимерного вещества и 0,05-0,5 мас.ч. гидрофильного полимерного вещества, такого как оксипропилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза.поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль. ацетосукцинат оксипропилцеллюлозы и сополимер метакриловой кислоты и метилметакритала, с образованием пленки на поверхности сердцевины с пористостью 0,4-0,9. 1 табл.
союз советских
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (я)з А 61 К 9/22
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ
ВЕДОМСТВО СССР
;{ГОСПАТЕНТ СССР) ч ЗПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1) 4613813/14
2) 30.03.89
6) 23,08.93. Бюл. ¹
81) 80604/1988
Q2) 31.03.88
3) JP (1) Танабе Сейяку Ко, Лтд(ЗР) (2) Масатеси Самедзима, Казуо Нода, Есики Хиракава и Хироюки Есина(JP) (6) Заявка JP ¹60-274785, л. А 61 К 31/195, опублик, 18,06.87. (4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕНОГО СРЕДСТВА С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫЕЛЕНИЕМ ВЕЩЕСТВА (7) Изобретение относится к химико-фарацевтической промышленности и позволят повысить качество получаемого средства.
Изобретение относится к химико-фарацевтической промышленности и касается способа получения лекарственного средст! ва с регулируемым выделением активного вещества благодаря хорошей водостойко1
1 с ти. сввтостоикости. влагостоикости, прочности на истирание, стабильности при х анении и т.д.
Однако при использовании препарата с
I плотной оболочкой из гидрофобного вещества внутреннее лекарство высвобождается едленно и не может быть высвобождено полностью, Другими словами, высвобождение лек рства происходит. благодаря разнице в к нцентрации или осмотическом давлении в утри и снаружи препарата, которая создае ся в результате растворения лекарства до, ЯХ,„, 1836683 АЗ
На сердцевину, содержащую фармацевтически активный ингредиент, распылением наносят покрытие из смеси водно-органического растворителя, содержащего гидрофобное полимерное вещество, такое как этилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза и бутиратацетатцеллюлоза, или смеси из 1 мас,ч. гидрофобного полимерного вещества и
0,05 — 0,5 мас,ч. гидрофильного полимерного вещества, такого как оксипропилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза. метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, ацетосукцинат оксипропилцеллюлозы и сополимер метакриловой кислоты и метилметакритала, с образованием пленки на поверхности сердцевины с пористостью 0,4-0,9. 1 табл. концентрации насыщения пищеваритель- QQ ными жидкостями, проникшими внутрь че- (А) рез оболочку, Однако, поскольку плотная Д оболочка из гидрофобного вещества вряд ли () имеет живое (пропускное) сечение, проникновение жидкости в оболочку происходит медленно, и даже, когда может быть создана разность осмотических давлений, достаточная для выпуска лекарства наружу, ( скорость растворения недостаточна из-за малой общей площади живого сечения, способствующего высвобождению лекарства.
Известен способ. при котором в оболочку из гидрофобного полимерного вещества включают частицы водорастворимого вещества, благодаря чему оболочка может стать пористой в пищеварительных органах
1836083 вследствие растворения и удаления упомянутого водорастворимого вещества, Однако этот способ не лишен недостатков, поскольку требует особой изобретательности, необходимой для включения водорастворимого вещества в оболочку, а также использования различных добавок, таких, как диспергирующие агенты, пластификаторы, агенты, препятствующие агрегированию, и т,д„чтв усложняет рецептуру.
Кроме того, даже если оболочка становится пористой в пищеварительных органах, на ее пористость влияют размеры частиц водорастворимого вещества или степень дисперсии этого вещества в оболочке и, следовательно, невозможно точно регулировать пористость, В ходе проведения исследовательских работ обеспечена возможность регулирования высвобождения с сохранением при этом преимуществ препарата с плотной оболочкой из гидрофобного полимера, таких, как большая физическая прочность, хорошая стабильность при хранении и т,д. B результате достигнуты успехи в образовании пористой оболочки из гидрофобного полимера на поверхности сердцевины, а также установлено, что путем регулирования пористости оболочки может бь,ть получен фармацевтический препарат с регулируеглым высвобождением, имеющий требуемую скорость растворения.
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагается фармацевтический препарат с регулируемым высвобождением, имеющий сердцевину, содер>кащую фармацевтически активный ингредиент, и пористую оболочку из гидрофобного полимерного вещества, покрывающую сердцевину.
В настоящем изобретении сердцевина, покрываемая пористой оболочкой, не ограничена конкретным видом и может быть использована в любом виде, например в виде обыкновенных таблеток, пилюль, гранул, крупинок и т.д, Однако предпочтительнее использовать сердцевину, измельченную на гранулы. Вид оболочки не ограничен при условии, что она обладает пленкообразующей способностью и нерастворима в воде, но растворима в смешивающемся с водой органическом растворителе. Примерами таких гидрофобных полимерных веществ могут быть простой эфир целлюлозы, сложный эфир целлюлозы, сложный поливиниловый афир, полимер акриловой кислоты, имеющий четвертично аммоний-алкильную группу и т,д. В частности. могут быть использованы, например, этилцеллюлоза, бутилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы; поливинилацетат, поливинилбутират, эвдрагит RS (торговое название ф. "Romm Pharma", химическое название, сополимера этилакрилат-метилметакрилатэтиламмонийтриметилхлоридметакрилат) и др.; среди них предпочтительными гидрофобными полимерными веществами являются, например, этилцеллюлоза, бутилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы или эвдрагит RS и т.д. Из них этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы особенно flpåätlî÷òèòåëüíû, а наиболее предпочтительна этилцеллюлоза, Прежде всего, наиболее предпочтительной является нерастворимая в воде зтилцелл олоза, имеющая, например, содер>кание этоксильнь.х груг,, примерно 40 — 55 j„43 — 51;,,., с вязкостью, измеренной при 5 j> концентрации этилцеллюлозы в смеси толуола с этанолом 0 (5 4;1) при 25 С, примерно От 4 до 350 сП.
Кроме пористой оболочки, состоящей только из гидрофобного полимерного вещества, пористая оболочка в соотвстствии с настоящим изобрете-.èåì может состоять
25. из гидрофобного и гидрофильнсго полимерных веществ. В этом случае в качестве гидрофильного полимерного вещества .гюгут быть использованы водорастворимое погимерное вещество, раствсримое в кишечнике полимерное вещество, растворимое в желудке полимерное вещество и полиглерное вещество, растворимое IÿK в желудке, так и в кишечнике, Примерами водорастворимого полимера могут быть полисахариды, необязательно име ощие сульфогруппу, такие, как пуллулан, декстрин, альгинат щелочного металла с и T.ä.; полисахариды, имеющие Оксиалкильную группу или карбоKñиалкильную группу, такие. как оксипропилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцег люлоза и т.д.; метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт или полиэтиленгликоль. Из них более предпочтительными водорастворимыми полимерными веществами являются оксипpotlèëöåëëþëîçà и полиэтиленгликоль, В качестве растворимого в кишечнике полимерного вещества может быть использован полимер. Обладающий пленкообразующей способностью и растворимый в воде с рН 5 или выше, такой, например, как (1) карбоксиалкилцеллюлоза, (2) производное целлюлозы, имеющее моноэфирную связь
55 двухосновной кислоты. (3) производное поливинильного соединения, имеющее моноэфирную связь двухосновной кислоты, (4) сополимер малеиновая кислота — винил или (5) полимер типа акриловой кислоты и т.д, Конкретные примеры (1) могут включать кар1836083
: боксиметилцеллюлозу; конкретные приме . ры (2) могут включать фталат ацетилцеллю,ëoçû, сукцинат ацетилцеллюлозы, фталат
1, :метилцеллюлозы, фталат оксиметилзтил целлюлозы, фталат оксипропилметилцеллюлозы, сукцинат оксипропилметилацетилцеллюлозы и т.п„
) конкретные примеры (3) могут включать сложные моноэфиры двухосновной кислоты виниловых полимеров, такие. как фталат поливинилового спирта, поливинилбутирофталат, поливинилацетосеталфталат и т.n.; конкретные примеры (4) могут включать сополимер винилацетатмалеиновый ангид рид, сополимер простой винилбутиловый эфирмалеиновый ангидрид, сополимер стирол-сложный моноэфир малеиновой кислоты; конкретные примеры (5) могут включать сополимер метилакрилат-метакриловая кислота, сополимер стиролакриловая кислота, сополимер метилакрилат-метакриловая кислота-октилакрилат, эвдрагит L u S (торговые названия ф, "Рем фарма", сополимер метакриловая кислота — метилметакрила) и т.д. Из них более предпочтительными растворимыми в .кишечнике полимерными веществами являют ся карбоксиметилцеллюлоза, сукцинат !
) оксипропилметилацетилцеллюлозы или эв драгит 1.
1 Далее в качестве растворимого в желуд ке полимерного вещества может быть исI пользовано любое полимерное вещество, 1 растворимое в воде с рН 6 или ниже и обла дающее пленкообразующей способностью, ) такое, например, как (а) производное целлюлозы, имеющее одно- или двузамещен ную аминогруппу, (б) производное
1 поливинильного соединения, имеющее од но- или двузамещенную аминогруппу, (в) полимер акриловой кислоты, имеющий од нозамещеннуюаминогруппу, и т.д. Конкрет ные примеры (а) могут включать, бензиламинометилцеллюлозу, диэтиламинометилцеллюлозу, пиперидилэтилоксиэ тилцеллюлозу, диэтиламиноацетат
) ацетилцеллюлозы и т.д. Конкретные приме, ры (б) могут включать сополимер винилдиэтиламин-вин илацетат, сополимер винилбензил-амин-винилацетат, сополимер .поливинилацеталь-диэтиламиноацетат, со; полимер винилпиперидин-ацетоацетальви,, нилацетат, полидиэтиламинометилстирол и т.д., конкретные примеры (с) могут включать . ангидрид эндрагит (торговое название ф.
1 "Рем фарма", сополимер метилметакрилат„бутилметакрилат-диметиламиноэтилметак рилат), полидиметиламиноэтилметакрилат. ! Из них более предпочтительными полимер ными веществами, растворимыми в желуд5
50 ке, являются поливинилацеталь-диэтиламиноацетат или эвдрагит Е, В качестве полимерного вещества, растворимого и в желудке, и в кишечнике, может быть использовано полимерное вещество, обладающее пленкообразующей способностью и растворимое в воде с рН 4,5 или ниже и в воде с рН били выше, такое, каксополимер типа винилпиридин-акриловая кислота. карбоксиметилполисахарид, имеющий одно- или двузамещенную аминогруппу, или производное типа поливиниламинокислоты. Конкретные примеры сополимера типа винилпиридин-акриловая кислота могут включать сополимер 2-метил-5-винилпири, дин(метилакрилат)метакриловая кислота, сополимер 2-Метил-5-винилпиридин(метилакрилат)метакриловая кислота, сополимер 2винил-5-этилпиридин(метакриловая кислота)стирол, сополимер 2-винил-5-этилпиридин(метакриловая кислота)метилакрилат, сополимер 2-винил-пиридин(метакриловая кислота)метилакрилат, сополимер 2-винилпиридин(метакриловая кислота)акрилонитрил и т.д. Конкретные примеры карбоксиметилполисахаридов, имеющих одно- или двузамещенную аминогруппу, могут включать карбоксиметилпиперидилк р а х м а л карбоксиметилбензиламиноцеллюлозу и т.д.; конкретные примеры производного типа поливиниламинокислоты могут включать поли-2-(винилфенил)глицин, сополимер-ЧЧвинилглицин-стирол и т.д.
Комбинирование гидрофобного полимерного вещества с гидрофильным полимерным соединением особенно не ограничивается, но в качестве предпочтительной может быть взята комбинация гидрофобного полимерного вещества с водорастворимым или растворимым в кишечнике полимерным веществом. В качестве особенно предпочтительной может быть использована комбинация этилцеллюлозы с оксипропилцеллюлозой, карбоксиметилэтилцеллюлозой или сукцинатом оксипропилметилацетилцеллюлозы, Отношение гидрофобного полимерного вещества к гидрофильному должно составлять примерно
0,05-0.5 мас. / гидрофильного полимерного вещества на 1 мас./ гидрофобного полимерного вещества.
Пористая оболочка, содержащая гидрофобное полимерное вещество или комбина55 цию гидрофобного полимерного вещества с гидрофильным. обычно имеет вид губки и геометрически правильной или неправильной формы поры микроскопических размеров, которые сообщаются друг с другом.
18Эб083
10 цетонитрил и т,д, Из них более предпочтиельными являются низшие спирты и особенно предпочтительными — этиловый и зопропиловый спирты. Соотношение воды органического рас гворителя в смеси моет колебаться r> пределах от 9 до 0.5 обьеов органического растворителя на один бьем воды, путем изменения этого соотношения можно легко регулировать поритость оболочки, состоящей из идрофобного полимерного вещества или з комбинации гидрофобного и гидрофильorо полимерных веществ. Пористость обоочки, каl< прàвило, увеличивается с величением содержания воды в растворящей смеси воды с органическим раствориелем и уменьшается при увеличении одер>кания органического растворителя в меси.
Концентрация гидрофобного полимер- 20 ого вещества в растворяющей смеси воды органическим растворителем предпочтиельно должна составлять 2-30 мас.%, При спользовании гидрофобного полимера в очетании с гидрофильным общая концентация обоих .полимеров предпочтительно олжна тоже находиться в упомянутом инервале.
Покрытие распылением может быть осуествлено с использованием традицион- З0
Iblx методов покрытия. Например, оно ожет быть легко осуществлено путем расворения гидрофобного полимерного вещетва или комбинации гидрофобного и идрофильного полимерных веществ в рас- З5 воряющей смеси воды с органическим расворителем и IIапыления полученного ленкообразующего раствора на поверхость сердцевины методом покрытия в киящем слое, методом покрытия в чаше и т,д. <0 апример, по методу покрытия в чаше наесение осуществляют путем помещения ердцевин в чашу для покрытия, распылеия смеси воды с органическим растворитеем, содер>кащей гидрофобное полимерное ещество или комбинацию гидрофобного и идрофильного полимерных веществ, через опло распылителя с одновременным враением чаши и затем высушивания покрыия. 50
При этом, если нужно, можно добавить альк, диоксид титана и т.д, в качестве антигрегационного вещества, Полученный таким образом фармацев- 55 ический препарат в соответствии с настояим изобретением может быть принят нутрь как таковой или в виде заполненных м капсул, когда препарат изготовлен в форме гранул.
Фармацевтический препарат с регулируемым высвобождением в соответствии с настоящим изобретением Отличается тем, что он проявляет быстрый рост высвобождения. Это происходит потому, что, поскольку оболочка пористая. пищеварительные жид кости проникают внутрь препарата и растворяют фармацевтически активный ингредиент сразу же с момента приема.
Кроме того, препарат в соответствии с настоящим изобретением отличается тем. что скорость высвобождения можно легко регулировать путел изменения пористости оболочки. Например, когда нужно уменьшить колебание концентрации в крови фармацевтически активного ингредиента, потому что минимальная терапевтически эффективная концентрация в крови упомянутого активного ингредиента близка к токсической,можно максимально уменьшить колебание между наивысшеи и наинизшей концентрацией его в крови путем уменьшения пористости оболочки для обеспечения проявления терапевтического эффекта активного ингредиента с поддержанием при этом его уровня в крови ниже токсической концентрации. Когда же фармацевтически активный ингредиент должен оказывать продол>кительное действие, можно высвобождать его с постоянной скоростью в течение длительного периода времени, уменьшив для этого пористость оболочки. С другой стороны, когда активный ингредиент должен оказать быстрое действие, можно обеспечить его высвобождение сразу же с .момента приема путем увеличения пористости Оболочки.
Кроме того, фармацевтический препарат с пористой оболочкой из гидрофобного и гидрофильного полимерных веществ обеспечивает более быстрое и в течение более короткого периода времени после приема растворение и высвобождение активного ингредиента, потому что сама пористость оболочки увеличивается вследствие растворения гидрофильного вещества. составляющего часть пористой оболочки.
Далее, препарат в соответствии с настоящим изобретением не становится хуже и в отношении влагОстОйкОсти, защиты OT воздействия света, водостойкости и стойкости к истиранию, чем известные препараты, имек>щие плотную оболочку из гидрофобного полимера.
Как описано выше, препарат в соответствии с настоящим изобретением превосходен в отношении регулирования высвобождения активного ингредиента и в то же время сохраняет преимущества известных препаратов.
1836083
Экспериментальные примеры (1} Приготовление препарата.
Один килограмм нанпареля (таргавое название сферических гранул сахароэы производства ф. "<Эрайнд") с размерами ча- 5 стиц 710-840 мкм поместили в барабан центробе>кнога гранулятора с псевдоожижением (CF-360 типа ЕХ производства ф. "Фройнд") и обработали в нем, постепенно доба в i%A K HeMv 1 Kl r!opolllKG IO дилтиаземгидрохлорида с одновременным распылением водно-эталанового раствора (массовое соотношение 3:1}, содержащего
400 г сахарозы, для покрытия нонпареля.
Затем на полученные гранулы дилтиазем- 15 гидрахларида распылили покрывающий раствОр 300 г этилцелл алазы (содержание зтаксигрупп 49,6%), растворенный в 2;7 кг водна-этанолавай смеси (массовое соотношение 3:7,2;8 или 1,5:8,5), с одновременным 20 обдуванием теплым воздухом. В результате сушгои после обрызгивания получили содержание дилтиаземгидрохларид препараты, имеюгцие пористу о оболочку из этилцелюлозы с соответственно разной паристостью. 25 (2} Сравнение скорости высвобождеI 1èÿ, Для соответственных препа(эатав, полу<8HHb>х так, как описано выше, были проведены испытания на растворение в 30 соответствии ro стандартом на прс>ведение испытания на растворимость по методу
Паддла, описанному в !! изд. (исправленном} "Японской фармакопеи". (3} Результаты, 35
Процент растворения активного ингредиента (дилтиаземгидрохларида) показан в таблице, Из данных таблицы видно, чго с уменьшением содержания воды в водно-этаноло- 40 вай смеси пористость оболочки уменьшается, в период времени, необходимого для растворения 100% активного ингредиента, увеличивается.
Пример !. 50 r нанпареля с размера- 45 ми частиц 710-840 мкм поместили в барабан центробежного гранулятара с псевдоожи>кением и Обработали в нем, постепенно добавляя к нему 1 кг тонкого rloрошка теофелина (химическое название 50
-3,7-дигидро-1,3-диметил-1 Н-пурин-2,6-ди он) с одновременным распылением раствора 270 г сахарозы, растворенной в 145 мл воды, для покрытия нонпареля, Затем 1 кг полученных гранул теафилина поместили в 55 барабан центробежного Гранулятора с псевдоожи>«ением и обработали там с напылением на них раствора 90 г этилцеллюлазы и 10 г аксипропилцеллюлозы, растворенных в 1,9 кг водно-этаноловой (3:7) смеси, и одновременном вдуванием теплового воздуха. После этого произвели сушку, получив 1,1 кг гранул теофилина, no-.
KpblTblx пористой оболочкой из этилцеллюлозы и оксипропилцеллюлозы, Полученный препарат имел пористую оболочку с пористастью 0,81.
Пример 2. 1 кг нонпареля с размерами частиц 710 — 840 мкм поместили в барабан центробе>кного гранулятора с псевдоожижением и обработали, постепенно добавляя 1 кг порошка натрий-салицилата с распылением при этом 800 r водно-этаноловой смеси. содержащей 400 r сахарозы, для покрытия им нонпареля; 3атем 500 г полученных гранул натрийсалицилата поместили s машину для нанесения покрытия в псевдоожи>кенном (кипящем) слое и при вращении посредством вдувания воздуха распылили на них смесь 100 г этилцеллюлозы, растворенной в 900 r водно-этанолавой (2:8) смеси, с 50 г талька с одновременным вдуванием теплого воздуха. В результате сушки после распыления получили 600 г гранул натрийсалицилата, покрытых пористой оболочкой из этилцеллюлозы, Полученный препарат имел пористую оболочку с пористастью 0,68.
Пример 3. 1,33 кг нонпареля с размерами частиц 500 — 710 цкм поместили в барабан центробежного грайулятора с псевдоожижением и обработали, постепенно добавляя смесь 1 кг тонкого порошка (+} — (2S, 3$)-3-ацетокси-8-хлора-5-(2-(диметиламино
)этил|-2,3 -дигидро-2-(4-метаксифенил)-1,5бензодиазепин4(5Н)-он малеината и 1.67 г янтарной кислоты с одновременным распылением раствора 652 г сахарозы. растворенной в 1, 1,957 г водно-этаноловой (3:1) смеси, для покрытия нонпареля. Затем 2 кг полученных гранул поместили в барабан центробежного гранулятора с псевдоожижением и обработали там с распылением на них раствора 190 г зтилцеллюлозы, 10 г оксипропилцеллюлозы, растворенных в 1,8 кг водно-этаноловой (3:7) смеси, и одновременным вдуванием теплового воздуха. После сушки получили 2,2 кг гранул, покрытых пористой оболочкой из этил целлюлозы и оксипропилцеллюлозы.
Пористость пористой оболочки полученного препарата 0,85.
П р и м с р 4. Смесь 300 г дилтиаземгидрохлорида, 611 г лактозы и 150 r кукурузного крахмала перемешали с 30 r поливинилпирролидона и 100 мл воды и полученные частицы классифицировали, чтобы получить гранулы для таблетиравания, Затем к гранулам добавили 8 r магнийстеарата и смесь подвергли таблетированию B таблетировоч1836083 ои машине с ротарной системой (тип PT Пример 9, Был повторен пример 8. — 9 — производства "Klhrisr!) Stesakusho") за искл1очением того, что использовали 95 г ля получения таблеток, . у ° е ок диаметром 8 мм. Зтилцеллюлазы и 5 г полиэтиленгликоля для олученные таблеткл (500 г), у, е .. (500 г), содержащие получения 1,1 кг гранул, покрытых пористой илтиаземгидрохлорид, поместили в чашу 5 оболочкой из этилцеллюлазы и полиэтиленЛЯ Г10КРЫТИЯ И Рс«СПЫЛИPИ НB НИХ ВОДНО ГЛИ КОЛ Я, э, анолов ю (3:7) сме ь, у,.: ) месь, содержащую 5 Полученный препарат имеет пористук
3 ас.% этилцеллюлазы, при комнатной тем-. оболочку с паристость10 0,79. пературе. После этого произвели сушку и в
1 р, зультате получлгл таблетки, покрытые 10 за исключением того, что использовали 95 г и аристой оболочкой и
< 3 ЗТИЛЦ8ЛЛЮЛОЗЫ. этилцеллюлозы и 5 г метилцелл олозы для
Парис rÎcTb 310pMcioA ааал очки 0 on- Oony
5 О г гранул, покрытых пористой обола-,кой и аксипроп.«лметилцеллюлозы. и атил целлюлозы, Полученный поепарат имеет пористую
Пористасть пористой оболочки пал- оболочку с пористостью 0,76. р и м е р " . 3ыл повторен пример 8, П р и м e p 6. 500 г гранул (сердцевин) за исключel:I«eм тога, «то исгользовали 95 г и трийс=л3,„3,лата. полученных TBK, Ke, KBK в этилцеллюлаз1: и 5 г сукцината оксипрапии имер8 2 паместил1! Р,: -:.-. <, я крытия в псе злаа>ки>кен1«ом .л р 1 .:Д >с< (с:. «...1 сла . К I<-.!i ao- IIу<л. пакpbITûõ пористой Оболочкой из р . О 8 .;е 1 ало ы в 900 г, 0 =:тилцелл олазы и сукцината оксипропилаВО на-ацетановай (2:8) смесл добавили 50 r цетилцеллюлазы, Палуче»ный препарат имеет пористую гр нул с од<1«авременнь3м вдуванием Teiinà- otlono IK >< c париciÎcTb!o 0.8«<, го воздуха. В результате сушки после рас- il p!!л; е р 13. Был повторен пример 8, пь ления получили 600 r гранул, покрыть.х 35 за 31сключением тога, то использовали 95 г по1истай оболочкой из ацетилцеnn!Onoab!. этилцеллюлозы и 5 г эгд агита i..для получе /, <1 | 1 >,<.<р:З 41та
Г3олученный препарат имел пористую ния 1,1 кг гранул, г1окрытых пористой OбаОб лачк>< с па;>исioñ Гblo О, !4. лачкай из эт31л3,елл1алазь1 и эвцрагита L, <
Паг1ученный 11pel!B<<)BT 3!!188T IlopMcTL
Спогоб получения ле, > ,ч ния лекарственного кр Зтых пористой ацетабутиратцелл:.алаз- средства с .регулируемым выделением вена оболочкой, щества путам нанесения на активное вещеПалученныл препарат имел пористую 45 сТВо гидрофабнага полимерног0 вещества об лочку с пористасть10 0,7Р. Последук щим гранулированием, о т л и ч аП р и м с р 8. 1 кг гранул (сердцевин), ю шийся тем, что на сердцевину, содепо ученных TBK >ке. KBK н примере 3, паме- жащу,а активное ве1цество, на:-асят распысти и в барабан центробежного гранулято- лением покрытис и из смеси ра псевдоожл>ке11ием и обработали там с 50 водно-органлческага растворителя, с: "ев „З,тел я, с. е распылением íà I«I«x раствора 95 "этилцел- жащего гидрофабнае полимерное вещес-.лю озы и 5 г паливинилпирролидона, рас- во, такое как этилцеллюлоза. тва.енных в 900 г водно-этаноловой (3:7) ацетатцел10лоза и бутиратацетатцеллюлосм си, и одновременным вдуванлем тепло- за< или смесь из 1 мас.ч. гидрофабнога полго воздуха. После следу1ощей за распылени- 55 имерного вещества и 0,05-0,5 мас.ч, ем ушки получили 1,1 кг грануfi, покрытых гидрофильного полимерного вещества, тапор .стой пленкой из этилцег:.люлозь3 и пол- кого как оксипропилцелл1алоза, оксипроИВИ «ИЛПИ ">РОТ1ИДОНс . пил метил цeл f! юflоза, Meтил цenn юлО за, Полученныл npeoapai имеет пористую паливинилг13, рралидон. полиэтиленгликоль, Оба очку с паристастью 0.8 l. Bö8T0ñ 16 полимер метакриловой кислоты и метилме- верхности сердцевины с пористостью от 0,4 такрилата, с.образованием пленки на по- до 0,9. Составитель А,Модль Техред М.Моргентал Корректор Н,Ревская Редактор Заказ 2991 Тираж Подписное ВН ЛИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент",. г, Ужгород, ул,Гагарина, 101 Примечание, * 1) 2 С вЂ” следующие препараты: А — препарат, полученный при использовании водно-этаноловой смеси (3:7) в качестве растворителя в покрывающем растворе;  — препарат, полученный при использовании водно-этаноловой смеси (2:8) в качестве ,;растворителя в покрывающем растворе; С- препарат, полученный при использовании водно-этаноловой смеси(1,5:8,5) в качестве растворителя в покрывающем растворе. "2) пористость вычислена по приведенной выше формуле (1), 
