Способ получения производных 1,8-бензол [ @ ]нафтиридина или их солей

 

Использование: в качестве веществ, обладающих антибактериальными свойствами . Сущность изобретения: продукт: производные 1,8-бензо Ь нафтиридина общей ф-лы L RI-N /N л R СООН ъ где Ri - водород, алкильный или гидроксильный радикал; R2 - линейный или разИзобретение относится к области получения новых производных бензо Ь нафтиридина общей формулы ветвленный С1-С4-алкил, фторалкил, циклопропил или алкиламиновый радикал: Яз - Ст-Сд-алкил; R n.Rs - различные и означают водород или Ci-Ci-алкил, или RG, R4 и RS, каждый в отдельности - водород; R6 - водород или фтор; п-1 или 2, или их соли. Реагент 1: производные пиперазина общей ф-лы 5 Г(СН2 R5 R4 где Ri, R3. R4 и RS имеют указанные значения . Реагент 2: производное 1,8-бензо Ь нафтиридин общей ф-лы СООН СЛ с Hoi где R2 и Re указаны выше; Hal - фтор или хлор, или На и Re - одновременно фтор. Условия реакции: в присутствии акцептора органической или неорганической кислоты в среде органического растворителя. 1 табл. Co CO о CO VJ О CO F RrNQNn TlCH2b R5R4 COOH R6

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (sl>s С 07 D 471/04

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

R,-N яН

)-

Р И, ь Ри

СООН

COQH

СО (л) . (с (АЭ

О

R,-x

W(c g„R ъ Кц 6 . Р2

OOH

5 " С

О г г

R-и М (c >)„

3 " 6 2 (21) 4742889/04 (22) 15.01.90 (46) 23.08.93. Бюл. М 31 (31) 8900430; 8910216 (32) 16.01.89; 28.07.89 (33) FR (71) Лаборатуар Роже Беллон (FR) (72) Мишель Антуан, Мишель Барро, ЖанФрансуа Деконклуа, Филипп Жирар и Ги

Пико (FR) (56) Патент США М 4133885, кл.С 07 D 213/00, А 01 N 9/22, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЙ ПРОИЗВОДНЫХ 1,8-БЕНЗО(Ь)НАФТИРИДИНА ИЛИ

ИХ СОЛЕЙ (57) Использование: в качестве веществ, обладающих антибактериальными свойствами. Сущность изобретения: продукт: производные 1,8-бензо(Ь)нафтиридина общей ф-лы 5 где R> — водород, алкильный или гидроксильный радикал; Rz — линейный или разИзобретение относится к области получения новых производных бензо(Ь) нафтиридина общей формулы

„„5U 1836370 АЗ ветвленный С>-С4-алкил, фторалкил, циклопропип или алкиламиновый радикал: Язв

C)-С4-алкил; R4 и Rg — различные и означают водород или С1-С4-алкил, или Яз, R4 и ИБ, каждый в отдельности — водород; R6 — водородили фтор; и — 1 ипи 2, или их соли. Реагент

1; производные пиперазина общей ф-лы где Rl, Яз, R4 и ВБ имеют указанные значения. Реагент 2: производное 1,8-бензо(Ь)нафтиридин общей ф-лы

2 где В2 и Иа указаны выше; Hal — фтор или хлор, или Hal u Йе — одновременно фтор.

Условия реакции: в присутствии акцептора органической или неорганической кислоты в среде органического растворителя. 1 табл, 1836370 где Й1 — водород, алкильный или гидроксильный радикал, Rz — линейный или разветвленный С1С4-алкил, фторалкил, циклопропил, алкилоксильный или алкиламиновый радикал, Яз — С1-С4-алкил, à R< и Rs — различные и означают водород или С>-С4-алкил, или йз, R4 и Rg — каждый в отдельности означает водород, Яе — водород или фтор, n=1или2, или их солей, обладающих антибактериальным свойством.

Целью изобретения является разработка на основе известных приемов, способа получения новых соединений, обладающих более высокой фармакологической активностью при низкой токсичности.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Суспензию 3,5 r 8-хлор-7фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бенэо (Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 4,6 r

2-метилпиперазина в 40 см пиридина наз гревают при температуре 115 С, при перемешивании, в течение 13 час. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) при 60 С. Остаток поглощают 2 раза 30 см этанола и концентрируют при пониженном давлении при указанных выше условиях. Полученное твердое вещество обрабатывают 60 см воды и 10 см 300-ro водного раствора щелочи калия.

Водную фазу промывают 2 раза 100 см трихлорметана, добавляют 10,28 г метансульфокислоты, промывают снова 2 раза

100 см трихлорметана, добавляют 10 см

30 -ro водного раствора щелочи калия. Образованный осадок обезвоживают, промывают 3 раза 10 см воды и 2, раза 10 см этанола. Получают 2,7 г 7-фтор-1-метил-8-.(3метил-1-,пип еразинил)-4-оксо-1,4-дигидро1,8-бензо(Ь)нафтиридин-З-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, которое плавится при 360-363 С.

Пример 2. 7-Фтор-1-метил-4-оксо-8(1-пипера зи н ил)-1,4-ди гидро-1,8-бе í зо(Ь) нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях примера 1, но берут 10 r

8-хлор-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро1,8-бензо(Ь)нафтиридин-З-карбоновой кислоты и 28 г пиперазина в 100 смз пиридина.

Получают 5,5 r полугидрата 7-фтор-1-метил4-оксо-8-(1-и иперазинил)-1,4-дигидро-1,8бенэо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета с температурой плавления 370-375 С.

Пример 3. 7-Фтор-1-метил-8-(4-метил-1-пипе рази нил)-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8

-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях, аналогичных примеру 1, но берут 5 r 8-хлор-7-фтор-1-метил4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин

-3-карбоновой кислоты и 16 г 1-метил пиперазина в 50 см пиридина. После концентз рирования реакционной смеси при пониженном давлении остаток суспендируют в 100 см воды и добавляют 25 см уксусз ной кислоты. Удаляют нерастворимые вещества на диатомитовой окиси кремния, К фильтрату добавляют 200 см 3Н водного раствора окиси калия, снова удаляют нерастворимое вещество путем фильтрования на диатомитовой окиси кремния. К фильт15 рату добавляют 5 см уксусной кислоты, з

Образованный осадок обезвоживают, промывают 3 раза 50 см воды. После 2 перекристаллизаций из 17 см диметилфорэ мамида каждый раз получают 3 2 г 7-фтор-120 метил-8-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1, 4-дигидро-1,8-бенэо(Ь)нафтиридин-З-карб оновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 356 С, Пример 4. 8-(4-Этил-1-пиперазинил)25 7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях, описанных ниже в примере 3, но берут 1,85 г 8-хлор-7-фтор-1метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафти30 ридин-3-карбоновой кислоты и 2,75 г 1-этилпиперазина в 20 см пиридина, Получают 1,3 з г 8-(4-этил-1-пиперазинил)-7-фтор-1-метил4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бен эо(Ь)нафти ридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого

35 твердого вещества с температурой плавления 285-286 С.

Пример 5, 7-Фтор-8-(4-(2-гидроксиэтил)-1-пипе рази нил)-1-метил-4-оксо-1,4дигидро-1,8-бенэо(Ь)нафтиридин-3 карбо40 новую кислоту получают при условиях примера 1, но берут 1,6 г 8-хлор-7-фтор-1метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 6,8 г 1-(2гидрокси-этил)пиперазина в 16 см пиридиз

45 на. После концентрирования досуха реакционной смеси при пониженном давлении остаток поглощают 50 см воды. Величину рН смеси уоводят до 6,9 путем добавления 0,4 см уксусной кислоты. Пол50 ученный осадок обезвоживают, промывают

2 раза 10 см воды, перекристаллизовывают

2 раза иэ 10 см диметилформамида, Получают 1,1 г 7-фтор- 8-(4-(2-гидрокси-атил)-1пиперазинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро1,8-бензо(Ь)нафтиридин-Ç-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 275-276 С.

Пример 6. 8-(3.5-Диметил-1-пипераэинил)-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-ди гидро1,8-бензо(Ь)нафтиридин-З-карбоновую кис1836370 лоту получают при условиях примера 3, но берут 1,7 г 8-хлор-7-фтор-1-метил-4-оксо1,4-ди гидро-1.8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 2,5 г2,6-диметилпиперазина в 20 см пиридина. Получают 1,1 r полугидрата 8-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-7фтор-1-метил.-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бензо (Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 294-295 С, Пример 7. 1-Этил-7-фтор-8-(1-пиперази нил)-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бензо(Ь) нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях примера 5, но берут 1,6 г

8-хлор-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-ди гидро-1, 8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 4,3 г пиперазина в 20 см пиридина.

После 3 перекристаллизаций в общем количестве из 300 см диметилформамида полз учают 0,94 г тригидрата 1-этил-7-фтор-8(1-пипе разин ил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 320-322ОС.

8-хлор-1-атил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1 8-бе нзо(Ь)нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях примера 1, но берут 10,5 r 8-хлор-7-фтор-3-этоксикарбон ил-1-этил.-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо (Ь)нафтиридина. Получают 9,3 г 8-хлор-1этил-7-фтор-.4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бенэо (Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета с температурой плавления 380 С, которое используется на дальнейших этапах без дополнительной очистки.

Пример 8. 1-Этил-7-фтор-8-(4-метил1-пи перазин ил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях примера 5, но берут

1,6 г 8-хлор-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 4,5 r 4-метилпиперазина в 16 см з пиридина. После 4 перекристаллизаций в общем количестве из 120 см диметилфорз мамида получают 1,2 r 1-атил-7-фтор-8-(4метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 285-286ОС, которое сольватируется 1;(, воды.

Пример 9. 1-Этил-7-фтор-8-(3-метил1-и и и е разин ил)-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях примера 1, но берут

2,1 г 8-хлор-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты. 20 см пиридина и 2,4 г 2-метилпиперазина, После поглощения этанолом и концентрирования досуха при пониженном давлении (20 кПа при 50 С), твеодый остаток поглощают 20 см воды и 10 см 2N раствора щелочи калия, Полученный водный раствор промывают 2 раза 20 см трихлорметана, 5 добавляют 10 см уксусной кислоты, промывают 2 раза 40 см трихлорметана, Добавляют 23 см 4,5N раствора щелочи калия, нагревают полученную суспензию до темпе ратуры 90 С. После охлаждения до темпера10 туры около 20 С осадок обезвоживают промывают 3 раза 10 см воды, 2 раза 10 см этанола. После 2 перекристаллизаций из

120.см диметилформамида каждый раз получают 1,7 г 1-этил-7-фтор-8-(3-метил-115 пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо (Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавленияф 310-312 С.

П.р и м е р 10. 1-Этил-8-(4-этил-1-пипе20 разинил)-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях примера 5, но берут

1,6 г 8-хлор-1-атил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой

25 кислоты и 2,3 г 1-этилпиперазина в 16 смэ пиридина. Получают 1,4 г 1-этил-8-(4-этил-1пиперазинил)-7-фтор-4-оксо-1,4.-дигидро-1, 8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с тем30 пературой плавления 287-288 С, которое сольватируется 1,6 g, воды.

Пример 11. 1-Этил-7-фтор-8-(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-З-карбонов

35 ую кислоту получают при условиях примера

8, но берут 1,6 r 8-хлор-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3карбоновой кислоты и 2,6 г 1-(2-гидроксиэтил)-пиперазина в 16 см пиридина, Получа40 ют 1,3 i 1-атил-7-фтор-8-(4-(2-гидроксиэтил)1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 264-265 С.

45 Пример 12. 7-Фтор-1-метиламин-4оксо-8-(1 пиперазинил)-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновуа кислоту получают при условиях примера 5, но берут

2,25 r 8-хлор-7-фтор-1-метиламин-4-оксо50 1,4-дигидро-.1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 2,4 r пиперазина в 20 см. пиридина, После 3 перекристаллизаций в общем количестве из 400 см диметилформамида получают 082 г 7-фтор-1-метиламин-4-оксо-8-(1-пипера зинил)-1,4-ди гидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде темно-желтого твердого вещества с температурой плавления 322-324 С, которое сольватируется 13,6 диметилформамида, 1836370

Пример 13. 7-Фтор-1-метиламино-8(4-метил-1-пи пе разин ил)-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-З-карбоновую кислоту получают при условиях аналогичных примеру 1, но берут 1,93 r 8-хлор-7фтор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8

-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 2,4 r 1-метилпиперазина в 20 см пириэ дина. После 2 перекристаллизаций из 15 см диметилформамида каждый раэ, получают 0,9 г 7-фтор-1-метиламин-8-(4-метил1-и и и е раз и нил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 263-264 С.

Пример 14. 7-Фтор-1-метиламино-8(З-метил-1-пиперазинил}-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бе нзо(Ь)нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях примера 5, но берут 3,2 г 8-хлор-7-фтор-1-метиламино4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бензо(Ь)н афтириди н-3-карбоновой кислоты и 4 г 2-метилпиперазина в 40 см пиридина. Полученный продукт поглощают 30 см воды и 7 см 2N водного раствора щелочи калия. Удаляют нерастворимую часть фильтрованием через диатомитовую окись кремния. Фильтрат промывают 2 раза 20 см этилового эфира, потом осаждают добавлением 3,5 см 4N

3 метансульфокислоты. Полученный осадок обезвоживают, промывают 3 раза 20 см воды, 3 раза 20 см этанола. Получают 2,2 r

7-фтор-1-метил ам и но-8-(3-метил-1-пиперазин ил)-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в форме виде темножелтого твердого вещества, которое плавится при 343-345 С, сольватируется

3,7% воды.

Пример 15. 1-Циклопропил-7-фтор-4оксо-8-(1-пи перазинил)1,4-ди гидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях примера 5, но берут

1 r 8-хлор-1-циклопропил-7-фтор-4-оксо-1,4дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 2,6 г пиперазина в 10 см з пиридина. Получают 0,6 г дигидрата 1-циклопроп ил-7-фтор-4-оксо-8(1-пиперазинил)1, 4-ди гидро-1,8-бе н зо(Ь)н афти ридин-3-ка рбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 342343 С.

Пример 16, 1-Циклопропил-7-фтор-8(4-метил-1-пиперазинил)-4-,оксо-1,4-дигидро-1,8-бе нзо(Ь)нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях примера 5, но берут 1 г. 8-хлор-1-циклопропил-7-фтор-4оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин3-карбоновой кислоты, 3 г 1-метилпиперазина и 10 см пиридина. После перекристалз лизации в 10 см диметилформамида

3 получают 0,63 г 1-циклопропил-7-фтор-8-(4метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с

5 температурой плавления 250 С, Пример 17. 1-Циклопропил-7-фтор-8(З-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)н афти ридин-З-ка рбо новую кислоту получают при условиях примера 1, 10 но берут 1 г 8-хлор-1-циклопропил-7-фтор-4оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин3-карбоновой кислоты и 3 г 2-метилпиперазина в 10 см пиридина, Чистый продукт з получают после дополнительной очистки пу15 тем перекристаллизации из 200 см диметилформамида. Получают 0,5 r полугидрата

1-циклопропил-7-фтор-8-(3-метил-1-пипера зи нил)-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бе н зо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде жел20 того твердого вещества с температурой плавления 343 С.

Пример 18. 1-Циклопропил-8-(4-этил1-пиперазинил)-7-фтор-4-оксо-1,4-ди гидро

-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновую

25 кислоту получают при условиях примера 5, . но берут 2 r 8-хлор-1-циклопропил-7-фтор-4оксо-1,4-ди гидро-1,8-бензо(Ь)н афти ридин3-карбоновой кислоты и 2,74 г 1-этилпиперазина в 20 см пиридина. Чистый продукт з

30 выделяют после первой перекристаллизации из 105 см этанола с 25% диметилфорз мамида, после чего проводят вторую перекристаллизацию иэ 75 см этанола с

50% диметилформамида. Получают 0,67 г

35 1-циклопропил-8-(4-этил-1-пиперазинил)-7-фтор-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бен зо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтозеленого твердого вещества, которое плавится при 254 С.

40 Пример 19. 1-Циклопропил-7-фтор-8(4(2-гидрокси-этил)-1-и ип е рази н ил)-4-оксо

-1,4-ди гидро-1,8-бензо(Ь)нафти ридин-3карбоновую кислоту получают при условиях, аналогичных примеру 5, но берут 4 г 8-хлор45 1-циклопропил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 6,2 г 1-(2-гидрокси-этил) пиперазина в 40 см пиридина. Реакционную смесь нагревают при около 115 С в течение 22 час.

50 Чистый продукт выделяют после 3 перекри.сталлизаций из 200 см этанола с 10% диметилформамида каждый раз. Получают 0 94 r

1-циклоп ро пил-7-фтор-8(4(2-гидро ксиэтил)

-1-.пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 255 С.

0 р и м е р 20. 7-Фтор-4-оксо-8-(1-пиперазинил)-1-трет. бутил-1.4-ди гидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновую кислоту

1836370

10 получают при условиях примера 5, но берут

1,7 r 8-хлор-7-фтор-4-оксо-1-трет.бутил-1,4дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 4,3 г пиперазина в 20 см пиридина. Чистый продукт получают после одной перекристаллиэации иэ 20 см диметилформамида. Выделяют 1,25 г 7-фтор-4оксо-8-(1-пипе разин ил)-1-трет. бутил-1,4-ди гидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 290ОС, которое сольватируется 4,5% воды.

Пример 21. Суспензию 2 г 8-хлор-7= фтор-1-метил-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бенэо (Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 7,44 г 2,2-диметилпиперазина и 20 см пиридина нагревают при температуре 115 С в течение

44 час. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном даапении (20 кПа) при 60 С, Остаток поглощают50см этанола и снова концентрируют при пониженном давлении, при указанных выше условиях.

Полученное твердое вещество поглощают

50 см этилового эфира; обезвоживают, промывают 2 раза 30 см того же растворителя и поглощают 120 см воды и 2 г метансульфокислоты. Очень малорастворимую часть удаляют путем фильтрования через диатомитовую окись кремния. К получеиному раствору добавляют 2 см 50%-го водного раствора щелочи калия, Образуемый осадок обезвоживают, промывают 3 раза 25 см воды и 1 раз 50 см этанола при 50 С. Получают 1,6 r 8(3,3-диметил-1-пиперазинил)7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 362-365 С, которое сольватируется 4,9% воды.

Пример 22. Суспенэию 1,2 г 8-хлор7-фто р-1-(2-фто рэтил)-4-оксо-1,4-ди гидро-1, 8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 12 см пиридина и 3,52 r 1-метилпипез разина нагревают, при перемешивании, при температуре около 110 С в течение 6 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (20 кПа) при

60 С. Остаток поглощают 15 см воды и 2 см уксусной кислоты. Удаляют нерастворимое вещество фильтрованием через диатомовую окись кремния. К фильтрату добавляют 6 см 20%-го водного раствора з щелочи калия. Снова отфильтровывают малорастворимое вещество через диатомовую окись кремния. К фильтрату добавляют 0,6 см уксусной кислоты. Полученный осадок обезвоживают промывают 2 раза 5 см воз ды, 2 раза 5 см этанола и перекристаллизовывают 2 раза каждый раз иэ 10 см диметилформамида. Получают 0,6 г 7-фтор1(2-фтор-атил}-8-(4-метил-1-пи ив рази нил)4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин

-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 3065 308 С.

Пример 23. Суспензию 2 г 7,8-дифто р-1-метокси-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бензо (Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 2,8 r пиперазина и 40 см диметилсульфоксида

10 перемешивают в течение 15 мин при температуре около 40ОС. После охлаждения приблизительно до 20 С реакционную смесь выливают а 150 м воды, добавляют 27,75 см 2J4 метансульфокислоты. Малораство15 римую фракцию удаляют фильтрованием через диатомовую окись кремния. К полученному раствору добавляют 15 см 2N водного раствора щелочи калия, Образованный осадок обезвоживают, промывают 3 ра20 за 15 смз воды, поглощают 100 см" диметилформамида и нагревают, при перемешивании, в течение 10 мин при температуре около 150 С, Суспензию охлаждают приблизительно до 100 С нерастворимую

25 часть обезвоживают, поглощают 100 см этанола нагревают при температуре около

75ОC в течение 1 час. Нерастворимую часть обезвоживают при температуре около 50 С и промывают 40 см того же растворителя.

30 при той же температуре, что и раньше. Получают 1,8 г 7-фтор-1-метокси-4-оксо-8-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества, которое плавит35 ся при 298-300 С, сольватированного 2,4воды.

Пример 24. Суспензию 0,93,г 7,8-дифто р-1-метокси-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бензо (Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 0,6 г

40 1-метилпиперазина и 20 см диметилсульз фоксида нагревают при температуре 80 С в течение 5 мин, После охлаждения приблизительно до 20 С реакционную смесь выливают в 30 см воды, добавляют 1,5 см 2N

45 метансульфокислоты, обезвоживают, п ромывают 3 рейза 5смз воды. После перекристаллиэации иэ 30 смз диметилформамида с 30% этанола получают 0,55 г 7-фтор-1-метокси-8(4-метил-1-пи пе раз и нил)-4-оксо-1,4-ди гид50 ро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества с температурой плавления 270 С.

Пример 25. Суспензию 0,47 г 1-циклопропил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1, 55 8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 0,6 г 1-метилпиперазина в 7 см димез тилсульфоксида нагревают при температуре 80 С в течение 15 мин. Реакционнуюсмесь выливают в 25см воды, добавляют 9 смз Й-соляной кислоты. Полученное

1836370

12 твердое вещество обезвоживают, промывают 3 раза 5 см воды. После 1 перекристаллизации иэ смеси 4,5 см этанола и 4,5 см диметилформамида получают 0,29 г 1-цикл on ропил-7-фтор-8 4-метил-1-пиперазинил)4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бенэо(Ь)нафтири-. дин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при

250 С.

Пример 26. Суспензию 4 г 7,8,9-трифтор-1-метил-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бенэо (Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 60 см диметилсульфоксида и 3 г 1-метил-пипе3 разина нагревают при 80 С в течение 1,5 час, После охлаждения приблизительно до

20 С добавляют 150 см воды. К полученному раствору добавляют 18 см 10%-й уксусной кислоты. Образованный осадок обезвоживают, промывают 3 раза 50 см воды и перекристаллизовывают из 50 см диметилформамида, Получают 4 г 7,9-дифтор-1-метил-8-(4-метил-1-и и и е рази н ил)-4оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления

316 С.

Пример 27. Суспензию 2 г 6,7,8-трифто р-1-метокси-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бе нзо (Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 2,8 г пиперазина в 40 см диметилсульфоксида нагревают, при перемешивании при 50 С в течение 45 мин. После охлаждения до 20 С полученную суспензию выливают в 100 см воды, добавляют 9,22 г метансульфокислоты, Малорастворимую часть удаляют путем фильтрования через диатомовую окись кремния. К фильтрату добавляют 32 см 2N водного раствора щелочи калия. Полученный осадок обезвоживают, промывают 3 раза 50см воды и перекристаллизовывают из

80 см диметилформамида. Получают 1,4 г

7,9-дифтор-1-метокси-4-оксо-8-(1-пипераэин ил)-1,4-ди гидро-1,8-бензо(Ь)н афти ридин3-карбоновай кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления

305-308 С.

Пример 28. Раствор 1,15 г 7-фтор-1метил-8-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1, 4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 1,35 см 987(,-ой муравьз иной кислоты и 3.25 см 30 -го водного раствора формальдегида нагревают приблизительно при 100 С в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (20 кПа) при 50 С, затем добавляют 5 см воды, полученный раствор доводят до рН 7 путем добавления

0,5 см 2N водного раствора щелочи калия и нагревают при 100 С в течение 2 мин. Кристаллизующийся продукт обезвоживают

55 при 20 С. промывают 2 раза 10 см воды.

Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывают 2 раза из 10 см диме3 тилформамида каждый раз, Получают 0,55 г

8-(3,4-диметил-1-п ипе разин ил)-7-фто р-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1.8-бенэо(Ь)нафти ридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при

306-308 С.

Пример 29. Проводят операции как в примере 28, но берут 2,3 г 1-атил-7-фтор8-(3-метил-1-и ипе разин ил)4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бенэо(б)нафтиридин-3-карбоноаои кислоты, 2,26 см 98 -й муравьиной кислоты и 5,6 см 307-го водного раствора фор з мальдегида, получают 1,75 г 8-(3,4диметил-1-пиперази н ил)-1-этил-7-фтор-4оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления

293-294 С.

Пример 30, Проводят операции, как в примере 28, но берут 1,9 r 1-циклопропил7-фто р-8-(3-метил-1-пи пе рази н ил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 1,38 см муравьиной кислоты и 3,30 см 30 -го водного раствора формальдегида. После перекристаллизации неочищенного продукта в 50 см этанола получают 1,3 г 1-циклопропил-8-(3,4-диметил-1-пипера зин ил)-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1.8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 219ОС.

Работая таким же образом, как в примерах 1-27, получают;

М 31 1-циклопропил-7-фтор-8-(4-метил1-пипера зинил)-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновую кислоту, плавящуюся при 250 С.

М 32 7-фтор-1-метокси-8-(4-метил-1-пипера зинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бен зо(Ь) нафтиридин-3-карбоновую кислоту, плавящуюся при 270 С.

М 33 7,9-дифтор-1-метил-4-оксо-8-(1,4пергидродиазеп ин-1-ил)-1,4-ди гидро-1,8бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновую кислоту, плавящуюся при 340-342 С.

М 34 7,9-дифто р-1-метил-4-оксо-8-(1-и иперазинил)-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновую кислоту, плавящуюся при 345-347 С.

М 35 7,9-дифтор-1-метил-8-(З-метил-1пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3(Р)-карбоновую кислоту. плавящуюся при 380-382 С.

М 36 1-этил-7,9-дифтор-4-оксо-8-(1-пипе раэинил)-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновую кислоту. плавящуюся при 340-342 С.

1836370 № 37 7,9-дифтор-1-атил-8-(4-метил-1-пиперази нил)-4-оксо-1.4-дигидро-1,8-бенэо (Ь)нафтиридин-3;карбоновую кислоту, плавящуюся при 308 С. № 38 1-этил-7,9-дифтор-4-оксо-8-(1,4пергидродиазепин-1-ил)-1,4-дигидро-1,8бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновую кислоту, плавящуюся при 274 С.

¹ 39 7,9-дифтор-4-оксо-8-(1-ниперазинил-1-трет,бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо(Ь) нафтиридин-3-карбоновую кислоту, плавящуюся при 318 С. № 40 1-циклопропил-7,9-дифтор-4-оксо8-(1-и и пера зи н ил)-1,4-ди гидро-1,8-бензо (Ь)нафтиридин-3-карбоновую кислоту, плавящуюся при 305-307 С. № 41 1-циклопропил-7,9-дифтор-8-(4метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3-карбоновую кислоту. плавящуюся при 248ОC.

¹ 42 1-циклоп ропил-7,9-дифтор-8-(3метил-1-и и пе раз и нил)-4-оксо-1,4-дигидро1,8-бензо(Ь)нафтиридин-3(Я$)карбоновую кислоту, плавящуюся при 309 С.

Производные 1,8-бензо(Ь)нафтиридина общей формулы (i) в соответствии с настоящим изобретением и их фармацевтически приемлемые соли имеют особенно интересные актибактериальные свойства. Они проявляют активность ин витро и ин виво на граммположительные штаммы и, как общее правило. на штаммы, ответственные за большинство инфекций через верхние и нижние дыхательные пути.

И н витра соединения общей формулы (I) проявили активность при концентрации от

0,12 до 50 мкг/см в отношении стафилококка 1Р 8203.

Ин виво соединения общей формулы (!) проявили активность в отношении экспериментальных инфекций на мышах стафилококком 1 P 8203 при дозах- в пределах от 2 до 150 мг/кг при оральном или подкожном введении.

Другой интерес соединений в соответствии с изобретением представляет их малая токсичность, Их коэффициент LDso обычно больше 500 мг/кг при подкожном введении у мышей.

Фармакологические испытания.

Бактериостатическая активность ин витро.

К серии чашек Петри, содержащих обьем 20 см культуральной среды Muller

Hinton agar, добавляютсерии разбавленных, a геометрической прогрессии (коэффициент

2) исследуемого продукта.

Чашки инокулируют с помощью многоточечного инокулянта, происходящего от колонии микроорганизма, образованной 1

1-(н 1 N N

Й "4» 6 Р

40 где R1 — водород, алкил или гидроксиалкил;

Rz — линейный или разветвленный С1С4-алкил, фторалкил, циклопропил, алкилок45 сильйый или алкиламиноеый радикал;

Яз — С1-С4-алкил;

Я4 и Яв — различные, водород или С1-С4алкил, или ЯЗ, Я4 и Яв — каждый в отдельности

60 водород;

Re — водород или фтор; и 1 или 2, илиихсолей,отличающийся тем, что производное пипераэина общей формулы II

55 S

10 единицами, в триптированном бульоне сои, инкубированном в течение 18 час. при

37 С и разбавленной 1/100 той же самой средой.

5 После инокуляции чашки инкубируют в течение 24 час при 37 С.

Минимальная ингибирующая концентрация — это наименьшая концентрация, пои ко1орой ингибируется развитие микроорганизма.

10 Активность против интраперитональной инфекции на мыши, Мышам вводят интраперитонально 0,5 см соответствующую культуру в возрасте

18 чадов исследуемого микроорганизма в

15 среде Brain Heart Infusion (Difco), соответствующим образом разбавленную с помощью

5 свиного муцина. Эта инокуляция приводит к смерти контрольных животных в течение 24-48 часов. Исследуемый продукт

20 вводят доаждый подкожно с интервалом 5 часов в день инокуляции, первую дозу животное получает 1 час спустя после инокуляции микроорганизмом, Единичная вводимая доза содержит объем 50 см /кг.

25 Лечебная доза(ДСю) является дозой исследуемого соединения. когда при каждом

его введении половина обработанных животных выЖивает в течение исследуемого периода (8 дней).

30 Результаты испытаний сведены в табли. цу.

Формула изобретения

Способ получения производных 1Ябензо(Ь)нафтиридина общей формулы I

35 О

RS г COOH !

1836370 где Rt, йз, Й4 и Rs имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производным 1,8-бензо(Ь)нафтиридина общей формулы iii общей формулы I, где R> водород, переводят в производное 8-(4-метил-1-пиперазинил)-бензо(Ь)нафтиридина.

5 Приоритет по признакам;

16.01.89 при Ri — водрод, алкил или гидроксиалкил, Йг — водород, алкил, циклопро. пил или алкиламино, йз — водород или алкил, Й4, Йв и Йб водород, и-1;

10 28.07.89 при Rl — водород, алкил или гидроксиалкил, йг — водород, алкил, циклопропил, алкилокси или алкиламино, R3 — водород, R4 и Rs — каждый в отдельности водород или алкил.

15 или Йг —. алкилокси, йз — водород или алкил, а R4 и Rg — водород, п=1;

15.01.90 при п=2, Rs — фтор, О

С00Н

На1

N N

1 2 где R2 и Re имеют указанные значения;

Hal — фтор или хлор, или Hai и йе — одновремейно фтор, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей, или, в случае необходимости, соединение

1Ф примера

In vitro

In vivo

DCso (мышь) Staphylococcus aureus

iP 8203, мг/кг и. к. нетокс. 1000 нетокс. 1000 нетокс, 1000 (*) нетокс, 1000 (*) нетокс. 1000 нетокс, 1000 нетокс 1000

900

1000 нетокс. 1000

1000

HeTQKC. 1000 (*) 1000 (*) нетокс. 1000 (*) 1000 (*) нетокс. 1000 нетокс. 500 (") 1

3

5

7

9

11

12 . 13

14

16,25 и 31

17

18

19

21

22

23

24 и 32

26 минимальная ингибирующая концентрация

StaphyIococcus aureus

IP 8203 или Smith* èr/ìë,0,12

0,12 (*) 0,5

0,5

0,25

0,5

0,5

0,25

0,5() 0,25

0,5

0,5

0,25

30

0,25

3,2

2,6

11

32

2,2

32

10 ,26

32 выше 150

46

Токсичность (мы ш ь), LDso, мг/кг п.к, или п.о.*

1836370

ФФ

Продолжение таблицы

П р и м е ч а н и е: п.к, — подкожно; п.о. — перорально.

Составитель И. Бочарова

Техред M.Моргентал Корректор И. Шароши

Редактор Г. Бельская

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 3005 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., 4/5