Способ получения сложных эфиров аминокислот или их физиологически совместимых солей

 

Использование: в медицине. Сущность изобретения: получение сложных эфиров аминокислот общей формулы Р-(СНа)п- CH(CQOR2) - NH-C.H P -CO-N R5-CH R4- COOR3, где n 2; R - фенил, Ri - низший алкил. R2 С2-Са-алкил, который может быть замещен Сз-Св-Циклоалкилом, Rs - содержащие до 9 атомов углерода алкинил, алкенил, Сч-Сд-алкил, который м.б. замещен фенилом; R4 и Rs вместе с группой CHN, 2-азобицикло-(3.3,0)-октан, или их физиологически совместимых солей. Реагент I соедине ние общей формулы R(CH2)rr CH(COOQ2)-NH-C-HRi-CO-N R5 -CH RA СОООз, где ,, кроме водорода. Реагент 2 соединение общей формулы Q11( где Q-I-РЗ, кроме водорода, Y - оксигруппа, галоид, метилсульфонилоксигруппа, , R, R, Rs имеют указанные значения...1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5!)5 С 07 К 5/06

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4613915/04 (22) 21.04.89 (46) 23.08.93. Б юл, N. 31 (31) P 3813819.0 (32) 22.04.88 (33) ОЕ (71) Хехст АГ (DE) (72) Франц Хок, Йозеф Шольтхольт, Хансйерг Урбах, Райнер Хеннинг, Ульрих Лерх, Вольф-Ульрих Никель и. Вольфганг Рюгер (DE) (56) Европейский патент N 0243645, кл, С 07

D295/08,,1976, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ

ЭФИРОВ АМИНОКИСЛОТ ИЛИ ИХ ФИЗИ,. ОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫХ СОЛЕЙ (57) Использование: в медицине. Сущность изобретения: получение сложных эфиров

Изобретение относится.к способу получения сложных эфиров аминокислот общей формулы

R (СН2)п СН(СООВ2) NH СНРЧ СО

-NR CHR -C00R, где n=2, R — фенил, R> — низший алкил, R2 — C2 — Св-алкил, который может быть замещен C3 — C6-циклоалкилом, йз — содержащие до 9 атомов углерода алкинил, алкенил, С1 — Cg-алкил, который может быть замещен фенилом, R4 и R5 вместе с группой

CHf к которой они присоединены, означают 2-азобицикло-(3.3.0}-октан, или их физиологически совместимых солей, которые могут быть использованы в медицине.

Известно применение пирацетама в минимальной .эффективной дозе (МЭД) 500—.ЯЛ«1836380 АЗ аминокислот общей формулы R-(CH2)—

CH(C0OR2) NH СН R СО N R СН R

5 4

C0OR, где и =2; R — фенил, Rt — низший алкил, к2 C2 — Св-алкил, который может быть замещен Сз — Св-циклоалкилом, Вз — содержащие до 9 атомов углерода алкинил, алкенил, С1 — Cg-алкил, который м.б. замещен фенилом; R4 и R5 вместе с группой CHN, 2-азобицикло-(3.3.0)-октан, или их физиологически совместимых солей. Реагент I соеДинение обЩей фоРмУлы Р(СН2)вСН(СООО2) — NH — С вЂ” HR< — СΠ— N R5 — СН R4—

СОООЗ, где ОЗ=Н, 02=82, кроме водорода. . Реагент 2 соединение общей формулы

О1- - - - - — - -I, где 01 — Вз, кроме водорода, Y — оксигруппа, галоид, метилсульфонилоксигруппа, — N=N-R1, R, R4, R5 имеют указанные значения...1 табл, 1000 мг/кг для устранения амнезии, индуцированной скополамином, Целью изобретения является расширение ассортимента сложных эфиров аминокислот, обладающих более высокой активностью.

Пример 1. Н-Октиловый эфир 2-(N(ISэтоксикарбонил-3-фенилпропил)-S àëàнил) — (1S, 3S, 5S)-2-азабицикло-(3.3.0)-октан3-карбоновой кислоты, 2,07 г (5 ммоль)2-(й-(IS-этоксикарбонил- З-фенилпропил)-S-аланил)=(15, 3S, 5S)-2азабицикло-(3.3.0)-октан-3— - карбоновой кислоты (рамиприл) и 0,50 r (5 ммоль} гидрокарбоната калия перемешивают в 25 мл диметилформамида (0МФА) в течение 1,5 ч при 40 С, после охлаждения до комнатной температуры прибавляют по каплям рас1836380

15

30

40

55 твор 1,16 r (6 ммоль)1-бромоктана в 20 мл

ОМФА и в течение ночи перемешивают при комнатной температуре, Добавляют 0,1 н

НС1 до рН 6, разбавляют водой, трижды экстраги руют метил енхлоридом, объединенные органические фазы высушивают, концентрируют и хроматографируют на 120

r силикагеля в системе толуол-этанол (95:5).

Выход маслянистого продукта, 2,35 г (89%) (й)о = — 23,9 (c=1, метанол), Пример 2. Гидромалеинат н-октилового эфира 2-(й=(1S-этоксикарбонил-3фенилпропил) — S — аланил) — (1S, 3S, 5S) — азабицикло-(3.3.0)-октан — 3-карбоновой кислоты.

528 мг (1 ммоль) амина, полученного в примере 1, растворяют в 20 мл эфира и разбавляют раствором 116 мг (1 ммоль) малеиновой кислоты s 4 мл ацетона, упаривают, кристаллизуют остаток из диизопропилового эфира. Получают 0,51 г (79%) бесцветных кристаллов, т.пл. 89-90 С.

fl р и м е р 3. Гидромалеинат 2-октенилового эфира 2-(N — (1S-этоксикарбонил-3фенилпропил) — S — аланил)-(1S, 3$, 5S)-2а заби цикл о — (3.3.0)-о кта н-3- к а р бо н о вой кислоты, 2,08 r (5 ммоль) рамиприла и 1,00 r (10 ммоль) гидрокарбоната калия перемешивают в 25 мл ОМФА в течение 1,5 ч при 40 С, охлаждают до 0 С и по каплям добавляют раствор 2,3 r (12 ммоль) Е-1 — бром — 2-октена в 20 мл ОМФА приливают воду до 500 мл, трижды экстрагируют этилацетатом, промывают экстракты дважды насыщенным раствором карбоната натрия и трижды водой, высушивают, концентрируют и остаток (3,4 r) хроматографируют на 125 г силикагеля в системе (циклогексан — этилацетат (8;2 и 1:1). Получают 1,93 г (73%) маслянистого продукта, который аналогично примеру 2 переводят в гидромалеинат. Выделяют 2,0 r бесцветных кристаллов, т.пл, 81 — 84 С,, Пример 4, Гидромалеинат 3 — октинилового эфира 2 — (й — (1S — этоксикарбонил — 3— фенилпропил) — S — аланил) — (1S, 3S, 5S) — 2— азабицикло — (3,3.0) — октан — 3-карбоновой кислоты, 4,3 г (11,8 ммоль) рамиприла и 2,4 г (23,6 ммоль) гидрокарбоната калия размешивают в 90 мл ОМФА в течение 2 ч при

40"С, добавляют раствор 2,41 г (11,8 ммоль) мезилата в 30 мл ОМФА, перемешивают 9 ч при 40 С, разбавляют 250 мл воды, трижды экстрагируют этилацетатом, органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают, концентрируют и остаток (5,6 г) хроматографируют на 200 г силикагел я в системе толуол — этанол (99:1). Получают 3,45 r (56%) маслянистого продукта, 1,3 г которого переводят в гидромалеинат. Выделяют 0,8 г бесцветных кристаллов, т.пл. 68 — 70" С, Пример 5, Гидромалеинат этилового эфира 2-(-(1S-н-октилоксикарбонил-3-фенилпропил) — S — аланил)-(1S, 3S, 5S)-2азабицикло — (3.3,0)-октан — 3 — карбоновой кислоты. 1,43 r (2,8 ммоль) рамиприла размешивают в 25 мл этанольного раствора со ляной кислоты при комнатной температуре.

Через 5 дней добавляют еще 25 мл этанольного раствора соляной кислоты, перемешивают в течение ночи, концентрируют, обрабатывают остаток этилацетатом, трижды промывают раствором бикарбоната натрия и один раз водой, высушивают, концентрируют и остаток (1,16 г) хроматографируют íà 80 r силикагеля в системе толуол — этанол (99;1). Получают 0,62 r (42%) маслянистого продукта, который переводят в гидромалеинат. Выделяют 0,50 г бесцветных кристаллов, т.пл. 84-86 С, Пример 6. Гидромалеинат 5-нонилового эфира 2 — (N — (1S-этоксикарбонил — 3 — фенилпропил)-S — аланил) — (1S, 3S, 5S) — 2— азабицикло — (3,3.0) — октан — 3-карбоновой кислоты.

К раствору 1,97 г (7,5 ммоль) трифенилфосфина и 0,72 г.(5имоль) 5-нонанола в

100 мл абсол ютного тетрагидрофурана ТГФ прибавляют по каплям при 0 С раствор

1,31 r (7,6 ммоль) аэодикарбоновой кислоты в 10 мл абсолютного ТГcD перемешивают

10 мин, затем при 0 С добавляют раствор

2,08 r (5 ммоль) рамиприла в 2 мл абсолютного ТГФ, переме- шивают 1 ч при О С и в течение ночи при комнатной температуре, Реакционный раствор концентрируют, обрабатывают этилацетатом, дважды промывают 2 н. едким натром и один раз водой, высушивают, концентрируют и остаток (5,0 r) хроматографируют на 200 r силикагеля в системе толуол — этанол (99:1, и метиленхлорид — этилацетат (9:1). Полученный продукт (1,74 г, 6%) переводят в гидромалеинат. Выход 1,.6 г (49%), т,пл. 103 — 105 С.

Пример 7. Для исследования активности предлагаемых сложных эфиров аминокислот в каждом эксперименте берут 10 мужских особей простых мышей NMRl весом 20 — 25 r.

Одну мышь помещают в освещаемую лампой мощностью 100 Вт камеру, соединяющуюся с темной камерой через отверстие, контролируемое фотоэлементами. Мышь находится в освещаемой камере 20 — 25 с, затем через отверстие переходит в темную камеру, которая автоматически закрывается подъемной дверью.

1836380

Внутри темной камеры мышь подвергают электрошоку через лапки током 1 мА в течение 1,0 с. Мышей делят затем на две группы: одна группа за 5 мин до тренировочных испытаний получает 2 мг/кг скополамина. а другой вводят физиологический раствор.

Через 24 ч мышей снова помещают в освещаемую камеру. Большинство мышей, которые не получали скополамин до тренировочных испытаний, запоминают опыт боли и не входят в темную камеру снова в течение достаточного промежутка времени (время задержки около 280 — 300 с).

Мыши, получившие скополамин на 24 ч раньше, входят в камеру гораздо быстрее.

В данном эксперименте мышей предварительно обрабатывают в течение трех дней испытуемыми соединениями, на четвертый день проводят тренировку, на пятый — испытание. В дни тренировки и исследования контрольные соединения применяют эа 60 мин до проведения тренировки или испытания. Контрольных животных только транспортируют. Определяют .время задержки для группы I, не получившей ни скополамина, ни испытуемых соединений; для группы

II, получившей только скополамин, и для. группы III, получившей как скополамин, так и испытуемые соединения. Полученные результаты приведены в таблице, Предлагаемые сложные эфиры аминокислот относятся к слаботоксичным соедйнениям, МЭО для устр".í íèÿ амнезии. индуцированной скополамином. составляет

0,3 — 30 мг/кг.

Формула изобретения

5 Способ получения сложных эфиров аминокислот общей формулы

R (СН2)п СН(СООВ2) NH CHR СО

NR СНЯ4 СООРз, где n=2:

10 R — фенил, R1 — низший алкил;

Rz — Ср — Св-алкил, который может быть замещен Сз-Сб-циклоалкилом, Ry — содержащие до 9 атомов углерода

15 алкиййл, алкенил, С1 — Cg-алкил, причем алкил может быть замещен фенилом;

R4 и R » вместе с группой СНЙ, к которой они присоединены — 2 — азобицикло — (3,3.0)—

20 октан, или их физиологически совместимых солей, о т л и ч à ю шийся тем, что соединение общей формулы

R — (СН2)л — CH(COORS) — NH-CHR — СО—

25 -йй5 CHR — СОООз, 4 I подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 01- - - - - — — - - Y, Где 03 водород;

Ог имеет. значения Rz, кроме водорода;

30 Q> имеет значения Рз, кроме водорода;

Y — оксигруппа, галоид, метилсульфонилоксигруппа, -N-N-;

R, Р1, R4, Rg имеют указанные значения.