Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и гастроэнтерологии . Для лечения язвенной болезни предлагается применение как противоязвенное средство 4-фенил-1, 2, 3. 4-тетрагидроизохинолинов с общей формулой: RJ .щ где: RI - водород или галоген; R2 - галоген, аминоили этоксикарбониламиногруппы; X - галоген или НООССН-СНСООН. 7 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (яцек А 61 К 31/47

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОмстВО сссР (ГОСПАТЕНТ СССР), " Ма Яка,к

1 1!аа ) з с 1 p i ;:,к.

1 :;4) ° ) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

-снз нл

М мк

° °

° ° к

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 7774635/14 (89) BG/45572/ 8G 76843/ (23.10.86) (22) 16,11.87 (46) 30,08.93. Бюл, М 32 (71) СО "Фармахим", София (BG) (72) Ч.Б.Иванов; Н.С,Иванова, В.Д.Пасков, Л,Д,Далева, Д.M.Mîäåøêà, Н.Д,Берова, P.Ñ,Ðàêîâñêa, Д.Н.Тошева, Х.Я.Зайков, И.Н.Нисимов, В.Д.Орачев, Р.Н.Начева, Ч.Н.Танчева, И.Г.Ангелова, С.Е.Бояржиев, Г, M. М еч ко в, Б.К.Димитра в, В, К. Матов и

З.Д. Генжев (BG) (56) Патент Великобритании М 1565966, С

2С (Нац.)

Патент ФРГ М 1795829, С 07 Д 217/00 (54) ПРОТИВОЯЗВЕННОЕ СРЕДСТВО

Изобретение представляет собой лекарственное средство, применяемое при лечении острой и хронической язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, депрессивной язвы, а также и как профилактическое средство во всех состояниях, вызывающих образование язвы.

Цель изобретения вЂ” создать противоязвенное лекарственное средство с высокой активностью при лечении. язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и особенно депрессивной язвы. Новый пре- . парат должен отличаться малой токсичностью и слабо выраженным побочным влиянием при его длительном систематическом применении. На основе настоящего изобретения создано противоязвенное средство с активным компонентом 4-.фенил- 1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолины с общей формулой 1: Ж 1836951 А1 (57) Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и гастроэнтврологии. Для лечения. язвенной болезни предлагается применение как противоязвенное средство 4-фенил-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолинов с общей формулой:

R) R( где: Ri вЂ” водород или галоген; R2 вЂ” галоген, амина- или зтоксикарбониламиногруппы; Х вЂ” галоген или НООССН-CHCOOH. 7 табл.

° лазай

NMH3 НХ 00

R где: Й1 вЂ” водород или галоген; И2 вЂ” галоген, амина- или этоксикарбониламиногруппы; Х вЂ” хлор или НООССН-СНСООН или их OATH- o чески активные изомеры. (ЛВ результате тщательных фармакологическик исследований на базе зкспериментальных моделей язв, вызванных стрессом, Индометацином (lndornetacln) и . Резерпином (Reserpfn), язв по Шею было установлено; что соединения с общей формулой 1 обладают поразительно высокой противоязвенной активностью, которая особенно сильно выражается у следующих соединений:

2-метил-4-/-хлорфенил/-8-этоксикарбониламино-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолина (1а), 1836951 его правовращающего изомера (1б) и 2-метил-4-/4-хлорфенил/-8-амина-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолина (1г). <

Соединения с общей формулой 1 можно использовать для лечения острой, хронической и депрессивной язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Форма выпуска лекарственного аппарата вЂ” в таблетках, капсулах, драже, содержащих активный компонент s смеси с обычными вспомогательными фармацевтическими веществами.

Готовые лекарственные формы созда. ются на базе применения уже известных технологических методов.

Противоязвенное средства с общей формулой 1, согласно изобретению, характеризуется намного сильнее выраженным противоязвенным эффектом при лечении язвы по Шею и язвы, вызванной стрессом, Индометацином (Indometacin) и Резерпином(Reserpin), чем все известные до сих пор блокаторы Н2-рецепторов гистамина, Противоязвенный эффект, кроме того, проявляется при введении препарата в не-. значительных дозах, Соединения с общей формулой 1 малотоксичны, что обуславливает их минимальное побочное действие при применении.

Соединения 1а и 2-метил-4-фенил-8этоксикарбониламино-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин (1д}, (Rl = Н, R2 = NHOC0C2Hg) в виде рацематов представлены как антидепрессивные средства, Рацемический 2-метил-4-/4-хлорфенил/-8-амина-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин (1г}, (Й1 = С1, R2 =

=NH2) также обладает антидепрессивными свойствами. Это обсуждается . Оптически активные изомеры соединений 1а, 1г, 1д, также как и рацемический 2-метил-4-фенил8-хлор-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин (1к), (R> = Н, Rg - O). и его оптически активные изомеры вЂ” новые, еще не перечисленные в доступной литературе соединения. Соединения 1а, 1г, и 1д были получены по описанному методу, причем их физико-химические характеристики соответствуют ойубликованным в литературе, Оптически активный /-/2-метил-4-/4хлорфенил/-8-амина-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин (1и) получают иэ рацемического

1г путем использования диспергирующего агента /-/-/2R, 3R/-0,0-ди-/р-толуил/-винная кислота в растворе изопропанрла, Выделенная двукратной перекристаллизацией изопропанола диастереомерная соль преобразуется. е свободную базу после обработки .в водном растворе аммиака.

Праеовращающая 3 иастереомерная соль, содержащаяся в маточном растворе. после расщепления выделяется в свободное сосн, !

< 3NHC 3 сссс ссс,й СФ ( с"сс

С"э !

1iаBH С 2 К НЕСИ Сбив

С1

-CH

Оптически активные формы 1э получают посредством обоаботки рацемического

1s /-/-/2R. Зй/-0.0-ди-/р-толуил/-винной кислотой в растворе изопропанола. В результате этого выделяется левовращающий изомер (-)1л в виде соли хлористоводородной кислоты. Из маточного раствора путем обработки /+/-/25,35/-0,0-ди-/р-толуил/винной кислотой получают (+) 1м гидрохлорид. стояние, из которого посредством обработки ненатуральной /+/-/25,35/-0,0-ди/р-толуил/- винной кислотой образуется чистый правовращающий изомер 1к в виде свободной базы.

Оптически активные этоксикарбониламино-производные(+) 1б и(-) 1e(R< = CP, Я2=

= NHOCOCzH5) получают из оптически ак10 тивных (-)1и и (+)1к посредством обработки этилхлорформиатом при температуре кипения в бензольной среде. Аналогичным спо- . сабом получают оптически активные

/+/-2-метил-4-фен ил-8-это кси ка рбон ил а ми-но-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин (1е) и его левовращающий изомер /-/(1 ж) посредством. обработки этилхлорформиатом оптически активн ых форм 2-метил-4-фенил-8-амина-1, 2, 3, 4-тетрагидроиэохинолина, полученных по

20 описанному методу.

Рацемический 2-метил-4-фенил-8-хлор-1, 2. 3, 4-тетрагидроизохинолин (1з) получают методом циклизации й-/2-хлорбензил/-1-фенил-2-метиламино-1-этанола концентрированной серной кислотой. Продукт выделяется в виде кислого малеата. Исходный алкоголь получен путем обработки 2-хлор-бензилметиламина бромистым фенацилом с последующей редукцией образованного кетона борогидратом натрия, 1836951

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

П р,и м е р 1. Определение противоязвенного эффекта соединений с формулой 1 на базе экспериментальной модели водноиммерсионной депрессивной язвы. Эксперименты проводились на 280 белых крысак (порода Вистар) весом от 150 до 200 г по модифицированному методу Takagl (8). 3а восемнадцать часов до начала эксперимента животных оставляли беэ пищи, обеспечивая им свободный доступ к воде, Соединения с общей формулой 1 вводили орально, после чего крыс привязывали неподвижно спиной к подставке, изолированных друг от друга и погруженных в воду с постоянной температурой 17-18 С;. После пятичасового пребывания в таком состоянии животных убивали, удаляли желудки и подсчитывали микроскопическим методом деструктивные изменения.

Результаты фармакологических исследований соединений с общей формулой 1 на базе экспериментальной модели водно-иммерсионной депрессивной язвы представлены в табл.1.

Табл.1 показывает, что наиболее высокой активностью обладает соединение 1а92,1 процента подавления язвенного индекса. Подобной активностью отличаются и его правовращающий изомер 1б, и рацемический 1г. Левовращающий изомер te в четыре раза менее активен (28,207, подавления язвенного индекса) по сравнению с /+/ 1б.

Замена хлорного атома водородным в фениловом заместителе в положении 4 приводит к понижению активности. Аналогичное сни.жение противояэвенного эффекта наблюдается и при введении хлорных атомов в положении 8 вЂ” соединение 1з. Все соединения испытывали при введении в одинаковых дозах.

Соединение 1а является лучшим в группе, так как оно не только обладает самой высокой противоязвенной активностью, но и отличается своей малой токсичностью (табл.2).

ЛДы 1а при оральном введенйи в мышей составляет 250 мг/кг.

ЛД о 1а при интраперитональном введении составляет 125 мг/кг.

Пример 2. Определение противоязвенного эффекта 1а на базе экспериментальной модели водно-иммерсионной язвы. вызванной стрессом, у крыс.

Метод испытания такой же, как в.примере 1.

Результаты исследований представлены вт,,абл.3.

Результаты, представленные в табл.3. показывают, что соединение 1а при оральном введении характеризуется высокой противоязвенной активностью даже в дозе

0,100 мгlкг. Язвенной индекс при этой дозе уменьшается (с 76.6 до 41,3 для контрольных животных), а процент подавления его составляет 46. Увеличение дозы ведет к закономерному повышению противоязвенной активности. причем максимальный процент подавления язвенного индекса наблюдается при достижении дозы 1 мг/кг. Сравнительные исследования 1а и Ранитидина (Ranhjdln) по тесту депрессивных язв показали, что 1а обладает многократно более высоким противоязвенным эффектом, чем

Ранитидин (Ranltfdln) (табл,4), При дозе 01 мг/кг 1а процент подавления язвенного индекса составляет 46, пока при дозе Ранитидина (Ranltidln) 0,5 мг/кг, т.е. в пять раэ более высокой дозе, этот процент достигает только 27. При введении

1а и Ранитидина (Ranltldin) в одинаковых дозах вЂ” 1 мг/кг, процент подавления для 1а составляет 85, а для Ранитидина (РапИ1а!и) вЂ” 39,27.

Сопоставление результатов иэ табл. 3 и

4 показывает, что соединение 1а обладает в

30 раэ более высокой активностью по сравнению с Ранитидином (Ranitldln), так как максимальный процент подавления язвенного индекса дпя 1а получается при введении в дозе 1 мг/кг, пока дпя Ранитидина (Ranitidin) необходима доза 30 мг/кг для достижения максимального процента подавлен и я.

Пример 3. Определение противоязвенного эффекта 1а на базе экспериментальной модели язвы, порожденной

Индаметацином {lndometacln), у крыс. Эксперимент проводили на 50 белых крысах (порода 8истар) весом от 170 до 200 r. 3a восемнадцать часов до начала эксперимента животных. оставляли беэ пищи с доступом к воде. Индометацин (Jndornetacin) вводили интраперитонально в дозе 35 мгlкг полчаса после орапьного введения соединения 1з.

Через 5 ч животных убивали, удаляли желудки и подсчитывали макроскопическим методом деструктивные изменения.

Табл.5 показывает, что 1а характеризуется высокой противоязвенной активностью, выявляемой еще при минимальной дозе 0,1 мг/кг. Язвенный индекс уменьшается (с 19,5 до 12,2 для контрольных животных); процент подавления составляет 37.

Увеличение дозы приводит к закономерному нарастанию противоязвенного эффекта, причем этот эффект наиболее сильно выра1836951 жается при введении максимальной дозы 1 мг/кг.

Пример ®4.Определение противоязвенного эффекта 1а на базе экспериментальной модели язвы, вызванной Резерпином (ИеэегрЬ),у крыс, Опыты производили на 180 белых крысах (порода Вистар) весом от 180 до 270 r. Животных оставляли без пищи в течение 48 часов, обеспечивая им свободный доступ к воде, Язвы вызывали впрыскиванием 5 мг

Резерпина (ЙезегрЬ). За полчаса до введе. ния Резерпина (Heserpln) животные принимали различные.дозы !à перорально, а контрольные животные вЂ” воды. Через сутки после введения Резерпина (Reserpin) животных убивали введением тиопентала. Деструктивные изменения желудков подсчитывали макроскопическим методом, Были осуществлены сравнительные исследования с Циметидином (Оее0сПп) и Ранитидином (йапЮсНп) (табл.б).

Табл.6 показывает, что противоязвенный эффект 1а по этому тесту многократно превышает тот сравнительных препаратов

Циметидин (Cirnetidln) и Ренитидин (Renltidin), так как максимальный эффект 1а выявляется при дозах 1,5 и 2. мг/кг, пока необходимые дозы для достижения максимального эффекта Циметидина (Cirnetldin) и

Ранитидина (Ranltfdln) составляют соответственно 100 мг/кг и ЗО мг/кг.

Пример 5. Определение противоязвенного эффекта 1а на базе экспериментальной модели язвы по Шею.

Эксперименты производили на белых крысах (порода Вистар) весом от 180 до 270 r.

Животные в течение 48 часов не принимали пищи, а только воды. Пять часов после лигатуры животных убивали, удаляли желудки и подсчитывали макроскопическим методом деструктивные изменения. 8 качестве сравнительных препаратов использовали Циметидин (Clrnetidin) и Ранитидин (Ranltidin) (табл,7).

Результаты исследований показывают, что противоязвенный эффект 1а в 30 до 100 раз превышает эффект сравнительных препаратов Циметидин (ОеетЫ1п) и Ранитидин (Ranitidin). так как максимальный эффект 1а выявляется при дозе от 1до 1,5мг!кг, пока необходимые для достижения максимального эффекта Циметидина (Clrnetidin) и Ранитидина (Ranlt1din) дозы составляют соответственно 100 мгlкг и ЗО мгlкг.

Пример 6. Получение /-/-2-метил-4/4-хлорфенил /-8-амино-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолина (1и). Берут 2,00 г. 1г и 3,13 r.

/-/-/2R, 3R/-О.О-ди-/р-толуил/-винной .кислоты и растворяют их в растворе изопропа50

55 чего удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный осадок растворяют в воде 1 8 мл, алкализируют раствор

307-ным едким натром на воде, затем его экстрагируют 3 раза в хлороформом 20 мл.

Объединенные экстракты на хлороформе промывают водой до нейтральной реакции, после чего сушат сульфатом натрия. После удаления хлороформа в вакууме получается свободная база 1е 2,54 г. (97 ) с / а / днола 1000 мл. После выдержки в течение ночи при температуре 4-5 С выделяются кристаллы ди-/-р-толуил/-тартарата 1г (177,) 0,90 r. с т.п. 189-190 С и = -53,43/с

5 0,2, хлороформа/. Вторую .перекристаллизацию производят в растворе изопропанола

240 мл, в результате чего получается тартарат0,51г.ст,п.193-194 Си/а / д--110,24 (с = 0,17, метанола). Путем обработки получен10 ного таким образом тартарата аммиачным раствором на воде и последующей экстракции хлороформом выделяется свободная база в виде масла, имеющая / а / =-88,35

/с = 0,21, хлороформа/. (1и).

15 Пример 7. Получение /+/-2-метил-4/4-хлорфенил/-8-амино-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолина 1к.

Маточный раствор изопропанола после выделения кристаллов диастереомерной со20 ли 1и концентрируется, причем выделяется соль 0.75 г. с т.и. 186-188 С, которую отфильтровывают, а фильтр высушивают, причем получается 2.35 г. вещества. После обработки его аммиаком, экстракции хлороформом

25 и сушки получается 0,39 г, неочищенной свободной базы 1к в виде масла. Затем это соединение обрабатывают грамм-моль-эквивалентом /+/-/25,35/-0,0-ди-/р-толуил/винная кислота в растворе изопропанола.

30 Полученный тартарат 1к перекристаллизуется в изопропаноле 120 мл, при этом выделяется очищенный тартарат 0,66 r, c т.п, 190-192 С и /а / д =+120,79 /с = 0.20, метанола/. Свободная база /+/ 1к получает35 ся описанным в примере 6 способом и содержит / а/ д = +78,85/c = 0,21, хлороформа/.

Пример 8. Получение /+/-2-метил-4фенил-8-этоксикарбониламино-1. 2, 3, 4-тет40 рагидроизохинолина (1е).

2,00 r. (0,0086 грамм-моль) свободной базы /+/-2-метил-4-фенил-8-амино-1 2, 3, 4-тетра гидроизохиноли на с /а / д

-+70,75/с = 0,53, метанола/, полученной по

45 описанному в (9) методу, растворяют в бензоле 18 мл и к нему добавляют раствор 1.25

r. (0,0116 грамм-моль) этилхлорформиата в

12 мл бензола. Реакционную смесь подвергают кипячению в течение 3 часов, после

1836951

=+56,25 /с =. 0,56, метанола/, Соединение после его растворения горячим способом в ацетоне.6 мл. преобразуется в кислый малеат, к полученному раствору добавляют горячий раствор 0,95 г, (0.008 грамм-ммоль) малеиновой кислоты в ацетоне 3 мл, Затем разбавляют его ацетоном 40 мл, и преципитируют гексаном. в результате чего образуется кислый малеат 1е 3,47 г. (99 ) с т.п.

167-169 С и / а / д = +52,20 /с = 0,59, метанола/.

Аналогичным способом получают: кислый мэлеат /-/-2- метил-4-фенил-8этоксикарбониламино-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолина (1ж) с т.п. 165-167 С и /а д =

=-50,80, /с = 0.53, метанола/; кислый малеат

/+/ -2-метил-4-/4-хлорфенил/-8-этоксикарбониламино-1, 2, 3, 4-тетрэгидроизохинолина (1б) с т.п. 145-147 С и /а /2од = +41,50

/с = 0,53, метанола/, получаемый из исходного /+/ 1к; кислый малеат /-/-2-метил-4/4хлорфенил/-8-этоксикарбониламино-1. 2, 3, 4-тетрагидроизохинолина (1в) с т.п. 145147 С и / а / д = -40,32, /с = 0,53, метанола/, получаемый из исходного /-/ 1и.

Пример 9. Получение N-/-2-хлорбензил/-N-метил-аминоацетофенона. К раствору 15,84 r. (0,102 грамм-моль)

2-хлорбензилметиламина в этэноле 320 мл. добавляют альфа-бромацетофенон 20,26 г. (0,102 грамм-моль) и кислый углекислый натрий 8.55 г. (О, lO2 грамм-моль), Реакционную смесь перемешивают и подвергают кипячению в течение восьми часов. Этанол подвергают вакуумной перегонке, а остаток растворяют в хлороформе, после чего полученный раствор промывают несколько раз водой, Экстракт хлороформа сушат сульфатом натрия и после вакуумной перегонки растворителя получают сырой продукт 26,30

r. (95 ), его очищают посредством преобразования B соль хлористоводородной кислоты с т.п. 134 -138 С, Теоретический расчет: С 61,94; Н 5,52;

N 4,52; СиНпО2ИО опытно получено, : С

61,47: Н 5,29, и 4,69. ИК.(хлороформ) у СО:

1660 см

Пример 10. Получение N-/2- хлорбенэил /-1-фен ил-2-метил-аминоэтанола.

К раствору 26,30 г, (0,96 грамм-моль) полученного по примеру 9 кетона в абсолютном метаноле 530 мл. добавляют порциями после охлаждений под льдом борогидрат натрия 14,54 г. (0,38 грамм-моль). Реакционную смесь подвергают кипячению в течение

6 часов, Полученный раствор подкисляют

10%-ной соляной кислотой, затем алкализируют аммиаком, разбавляют двэ раза водой, после чего раствор экстрагируют хлорофор5

15 мом. Объединенные экстракты на хлороформе поомывают водой до нейтральной реакции; сушат сульфатом натрия, затем растворитель удаляют в вакууме. Таким образом получается сырой аминоалкоголь

25,60 г. (97 ). который затем преобразуется в кислый малеат путем обработки малеиновой кислотой. Из полученного мелеатэ посредством обработки аммиачным раствором на воде выделяется свободная база с т.п. 102-104 С.

Теоретический расчет, : С 61,30: Н

5.66; N 3,57; CI 9.,05; СмНщС!ИО; опытно получено, %: С 61,30; Н 5,97; N 3,72; O 9,56;

ИК (хлороформ) у ОН: 3660 см

П р и м е.р 11. Получение 2-метил-4-фенил-8-хлор-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолинэ (1з). Раствор 25,60 г. (0,093 грамм-моль) ами20 ноалкоголя в 260 мл сухого метиленхлорида добавляют каплями s течение часа к 223,80 г. (2,14 грамм-моль) концентрированной серной кислоты при температуре 0 С, После перемешивания при той же температуре в

25 течение часа, реакционную смесь выливают на размельченный лед, затем алкализируют аммиаком. Полученное масло экстрагируют хлороформом. Экстракт хлороформа промывают водой и сушат сульфатом натрия, 30 Хлороформ удаляют в вакууме до выделения

23,40 г. (98 ) сырой базы 1з, Ее растворяют горячим способом в ацетоне 150 мл, к нему добавляют горячйй раствор 10,50 г, (0.091 грамм-моль) малеиновой кислоты в ацетоне

35 50 мл. После преципитации гексаном 50 мл, и кристаллизации при температуре 4-5 С получается 12,49 г. (37;(,) кислого малеата (1з) с т.п. 147-149 С. теоретический расчет, : С 64,26; Н

40 5,39: N 3,75: CzpH2QCINO; опытно получено, ; С 64,18; Н 5,74; N 3,57; масс-спектр; M +

+1; 258

Пример 12. Получение /-/-2- метил-4фенил-8-хлор-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохино45 лина (1 л). Рацемический 1з 7 г. и /-/-/2R, 3R/-0,0-ди-/р- толуил/-винную кислоту

10;98 г. растворяют в изопропаноле 95 мл.

После выдерживания в течение ночи при температуре 4-5 С выделенные кристаллы

50 отфильтровывают, в результате чего получается ди-/р- толуил/-тэртарат (1л) 11,14 г.. (6 ) с т.п, 110-113 С и /а / д = -89,49 /с =

=0,59, метанола/, После пятикратной перекристаллизации в изопропаноле получается

55 /-/тэртарат 1л 4,34 г, с т.п. 113-114 С и

/ а д = -99,83 /с = 0,59, метанола/, 2г, полученной соли, диспергированной в воде, алкализируют аммиачным раствором на воде, Выделившееся при этом масло

1836951

12 экстрагируют хлороформом, промывают водой и сушат сульфатом натрия. После полного удаления хлороформа в вакууме получается свободная база 1л 0,57 r. (737) с

/ а / д - -76,47 /с - 0,52, хлороформа). Эта 5 база после обработки эфиром, насыщенным хлористым водородом, преобразуется в .соль хлористоводооодной кислоты с т.п.

210-215 С и /а / д -28,46 /с = 0,51, воды/. 10

Пример 13. Получение /+/-2- метил4-фенил-8-хлор-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолина (1м). Маточный (основной) раствор иэопропанола после первой перекристаллизации /-/ 1л испаряют досуха. Получается 15 тартарат 6,67 г., из которого путем обработки аммиаком и экстракции хлороформом образуется свободная база 1м 2,60 r. (99 ) с /a д +34,36, /с - 0,55, хлороформа). Ее обрабатывают /+/-/25,35/-0,0- 20 ди/р-толуил/-винной кислотой 3,92 r. на изопропаноле, После трехкратной перекристаллизации полученной сырой диастереомерной соли в изопропаноле получается

3,20 r. (49® с тл . 113 114оС и / c /20д =

=+99,05, /с = 0,53, метанола/, Из 2 г. соли выделяется уже описанным в примере 12 способом 0,57 r. (74® свободной базы 1м с

/а / д -+63,58. /с = 0.53, хлороформа).Ее обрабатывают эфиром, насыщенным хлористым водородом, в результате чего образуется соль хлористоводородной кислоты 1м с т.п. 210-215 С и / а / д - +27,89 /с - 0,55, воды/.

Формула изобретения.

Применение 4-фенил-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолинов общей формулы Hg HX где R > вЂ” водород.или галоген;

В вЂ” галоген, амино- или этоксикарбониламиногруппы;

Х вЂ” галоген или НООССН " CHC00H. в качестве противоязвенного средства.

Таблица1

Влияние 4-фенил-тетрагидроизохинолинов с общей формулой 1 на экспериментальную модель водно-иммерсионной депрессивной язвы при пероральном введении

1836951

Таблица2

Высокая токсичность соедийений с общей формулой

1 при подкожном введении в мышей.

Табл ицаЗ

Влияние 1а на экспериментальную модель водно-иммерсионной язвы, вызванной стрессом, при оральном введении, м

Табл ица4

Таблица5

Влияние 1а на экспериментальную модель вызванной Индометацином {lndometacln) язвы и ри пероральном введении.

Влияние Ранитидина (Ranltldin) на экспериментальную модель водно-иммерсионной язвы, вызванной.стрессом, у крыс при пероральном введении.

1836951

ТаблицаВ

Сравнительные исследования 1а, Циметидина (Cimetldln) и Ранитидина (Ranltldln) на базе экспериментальной модели язвы, вызванной Резерпином (Reserpln).

Составитель В.Лялин

Техред M.Моргентал Корректор Н.Король

Редактор С.Кулакова

Заказ 28 49 Тираж ГЬдписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035. москва, Ж-35. Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Табл ица7.Сравнительные исследования 1а, Циметидина (Clmetldln) и Ранитидина (Ranltldln) на базе экспериментальной модели язвы по Шею.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производного хинолина ф-лы RNH2° «,(010Н зА где Ri, R2 и Рз - одинаковые или различные и каждый - Н или низшей алкильной группой с Ci-s, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли, обладающих антибактериальной активностью

3-метил-2-оксибензоат 8-оксихинолина, обладающий бактерицидной активностью в отношении сульфатвосстанавливающих бактерий и культур рsеudомоnаs // 1828859

Способ получения противоопухолевого средства // 1828401

Способ получения производных 4-аминопиридина // 1816283

3-амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2н) изохинолон, обладающий аналептическим действием // 1796625

3-амино-4-арил-2-(2-метоксифенил)-7-нитро-1(2н)изохинолоны, обладающие аналептическим действием // 1796624

Бензолсульфонат n4 -пропилаймалиния, обладающий противофибрилляторной активностью // 1793690

5,7-(1-гидрокси-1-трифторметил-2,2,2-трифторэтил)-замещенные 8-оксихинолины, проявляющие противомикробную активность относительно грамположительных бактерий и споровых культур // 1793687

Способ получения производных (1н-азол-1-илметил)-замещенных хинолина, хиназолина или хиноксалина или их терапевтически активных нетоксичных кислотно-аддитивных солей или стереохимически изомерных форм // 1780536

Диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3- карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий анестезирующую, противоаритмическую, антиоксидантную, антимикробную и фунгицидную активность // 1774624

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается биологически активных веществ, конкретно диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3- карбоновой кислоты гидрохлорида формулы I I проявляющего анестезирующее, противоаритмическое, антиоксидантное, антимикробное и фунгицидное действие

Производные пиридонкарбоновой кислоты и композиция на их основе // 2100351

Изобретение относится к соединению с этой формулой, где 1,2-цис-галогенциклопропиловая группа является заместителем, составленным из единственной стереохимической формы, и к его соли

Антиаритмическое средство // 2102984

Изобутилзамещенные амиды метансульфонилхинолилметоксифенилциклоалкилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемые соли // 2103261

Изобретение относится к изобутилзамещенным амидам метансульфонил-хинолилметоксифенил-циклоалкилуксусной кислоты общей формулы (I) где в случае рацемата и энантиомеров R1 означает циклогексил, или в случае энантиомеров R1 также означает циклогептил, а также их соли

Средство для лечения стрептококковых заболеваний // 2103991

Изобретение относится к биотехнологии и касается средства для специфической профилактики и лечения гнойно-воспалительных заболеваний и раневых инфекций стрептококковой этиологии

Нервно-мышечный блокатор, его получение, фармацевтический состав и способ обеспечения нервно-мышечной блокады у животных // 2104005

Способ получения замещенных или незамещенных 1,4-дигидро-4- оксо-2- или -3-хинолинкарбоновых кислот // 2104271

Изобретение относится к новому способу получения хинолинкарбоновых кислот и их производных

Средство для лечения гнойно-воспалительных заболеваний // 2105544

Изобретение относится к биотехнологии и касается средства для специфической профилактики и лечения гнойно-воспалительных заболеваний и раневых инфекций стафилококковой, стрептококковой, псевдомонас аэругиноза, коли и протейной этиологии

Конъюгат производного 14-бромдаунорубицина с моноклональным антителом или его фрагментом, обладающий противоопухолевой активностью и имеющий специфичность к данной опухоли, и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью // 2106147

Изобретение относится к области медицины и касается коньюгатов иммуноглобулина с производным 14-бромдаунорубицина, обладающих противоопухолевой активностью

Средство для лечения болезни альцгеймера // 2106864

Изобретение относится к медицине, более конкретно к применению соединений гидрированных пиридо (4,6-6)индолов общей формулы I

Комбинированное химиотерапевтическое средство для подавления местной раневой инфекции // 2107499

Изобретение относится к медицине, в частности химиотерапии раневой инфекции