Способ получения производных (1н-азол-1-илметил)-замещенных хинолина, хиназолина или хиноксалина или их терапевтически активных нетоксичных кислотно-аддитивных солей или стереохимически изомерных форм

 

Изобретение касается производных

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

2 (21) 4742543/04 (22) 28,11,89 (31) 8827821.3; 8872820.5; 8827822.1 (32) 29.11.88; 29.11.88; 29.11.88 (33) GB (46) 07.12,92, Бюл. N. 45 (71) Жансен Фармасетика Н.В, (BE) (72) Эдди Жан Эдгард Фрейн (BE), Марк Гастон Бенет (FB), Альфонс Херман Маргарета

Реймейкерс (BE) и Герард Шарль Санз (FR) (56) Европейский патент N 260744, кл. С 07 D 235/06, 1988, Бюмр К, и Пирсон Д, Органические синтезы. Ч.1, M.: Мир, 1973, с,504. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ (1Н-АЗОЛ-1- IflMElVIJl)-ЗАМЕЩЕННЫХХИНОЛИНА, ХИНАЗОЛИНА ИЛИ ХИНОКСАЛИНА ИЛИ ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ

АКТИВНЫХ НЕТОКСИЧНЫХ КИСЛОТНОАДДИТИ В Н Ы Х СОЛЕЙ ИЛ И. СТЕ Р Е ОХ И М ИЧЕСКИХ ИЗОМЕРНЫХ ФОРМ (57) Изобретение касается производных (1Н-азол-1-илметил)-замещенных хинолина, хиназолина и хиноксалина, в частности получения соединений общей ф-лы

N =CH

R---). CHXY г 1

Х1 Х2 где -Х1=Х2- — -СН=СН-, -СН=N-, -N--CH-„R-H, С1-6-алкил; Y-Н, С1-1о-алкил, Сз-7-циклоалкил, Аг1, Аг2-С1-6-алкил, Сг-б-алкенил, Сг-6алкинил; Z-группа а1-4, b1-6, с1-4:

CH — СН =c

Я--- I 1 а. или b, или с;

СН вЂ” CH =С а) 1) -NR1-C(O)CR2=CRa- 2) -NR4-С(0)СНЯ5-CHR6-; 3) -N=-CR7-СЯ6=СЯв-: 4) -NR1oC Я11=СЯ12-С(О)-; b) 1) -N=CR13-NR14-CH2-;

2) -ИЯ15-С(ХЗ) МЯ16-СН2-; 3) - U=CR17-N=CH-;

4) -ЙЯ16-С(Хз -N=CRg-; 5) -NR2o-С(Хз} NR21 C(0)

6) -М=СЯ22-ЙЯ23-C(0)-; с) 1) К CR24-CR25-N-;

„, ЫХ„„1780536 АЗ (s»s С 07 Р 401/06//А 61 К 31/47, 31/455, (С 07 0 401/06, 233/54, 215/22) 2) -ИЯ26-С(О) СЯ27=И(-; О)п-; 3) -NH-С(0)-С(0)И Н-;

4) -NH-СН2-СН2-NH-; Хз- >S, >О; R1=R4=R1o=H; независимые Друг от Друга Я2,Я5,Я8,Я12"

Н,С1-6-алкил, Arz; Яз,Я6, R11=H, С1.6-алкил;

Я7,Rg-Н, С1-6-алкил, С1-6-алкилокси, галоид;

Я1з,Я17,R22-Н, галоид, С1-6-алкил, СГз, С1-6алкилокси, АГ2, Аг2-С1-6-алкил; Я14,Я16,Я21-Н, С1-6-алкил, Az, Аг2-С1-6-алкил; Я15,Я16,Я2о-Н, С1-6-алкил, Аг2-алкил; Я19=Н, С1-6-алкил; Я2з-Н, С1-6-алкил, Ar2-Ñ1<-алкил, амина- или моно-С1-6алкиламиногруппа; Я24-Н, галоид, С1-6-алкил, С1-6-алкилокси, ИН2, моно-или ди-С1-6-алкиламиногруппа, АГ2, имидазолил; Я25-Н, С1е-алкил, А12; Я26-Н,С1-6-алкил, Ar2-С1-6 -алкил,МН2,моноС1-6-алкиламиногруппа; Я27-Н,С1-6-алкил, А 2, Аг2-С=О;С1-6-алкилоксикарбонил, карбоксил, С1-6-алкилоксикарбонил-С1-4-алкил; п=0 или 1; о

Ar1-нафталинил, пиридинил, имидаэолил, тиенил, фуранил, тиаэолил; или Аг1=Аг2= не- или замещенный моно-, ди- или три-(независимыми)галоидом, ОН, СРз, С1-6-алкилом, С1-6-алкилокси, формилом или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, или их стериохимических изомерных форм, обладающих активносгью, например, в части ингибирования образования андрогенов из прогестина и/или ингибирования действия G0 ферментного комплекса ароматазы, катализи- С) рующей образование зстрогенов иэ андрено-. (Я генных стероидов у млекопитающих. Цель — () создание новых более активных веществ О указанного класса. Сингез ведут алкилированием соответствующего аэола или его щелочной соли с помощью соответствующего хиназолина или хиноксалина с реакционно- Ю способной удаляемой группой при температуре от 20 С до кипения с последующим превращением при необходимости в нужную нетоксичную соль. Новые вещества оказыва-. ют тормозящее действие на метаболизм ретиновой кислоты в лучшей степени, чем известные аналоги.

1780536

Изобретение относится к способу получения новых производных (1H-азол-1-илметил)-замещенных хинолина, хиназолина или хиноксалина, обладающих ценными фармацевтическими свойствами, в частности эти соединения ингибируют образование андрогенов из прогестина и/или ингибируют действие ферментного комплекса ароматазы, которая катализирует образование эстрогенов из андрогенных стероидов у млекопитающих.

Известны аналогичные по структуре соединения, обладающие тем же видом активности.

Известен способ получения аминов иэ аминов- и галогенпроизводных, Цель изобретения — синтез новых соединений по своей активности превосходящих структурный аналог с помощью известного способа образования аминов.

Экспериментальная часть.

Получение промежуточных соединений при синтезе производных хинолина формулы.

Пример 1. Смесь 8,6 ч, 7-хинолинметанола, 20 ч. окиси марганца (IV} и 130 ч. дихлорметана перемешивали 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат выпаривали. Остаток очищали колоноч ной хроматографией (сил и ка гель; смесь дихлорметан-метанол в отношении 98:2).

Элюент желаемой фракции выпаривали и получали 8 ч. (94,2 ) 7-хинолинкарбоксальдегида; т, пл. 56 С (промежут, соединение 1).

К перемешиваемой смеси 1,25 ч. магния, 14 ч. 1,1 -оксибиоэтана и 8 ч. бромбензола добавляли раствор 8 ч. промежуточного соединения 1-а, а именно 7-хинолинкарбоксальдегида в 72 ч. тетрагидрофурана, поддерживая температуру между 0 и 5 С. После перемешивания втечение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали в

300 ч. воды со льдом, Продукт экстрагировали 1,1 -оксибисэтаном (3 раза по 70 ч.). Обь( единенные экстракты сушили, фильтровали

- и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; смесь дихлорметан-метанол в отношении 98:2). Элюент желаемой фракции выпаривали и получали

3,2 ч. (26,6 ) а -фенил-7-хинолинметанола; т. пл. 118 С (промежут. соед, 2), Аналогичным образом были получены промежуточные соединения перечисленные в табл. t,а — 6,а.

П риме р2. а) Смесь34 ч. 6-хинолинметанола, 70 ч. окиси марганца (1Ч) и 300 ч, трихлорметана перемешивали 34 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю, фильтрат выпаривали и получали 27,7 ч, (82,7 ) 6-хинолинкарбоксальдегида, т. пл. 72 С (промежуточное сое5 динение 16,а).

j3) К перемешиваемому и охлажденному (-5 С) раствору 5,4 ч. тиофена в 21,3 ч.

1 1 -оксибисэтана по частям добавляли 43,5

/ ч. раствора и бутиллития в гексане (1,6

10 моль), После перемешивания в течение 20 мин при 0 С добавляли 5 ч промежуточного соединения 16,а, а именно 6-хинолинкарбоксальдегида в 71,2 ч. тетрагидрофурана. Перемешивание при 0 С продолжали 1 ч и затем

15 реакционную смесь выливали в 200 ч. воды со льдом. Продукт экстрагировали 1,1 -оксибисэтаном, экстракт сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, смесь дихлорме20 тан-метанол в отношении 95:5), Элюент желаемой фракции выпаривали и получали 2,4 ч, (31,1 ) а -(2-тиенил)-6-хинолинметанола (промежуточное соединение 17,а).

25 ПримерЗ. а) К перемешиваемому количеству 45,3 ч. треххлористого алюминия по каплям добавляли 6,9 ч. N,N-диметилформамида. После перемешивания 5 мин при 70 С по

30 частям добавляли 5 ч. 3,4-дигидрохинолин-2 (1Н)-она и еще через 5 мин добавляли 4,7 ч. хлористого бензоила. Перемешивание- при

70 С продолжали 2 ч и затем реакционную смесь осторожно выливали в воду со льдом.

35 Добавляли 50 мл 12 н, хлористо-водородной кислоты и реакционную смесь перемешивали

15 мин, Осадок отфильтровывали и кипятили в 2-пропаноле, Продукт отфильтровывали. промывали 2-пропанолом и 2,2 -оксибиспро40 паном, сушили в вакууме при 60 С и получали

6,3 ч. (73,8 ) 6-бензоил-3.4-дигидро-2(1 H)-хинолинона, т. пл. 211 С (промежуточное соединение 18,а).

Д К суспензии 27.3 ч, промежуточного

45 соединения 18,а, а именно б-бензоил-3,4дигидро-2(1H)-хинолинона в 790 ч. метанола, добавляли 115 ч. 1 н. водного раствора гидроокиси натрия. После перемешивания в течение 10 мин добавляли сразу 4,54 ч. тет50 рагидробората натрия. Перемешивание продолжали, оставляли реакционную смесь при комнатной температуре на выходные дни. Добавляли 100 мл 1 н. хлористо-водородной кислоты и 100 ч, воды. Осадок отфильтровывали, перемешивали в воде 15 мин и затем растворяли в смеси метано-метилбензол. Продукт отфильтровывали, сушили при 70 С и получали 21,9 ч. (78,6 )

3,4-ди гидро-6-(о кс ифе нил м етил)-2(1 H)-хин1780536

10 смесь выпаривали и остаток выливали в воду. Продукт экстрагировэли дихлорметаном 20

30

40 температуре, Реакционную смесь выпари- 45 вали и остаток перемешивали с этилацетатом. Продукт отфильтровывали, промывали этилацетатом и 2,2 -оксибиспропаном, сушили при 35 С и получали 23 ч. (67,2%) 650 олинона, т. пл. 175ОС (промежуточное соединение 19,а).

Аналогичным образом были также получены:

6-((3-хлорфенил)-оксиметил-3,4-дигидpoj-2(1Н)-хинолинон, т. пл. 181,1ОC (промежуточное соединение 20,а), 3,4-дигидро-6(1-оксизтил)-2 (1Н)-хинолинон, т.пл. 147,5ОС (промежуточное соединение 21,а), 3,4-дигидро-6-(о кси-(из о ирои ил)-метил-)-2(1H)хинолинон, т. пл. 194,4ОC (промежуточное соединение 22,а), Пример 4. Смесь 3,2 ч. промежуточ- ного соединения 2,а, а именно а-фенил-7хинолинметанола, 8 ч. хлористого тионилэ и

65 ч. дихлорметана перемешивали 4 ч, при комнатной температуре. Реакционную (3 раза по 39 ч.), объединенные экстракты сушили, фильтровали, выпаривали и получали 3,4 ч, (98,5%) 7-(хлорфенилметил)-хинолина (промежуточное соединение 23,а).

Аналогичным образом были также получены промежуточные соединения, перечисленные в табл.2,а, Пример 5, К перемешиваемой смеси

2 ч. промежуточного соединения 21,а, а именно 3,4-дигидро-6-(1-оксиэтил)-2 (1Н)хинолинона в 8,9 ч. тетрагидрофурана, добавляли 1,62 ч. хлористого тионила. . Перемешивание при комнатной температуре продолжалось в течение ночи. Реакционную смесь выпаривалй и остаток выпаривали совместно с метилбензолом. Получали 2,3 ч, (93,4%) 6-(1-хлорэтил)-3,4-дигидро-2(1 Н)-хинолинона солянокислого (пром.саед.26,а), Пример 6; Смесь 20 ч, промежуточного соединения 19,э, а именно 3,4-дигидро-6(оксифенилметил)-2(1Н)-хинолинона, и 355 ч. раствора хлористо-водородной кислоты в

30 -ной уксусной кислоте оставляли на ночь при перемешивании при комнатной (б ромфенил метил)-3,4-ди гидро-2(1 Н)-хи н олинона, бромгидрэт, дигидрат, т. пл.

119,5 С.(промежуточное соединение 37,а).

Аналогичным образом были получены также

6-(бром-(3-хлорфенил)-метил)-3,4-дйгидро-2(1Н)-хинолинон, гидробромид (промежуточное соединение 38,а), 6-(бром-(3-хлорфенил)-метил)-хинолин, (промежут. соед. 39,а), Получение конечных соединений хинолина и хинолинона формулы 1,а.

Пример 7. Смесь 3,4 части 7-(хлорфенилметил)-хинолина, 4,5 ч. 1Н-имидазола и

72 частей й;И-диметилформамидэ перемешивали 6 ч при 80 С. Реакционную смесь выпаривалй досуха и остаток растворяли в воде. Продукт экстрагировали 3 раза 65 ч. дихлорметана, Объединенные экстракты сушили, фильтровали и выпаривали, Остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя в качестве элюента смесь дихлорметан-метанол в отношении

95;5 по объему. Чистые фракции собирали и

5 элюент выпаривали. Остаток кристаллизовали из смеси 2,2 -оксибиспропан-2-пропа нол. Продукт отфильтровывали, сушили и получали 1,27 ч. (33,2%) 7-((1H-имидазол-1ил)-фенилметил)-хинолина, т, пл. 110,7 С (соединение 26,а). .;.-, -. Пример 8. Смесь 12,3 ч. 6-хлорметилхинолина, 9,5 ч, 1Н-имидазола, 19,2 ч. карбоната калия и 135 ч. N,N-диметилформамида перемешивали 3 ч при 80ОС. После выпаривания досуха остаток растворяли в воде и очищали методом, аналогичным описанному в примере 7. Получали 10 ч, (48%) 6-(1Н-имидазол-1-ил метил)-хинолина, дигидрохлоридэ, т. пл. 254,6 С (соединение 19,а).

Пример 9, Смесь 5,34 ч. 6-(хлор-(4хлорфенил)-метил)-хинолина, 6,4 ч 1Н-1,2,4триазола, 1,26 ч. карбоната калия и 79 ч. ацетонитрила перемешивали 8 ч при температуре обратного холодильника. После выпаривания досуха остаток растворяли в воде и далее очищали методом, аналогичнйм описанному в примере 7. Получали 3 ч. (49,2 ) 6-((4-хлорфенил) (4Н-1,2,4-триазол4-ил)-метил)-хинолина полугидрата, т, пл.

87,8 С (соединение 35,а).

Пример 10, Смесь 2,3 ч,6-(1-хлорэтил)3,4-ди гидро-2(1 Н)-хин оли но на гидрохлорида, 24 ч. ацетонитрила„7,7 ч. диметилсульфоксида и 3,8 ч. 1Н-имидазола оставляли на ночь при перемешивании при

60 — 70ОС, Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали и далее очищали методом, аналогичным описанному в примере 7, получали 1,2 ч. (53,5%) 3,4-дигидро-6-(1-(1 Нимидазол-1-ил)-этил) 2(1Н) хинолинона, т. пл, 184,8 С (соединение 12,а).

Пример 11. К перемешивэемому раствору 2 ч. натрия в 24 ч. 1-пропанола добавляли раствор 5,3 ч. 2-хлор-6-(1Н-имидазол-1-илметил)-4-метилхинолина в 16 ч. 1пропанола при комнатной температуре в атмосфере азота, После перемешивания 2 ч при нагревании с обратным холодильником смесь выпаривали. Остаток растворяли в растворе карбоната калия и продукт экстра1780536 гировали этилацетатом, Экстрат сушили, фильтровали и выпаривали, Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля, используя в качестве элюента смесь дихлорметан-метанол в отношении 98:2. Остаток кристаллизовали из 2-пропанола. Продукт отфильтровывали, сушили и получали 1,8 ч. (31,9 ) 6-(1 Н-и м идазол-1-ил метил)-4-метил2-2-пропоксихинолина, т. пл, 137.9 С (соединение 25,а).

Пример 12. Раствор 13 ч, 6-(1Н-имидазол-1-ил метил)-4-метил-2-(1Н)-хин олина в

55 ч. хлористого фосфорила перемешивали

1 ч при комнатной температуре. После выпаривания остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля, используя в качестве элюента смесь трихлорметан-метанол в отношении 95:5. Чистые фракции собирали и элюент выпаривали, Остаток кристаллизовали из смеси ацетонитрил2,2 -оксибиспропан, Продукт отфильтровывали, сушили и получали 1,75 ч. (12,5 )

2-хлор-6-(1 Н-имидазол-1-илметил)4-метилхинолина, т. пл. 120,6 С (соединение 24,а).

Все другие соединения, перечисленные в табл.3,а, 6,а, были получены методами, аналогичными описанным в примерах 7 и 12, Фармакологические примеры,"

Использование фармакологических свойств соединений согласно изобретению может быть продемонстрировано, например, в следующем эксперименте.

Пример 13. Метаболизм экэогенной полностью трансретиновой кислоты.

Самцам крыс линии Вистар весом 200—

210 г вводили перорально носитель (РЕ6

200) или 40 мг/кг соединения формулы (1,а), Через час животных усыпляли эфиром и инъецировали в яремную вену 0,5 мл физиологического раствора, содержащего 20 микрограммов полностью трансретиновой кислоты, Через 2 ч после инъенкции крыс умерщвляли обезглавливанием и кровь собирали на гепарин. Пробы крови центрифугировали (при 1000g, 15 мин), плазму выделяли для определения количества полностью трансретиновой кислоты в плазме.

Пробы анализировали посредством высокопроизводительной жидкостной хроматографии с детекцией ультрафиолетового излучения при 350 нм. Количественная оценка достигалась интегрированием пиковой области и применением внешнего стандарта. В применяемых условиях концентрации ретиновой кислоты в плазме обработанных носителем животных не определялись (менее 0,5 нанограмм/мл), тогда как соединения

2,а,3,а,4,а,5,а,б,а,7,а,8,а,9,а,10,а.11,а, 12,а 15,а, 16,а, 21,а, 24.а, 33,а, 41,а, 42,а, 55,а и 67,а увеличивали выделение полностью трансретиновой кислоты из плазмы до по меньшей мере 10 нанограммlмл после введенной дозы 40 м /кг.

5 Пример 14. Метаболизм эндогенной полностью трансретиновой кислоты.

Самцам крыс линии Вистар весом 200210 г вводили перорально носитель (PEG

200) или 40 мг/кг соединения формулы (1,а).

10 Через 2 ч после введения лекарства крыс обезглавливали и кровь собирали на гепарин. Пробы крови центрифугировали (1000g, 15 мин) и плазму выделяли для определения плазматической полностью транс-

15 ретиновой кислоты. Пробы анализировали посредством высокопроизводительной жидкостной хроматографии с детекцией ультрафиолетового спектра при 350 нм. Количественную оценку получали интегриро20. ванием пиковой области и использованием внешнего стандарта. В применяемых условиях концентрации ретиновой кислоты плазмы мышей, получавших носитель, не определялись(не регистрировались, менее

25 0,5 нанограммlмл), тогда как в соединения

2,а,3,а,4,а, 7,а,8,а, 11,а, 12,а, 16,а, 19,а,20,а, 24.а, 33,а, 41,а, 42,а, 46,а, 48,а. 49.а, 51.а, 55 а, 56а, 59 а, 60 а, 66 а, 67 а, 68 а, 69 а и

70,а повышали выведение полностью транс30 ретиновой кислоты из плазмы по меньшей мере до 1 нанограмма/мл, Получение промежуточных соединений в синтезе производных хиназолина формулы (1,в).

35 Пример 15. К энергично перемешиваемым 45 ч. треххлористого алюминия по каплям добавляли 7,05 ч, N,N-диметилформамида. После перемешивания 5 мин при

70 С добавляли 5 ч. хлористого бензоила и

40 по каплям 4,7 ч. 3,4-дигидро-2-(1Н)-хиназолинона. Перемешивание продолжали 3 ч при 70 С, Реакционную смесь выливали в воду со льдом и в нее добавляли 63,5 ч. хлористо-водородной кислоты. Осадок отфил ьтро45 вывали и перекристаллизовывали из

2-метоксиэтанола и получали 6,5 ч. P6,4 ) 6бензоил-3,4-дигидро-2(1Н)-хиназолинона, т. пл, 264,8 С (промежуточное соединение 1.в).

Аналогичным образом были также пол50 учены промежуточные соединения, перечисленные в табл.1,в-11.в, П ри ме р16. а) Смесь 14,7 ч, 5-хлор-2-нитробензальдегида, 13,3 ч, триметоксиметана, 0,15 ч.

55 4-метиленбензосульфокислоты и 64 ч. 2пропанола перемешивали при нагревании с обратным холодильником до завершения реакции. После охлаждения добавляли карбонат натрия и перемешивание продолжали

5 мин. Реакционную смесь фильтровали, 1780536

10 фильтрат выпаривали и получали 18,3 ч. бикарбоната натрия нагревали с обратным (99,7%) 4-хлор-2-(диметоксиметил)-1-нитро- холодильником 14 ч. Реакционную смесь бензола (промежуточное соединение 8,в). фильтровали и фильтрат выпаривали, ОстаР) К раствору 9,55 ч. бензолацетонитри- точное масло перемешивали в воде, Твердую ла в 90 ч. N,N-диметилформамида добавляли 5 фазу отфильтровывали и перекристаллизовы7,6 ч. дисперсии гидрида натрия в минераль- вали из смеси этилацетат-гексан. Продукт отном масле (50%). Смесь перемешивали до фильтровывали, промывали избытком смеси прекращения. выделения водорода, Затем до- этилацетат-гексан и 2,2 -оксибиспропаном, бавляли 1,28 ч, 2-(2-метоксиэтокси)-N,N-бис- сушили в вакууме при 60 С и получали 16;5 ч. (2-(2-метоксиэтокси)-атил) этиламина и 10 (82,4%) (E+2)-5-бензоил-2-нитробензальдегипо каплям раствор 18,3 ч, промежуточ- . да, оксима, т,пл. 135 С (промежуточное соеного соединения 8,в, а именно 4-хлор- динение 12,в).

2-(диметоксиметил)-1-нитробензола в 27 ч. я) Смесь 17,5 ч. промежуточного соедиN,N-диметилацетэмида. Смесь перемешивали нения 12,в, а именно (E+Z)-5-бензоил-2-нитпри комнатной температуре время от времени 15 робензальдегида, оксима и 162 ч. уксусного и затем выливали в воду со льдом. После ней- ангидрида нагревали с обратным холодильтрализации продукт экстрагировали дихлор- ником 45 ч, Реакционную смесь выпаривали метаном. Экстракт сушили, фильтровали, и остаток растворяли в воде, После подщела-. выпаривали и получали 28,1 ч, (100%) 3-(ди- чивания кислым углекислым натрием продукт метоксиметил)-4-нитро- а-фенилбензол аце- 20 экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сутонитрила (промежуточное соединение 9,e). шили, фильтровали и выпаривали, а остаток у) Смесь 26,7 ч. промежуточного соеди- очищали колоночной хроматографией (силинения 9,в, а именно 3-(диметоксиметил)-4- кагель:смесьхлороформ-гексанвотношении нитро- а-фенилбензолацетонитрила, 12,3 ч. 80:20). Элюент желаемой фракции выпарива-карбоната калия и 360 ч, N,N-диметилацета- 25 ли и остаток выпаривали совместно с этиламида перемешивали при комнатной темпе- цетатом. Продукт: последовательно ратуре, барботируя через нее воздух. кристаллизовали из смеси этилацетат-2,2 —

Реакционную смесь переливали в воду и оксибиспропан и из этилацетата. Продуктотсодержимое экстрагировали дихлормета- фйльтровывали, промывали смесью ном. Экстракт сушили, фильтровали, выпа- 30 этилацетат-2,2 -оксибиспропан, сушили в ривали и остаток очищали колоночной вакууме при 50 С и получали 5,3 ч.(32,4%) хроматографией (силикагель, смесь хлора- 5-бензоил-2-нитробензонитрила, т, .пл, форм-гексан в отношении 80:20), Элюент 121,8 С (пром.соед.13,в). желаемой фракции выпаривали и получали ri) Раствор 8,9 ч. промежуточного соеди18,1 ч. (67,3%) (3-(диметоксиметил)-4-нитро- 35 нения 13,в, а именно 5-бензоил-2-нитробенфенил)-фенилметанола (пррмежуточное со- . зонитрила, 166 ч. серной кислоты и 10 ч, единение 10,в). .. воды нагревали при 90 С 1 ч 45 мин, Ðåд) Смесь 19ч. промежуточного соедине-, акционную смесь выливали в воду со ния 10,в,. а именно (3-(диметоксиметил)-4- льдом. Осадок отфильтровывали и перенитрофенил)-фенилметанона, 40 ч. и 5 н. 40 кристаллизовывали из метанола, Проводного раствора хлористо-водородной дукт отфильтровывали, промывали кислоты и 120 ч, трихлорметана оставляли метанолом и 2,2 -оксибиспропаном, сушина ночь при перемешивании при комнатной ли в вакууме при 60-70 C и получали 5,23 ч. температуре и 4 ч нагревали с обратным (54,8%) 5-бензоил-2-нитробензамида, т, пл. холодильником. После охлаждения органи- 45 244,3 С (промежуточное соединение 14.в), ческий слой отделяли, подкисляли водным 0J Смесь 7,76 ч, промежуточного соедигидратом окиси аммония, промывали водой, нения 14,в, а именно 5-бензоил-2-нитробенсушили, фильтровали и выпаривали. Оста- .замида, 2 ч. раствора тиофена в метаноле ток кристаллизовали иэ смеси 2,2 -оксибиспро- (4%-й) и 198 ч. метанола оставляли на ночь пана и этилацетата. Продукт отфильтровывали, 50 для гидрогенизации при нормальном давлепромывали избытком смеси 2,2 -оксибиспро- нии и 50 С с двумя частями катализатора— пана и этилацетата и 2,2 -оксибиспропаном 10% палладия на угле, Катализатор отфильи сушили в вакууме при 50 С, Получали 7,61 тровывали и промывали тетрегидрофурач. (49%) 5-бензоил-2-нитробензальдегида, ном. Объединенные фильтраты выпаривали т.пл. 96,7 С (промеж. соед, 11,5в). 55 и остаток выпаривали совместно с метиле) Смесь 19 ч. промежуточного соедине- . бензолом. Остаток очищали колоночной ния 11,в, а именно 5-бензоил-.2-нитробен- хроматографией (силикагель; смесь хлорозальдегида, 6,18 ч. моногидрохлорида форм-метанол-СНзОН (ИНз) в отношении гидроксиламина, 474 ч. этанола и 7,76 ч. 90:5:5). Элюент желаемой фракции выпари1780536

12 вали и остаток поглощали метанолом, Раствор концентрировали и продукт отфильтровывали, промывали метанолом и

2,2 -оксибиспропаном, сушили в вакууме при 60 С и получали 2,84 ч, (41 %) 2-амино5-бензоилбензамида, т. пл, 225,2 С (промежуточное соединение 15,в).

r) Смесь 5 ч. промежуточного соединения 15,в, а именно 2-амино-5-бензоилбензамида, 5,53 ч. триметоксиметана и 61 ч, муравьиной кислоты нагревали с обратным холодильником 4 — 5 ч. Реакционную смесь выпаривали и остаток растворяли в воде.

После подщелачивания водной гидроокисью аммония- продукт экстрагировали смесью xr,îðîôîðì-метанол и СНзОН (МНз) в отношении 90:5:5. Экстракт сушили, фильтровали, выпаривали и остаток крйсталлизовали из ацетонитрила. Твердую реакцию отфильтровывали и очищали колоночной хроматографией (силикагель, "смесь хлоро- форм-метанол в отношении 95:5), Элюент желаемой фракции выпаривалИ и остаток перемешивали в этилацетате, Продукт отфильтровывали, промывали этилацетатом и

2,2-оксибиспропаном. сушили в вакууме при 70 С и получали 0,53 ч. (10,1 %) продукта; т. пл, 215,5 С. Маточный раствор выпаривали и остаток обрабатывали аналогично описанному и получали дополнительно 0,69 ч, (13,2%) продукта; т. пл. 214,3 С. Общий выход 1,22 ч. (23,3%) 6-бензоил-4-(ЗН)-хиназолина (промеж, соединение 16,в), П ример17. а) К раствору 22,8 ч. гидроокиси калия, 39,2 ч, пиридина и 89 ч, тетрагидрофурана добавляли 11,7 ч. бензолацетонитрила и

16,7 ч, 2-нитробензой ной кислоты, После перемешивания 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли 200 ч.. воды при охлаждении льдом, Смесь подкисляли хлористо-водородной кислотой и затем слой тетрагидрофурана отделяли, В него добавляли 183 ч, 2,2 -оксибиспропана и смесь оставляли на ночь при перемешивании. Осадок отфильтровывали, сушили и получали 12,7 ч. (47,7%) продукта. Выпариванием фильтрата получали дополнительйо

17. ч. (63,8%) продукта. Общий выход; 29,7 ч, (100%) 3-(цианофенилметилен)-6-(оксиимино)-1,4-циклогексадиен-1-карбоновой кислоты, т. пл.230,7 С(промежуточное соединение

17,в), — Ф

p) К раствору 16,2 ч. гидроокиси калия, 150 ч. воды и 5,72 ч. промежуточного соединения 17,в, а именно 3-(цианофенилметилен)-6-(оксиимино)-1,4-циклогексадиен-1-карбоновой кислоты добавляли раствор 16.25 ч. перекиси водорода в 16 ч. воды. После перемешивания 1 ч при комнатной температуре реакци10 онную смесь подкисляли хлористо-водородной кислотой, охлаждая льдом. Продукт экстрагировали дихлорметаном и экстракт сушили, фильтровали и выпаривали, Остаток перекристаллизовывали иэ метилбензола и получали 3 7 ч. (63 5%)

5-бензоил-2-нитробензойной кислоты, т.. пл, 168,5 С (промеж. соединение 18;в). у) К раствору 8,5 ч. промежуточного соединения 18,в. а именно 5-бензоил-2-ните) Смесь 6,5 ч. промежуточного соединения 21,в, а именно 5-бензоил-N-метил-2нитробензамида, 2 ч. раствора тиофена в

4%-ом метаноле и 97 ч. 2-метоксиэтанола гидрогенизировали при нормальном давле55 робензойной кислоты в 66,5 ч, дихлорметана добавляли 5,3 ч. 1,1 -карбонилбис-(1Н-имидазола). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре добавляли 9.8 ч.

15 бензолметанамина. Перемешивание при комнатной температуре продолжали 8 ч. Реакционную смесь разбавляли 100 ч. воды и . подкисляли хлористо-водородной кислотой.

Органический слой отделяли, сушили, филь20 тровали и выпаривали. Остаток 2 раза очищали кало ночной хроматографией (силикагель, смесь хлороформ-метанол в отношении 98:2; СНзСООСгН5 и СБН5СНз в отношении 10:90). Элюент желаемых фрак25 ций выпаривали и остаток кристаллизовали из метилбензола и получали 8,1 ч, (72,5%)

5-бензоил-2-нитро N-(фенилметил)-бензамида.

Т. пл. 167,4 С (промежуточное соединение 19,в). д) Смесь 6 ч. промежуточного.соедине30 ния 18,в, а именно 5-бензоил-2-нитробензойной киСлоты, 5,24 ч. хлористого тионила и 89,4 ч. трихлорметана перемешивали 1 ч, при нагревании с обратным холодильником..

Реакционную смесь использовали как тако35 вую для дальнейшего синтеза. Выход 6,37 ч. (100%) 5-бензоил-2-нитробензоилхлорида (промежуточное соединение 20,в), я) Метанамин пропускали через раствор

23,17 ч. промежуточного соединения 20,в, а

40 именно 5-бензоил-2-нитробензоила хлористого в 178 ч. тетрагидрофурана при 0ОС в течение 15 мин и при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь выпаривали и остаток перемешивали с 1 н. хлористо-во45 дородной кислотой час. Продукт экстрагировали дихлорметаном, а экстракт сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, смесь хлороформ-метанол в отношении 98;2), 50 Элюент желаемой фракции выпаривали и остаток кристаллизовали с метилбензолом и получали 7 ч. (30,8%) 5-бензоил-N-метил-2нитробензамида, т. пл. 137,6ОС (промежуточное соединение 21,в).

1780536

14 нии и 50 С с 2.ч. катализатора — 10% палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из 2-пропанола и 5 получали 4,64 ч. (79,3%) 2-амино-5-бензоилN-метилбенэамида, т. пл. 140,5 С (промежуточное соединение 22,в), д) Раствор 5,3 ч. промежуточного .соединения 22,в, а именно 2-ами- 10 но-5-бензоил-N-метилбензамида, 4 ч. 1,1-карбойилбис(1Н-имидазола), 107 ч. тетрагидрофурана и каталитическое количест: во гидрида натрия перемешивали 17 ч при нагревании с обратным холодильником. Осадок 15 отфильтровывали, сушили в вакууме и получали 3,5 ч. (59,5 ) продукта. Фильтрат выпаривали, а .остаток промывали водой и этилацетатом, сушили и дополнительно получали 1,5 ч. (25,5%) продукта. Общий выход 20 составил 5 ч, (85 ) бензоил-З-метил-2,4(1Н,ЗН)-хиназолиндиона, т. пл. 250,6 С (промежуточное соединение 23,в).

Аналогичным образом были также получены 25

6-бензоил-2,4-(1 Н,ЗН)-хиназолиндион, т. пл. 300 С(24,в);

6-бензоил-3-(фенил метил)-2,4-(1 Н,ЗН)хиназолиндион, т,пл. 237,9 С (промежуточное соединение 25,в); 30

6-бензоил-2,3-ди гидро-3-(фен ил метил)

-2-тиоксо-4(1Н)-хиназолин, т.пл, 255,1 С (промежуточное соединение 26,в), Пример18. К смеси 4;35ч, промежу- 35 точного соединения 2,в, а именно 3,4-дигид- ро-6-(3-и иридил карбон ил)-2(1 Н)-хи назолинона моногидрохлорида, 63,2 ч. метанола, 1,2 ч. гидроокиси натрия и 15 ч, воды по частям добавляли 0,6 ч, тетрагидробората 40 натрия. После перемешивания 2 ч при комнатной температуре добавляли смесь 2,1 ч уксусной кислоты в 25 ч, воды. Осадок отфильтровывали, промывали водой, 2-пропанолом и 1,1 -оксибисэтаном, сушили, и 45 получали 3,7ч. (96,6%) 3,4-дигидро-6- гидрокси(3-пиридинил)-метил)-2 (1Н)-хиназолинона, т.пл. 272 С (промежуточное соединение 27,в), Аналогичным образом были также получены промежуточные соединения, пере- 50 численные в табл.2,в и З,в.

Аналогичным образом было также получено

6-(оксифенилметил)-4 (3H)-хиназолин, т.пл. 204,8 С (промежуточное соеди- 55 нение 38,в).

Пример 19. Смесь 3 ч. промежуточного соединения 27,в, а именно 3,4-дигидро-6(окси-(3- пи р иди н ил)-м етил)-2 (1 Н)-хиназолинона и 40,5 ч, хлористого тионила перемешивали 10 мин при комнатной температуре и 15 мин нагревали с обратным холодильником, Реакционную смесь выпаривали, а остаток выпаривали совместно с метилбензолом, Остаток сушили в вакууме при 60 С в течение 24 ч и получали 3,1 ч (99,9%) 6-(хлор-(3-пириди н ил)-метил)-3,4дигидро-2(1 Н)-хи назолинона моногидрохлорида (промежут.соединение 39,в).

Аналогичным образом были также получены промежуточные соединения, перечисленные в табл.4,в и 5,в.

Пример 20, Смесь 4 ч. промежуточного соединения 35,в, а именно 6-(оксифенилметил)-4 (ЗН)-хиназолинона, и 67,7 ч. раствора бромистоводородной кислоты в 30%-ой уксусной кислоте перемешивали 24 ч при комнатной температуре, Реакционную смесь выпаривали, а остаток выпаривали совместно с метилбензолом и получали 6,5 ч. (100 )

6-(бромфенилметил)-4 (ЗН)-хиназолинона, моногидробромида (промежуточное соединение 48,в).

Аналогичные образом получены также

6-(бромфе н ил метил)-3-(фен ил метил)-2, 4(1 Н, ЗН)-хиназолин-дион (промежуточное соединение 49,в);

6-(б ром фен ил метил)-3,4-ди гидро-2(1 Н)-хинаэолинтион (промежуточное соединение 50,в).

Получение конечных соединений хиназолина формулы (1,в).

Пример 21. Смесь 3,6 ч, 6-(хлорфенилметил)-3,4-дигидро-2(1Н)-хиназолина, 5,3 ч.

1Н-имидазола, 60 ч. ацетонитрила и 27,5 ч. диметилсул ьфоксида перемешивали 4 ч при нагревании с обратным холодильником. После концентрирования остаток 2 раза промывали водой, растворенной в смеси трихлорметана и метанола в Отношении

80:10 по объему, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь трихлорметана и метанола; насыщенную аммиаком (в отношении 95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирали и элюент выпаривали. Остаток кристаллизовали из 45 ч. этилацетата и

2,2 -оксибиспропана, сушили и получали 2,3 ч. (58,1%) 3,4-дигидро-б-f(1H)-имидазол-1ил)-фенилметил)-2-хиназолинона. т,пл, 222,5 С (соединение 16,в).

Пример22. Смесь5,8ч. 6-(хлорфенилметил)-2,4 (1Н, ЗН).-хиназолиндиона, 10 ч.

1Н-1,2,4-триазола и 158 ч, ацетонитрила перемешивали 1 ч при комнатной температуре и 2 ч нагревали с обратным холодильником, Растворитель выпаривали и остаток промывали водой. Осадок отфильтровывали и очищали колоночной хроматографией

1780536

16 (силикагель, смесь дихлорметан-метанол в ства содержащейся в ней полностью трансотношении 90:10). Элюент первой фракции ретиновой кислоты. Образцы анализировали выпаривали, остаток и ромывали этилацета- посредством высоко эффективной жидкосттом, сушили и получали 2,2.ч, (34,17) (фе- ной хроматографиисдетекциейультрафиоленил(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-метил)-2,4-(1H, 5 товогоиэлучения при 350 нм. Количественная

ЗН)-хиназолиндиона. т,пл. 280,9 С (соеди- оценка достигалась интегрированием пико нение 40,в). - . вой области и применением метода внешПример 23. К перемешиваемому и него стандарта. В применяемых условиях охлаждаемому (15 С) раствору 2,5 ч. 1Н- концентрации ретиновой кислоты в плазме

1,2,4-триазола в 70 частях 1,4-диоксана по 10 животных, получивших носитель, не регисткаплям добавляли 1 ч. хлористого тионила в рировались (менее 0,5 нанограмм/мл), тогда атмосфере азота. После перемешивания 10 как соединения 16,в,18,в, 19,в,22,в,24,в,42,в мин при 20 С по частям добавляли раствор и 46,в увеличивали выделение полностью (2 ч,) 6-диклопропилоксиметил)-3,4-дигидро- . трансретиновой кислоты из плазмы по мень-2 (1Н)-хинолинона в 80 ч. 1,4-диоксана в 15 шей мере до 10 нанограмм/мл после полранее полученную смесь при 20-25ОС. По- ученной дозы 40 мг/кг. сле оставления на ночь при перемешивании Пример 25. Метаболизм эндогенной при комнатной температуре выпавший в полностью трансретиновой кислоты. осадок продукт отфильтровывали, промыва- Самцам крыс линии Вистар, весившим ли 1,4-диоксаном и очищали колоночной 20 200 — 210 г, перорально вводили носитель хроматографией через силикагель, исполь- (РЕО 200) или 40 мг/кг соединения формулы зуя в качестве элюента смесь дихлорметана, (1,в). Через 2 ч после введения лекарства метанола и метанола, насыщенного аммиа- крыс обезглавливали и кровь собирали на ком, в отношении 90;5:5 по объему. Элюент гепарин, Образцы крови центрифугировали . .желаемой фракции выпаривали и остаток 25 (1000 g, 15 мин) и плазму выделяли для опочищали далее сначала хроматографией на ределения количества полностью трансреколонке силикагеля (высоко эффективная тиновой кислоты плазмы. Образцы жидкостная хроматография). используя в анализировали посредством высокопроизкачестве элюента смесь дихлорметан-мета- водительной жидкостной хроматографии с . нол в отношении 96:4 и 97,5:2.5 по объему, 30 регистрацией ультрафиолетового излучения и затем колоночной хроматографией (RP 18), при 350 нм. Количественная оценка достииспользуя смесь вода-метанол в отношении галась интегрированием пиковой области и

80:20 по объему в качестве элюента, Элюент применением внешнего стандарта. B прижелаемой фракции вйпаривали и остаток " меняемых условиях концентрации ретиноперемешивали с 2,2 -оксибиспропаном, 35 вой кислоты в плазме животных, Продукт отфильтровывали. промывали 2,2- обработанных носителем не регйстрироваоксибиспропаном, сушили в вакууме при лись (менее 0,5 нанограммlмл), тогда как 60 С и получали 0,04 ч, (1,7 ) 6-(циклопро- соединения ММ 18,в, 19,в, 20,в, 24,в, 38,в, пил-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)-метил)-3,4-диг- 42,в, 43,в, 46;в повышали выделение полноидро-2(1 Н)-хиназолинона, т.пл. 184,4 С (со- 40 стью трансретиновой кислоты из йлазмы по единение 25,в).. меньшей мере до 1 нанограмма на миллиФармакологические примеры, литр.

Полезные фармакологические свойства Получение промежуточных соединений соединений согласно настоящему изобре- в синтезе производных хиноксалина форму-: тению могут быть подтверждены, напри- 45 лы(1,с)даны втабл.1,с — 4,с. мер, следующим экспериментом.. - Пример 26. Смесь 10 ч. 5-метилхинокПример 24. Метаболизм экзогенной салина, 10ч. 1,3-дибром-5,5-диметилимидаполностью трансретиновой кислоты. золидин-2,4-диона, 1,7 ч. надкарбоновой

Самцам крыс линии Вистар. весившим кислоты бензольного ряда и 318 ч. тетрах200 — 210 г, перорально вводили носитель 50 лорметана перемешивали 16ч. при нагрева- (РЕ6200)или 40мг/кгсоединения формулы нии с обратным холодильником под двумя (1,в). Через час животных анестезировали лампами на 250 Вт. Реакционную смесь охэфиром и через яремную вену им инъекци- лаждали и органический слой сливали. f1poровали 0,50 мл физиологического раствора, дукт отфильтровывали, сушили и получали содержащего 20 микрограмм полностью 55 15,5 ч. (100 ) 5-(бромметил)-хиноксалина трансретиновой кислоты. Через 2 ч после (промежуточное соединение 1,с); инъекции крыс умерщвляли обезглавлива- Пример 27. нием и кровь собирали на гепарин. Образцы . a) К перемешиваемому раствору 30 ч.

: крови центрифугировали (1000g, 15 мин) ы (3,4-диаминофенил)-фенилметанола в 240 ч. плазму выделяли для определения количе- метанола добавляли 30 ч. 40 -ного этанди17

1780536 алового раствора- в воде. Реакцио н"йую смесь ne ре м ешивают 3 ч при нагревании с обратйым холодильником, После охлажде- ния до комнатйой температура выпавшйй в осадок продуктотфильтровывали; промой- 5 ли мета нолом," суш или и получали 20 ч. (59,3%) фенил-(6-хйноксалинил)-метанола, т . п л. 120 С (промеж. соединение 2,с), j3) К перемешиваемому и охлаждаемому (5 С) раствору 20 ч. промежуточного соеДи- 10 нения 2;с, а именно фенил-(6-хинокса лй- - нил)-метанона в 160 ч. метанола rio частямi добавляли 3,2 ч. тетрагидробората натрия

По окойчаййи реакционную смесь выливали в воду и зкстрагировали дихлормегайьм ; 15

Экстракт промывали водой, фильтровалй,," выпаривали досуха и "получалй 20 ч, (100%) а-фенил-6-хиноксалинметанола в виде масляниСто го остат ка (промеж.соед.3,с).

y) К перемешиваемой и охлаждаемой 20 (00C) смеси 12 ч. промежуточного cоедийе-" ния З,с, а именно а-фенил-6-хиноксалинметанола, 213 ч, дихлорметана и 15;4 ч.

N,N-диэтилэтанамина добавляли раствор

8,8 ч. хлористого метансульфонила в 26,6 ч, 25 дихлорметана в атмосфере азота . После ос- тавления на ночь Ври перЕмешиванйй" йрй комнатной температуре реакционную смесь выпаривали и получали 54 ч, (100%) а-фенил-6-хиноксалинметанолового эфира мета- 30 нсульфокислоты (сложный эфир) в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 4,с).

Пример 28; Смесь 10,4 ч. а-ф ен ил-6-,. хиноксалинметанолового эфира метайсуль- 35 фокйслоты, 12 ч. 1Н-1,2,4-триазола и 79 частей ацетонитрила оставляли на ночь при перемешиваний и нагревании с обратйым холодильником. Реакционную смесь выпаривали и остаток экстрагировали этилацета- 40 том. Экстракт сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, смесь дихлорметанметанол в отношении 96:4), Элюент желаемой фракции выпаривали, остаток 45 кристаллизовали иэ смеси 2-пропанол и

2,2 -оксибиспропайа и получали 0;9 ч. (9,5%)

6-(фен ил-(4 Н-1,2,4-триазол-4-ил)-метил)-хиноксалина, т пл. 98,1 С (соединение 50,с), Все прочие соединения, перечисленные 50 в табл.1,с — 5,с, были получены аналогичными методами, описанными в примерах 3 — 4.

Фармакологические прймеры.

Полезные фармакологические свойства соединений согласно настоящему изобре- 55 тению могут быть продемонстрированы, например, в следующем эксперименте, П"р и м е р 29. Метаболизм экзогенной полностью трансретиновой кислоты.

Самцам крыс линии Вистра весом 200210 г перорально вводили носитель (PEG

200) или 40 мг/кг соединения формулы 1,с, Через 1 ч животных анестезировали эфиром и в яремную вейу вводили инъекцию 0,5 мл физиологического раствора, содержащего

20 микрограммов полностью трансретиновой кйслоты, Через 2 ч после этой иньекции крйс умер1цвляли обезглавливанием и кровь собирали на гербарий, Образцы крови фФ 1йфугировали (10009, 15 мин) и плазму вйделяли для"6пределеййя количества полносТью трансретийовой кислоты плазмы, Образцы анализйровали методом высоко производительной жидкостной хроматографии с детекцией ультрафиолетового излучения при 350 нм. Количественная оценка достйгалась интегрированием пиковой областй и применением внешнего стандарта, В применяемых условиях концейтрации ретинбвой киСлоты плазмы" животных, получивших носитель, не регистрировались (менее 0,5 нанограмм/мл), тогда как соединения 5,с, 9,с, 11,с, 12,с, 13,с, 15,с, 16,с, 18,с, 57 с, 68,с, 69,с, 70,с, 86,с, 89,с, 94,с, 97,с, 103,с, 132,с, 133,с, 134,с, 141,с, 146,с, 147,с, 148,с, 149;с, 151,с, 157;с, 161,с, 181,с, 183,с, 187,с, 198,с, 201,с, 210,с, 262,с, 263,с, 264,с, 295;с и 299,с увеличивали выделение полностью трансретиновой кислоты из плазмы по меньшей мере до 10 нанограммlмл после введения 40 мг/кг, Следующие соединения увеличивали выделение полностью трансретинoeîé кислоты из плазмы даже по меньшей мере до 20 нанограмм/мл после введенной дозы 40 мг/кг: это соединения

12;с, 70,с, 138,с, 146,с.

Пример 30. Метаболизм эндогенной полностью трайсретийовой кислоты.

Самцам крыс линии Вистар весом 200—

210 r перорально вводйли носитель (PEG

200) или 40 мг/кг соединения формулы (1,c).

Через 2 ч после введения лекарства крыс обезглавливали и кровь собирали на гепа ри н Пробы крови центрифуги ро вал и (10009, 15 мин) и плазму выделяли для onределения уровня полностью трансретиновой кислоты плазмы. Пробы анализировали методоМ"высокопроизводительной жидкостной хроматографии с детекцией ультрафиолетового излучения при 350 нм, Количественная оценка достигалась интегрированием пиковой области и методом внешней стандартизации. В применяемых условиях концентрации ретийовой кислоты "плазмы животных, nofl- учавших носитель, не определялись (менее

0,5 нанограмм/мл), в то время как соединения

5,c,77;с, 94,с, 127,с, 151,с, 170;с, 183,с, 187,с, 190,с, 197,с, 201,с, 205,с, 208,с, 210.с, 212,с, 216,с,"218,с, 232,с, 246,с, 259,с, 260.с, 262,с, 19

1780536

263,с. 264,с, 266,с, 271,с, 273,с, 275,с, 277,с, 279,с, 280.с, 285.с, 287,с, 289,с, 291.с, 293.с, 295,с. 299,с, 301,с, 307,с, 309,с повышали . выделение полностью трансретиновой кислоты иэ плазмы по меньшей мере до 1 на- 5 нограмм/мл.

Что касается биологической активности соединений по изобретению, то они подавляют элиминацию ретиноидов в плазме, что выражается в более устойчивой (более, 10 высокой) концентрации в ткани ретиновой кислоты и способствует повышениюэффективности регулирования дифференциации и роста клеток различного типа.

Это неожиданное Свойство торможе- 15 ния метаболизма ретиновой кислоты. четко подверждается в примерах 13,а, 14,а, 10,в, 11,в, 5,с и 6,с. Множество примеров демонстрируют, что соединения согласно изобретению повышают в плазме уровни 20 эндогенной и экзогенно введенной полностью трансретиновой кислоты до минимум

1 и 10 кгlмл соответственно после приема в дозе 40 мг/кг.

В таблице сравнительных данных 25 сравнивается активность некоторых соединений по известному уровню техники и целого ряда представителей соединений по изобретению, Данные таблицы четко доказывают, что соединения по изобрете- 30 нию гораздо активнее, чем известные соединения близкой структуры.

Соединения по изобретению являются малотоксичными соединениями. Для доказательства этого испытуемые соединения 35 давали крысам в дозе 40 мг/K6. При этом испытывали соединения 2,а, З,а, 4,а, 5,а, 6,а, 7,а, 8,а. 9,а, 10,а, 11,а, 12,а. 15,а, 16,а, 20,а, 21,а, 24,а, 33.а, 41.а. 42,а, 55,а. 67,а, 16,в, 18,в, 19,в, 22,в, 24,в, 42,в; 46,в, S,c, 40

9,с. 11,с, 12,с, 13,с, 15,с, 16,с, 18,с, 57,с.

68,с, 69,с, 70,с, 86,с, 89,с, 94,с, 97,с, 103;с, 123,с, 132,c,133,с, 134,с, 141,с, 146,с, 147,с, 148,с, 149,с, 151,с, 157,с, 161,с, 181,с, 183,с, 187,с, 198,с, 201.с, 210,с; 45

262.с, 263,с, 264,с, 295,с, 299,с. Не наблюдалось ни одного случая летального исхода.

Поэтому можно считать, что значение

LDgo для указанных соединений выше

40 мг/кг живого веса тела. 50

Метаболизм экзогенновводимой полностью трансретиновой кислоты, Самцам крыс линии Вистар, весившим

200-210 г, перорально вводили носитель (РЕ6 200) или 40 мг/кг соединения форму- 55 лы (1). Через час животных анестезировали эфиром и через яремную вену им инъецировали 0.50 мл физиологического раствора, содержащего 20 микрограмм полностью тренсретиновой кислоты. Через 2 ч после инъекции крыс умертвляли обезглавливанием и кровь собирали на гепарин. Об-. разцы крови центрифугировали (1000д, 15 мин) и плазму выделяли для определения количества содержащейся в ней полностью трансретиновой кислоты. Образцы анализироВап14 посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии с детекцией ультрафиолетового излучения при 350 нм, Количественная оценка достигалась интегрйрованием пиковой области.и 7рименением метода внешнего стандарта. В применяемых условиях концентрации ретиновой кислоты в плазме животных, получавших носитель не обнаруживались(менее 0,5 нанограмм/мл), тогда как соединения 6,а.

10,а, 20,а, 41,а, 22.в, 42,в, 46,в, 18,с, 86,с и

183,с увеличивали выделение полностью трансретиновой кислотй из плазмы по меньшей мере до 10 нгlмл после полученной дозы 40 мг/кг.

Формула изобретения

Способ получения производных (1Наэол-1-илметил)-эамещенных хинолина, хиназолина или хиноксалина общей формулы

И Х2

CH

*т 7. в которой Х1=Х2 — двухвалентный радикал

-CH=CH-(х); -СН=й-(у) или -М=СН(); R — водород или Ñ1-Cs-алкил; Y — водород, С1-С1о-алкил, С3 С7-циклоалкил; Ar1, АггС1-Cs — алкил, С2-Се-алкенил или Сг-С6-алкинйл; Z — радикал общей формулы

11 Rg

r ц ° 3 . 1 6 (а-1) (а-2)

",1Р

R7 N Я 9 . 0 (а-з> (a-ъ> где й1,R4 и R>o — водород. й2Я5,Rs и Я12 каждый независимо друг от друга — водород, C>-Cs-алкил или Ar; йзЯ6 и Я11 — водород или С1-Cе-алкил; при условии, что когда -Х1-Х2- - -СН=СН- (x), R — водород, Z — радикал формулы (а-1) или (а-2) и Й1,Rz,Ra.R4 R9 и Rs все — водород, Y не

22

1780536 21 означает водород. С1-С1о-алкил, Ar и АР1

С1-Cs-an кил

Я7 и Rg водород, С1-Ñs-алкил, С1-Ñs-алкилокси, галоид;

Z — радикал общей формулы

Ris

N Rg )4 Xç

Г ЛЪ" т =г "и

N Ф )(ф) (Ь-2) Ris (Ь-з)

Riis - Rim is О В„о (Ь-4) (Ь-5) ( где R13,R17 и R22 водород, галоид, С1-Cs-алкил, трифторметил, Ci-Cs-алкилокси; Ar2, Ar — C1-Ñs-алкил, амино;

Rig,R1s и В21 водород, С1-Св-алкил, АР или Аг -С1-Cs-длкил;

В15Я1в и R2o — водород, С1-Cs-алкил или

Ar — С 1-Св-ал кил;

Rg водород или С1-Св-элкил багз- водород, С1-Cs-алкил, Аг--C1-Св-алкил, амина или моно-(Cj-Cs-алкил)-аминог- руппа;

Хз — кислород или сера;

Z — радикал общей формулы 26 е(х"„", ф;, <о > (С-2) н

©х ф

Н Н (с-з) (с- ц где R24 — водород, галоид, С1-Ñs-алкил, С1Cs-алкилокси, амино, моно- или ди-(С1-Csалкил)-аминогруппа, Агг или имидээолил;

R25 водород, С1-Cs-алкил или Ar;

R2s — водород, С1-Св-алкил, Агг-С1-Св-алкил, амина или моно-(С1-Ñs-алкил)-аминогруппа;

R27 — водород, С1-Св-алкил, Агг, Агг-кар5 бонил, (C1-Cs) anêènoêcèêàðáoíèn, карбоксил или (С1-Cs)-ал кило ксикарбонил-(С1-С4-алкил); п равно нулю или единице, . Ar — фенил, замещенный фенил, нафталинил, пиридинил, имидазолил, триазолил, 10 тиенил, фуранил или тиазолил;

Агг — фенил или замещенный вменил, при этом замещенный фенил Ar или Ar2 представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каж15 дый иэ которых независимо друг от друга выбран из группы; галоид, гидроксил, трифторметил, Ñ1-Cs-алкил, Ñ1-Cs-алкилокси или формил или их терэпевтически активных нетоксичных кислотно-аддитивных солей

20 или стереохимически изомерных форм, отл и ча ющийсятем,чтоазолобщей формулы II R

N+ Х1

25 . ll- (х

-N 2

Н или его соль щелочного металла, в которой

R, Х1 и Хг имеют указанные значения, под30 вергают N-элкилированию производным хинолина, хинэзолина или хиноксалина общей формулы II!

gr-c H- Z

35 где Y u Z имеют указанные значения; W— реакционноспособная. удаляемая группа, при нагревании при температуре от 20 до температуры кипения реакционной смеси и при необходимости превращают соеди40 нения формулы I в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой соответствующей кислотой или превращают кислотно-аддитивную соль в свободное основание

45 обработкой щелочью, или в стереохимически иэомерную форму.

1780536

Таблице 2в

Таблице I.в

С1 14

Q ñí-CQ

1 он н

R-сн4И н-x„ Х 1

Rg2 eN

0 з

Твблицв Эв йл п ром. сое .

К Х

Т.пл./соль.

С.

1-а

2-в

3-в

4-в

5-в

6-в

7-в

-СН СН-сн-сн-СН-СН-СН"СН-СНСН-СН СН-СНСНН

Н

Н

Н

Н

HCsH5Семз4-F-СеН44-CI-CeHe

3-CI-С5Не3-F-С НННННННН-СНз

-Н

-СНз

-СНз

-СНз

-СНз

-СН

6

6

6

НН.

Н.

Н.

ННН266

226.9

209.3

251.6

137.6/О 5Н20

1643/О 5Н20

192.9

8-в

9-в

10-в

1 1-в

12-е

13-в

14-е

-СН-СН-СНСН-СНСН-СН СН-СН СН-МСН-СН-СН.

Н

Н

Н

Н

Н

Н

I.Сзнт

4-CI-CsH43-Cl-CeHe3-F-СеН44-F-СьНе. НН6

6

6

НН"

HHНННННННН-Н

-H

-Н

-Н

-Н

-Н

-Н

165.7

180.1

212.2

210.6

253.7 х300/Н20

229. 6

Примечание. В предыдущих и е последующих твбпицвх р укезыеввт нв положение I Н-взол-t-илметильной части молекулы нв хинолиноеом кольце.

ы x„

lI II Рь р -х р

1 6

Твблицв 4,в

Т.nn, / соль еС

Х "Х

N. пром соед р х х (Н Х, RÀ sX2 сн — ф„ ф 6 5 6 й9

Т а 6 л н ц а 5,а (х !

1 прон. R -Х =Х /

COGI0 4

Т.пл./соль, С

29-а Н . -СН=СН- -Н

6 Н

8 Н

7 11 н

30-а Н

-СН=СН- -11

-СН=СН" -Н

31-а H

5 1!

-СН=СН- -Н 32-а Н

15-е

16-в

17-а

18-в

19-в

20-в

2 I.в

22-в

23-в

24-е

25-в

26-в

27 в

28-е

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н.СН-N-CH-CH-N-CH-N-СН-СН-N-CH "СН-СН СН-CH N-MCHСН-CH-СН Сн-N-CH-CH-N.

-СН" СНСеН5

CsH5Cs H53-С1-C sHr

3-Сl-СеНеЭ-О-СеНе- СНз

-СНз

-СНз с СзН5 !.C2HI

I.C2H7I Сзнт.

3-Сl-CsH46

6

6

6

В

6

В

НННHHHНH.

HHHНННHНКНН

НСНЗ

ННННННННHH.

Н.

СН

220. t

223.9

187.8

170.

1 101/т4402

189 5

I64$

172.3

2203

168.7

254,6/2 НС1

167,8/(СООН)

163,8/2(СООН)

216,/I/-(СООН)

1780536

L I

33-а Н

34-а Н

35-а Н

36-а Н

37-а Н

38-а Н

39-а Н

40-а Н

41-а Н

42-а Н

- СН=CH6 П

6 ClCs Il s

-СН«СНСНэ

СНз

-СН«СНС и-ОН

-Н

-СН«СН7

С,П,i-С Н О э

СИ -Оз

CHэ

СнэН

-Н

ClСН— э

СНэ

Н

-Н

СН 0Н

-Н

З-С1;С П6 М

3-F-С Пс н

6 Н

6 П

Н

43-в Н

44-а Н

Св Hs »

4-С1-С Н6 ф

З-сl-С Нб Ф

Н

45-а Н

46-а Н

47-à H

48-а Н

49-а Н

50-а Н

51" а Н

И

6

6 б

Н

Н з-сп -с и

4-С1-С На 4

И

Н

6

6 б, 3-CH O-C HV3-С1-С Н6 4

3,4-F>-С Пэ

3,4-(сн ) -саН"

Н

П

Н

-СНМ-СН«СН3,4-(СН ) "СаН вЂ” 6

53-а .54-а

Н

1Н-imidazol-1-il

2-thienyl

Н

Н -СН СН55-а

56-а

57-а

58-а

124, 7

133,9 133,9/

165,0

104,2

135, 1/+

118,0

164, 5/»

151, 1/+

142,0

Н

6 П

3-CF -С Н э э

4-СН -С И— э е 4

Э-Р-С П»,—

-СН СНН

-СН«СИ6

Н

-N«CH-СН«Н-CH«N- . -N«CH-CH«N-СН=NН

59-а

3 4-F -С П— .а з

4-F-С НV

3-Сн -С Н э с

4-СИ -С Н—

3 6

4-ОСН -С Н— э «Ф

3-OCH -С Н— з «

6 П

60-а

61-в

62-а

Н

6 П

6 И

6 It

Н

63-а

EI

64-а

-N«CHН

65-а

66-а

-Н«CH-ClI«NH

3 4-F -С Н

2 «3

3-СГ -С П— э к ч с.сэн 149,5

142,9

Н б П

6 If

-сн-сн67-а 68-а

69-а

70-а

285,0/2НС1

150,0/

П

-СИ=N-СИ«СИН

З-OCII -С П .э 6

С,нэП

Н

С!!э

52,6/0,5нэо

117,9

6 П

П -CH«NЗ-СИэ-С,Пс.С It— б It

-CH«CH71-а

6 П

72-а

73-а

74-а

75-а

76-а

СН«СИН

ct -с=сСН -СП«СПG П

И

-СН=CH-СИ«СН-СН«К-

-СН«СН И

6 И

И б П

3-pyridinyl

3,4С1 -С Н,4С1э-СанзН

6 П

П

И

" «(соон) - СН«СН-СН**СН-СН"СН-СН«СН-СН Сн-сн-сн-N«CH-CH«N-И СН— CH«N-СН=CH— CH«N- CH«CH-N«CH-CH«CtI52-а Н -СН«СНПродолжение табл.5,а с 7 8

79,8/HzSOV/Н О

120,6

1Э7,9

110,7

111,1

142,6

10З,7

116,9

t20i7

98,9

173,2

115,0/Н О/НС1

87, 8/015НФО

120,7

124, 7

201,8/íñl/ н о

121,3

161,1

108,5 !

22,1:

127,5

193,8/

1780536

Т ст о л и ц а 6 д

p,< К T.ïft.!со >, и -СИ=Сц- -ц 6 И -СНз -Н- 24, (равели

Таблица 1.в

77-а

1

О Х

l( R-С NH

Таблица 2,в

Таблица З,в

Н

ОН N

Q-сн

О R

N — Х1 р- - Х, N

СН

К10

ВН К11

A,ö

1780536

Таблица 4в

Н

R-СН -

С1 )-сн

О Р

Таблица б,в

N,—,Х, 3

У 6 1е н)

Г прои, Х Х) т . р I 0" соед. ..:.1.. ..... . ... " ) Таб ли ц а 7,а

Хз Т.пл., С основание/соль

16-Ь

Н- С

СИ=СИ

СИ СН

СН=СП

222,5

Са И„И3-пиридинил

17-Ь

И240,7

>260 (разлаг.)/1101

264,3

251, 7

i.C È7C И—

С ИНСК18-Ь

ИН6

И19-Ь СПН

20-Ь

СН СП

СН СН СНСП

2 l -Ь

177,0

209, 3

И- 0

2 2-Ь

I73,8

209,2

184, 4

23-Ь

СН СН

CB—

24-Ь

CB N

СН=Д

ИН2$-Ь

26-Ь СН СН

27-b

28-Ь

6 Ис.С Нр "

2-тиенил

С

Пб И29-Ь инидазол

30-b

СН О -С Н„С Н31-Ь

С СН CBСП СП

СПСН

CB=CH

СП)СП .

СП-CII

N — Х1

gl 1!

%f2 8N сн

7 .у 6 3-С1-С Н вЂ”, 6 Ф

С,Из3-СI-С Пе 1

C31:5

3з4С1у Сб з

H Таблица 5,в

32

1780536 мх, - х

N .СН

7 уй17

N 19

xi

R19N- Х1

И

ИХ2

СН

Y 2О

7.8 М ХЭ

О R21

Таблица 8,в

Таблица 9,в

Таблица 10,в

1780536

N — Xl

N! 78Н Р22 .сн

О

ОC осн,/соль

¹ п ром.сое .

X =Х

>300/2Н С!

208.1

205,0

НННNH2HН6

НС6Н5

С6Н5

СН=СН

СН=СН

СН=СН

45-Ь

46-Ь

47-b

Т.пл., С осн./соль

-Х! =Х2

145,6 С/0,5Н О/2,5(СООН) Н- CI =CÏi-С Н—

3 7

П1-с

2-с

3-с

Н- -СН=СПН- -СН=СПС 1 с4С1-С Н

6 4

4-с

П- -СП=СПТ.пл., С осн/соль

h" прои. соед.

-Х =Х

5-с

Н-СН=СН"CH=CHСН— з

Н-.

6"с сиз

7-с

Н8-с

ННб

6 с,н9 "с

Нi-С Нз т

НН10-с

11-с

НННб

6.

Н12-с

Н"

Н13-с

Н14"с

-сн-сн6 б

СН.з

Н15-с

-СН=СН16-с

Н-сн=сн-сн-снН17-с

Нсн—

Э Г прои. Е соед.

-сн=сн-сн=сн-СН=СН.-СН СН-СН=СН-СН CH-CII CHых, qA-х, к

Y-сн — ©) H

4Г-С Н 6 4 сн

2"тиенил

2-thyeny1

4Г-С Н6 Ф

ЗР с и—

6 4

2Г-С Н—

6 .4 снз

Таблица 11,в

Таблица1,с

Т а б л и ц а 2,с

iн- 126,8 .Сн - 82,9/Н О

135, 1

Скн — 159 еЗ

Н- 128, 6

Н- 144, 1

131,6

Н 72,4

Н- 93,7

СН - 82,0/Н О 1097

Н- 79,7

Снз 76,2/0,5Н О

1780536

Т,пл., C осн/соль

h" прон. соед.

70,3/0,5Н О

81,4

164, 7

117,7

115,8

151,8

85,5

109, б

18-с

19-с

20-с

3С1-С,H,3F-С Н6 Ф

С,Н,С,н,и-СН СНН6

НН-СН СН-СН СН-СН СН-Сц СН"

-СП СНСН3

ClСН3

СНэ

СН »«

СН2

СНз

СНэ

СНСН—

СНэ

СНН6

7

7 б

6

21 "с

СН ОЭ

Сl22-с

Н23" с

24-с

ННСН ОС Н o-

i-СзН,0Cl«СН СнHННН-СП СН25-с

Н"

-СН**СН26-с

П«

-Сцсц132, О

117,5

164, 1

27-с и-СН СП-СН«CII28-с

НПН29-с

ПСНэ

-СН СН-Сн«СН-CH CH-СН«СН-СНСН-СН=СН-СН=СН-СН=СН-СН«CH-CU«CI12F-С Н ;

С 4

Н94,5

150, 7

125,6

Н30-с

31 "с

32-с

СН2СН О-.

Снэ.

СН2

СНЗ

НC6lIs

Нс н оСl33-с ц- 121,0 ц- 114, 7

Н34-с

35-с

36-с иСН20

Н2С1-С Н6 4

СНСН-.

НННСНЭ

Снз- 131 э 2

Н37-с

СН О-, з

Cl38-с

39-с

40-с

123,2

Н- 132,9 иСН30Н-СН=СН4снз-сбн4Н-СН=СН41.-с

НН-СН=СНН42-с

Н43"с

44-с

45-с

46-с

47-с

48-с .

С1« и-СН СП-СН=СИ-CH«CH—

-CH«CH-СН=СН-CH=CH- .

-си-К238,2

НNH2

ClСНЭСН—

СНз

СНз

Н«

НН124, 6

116,7

134,5

СН О3 (снз)2 N

ННСНН4 9-с ц- 96,0

Н-N=CH50-с

Н-СН«СН—

51-с

Н6

6 б

СН3

52-с

СН3

Н-СН=Н-СН-N-Cu«СН-СП=СН-СН=СНси6 6

i-С Н43

i-С Н—

2 7

53-с

СН3

ННсиз

Н54-с

55-о

56-с

СНД

НСН -С=Сз

Cll -CH CH3

НН4-яейЬу1Ьепзепеви1Еопа се

3С2 з-С, Н,—

i-С Н з

i-С И73

1-С ив з

1-СиЗ 7

1-С НЗ 7

СцСс П6СП1Н-имидазолил

1П-imidaaol-.l-уl

6

7

7

6

6 б

6

6

7

6

6

СЭН70i-С EI О3 7

1Н-ииидазолин

1Н-imidasolyl ц- 121,2 н- 96,5/н о

Н- 98,1

H- 240,3/2

178053б бли и х, р,3-. х, я 2

Y— - CH, Т а ц а З,с! 26

27

Ф (0)»

-1 н х -х

Т.пл., C оси./соль

Р прои. соед, 1 2

-СК и-

СН— т

СН—

НСН3

СНз

Н59" с

60-с

61-с

-СНСНс,и;

НО

О

О

0 О

Н-

Н"

-СНСНи-СН=СННСН—

СНСН—

СНс . СвнкСН—

СН3

NHз

3-СГ -С Н

3 а и CH—

Нб

-СНСНК-CH CHНО

О

О

Н"

Н6 б

68-с

69" с гг-с,и,3З-С И„4Р-С Н -СНСН-СНСНННН0

СНз

i-с и— .3 7

-0

СН—

СНз

СН—

СН—

3 нН-Сн СНЗС1-С Н—

>>

ПО

6.6

СН.СН3

СН3

CII3

СН—

СН—

СН— з

C >H>>

-СН**СН>

-СН СНси3

Нi-С Н— .3 7

Сз 17

О

О

О

-ь

О

0 .О.

О

О О

О

О

О

О

О

-СН СНсиз

C,Ни-Сн СНСНз

СН— з

7.

7

ЗС1-С На и

СН вЂ”

38-с и„-

4Г-С Нб 1

С,Н СН3

СН—

-СН СННNH—

МСН—

Н86-с

-СК СК6

СНН87-с

НННб

7

6 з-Сзн7СНННi-с и3 7

i-с и3

НСНьСН-СН СНиС из"

СН—

СНэ

91-с

НН" 7

92" с

-СНСК- .

93-с

3-пиридииил

3-pyridinyl

i-С Н3 7

Сз 1йзсис.С ui-с ий У с.сзнзi-С НЗ 7

i-с и3 7 б

7

-СНСНН198,2

187,6

251, О.

275,1

205,4

203,0

259,7

197,4

95-с

96-с

О

О

О

-СН СН-СН* СННСН"

СН—

СН—

СНз

С,Н„i-CйНз97-с

Н6

6 б

98-с

99-с

100-с

101-с

-СН СННН-СнснН57-с Н- "СНСН58-c Н- -СН СНН- -Сн СН62-с Н63" с Н- -СН *СН64-с НН- -CH CH66-с Н-

67-с,. Н- . -СНСН70-c Н- -СН СН71-с: Н- -СН=СН72-с Н73-с Н- -СНСН74-с Н- -СНСН75-с и76-с и77-с Н- -СНСН78-с,Н79-с и- -СН СН80-с Н81-с Н- -CH CHВ2 с Н- -СН *СН83-с Н- -СНСН84-с ., Н &5-с Н- -СнснН-. Сн СН88-с, Н- -СН-Сн89-с Н- -СН СНН- -СНШСНН- -СНСНН" -СЙ СНН- -СНСН254, 0

297,6

271,3

218> 4

253,6

272,9

178,8

:>300 (разлаг.)

268,2

293>8

203,1

273,5

275,0

271,!

249,8

191,0

270,9

116,0

139>9

" 214,5

192,5

234,0

128,6/0,5Н О

128,4

201,9/0,5Нзо

228,8

209,9

177,3/0,5н о (соон) 192>8

225,0

208>1

223,4

209>6

246,3

281, О

220,7

237 > 4/0>5нзо

1780536

Продолжение табл.3, с

102-с

103-с

104-с

105-с

Н-CB«СН-Сн Сн-СН«СН"СН Сн-СН СН-СН«СННО, О

i-С Н4 У

СК -.

СЭНУСНз

Сэнт

-соос нСнЭ

СНз

ИО

Н»

ННО

106-с

И«

1О7-с НСНН-СН СН109-с

110-с

Н-СН«сн-СН=СН"СН«СН"

НННН112-с

113-с

114-с

115-с

116-с

117-с

118-с

119-с

120-с

121-с

СН3

Сн—

Сн

C,Н- СООС,НЭ

i»Ñ Нз э

НН"

-CH«CH-СН=СН-

НН-СН»снН-СН=СН-СН СНННН- -CH«CHН-Сн»сн-СН«СНПСН3

СНСНЯ

НН-СН»СНН122-с Н-СН СНИ

123-с

-СН СН-.

CHJ

СНУ

СНЭ

СНЭ

СНСНЭ

НООС-

254,5

203>5.

204,8 ! 74,8

ЭЗОО

Н124-с

-СНчснН-CH«¹

125-с Н!

26-с

127-6

128-с

Н-СН«СН-

-СН СН-СН«СН-СН СН-Сн»СИ-СН«СННННН229,6

237, 5

234,6

168,5

>300

Н129-с Нt30-с

131-с

132-с

Н-СН»СНС>.Нф

НН133-с Н-СН СНН224,2

127,9

19Э,4

252>4

ЭЭОО

134-с

Н-СН СН С Н "

СННН135-с

HН-СН СНН7 б б

136-с

И»

«СН СН-СН«СН-СН СН-СН»СН»

«СН СН"

-СН СН-СН«СН»

-СН СН-СН СКC,НН"

НИ161,9

278,9

176,0

245>0

201,Э

ЭЭОО

170,0

198,4

221, 1

249,4

209,2

211,0

272,2

208,7

260,4

ННС.НСУИУ

HННН-.

ПНН7

ННН- -Сн»СКС Н,СН

С,НЭННН-СН"СН-СН»СНН»

-CH«Nб

7

Н»

И-CH»N-CH *СН"CH«CH-СН СН"

НСН3

СННИНс н -соН— ---- -- — - ---88 —-1. (2 ) 3

108- с Н- -CH»CH»

137-с

138-с

139-с

140-с

141-с

142-с

143-с

144-с

145-с

146-с

147-с

148»с

149-с.

150-с

151-с

152-с

i-СзИ,Сзнз- 6

i-Сзнт- б -С Н - 7 сзнт 7

i»C H>- 6 з-Сзнт» б

С,Н; 7

СУНУ- б

4-С1-С,Н„- 6

4-С1-С П.б t

4-СН,О-С„И„ 6

С, Н,.С,И -СЭПт4-С Н - б

1-С и4 У

4»СП "С И3 б

4-СН»С Н -.

Э с Ф

С Н

4 У

2-тиенил

2-thienyl .

2-thienyl 6

4-CII 0-СУНУ

t»СЭНтс.С,П„ с СИ

2-thienyl

i-С и - 6 с.С Из

Х

С ЭП7

СНЭ с. Сэнкс.сзну» с.сзн>>СИэ з

СИ3 с.суНт>

i-С Н3 -С,ПСЭИУс, СЭ НУ»

СПФ У

С Ис. С нуС,Íi"С Иi-С Итз

С,Н,1-С Н

СН—

О

О

О

О

О

О

О

О

О

О

О

О

О

:О

О

О

О.О

О

О

О

О, О

О

О

О

О

О

О

О

О

О

О.

О

О

О

О

О

О

О

О

О

О

О

О

173,5

211>9

203, 7.

189,0

186,7

229,7

132>6/0>ЭН

197>4

201, б

228,7

160,8 !

99>7 280>.0

211,2

184,8

187,4

203,6

150,4

222,5 .

143,1

223,1

41 1780536

Продолжение табл.3,с

153-с

250,4

210,0/Н О

181,3

205,3

240,8

-СН СННС Н -CD

С И -СО$

4С1-С Н

4F-С Нб Ф

4F-С Н—

i-С И—

154-с

-СН=СНННН155-с

-СН=СНi-С 117—

i-С П—

3 7

i-C H—

i-С Н -

И-СН СН156-с

157-с

-CH»CH0

-CH»N158-с

Н159-с .

i-С И—

i-С П3 7

С„НСФИ9i-С IL,— 3

i-С H —3 7 i-с ив

3 7

i-с н3 7

249,4

236,6

240,5

-CH»N-

160-с

-СН=СННИ-СН-CH161-с

Н162-с

163-с .

Н-

"СН»СН-

EI164-с

- СН СНи»

-СН=СЙ-

165-с

166-с .

167-с

-СН СН Н255,6

268,9

192,8

186,2. i-С И7

"НСН—

4С1-С Н— б Ф

И168-с

169-с

-СН=СНИ-СН=СН170-с

НН171-с и166,3/0,5Н О

237,6

210,4

Си172-с

173-с

174-с

-СН= СНИИ-СН=СНИ

НСН3

-СНСНСН3

НИи253,0

215,2

209,7

187,5

204>1

188,8

Нi-C9HF

i-С Н9

3 7

Са 7

1-сн0

0

0:

Н6

180-с

181-.с

ННИ182-с

)ВЗ-с

Н-CH»CH275,7 б

НН-Си *СНН-СН СН«СН СН149, 2

О! 85-с

НН186-с (1В7-с

188-с

229, 5

236,1

-СН СИО

НННСбнбНИ-СН»СН189-с

190-с

-СН Си263,8

216> 5

222,0

200>3

203,9

200,9

245,5

Ни191-с

192-с

193-с

194-с

195-с

196-с

197-с

198-с

Н-СН СИ6

Н-CH»CHН-СН СНННО

Н-СИ»СНН-СН СН-

-СН СН СНСН-СНСН-Сн»СН199-с

200-с

НН"

259, 5

6

Н201-с

202-с

203-с

ПН220,3

Н -СН=СНН- } -СН=СНН- СН СНН» .-СИ=СН175-с Н- «СНСН176-с Н- -CH»CH! 77-с Н- . -Сн»СН178-с Н- - Сн СН179-с Н- -СИСНН- . СН СНН- . -СН СИ184 с НН- -СН *СНН- -С}}СНН- -СН СНН- -СН»СНН- -СН СНH- -СН"СН4СI-С И б

4-1С3ит Сбнб4-1СЯНт-Сб Н9 ЗС1-с и„3С1-C6t13С1-С„И9 3C1-C llб 9

3С1-С Нб 9 . 3С1-С Н вЂ”. б

3С1-С 1}

6 9 с.Сбнбсс. Сб})т>4-С1-Сбиа4-С1- II— б 4> с.CSH— с. Сб 1!94>

3-Cl-С Иd 9

C1Iа

CH—

4С1-С Иб

4С1-С И— б

4С1-С И— б 9

4С}-С,Н„4с1-с Изс}-С И—

С НС Ис ïб

4F-С И9б Ф

4F-С Н6 гг-с,н,2} -С И— б >>

> (4

c,нСН вЂ” 0

4С1-С Н вЂ” О б Ф

СНС НбО

С Н -CO- 0

3С1-С Н - 1

ЗС1-С Н,,- 0

ЗГ-С Н - 1 б Ф

3F-С Н - О б 9

С Н -Co- 0

С,нб-СО-.. О

Сб Иб- 1

Н- 1

СЗН; 0

СН" 0

СН а CH (CH3) О

"Сна-Си < Сир}б

i-CH- О

3 7

Сб}}Х 0

К- 1

С Н -СоН- 1

192,4

161,5/0,5H O

177,4

179,7/Н О

212,9

200,6

186>5/0,5Н О

1780536

43

8 ) 9

ННЗГ-С И— б а

ЗР-С Иб

i-СН3 7

С,н,«биз

1-Сз И7135 4/0,5Н О

ИО

Н» б

259 > 3.209-с

21 О-с

П154,2/0,5Н О

i-С И3 7

i-С It —З,з

Н225,0

1 С П7

3--Сз итН230, 1

i-С И3 7

1-С Н>3

1 С И7 з

i-С И—

3 7

1-СЗИ71«С И3 7

-СН Й-СН»N268, О

НН218-с

Н221,9

Н-.

-СН=СН- СН»М-CH«NН202>3

i-С Нт3

-СН"NНСзитН274,6

i СИ3

-СН Н-СН»СИ-СН СН-Сн»сн-СН»СН223-с

224-с

225-с

i-С И3

НСНСН

Кi-С П3

252,5

Н- °

226,0

НН1 Сзнт

1-Сз Нт1 Сзит1-СЗ Нт228-с 229-с

-СН»СН2!8.0

6.

-СН СНи-СН»СН-СН СН-СН СН-Сн Сн-СН»СН230,4

6 б

Н«

Н157,8/Н 0

232-с

233-с

234-с

235-с

236-с

237-с

238-с

НННН262,5 и-СН СП1 С И7

НН-СН СН-СН»СН«Сн»СН»

i-С И7-

1-С Н3 7

i«cи242,6 иб

Н178>0

Н239-с

240-с

i-С Нт3

i-С H-3

i-C J И7 11-CJ1Ъ б.

6 б

274,9

-CH»СН-Снсн-СНСННН242-с

Н266,6 Н243-с

i-с и

i-с н3 7

i-С И3 7

i-С Ит3

i-С Itз 7

i-С ll

З 7

-CH N-СИ»Н»

-СН»СН-СН СН-СНСН«СН»С1!»

-СН СН-СИ»СН-СПСН-CH»CH6

6 .6

И244-с

269,9

276,0

246-с

247-с

НПН248"с

t69,8

Н249"с 1-С Н—

3 7

i-CзИ7

i-С ИS 7

1-с и3

i-C И7Э

i-С Н

i-С Нт3

Н"

250-с

251-с

252-с

253-с

254-с

255-с

6 б

6 б

183,5

ННН вЂ”.

НИНП»

t 72,5

-СН СН-СИ СНН»

204-с Н- -СН"СН205-с Н- -СН"СИ206-с Н- -СН СН207-с Н- -CH»N208-с Н- -CH»NН» -СН СНН- -СН СН211-с . Н- . -СН= СН212-с Н- .-CH»CH213-6 Н- -СН СН"

214-с Н- -СН Сн215-с Н"

216-с Нг!7-c . н- -сн-сн219-с . Н220-с Н221-с Н222-с Н226-с Н227-с Н- -СН-СИ230-с Н231»с НН- -Сн СН241-с, Н245-с . HН -Си СНi-с и - 6

3 7

i-СП- 6

i-.C Пт- 6

i-с и,- 6

3,4Сlз-Cat!3- 6

3,4сlз-обИз б

Продолжение табл. 3, с сн- О с и - сси,- О

ИЗ

2СН -C H - О 3-ОСН -С Н вЂ” 1 б l> з-осн -с н — о

3 б б

2Г-С Н - 1 б 4

2Р-СН- О ю э

4Г-С б

4Р-СН- 0

d Ф

4-CH -С Н вЂ”

3 б

4-CH -С Н вЂ” О

Я б >>.

3F-С ИЗР-Сб НО . О

4С1-С,Н>

4С1-Сб Нб- О

ÑH»

Сбнз-, О

4-BP-СбН»;

4-,Br- С Не- О б Ф

3,4-Рз-сбИ3» 1

З,4-Г -С Н " О зсн,-с,нЗСН,-С,И,- О

4-0СН -С Н.- 1

3 Е е

4-ОСН -С Н - О

3 С

Сенз-, 1

Сз Н1

3 34 (ОСНз)е- >>Нз 1

3,4(ОСНз) -,н - 0

2>4С13-СбН3" t

С1 «CñH3

2-нафталинил2-naphthalenyl- 1

2-naphthalenyl" О

3,4 5(OCHJ)3-Сзне 1

3,4,5(ОСН ) -Ген-0

3-тиенил

3-thienyl- 1

3-th ieny1» О

2-thienyl- 1

2-thienyl- g г-осн;с„н.г-осн-сн - о

1анафталийил1-naphthelenyl« 1

1-naphthalenyl- О

4-ос н с н+- 1

4-ос нзс н,,2-Сl-Сбие- 1

2-Сl-С - О а з"он-с н1780536

45

))родолвение табл.3,с

252,6

256"с

И-СН СН»

-СН СН»

-СН СН1-Сз Н,1-с,н,i-с из

Н Э-ОН-С H -

F Е

3-Вт»С Н -

6 б

3-Br-С 8 б Е

3-пиридинил3-pyridinyl257-с И258"с Н157,8/-Н 0

Н259"с

260-с

-CH»Ni-С H g 7

1-с 87з

Н0 298,7

О 188,5

-CH»NНс н . з

3-тиенил

3-thienyl-СН *СНi-С И

3 7

261-с

262-с

-СН=СНi-С П—

З 7

1 С787

И3-thienylО 273,1

О 187,3

О 194,8

263-с Н-СИМ-СН»К-СИ»М-СН"NПСз 87

264-с

265-с

266-с

НСз) 7

i-С 11»

Сэнт

2-thienylHН"

i-С П3 7

1 Сзн7

i-С П3 7

2-thienylО >300

267-с П-СН=СНН"

2С1-6F-С Нб Э

2С1-6F-С Н—

6 3

ЭВг-40Н-С Н— б 3

3Br-40Н-С Н— .6 3

Э-pyridinylН-СН=СНО 165,4

-сн снНi-С П 3 7

i-С Н—

З 7

ИН-СН»СН-СН=СННО 241,4

О 294,2

Нi-С Н—

З 7

6

-СН=N-СН"N-СнаН-СН=NСэнНСб НбС,Н,— сп. Н

272,0

i-С Н—

Е 9

i-СЕ 89НСбН6Нсн4F-С Н

6 Е

4Р-С Нб 4

ЗГ -С Н6 Е

3F-С Н„О 220,1

-м»снНi-С llЭ 7

Н-М»СН-CH»Ni-С НЭ 7 сн

c,í,»

i-С И

Э 7

i-С П э

i-С П—

3 7

i-С llз

i-С llЗ 7

О 250,0

Н279-с

Н-Сн»Н-СНМ280-с

281-с

282-с

283-с

284-с

С,Н,—

ЗС1-40Н-С 8—

ЗС1-40Н-С Н,б э

3-pyridinylН-СН»СН-Сн»CH-Cll»N—.N»CH-М»СННО 237,0

О 236,3

1 с,н,285-с

Н.i-С ПЭ 7

С,П,О 210,2

286-с

287-с

288-с

289-с

Н-CH»NHО 230,8 !

0 176,7

НСэи7

i-С Н

J 7

i-С It—

Э 7

ПППНН290 с Нi-С Н б

i-С П—

Ф сэнэСэнз

i-С Н—

3 7

H0 168,3

ННННО 187,0

ННО 183,6

ПЗГ-С Н б Е

2Г-С Н„

НО 213,2

ПН8О 125,8

И2F-С Н6 снС6892-СН -С Нз б

2-СН -С Н—

3 б Е

3F-С Н—

d б

ЗГ-C ИСб Е

Н6

Н"

О 183) 3

ИИНО 176,4 !

1 210,5

О 206,3

НПН6

НснС If»307-с Н-

И268-с

269-с

270-с

271-с

272-с

273-с

274-с

275-с

276-с

277-с

278-с

291-с

292-с

293-с

294-с

295-с

296-с

297-с

298-с

299-с 300-с

301-с

Э02-с

303-с

304-с

305-с

306-с

-CH»N-Й=СН-Насн-Сн»Н-СП H-CH=N-CH»N-CH»Н-CH»N-N»CH-Н "С!)-СИН-СН»N-CH»N-CU»N-CH»N-CH»Н-СН"N-CH»N-СИ)1-CH»Ni-C If

J 7

i-С ll

З 7

i-С П3 7

i-С Н—

3 7

i-С ПЭ 7

Сбн

C H Е 9

CH7

Э 7 сэ П7

СП7 6

Г = " - - 7-"-""-- "--7

à — -" - - 7-"-""-- "--7 - - »

С Н

2-СН -С Н - .

Э .6+

2-СН -С Ню с Е

ЗС)-С Н

3С1-С Н

6 Е

2СНз-C Н2СН -C IIЕ2СН -С Н„2СН -С„Н„ЗС1-С Нб Ф

3C1=C H

3F-С, Н„О 132,9

О 163,9/0,5Н 0 . 1

1780536

1 T

I I

308-с

309-с

СЗН

1 сант

6 ll6 н0 и-

202,2 ю .-С ll310-с

311-с н0

0 ннЭ12-с

313-с

314-с

НС,H -Сни0

i-с нэ т

С1Н3

И0 --сн(с)1 )сООс ц

3 2

К Х, Я -Х ) 2В

Ц II R

О т-сн-©(, И, R29

Rgb P i0 х =х

Т.n ., С осн/соль

И пром. R соед.

) 300

СН=CEI Н- НСН- б

i-С Н- G з у

CII — СН э э

CII- CEI з 3

СН=СН

СН=СН

Соединения из вестного уровня техники

Г у

С1

СН3,—, С1 СН3

0 ц+СН;СН3 сН1-0 44 N xr -н сн, С3-Я- си 1=3-.,Н

2,1

М

3Я . t3

С3-©-СН-с т ф

4,2

31 5-с EI316-с Н317-с Н-сн-сн-сн-сн-н-сн-сн-сн-сн-сн-сн-сн-сн-си1Н-ini1daaoly1

i-C H »

3 3

ЭС1-С Нd 4

i-с н3 1

6

Продолжение табл.$,е

2-СН -С Нз с е

2-Сн-С Нцазсн » сн,ТаI3лица 4с

Та блица 5

Концентрация ретиновой кислоты в плазме, кг/мл

1780536

Go

Табли ца 6

»«««» »» «° »«»»»»

Концентрация в плазме ретиновой кислоты, нг/мл

Структурная гюрмула

Соед. (й н

rNJ N o сн с1 сн, N д 1) н .но

D-сн-©Х с1

6-а

10-а

Я .i

ct н-©:Д с р ñÿ -О с1

Q-сн -Qg сн, 28

20-а

41-а

22-Ь

18

42-Ь (у

С}-сн 4, Х Д о у

Й N

g-сн-© ) с 4

II y

N н о (-с н -. Х Т

46-ь

18- с

86-с

ГЗ н и и о -сн ©7

183-с

Составитель Г.Жукова

Техред М.Моргентал

Корректор Муска

Редактор

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 4445 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5