Глазные капли

 

Изобретение относится к глазным каплям, содержащим в качестве основного активного компонента 3,4-дигидро-2,8-диизопропил-2-тиоксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусную кислоту или фармацевтически приемлемую ее соль и циклодекстрин, дополнительно содержащие водорастворимое полимерное соединение, а также или хелатирующий агент, или борную кислоту в определенных весовых соотношениях. Данная рецептура позволяет получить лекформу, не вызывающую раздражение глаз и стабильную при хранении. 6 з. п. ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к композиции для глазных капель, включающей в качестве основного эффективного компонента 3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусную кислоту, которая не вызывает раздражения глаз и стабильна.

3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензоксазин -4-уксусная кислота известна из патента США N 4771050 и обладает ингибиторной активностью по отношению к редуктазе альдозы, а также ингибиторной активностью по отношению к слипанию эритроцитов и употребляемая в качестве лекарства для предупреждения и лечения осложнений диабета, таких как диабетическая катаракта, кератопатия, ретинопатия, невропатия, нефропатия и т. п. Данное соединение может быть использовано как лекарство в области офтальмологии для лечения, например, диабетической катаракты, кератопатии, ретинопатии и др. Для того, чтобы лекарство нашло применение в области офтальмологии, желательно вводить его в виде глазных капель, а не перорально или в виде инъекций это более благоприятно с точки зрения побочных эффектов.

Однако при введении данного соединения в форме глазных капель возникают проблемы стабильности, раздражения глаза и тому подобное, и до настоящего времени эти проблемы не нашли решения.

При введении данного соединения в глазные капли, предназначенные для лечения диабетической катаракты, ретинопатии, и т. п. появляются неизбежные недостатки, связанные с тем, что стабильность при хранении в течение достаточно длительного периода времени недостаточно высока и в глазных каплях образуется нежелательный нерастворимый материал. Кроме того, употребление данного соединения в составе глазных капель в виде водного раствора вызывает сильное раздражение глаз. Таким образом, несмотря на то, что данное соединение обладает великолепной фармакологической активностью, на практике не представляется возможным получение глазных капель, компонентом которых оно является.

Сущность изобретения заключается в том, что композиция глазных капель согласно изобретению включает в качестве основного эффективного компонента 3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусную кислоту или фармацевтически приемлемую ее соль. Данное соединение описывается формулой (I) При введении в лекформу циклодекстрина и необязательно водорастворимого полимерного соединения можно получить композицию глазных капель: не вызывающую раздражения глаз и стабильную. При введении в композицию дополнительно хелатирующего агента и/или борной кислоты, можно достичь дополнительного смягчения раздражающего действия и повышения стабильности.

Таким образом, предлагаются (I) глазные капли, включающие в качестве основного эффективного компонента 3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и циклодекстрин (2) композиция (1), дополнительно содержащие водорастворимое полимерное соединение, (3) композиция (2), дополнительно содержащая хелатирующий агент, и (4) композиция (3), дополнительно содержащая борную кислоту.

Действующее соединение раскрывается в патенте США N 4771050 и может быть удобно получено по раскрываемому в данном патенте способу или его модификации. Данное соединение может быть использовано в виде его фармацевтически приемлемой соли. Примеры солей данного соединения включают соли щелочных металлов, таких как натрия, калий и т. п. соли щелочноземельных металлов, таких как кальций, магний и т. п. соли алюминия и подобных металлов, и все они могут быть с успехом использованы.

Композицию глазных капель согласно данному изобретению можно получить, растворяя данное соединение в воде совместно с циклодекстрином. Примерами циклодекстрина являются α-,β- и γ-циклодекстрин и их производные. Для целей данного изобретения предпочтительными являются a или g - циклодекстрин, преимущественно используется b декстрин.

Кроме циклодекстрина композиция может включать водорастворимое полимерное соединение. В качестве водорастворимого полимерного соединения может быть использовано фармацевтически приемлемое водорастворимое полимерное соединение, предотвращающее образование водонерастворимого материала. Предпочтительным представляется, в частности, чтобы водорастворимое полимерное соединение придавало композиции вязкость, и подходят водорастворимые полимерные соединения со средней молекулярной массой приблизительно в диапазоне от 5000 до 5000000, предпочтительно от 10000 до 1000000. Примерами их являются поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиакрилат натрия и т.п. Из них предпочтение отдается поливинилпирролидону, поливиниловому спирту или гидроксипропилметилцеллюлозе. Хорошие результаты могут быть получены, в частности, при использовании поливинилпирролидона со средней молекулярной массой приблизительно в диапазоне от 25000 до 120000, предпочтительно около 40000. При добавлении водорастворимого полимерного соединения, придающего композиции вязкость, отпадает необходимость во введении добавки другого типа для повышения вязкости композиции по данному изобретению.

Концентрацию данного соединения в предлагаемой композиции следует подбирать соответствующим образом в зависимости от типа и состояния глазной болезни. Например, при введении композиции взрослому больному диабетом, концентрация обычно колеблется приблизительно от 0,01 до 1 (мас./об.), причем композиция вводится 3 5 раз в день, от 1 до нескольких капель за прием. Дозировку можно соответствующим образом изменить в зависимости от конкретной цели.

Концентрацию циклодекстрина и водорастворимого полимерного соединения в композиции согласно данному изобретению также можно выбрать в соответствии с состоянием конкретного пациента, концентрацией данного соединения и другими условиями. Во многих случаях предпочтительным является содержание циклодекстрина приблизительно от 0,005 до 5 мас./об. и содержание водорастворимого полимерного соединения приблизительно от 0,2 до 20 мас./об.

Помимо вышеописанных компонентов, в композицию глазных капель можно также ввести хелатирующий агент. Считается, что введение хелатирующего агента особенно эффективно подавляет образование нерастворимого материала в композиции. Хелатирующий агент можно соответствующим образом выбрать из обычных добавок к лекарствам, например, двузамещенная натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, цитрат натрия, конденсированный фосфат натрия и т.п. Концентрацию хелатирующего агента в композиции также можно выбрать в соответствии с состоянием конкретного пациента, концентрацией данного соединения и в зависимости от других условий. Во многих случаях предпочтительным представляется, чтобы количество хелатирующего агента составляло приблизительно 0,01 1 мас./об.

В глазные капли по данному изобретению может быть дополнительно введена борная кислота, что обеспечивает консервативный эффект и повышение стабильности и смягчение раздражения глаз. Концентрацию борной кислоты в композиции также можно выбрать соответствующим образом в зависимости от состояния конкретного пациента, концентрация данного соединения и других условий. Во многих случаях предпочтительно, чтобы содержание борной кислоты составляло приблизительно от 0,2 до 4 мас./об. предпочтительно приблизительно 0,5 3 мас. /об. Использование борной кислоты представляется предпочтительным также и потому, что она придает композиции по данному изобретению свойства буфера.

Помимо вышеописанных компонентов в композицию могут быть введены другие ингредиенты, используемые обычно для глазных капель, если они не мешают достижению целей данного изобретения. В качестве примеров подобных других ингредиентов можно привести буферы, добавки, обеспечивающие изотоничность, бактерицидные добавки и др. Примерами буферов являются ацетатный буфер, фосфатный буфер и т. п. Как уже говорилось, в композицию согласно данному изобретению может быть введен хелатирующий агент и в случае использования в качестве хелатирующего агента цитрата натрия он действует также как буфер. При введении в композицию борной кислоты, она также действует как буфер, и это обеспечивает преимущества данному изобретению.

Далее согласно данному изобретению в композицию может вводиться другой активный компонент, если он не препятствует достижению целей данного изобретения. В качестве примеров таких активных компонентов можно упомянуть анальгетики, противовоспалительные лекарства, антиаллергические, способствующие заживлению ран, антибиотики и др.

С точки зрения стабильности данного соединения раздражения глаз и т. п. предпочтительно поддерживать кислотность или щелочность композиции глазных капель по данному изобретению на уровне приблизительно рН 4 9, в частности 6 8. Для поддержания кислотности или щелочности на требуемом уровне можно использовать раствор гидроксида натрия, разбавленный хлористоводородной кислотой, и другие традиционные способы, применяемые для регулирования рН глазных капель, но не обязательно ограничивать ими.

Предлагаемая композиция глазных капель стабильна в течение длительного периода времени и не вызывающая раздражения глаз, эффективно предупреждает и лечит осложнения диабета, такие как диабетическая катаракта, кератопатия, ретинопатия и т. п.

Нижеследующие эксперименты, примеры и сравнительные примеры дополнительно иллюстрируют данное изобретение в деталях.

Эксперимент 1. Стабильность данного соединения при добавлении циклодекстрина.

Растворили данное соединение в фосфатном буферном растворе (рН 6,5) так, что концентрация составили 0,2 мас./об. Затем к этому раствору добавили b -циклодекстрин, получив три раствора концентрации 0,4 мас./об. 0,75 мас./об. 1,5 мас. /об. Полученные растворы разлили в стеклянные бутылочки и хранили при 60^oС с целью оценки соответствующей из стабильности.

Результаты приведены в табл. 1.

Как следует из приведенных в табл. 1 результатов, данное соединение в буферном растворе стабилизируется при введении b-циклодекстрина.

Эксперимент 2. Испытания на раздражение глаз.

Композиции, приготовленные согласно методике примеров 1 5 и сравнительных примеров, описание которых приводится ниже, ввели 10 здоровых мужчинам, с целью сравнения, соответственно, степени раздражения глаз.

П р и м е р 1 Данное соединение 0,06 г Хлорид натрия 0,09 г a -циклодекстрин 1,0 г Гидроксид натрия Подходящее количество Стерильная очищенная вода До 100 мл В стерильную очищенную воду добавили до полного растворения данное соединение, хлорид натрия и циклодекстрин, после чего довели рН до 6,5 с помощью гидроксида натрия. Затем для доведения общего объема до 100 мл добавили очищенной стерильной воды и отфильтровали смесь, применяя мембранный фильтр 0,22μм, в результате чего получили желаемую композицию для глазных капель.

П р и м е р ы 2 4 и сравнительные примеры 1 и 2.

Композицию примера 2 приготовили в соответствии с описанной в примере 1 методикой, за исключением того, что вместо α циклодекстрина (1,0 г) использовали b циклодекстрин (1,0 г). Аналогичным образом получили композицию примера 3, за исключением того, что вместо a-циклодекстрина(1,0 г) примера 1 использовали g-циклодекстрин (1,0 г). Тем же способом приготовили композицию примера 4, за исключением того, что вместо a-циклодекстрина (1,0 г), как это было сделано в примере 1, использовали поливинилпирролидон (средняя молекулярная масса 40000; 1,0 г). Так же приготовили композицию сравнительного примера 1, за исключением того, что вместо a-циклодекстрина (1,0 г), как в примере 1, использовали гидросульфат натрия (0,5 г). Далее приготовили композицию сравнительного примера 2, исключив из композиции примера 1 a-циклодекстрин.

Результаты испытания на раздражение глаз для каждого из вышеописанных составов приведены в табл. 2. Числа в табл. 2 обозначают степень раздражения, которая оценивалась по следующим критериям: 0 никакого раздражения или неприятного ощущения
1 легкое раздражение
2 3 раздражает
4 очень сильное раздражение
5 невыносимое раздражение
Из полученных результатов видно, что введение циклодекстрина, в частности b-циклодекстрина, эффективно для смягчения раздражения, возникающего при употреблении капель.

Эксперимент 3. Эффект предотвращения образования нерастворимого материала. (Были проведены испытания с использованием композицией примеров 5 - 7 и сравнительного примера 3).

П р и м е р 5
Данное соединение 0,2 г
b-циклодекстрин 0,9 г
Монофосфат натрия 0,6 г
Двухзамещенная натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,1 г
Гидроксид натрия Подходящее количество
Стерильная очищенная вода До объема 100 мл.

В стерильную очищенную воду добавили данное соединение, b-циклодекстрин, монофосфат натрия и двухзамещенную натриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты до полного растворения, затем довели рН до 7 с помощью гидроксида натрия. Для того, чтобы довести общий объем до 100 мл, добавили дополнительное количество стерильной очищенной воды, после чего смесь отфильтровали через фильтр с мембраной 0,22 mм и получили желаемую композицию.

П р и м е р ы 6 и 7 и сравнительный пример 3.

Композицию примера 6 приготовили по описанной в примере 5 методике, но использовав вместо двухзамещенной натриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (0,1 г) поливинилпирролидон (средняя молекулярная масса 40000; 2 г). Аналогичным образом была приготовлена композиция примера 7, но к композиции примера 5 был добавлен поливинилпирролидон (средняя молекулярная масса 40000; 2 г). Далее композицию сравнительного примера 3 получили, не добавляя в композицию примера 5 двузамещенной натриевой cоли этилендиаминтетрауксусной кислоты.

Композиции, приготовленные согласно вышеописанным методикам примеров 5 - 7 сравнительного примера 3, разлили в стеклянные бутылочки и хранили, соответственно, при 80 и 60^oС. Затем регистрировали образование нерастворимого вещества.

Результаты приведены в табл. 3.

Как видно из вышеприведенных результатов, в композиции глазных капель, в состав которой не входит ни двухзамещенная натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, ни поливинилпирролидон, образуются относительно большие количества нерастворимого материала; при введении в формулу одного из указанных веществ нерастворимый материал образуется в относительно меньших количествах и далее при добавлении обоих компонентов композиция стабильна даже при хранении в жестких условиях.

Эксперимент 4. Влияние консерванта на раздражение глаз.

П р и м е р 8
Данное соединение 0,2 г
β-циклодекстрин 0,9 г
хлорид натрия 0,9 г
бензалконийхлорид 0,005 г
гидроксид натрия подходящее количество
стерильная очищенная вода до 100 мл.

К стерильной очищенной воде добавили данное соединение, b-циклодекстрин, хлорид натрия и бензалконийхлорид до полного растворения, а затем довели рН смеси до рН 7, добавляя гидроксид натрия. Затем добавили стерильную очищенную воду, чтобы довести общий объем смеси до 100 мл, после чего смесь отфильтровали через фильтр с мембраной 0,22 mм получив в результате желаемую композицию.

П р и м е р ы 9 15.

Композицию примера 9 получали согласно методике, описанной в примере 8, за исключением того, что вместо бензалконийхлорида (0,005 г) был использован хлорбутан (0,3 г). Аналогичным образом приготовили композицию примера 10, за исключением того, что вместо бензалконийхлорида 0,005 г), использованного в примере 8, брали фенетол (0,5 г). Композицию примера 11 получили, заменив бензалконийхлорид примера 8 (0,005 г) на бензиловый спирт (0,5 г). Композицию примера 12 получили, заменив бензалконийхлорид (0,005 г) примера 8 на натриевую соль этилмеркуротиосалициловой кислоты (thimerosal) (0,001 г). Композицию примера 13 получили, заменив бензалконийхлорид примера 8 (0,005 г) на 2,4 гексадиеновую кислоту (0,1 г). Композицию примера 14 получили, использовав вместо бензалконийхлорида примера 8 (0,005 г) метилпараоксибензоат (0,026 г) и пропилпараоксибензоат (0,014 г). Композицию примера 15 получили, использовав вместо бензалконийхлорида примера 8 (0,005 г) борную кислоту (2,0 г) и исключив из композиции примера 8 хлорид натрия.

Полученные согласно прописям примеров 8 15 композиции ввели 10 здоровым мужчинам, с целью сравнения степени вызываемого ими раздражения глаз. Результаты приведены в табл. 4.

Как показывают результаты табл. 4, предпочтительно использовать в качестве консервантов борную кислоту, этилмеркуротиосалицилат натрия или бензалконийхлорид. Выяснено, что в дополнение к этим соединениям, как консерванты могут быть использованы также хлорбутанол, 2,4-гексадиеновая кислота, фенетол, эфиры параоксибензоата, бензиловый спирт и т. п.

Эксперимент 5. Испытания на стабильность.

П р и м е р 16.

Данное соединение 0,2 г
β-циклодекстрин 0,9 г
поливинилпирролидон 2,0 г
двузамещенная натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,1 г
Хлорид натрия 0,9 г
Бензалконийхлорид 0,005 г
Гидроксид натрия Подходящее количество
Стерильная очищенная вода До 100 мл
К стерильной очищенной воде добавили данное соединение, b -циклодекстрин, поливинилпирролидон, двузамещенную натриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, хлорид натрия и бензалконийхлорид до растворения и довели рН смеси до 7,5, добавляя гидроксид натрия. Затем довели общий объем смеси до 100 мл, добавив дополнительное количество стерильной очищенной воды, отфильтровали смесь через фильтр с мембраной 0,22 mм получили в результате желаемую композицию глазных капель.

П р и м е р ы 17 и 18. Композицию примера 17 приготовили согласно описанной в примере 16 методике, но использовали натриевую соль этилмеркуротиосалициловой кислоты (0,001 г) вместо бензалконийхлорида. Аналогичным образом была получена композиция примера 18, за исключением того, что вместо бензалконийхлорида и хлорида натрия, как это было в примере 16, были использованы борная кислота (2,0 г) и бура (1,0 г).

Композиция примера 16 18 разлили в стеклянные бутылочки и выдерживали в течение 1 мес при 40^oС. Затем исследовали композиции на стабильность данного соединения и на образование нерастворимого материала.

Результаты приведены в табл. 5.

Как видно из приведенных выше результатов, образование малых количеств нерастворимого материала наблюдалось в каждом из примеров 16 18. Кроме того, практически не выявлено деградации данного соединения, а композиции стабильны.

Формула изобретения

1. Глазные капли, содержащие действующее средство, вспомогательные вещества и воду, отличающиеся тем, что они содержат мас./об. в качестве действующего средства 3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо-2н-1,4-бензоксазин-4-уксусную кислоту или ее соль 0,01 1,0; циклодекстрин 0,005 5,0; дистиллированную воду - остальное.

2. Капли по п.1, отличающиеся тем, что они дополнительно содержат водорастворимого полимерного соединения с мол.м. 5000 5000000 0,2 20,0 мас./об.

3. Капли по п.2, отличающиеся тем, что в качестве водорастворимого полимерного соединения содержат соединение, выбранное из группы, состоящей из поливинилпирролидона, поливинилового спирта и гидроксипропилметилцеллюлозы.

4. Капли по п.2, отличающиеся тем, что они содержат поливинилпирролидон со средней мол.м. 25000 120000.

5. Капли по п.2, отличающиеся тем, что они дополнительно содержат мас. /об. хелатирующего агента 0,01 1,0 мас./об.

6. Капли по п.5, отличающиеся тем, что в качестве хелатирующего агента содержат двузамещенную натриевую соль этилендиаминотетрауксусной кислоты.

7. Капли по п.5, отличающиеся тем, что они дополнительно содержат мас. /об. борной кислоты 0,2 4,0.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2