Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения заболеваний, посредником которых является тахикинин

 

Назначение: в медицине при лечении заболеваний, посредником которых является тахикинин. Сущность изобретения: производные дипептидов общей формулы I: где R¹ - фенил, незамещенный или замещенный галоидом или низшим алкокси; бензофурил; пиридил или индолил; R² - водород или низший алкил; R³ - низший алкил, незамещенный или замещенный 1-3 раза галоидом; амино; низший алкансульфониламино; карбокси (низший) алкокси; незамещенный или этерифицированный галоид, низший алкокси, нитро; R⁴ - низший алкил; R⁵ - фенил (низший) алкил; R⁷ - водород; низший алкил; галоид; A - гидрокси- или дидегидроксипролин; Y - связь, низший алкилен, низший алкенилен или их фармацевтически приемлемые соли. Реагент I: НAN(R²)CН(СН₂C₆H₅R³R⁷) CONR⁴R⁵. Реагент II: R¹-Y-CООН. В полученном продукте удаляют сложноэфирную группу R³ или восстанавливают нитрогруппу радикала R³. Фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного агента соединение I в количестве 0,1-1000 мг на единичную дозу; способ лечения заболеваний, посредником которых является тахикинин, осуществляется путем назначения пациенту соединения формулы I в количестве 0,1-1000 мг в день. 9 табл.

Настоящее изобретение относится к новым пептидным соединениям к их фармацевтически приемлемым солям. Более конкретно оно относится к новым пептидным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают такой фармакологической активностью, как тахикининовый антагонизм, особенно антагонизм к веществу P, антагонизм нейрокинину A, антагонизм нейрокинину B и т.п. к способам их получения, к фармацевтической композиции, содержащей их, и к использованию их в качестве лекарства.

Одной из целей настоящего изобретения является создание новых и полезных пептидных соединений и их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают такой фармакологической активностью, как тахикининовый антагонизм, особенно антагонизм к веществу P, антагонизм нейрокинину A, антагонизм нейрокинину B и т.п.

Еще одной целью настоящего изобретения является разработка способов получения указанных пептидных соединений и их солей.

Следующей целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента указанные пептидные соединения и их фармацевтически приемлемые соли.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение использования указанного пептидного соединения или его фармацевтически приемлемой соли в качестве антагониста тахикинина, особенно антагониста нейрокинина A или антагониста нейрокинина B, полезного для лечения или профилактики заболеваний, вызванных тахикинином, например таких респираторных заболеваний, как астма, бронхит, ринит, кашель, в качестве отхаркивающего средства и т.п. офтальматологических заболеваний, таких как конъюнктивит, весенний конъюнктивит и т.п. кожных заболеваний, таких как контактный дерматит, поверхностный дерматит, крапивница и другие экзематоидные дерматиты и т.п. воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и т.п. болей различного происхождения (например, мигрень, головная боль, зубная боль, боли при раковых заболеваниях, боли в спине и т.п.) и подобных у людей и животных.

Целевые соединения настоящего изобретения могут быть представлены следующей общей формулой (I): в которой R¹ представляет фенил, который может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и низшего алкокси; бензофурил; пиридил или группу формулы в которой R⁶ представляет водород или низший алкил; R² представляет водород или низший алкил; R³ представляет низший алкил, который может иметь от 1 до 3 галогенов; амино;
низший алкансулфониламино;
карбокси (низший) алкокси;
сложноэтерифицированный карбокси (низший) алкокси;
галоген;
низший алкокси или нитро;
R⁴ представляет низший алкил;
R⁵ представляет фенил (низший) алкил;
R⁷ представляет водород; низший алкил или галоген;
A представляет гидроксипролин или дидегидропролин;
Y является связью низшим алкиленом или низшим алкениленом;
или представляют их фармацевтически приемлемые соли.

Согласно настоящему изобретению новые пептидные соединения (I) могут быть получены по способам, которые показаны на следующих схемах:
способ 1:


способ 2:


cпособ 3:


способ 4:


способ 5:


способ 6:


способ 7:



способ 8:


способ 9:


способ 10:


способ 11:


способ 12:


способ 13:


где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, A, X и Y каждый имеет указанные ранее значения;
R³_a является защищенным карбокси (низшим) алкокси;
R³_b является карбокси (низшим) алкокси;
R⁴_a является защищенным окси (низшим) алкилом;
R⁴_b является окси (низшим) алкилом;
R⁶_a является низшим алкилом, который может иметь подходящий(е) заместитель(и);
R⁶_b является защищенным карбокси (низшим) алкилом;
R⁶_c/ является карбокси (низшим) алкилом;
R⁶_d является карбамоил (низшим) алкилом, который может иметь подходящий(е) заместитель(и);
R⁶_e является защищенной аминогруппой;
R⁹ является низким алкилом;
A_а является аминокислотным остатком, содержащим тио;
A_b является аминокислотным остатком, содержащим сульфинил или сульфонил;
A_c является аминокислотным остатком, содержащим амино, гидроксил и/или карбоксил;
A_d является аминокислотным остатком, содержащим защищенную аминогруппу, защищенный гидроксил и/или защищенный карбоксил;
A_e является аминокислотным остатком, содержащим сульфонилокси, который может иметь подходящий заместитель;
A_g является аминокислотным остатком, содержащим амино;
A_f является аминокислотным остатком, содержащим азидо;
A_h является аминокислотным остатком, содержащим защищенный гидроксил;
A_i является аминокислотным остатком, содержащим низший алкилтио;
L является кислотным остатком;
Mа и Mb каждый является щелочным металлом.

Что касается исходных (II) и (III), некоторые из них являются новыми и могут быть получены по методикам, описанным в приготовлениях и примерах, приведенных позже, или обычным образом.

В настоящем описании аминокислоты, пептиды, защищающие группы, конденсирующие агенты и т.д. указаны с помощью сокращений в соответствии с JUPAC-JUB (Комиссия по биологической номенклатуре), которые обычно используют в области биологии.

Кроме того, если нет других указаний, аминокислоты и их остатки, когда они показаны такими сокращениями, являются имеющими L-конфигурацию соединений и остатков.

Подходящими фармацевтически приемлемыми солями исходных и целевых соединений является удобная нетоксичная соль и включает соль присоединения кислоты, такую как соль органической кислоты (например, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, формат, толуолсульфонат и т.п.), соль неорганической кислоты (например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат и т.п.) или соль аминокислоты (например, аргинина, аспаргиновой кислоты, глютаминовой кислоты и т.п.), или соль металла, такую как соль щелочного металла (например, натриевую соль, калиевую соль и т.п.), и соли щелочноземельных металлов (например, кальциевую соль, магниевую соль и т. д. ), аммонийную соль, соль органического основания (например, триметиламиновая соль, триэтиламиновая соль, пиридиновая соль, пиколиновая соль, дициклогексиламиновая соль, N,N'-дибензилэтилендиаминовая cоль и т.п.) или подобные.

В приведенном выше и в последующем описании настоящей заявки подходящие примеры и иллюстрации различных определений, которые включены в область настоящего изобретения, будут объяснены более детально.

Термин "низший" означает в среднем 1-6, предпочтительно 1-4, атомов углеродов, если нет других указаний.

Подходящий "низший алкил" может включать алкил с прямой или разветвленной цепью, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет.-бутил, пентил, гексил и т.п. наиболее предпочтительным является метил.

Подходящим "низшим алкиленом" является алкилен, имеющий 1-6 атомов углерода, и может включать метилен, этилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, метилтриметилен, гексаметилен и т.п. среди которых предпочтительным является метилен, этилен или триметилен.

Подходящим "низшим алкениленом" является алкенилен, имеющий 2-6 атомов углерода, и может включать винилен, пропенилен и т.п. среди которых предпочтительным является винилен.

Подходящий "аминокислотный остаток за исключением Д-Тгр" означает двухвалентный остаток, происходящий из аминокислоты за исключением Д-Тгр, и такой аминокислотой может быть глицин (GIy), D- или L-аланин (Ala), β-аланин (bAIa), D- или L-валин (Val), D- или L-лейцин (Leu), D- или L-треонин (Thr), D- или L-цистеин (Сys), D- или L-изолейцин (Ile), D- или L-серин (Ser), D- или L-метионин (Met), D- или L-фенилаланин (Phe), L-триптофан (Trp), D- или L-тирозин (Tyr), D- или L-пролин (Pro), D- или L-дидегидропролин (DPro), такой как 3,4-дидегидропролин (D) (3,4Pro), D- или L-оксипролин (Pro(OН)), такой как 3-оксипролин (Pro(3OH)) и 4-оксипролин (Pro(40H)), D- или L-азетидин-2-карбоновая кислота (Azt), D- или L-тиопролин (Тpr), D- или L-аминопролин (Pro(NH₂)), такой как 3-аминопролин (Pro(3NH₂)) и 4-аминопролин (Pro(4NH₂)), D- или L-пироглютаминовая кислота (pGlu), D- или L-2-аминоизомасляная кислота Aib, D- или L-глютаминовая кислота (Glu), D- или L-аспаргиновая кислота (Asp), D- или L-глютаминовая кислота (Gln), D- или L-аспарагин (Asn), D- или L-лизин (Lys), D- или L-аргинин (Arg), D- или L-гистидин (His), D- или L-орнитин (Orn), D- или L-оксипиперидинкарбоновая кислота, такая как 5-оксипиперидин-2-карбоновая кислота, D- или L-меркаптопролин (Pro(SH)), такой как 3-меркаптопролин (Pro(3SH)) и 4-меркаптопролин (Pro(4SH)), боковыми цепями которых являются амино, окси, тиольные или карбоксильные группы, могущие быть замещенными подходящими заместителями.

Указанные подходящие заместители могут включать ацил, такой как карбамоил, низший алканоил (например, формил, ацетил и т.п.), тригало(низший)алкоксикарбонил (например, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и т.п.), ар(низший)алкоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и т.п.), низший алкилсульфонил (например, мезилэтилсульфонил и т. п. ), низший алкоксалил (например, метоксиалил, этоксиалил и т.п.), арилсульфонил (например, фенилсульфонил, толилсульфонил и т.п.), галоар(низший)алкоксикарбонил (например, о-хлорбензилоксикарбонил и т.п.), карбокси(низший)алканоил (например, карбоксиацетил, карбоксипропионил и т.п.), глицил, b-аланил, N-низший алкоксикарбонилглицил (например, N-трет.-бутоксикарбонилглицил и т.п.) и N-низший алкоксикарбонил-b-аланил (например, N-трет.-бутоксикарбонил-b-аланил и т.п. ), N, N-ди(низший)алкиламино(низший)алканоил (например, N,N-диметиламиноацетил, N,N-диэтиламиноацетил, N,N-диметиламинопропионил, N,N-диэтиламинопропионил и т. п. ), карбоксиалил, морфолинокарбонил, амино(низший)алканоил (например, аминоацетал, аминопропионил и т.п.), N-ар(низший)алкоксикарбониламино(низший)алканоил (например, N-бензилоксикарбониламиноацетил и т.п.), треонил, N-низший алкоксикарбонилтреонил (например, N-трет. -бутоксикарбонилтреонил и т.п.), N-низший алканоилтреонил (например, N-ацетилтреонил и т.п.), N-низший алкоксикарбонил(низший)алкил-N-низший алкоксикарбониламино(низший)алканоил (например, N-трет. -бутоксикарбонилметил-N-трет.-бутоксикарбониламиноацетил и т.п.), a-глютамил, N-ар(низший)алкоксикарбонил-O-ар(низший)алкил-a-глютамил (например, N-бензилоксикарбонил-O-бензил-a-глютамил и т.п.), g-глютамил, N-ар(низший)алкоксикарбонил-O-ар (низший)алкил-g-глютамил (например, N-бензилоксикарбонил-O-бензил-g-глютамил и т.д.), низший алкил (например, метил, этил, трет.-бутил и т.п.), карбокси(низший)алкил (например, карбоксиметил и т. п. ), морфолино, глициноамид, треонино амид, N'-глютамино N-низший алкиламид (например, N'-глютамино-N-трет. -бутиламид и т. п.), ди(низший)алкиламино (например, диметиламино и т.п.), ар(низший)алкил (например, бензил, фенетил и т. п.), тригало(низший)алкил (например, 2,2,2-трихлорэтил и т.п.), низший алкоксикарбонил(низший)алкил (например, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, трет.-бутоксикарбонилметил и т.п.), или полезная защищающая группа, используемая в этой области техники. В случае, когда такая аминокислота содержит тио, она может быть его сульфоксидом или сульфоном.

Подходящий "карбокси(низший)алкил" может включать карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил и т.п.

Подходящий "защищенный карбокси(низший)алкил" означает вышеупомянутый карбокси(низший)алкил, в котором карбоксильная группа защищена традиционной защищающей группой, такой как сложноэтерифицированная карбоксильная группа. Предпочтительный пример ее сложноэфирного фрагмента может включать низший алкиловый эфир (например, сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир, сложный пропиловый эфир, сложный трет.-бутиловый эфир и т.п.) и т.п.

Подходящий "карбамоил(низший)алкил", который может иметь подходящий(е) заместитель(и), может включать карбамоил(низший)алкил (например, карбамоилметил, карбамоилэтил, карбамоилпропил и т. п. ), карбамоил(низший)алкил, имеющий подходящий(е) заместитель(и), такой как низший алкилкарбамоил(низший)алкил (например, метилкарбамоилметил, этилкарбамоилметил и т.п.), амино(низший)алкилкарбамоил(низший)алкил (например, аминометилкарбамоилметил, аминоэтилкарбамоилметил и т.п.), низший алкиламино(низший)алкил/карбамоил(низший)алкил (например, диметиламинометилкарбамоилметил, диметиламиноэтилкарбамоилметил и т.п.) и т.п.

Подходящий "низший алкил, который может иметь подходящий(е) заместитель(и)", может включать традиционные группы, которые используют в этой области техники, такие как низший алкил, карбокси(низший)алкил, защищенный карбокси(низший)алкил, карбамоил(низший)алкил, который может иметь подходящий(е) заместитель(и), каждый из которых подтвержден примером выше, низший алкиламино(низший)алкил (например, диметиламинометил, диметиламиноэтил и т.п.), окси(низший)алкил (например, оксиметил, оксиэтил и т.п.), защищенный окси(низший)алкил, такой как ацетокси(низший)алкил (например, ацетилоксиэтил и т.п.), галоид(низший)алкил (например, трифторметил и т.п.), и т.п.

Подходящий "аминокислотный остаток, содержащий тио" означает двухвалентный остаток, происходящей из аминокислоты, содержащей тио, и может включать Tpr, Met и т.п.

"Подходящий аминокислотный остаток, содержащий сульфинил или сульфонил", означает двухвалентный остаток, происходящий из аминокислоты, содержащей сульфинил или сульфонил, и может включать Тpr(О), Met(O), Тpr(O²), Met(О² и т. п.

"Подходящий аминокислотный остаток, содержащий амино, гидрокси и/или карбокси", может включать двухвалентный остаток аминокислоты, такой как Prо(40Н), Ser, Thr, Tyr и т.п.

Подходящий "аминокислотный остаток, содержащий защищенную аминогруппу, защищенный гидроксил и/или защищенный карбоксил", означает вышеупомянутую группу, в которой аминогруппа, гидроксил и/или карбоксил защищены традиционной группой, обычно используемой в этой области техники, такой как карбамоил, низший алкилсульфонил (например, мезил, этилсульфонил и т.п.), арилсульфонил (например, фенилсульфонил, толилсульфонил и т.п.), низший алкоксикарбонил(низший)алкил (например, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил и т.п.) и т.п.

Подходящий "аминокислотный остаток, содержащий сульфонилокси, который имеет подходящий заместитель", означает двухвалентный остаток, происходящий из аминокислоты, содержащей сульфонилокси, который имеет подходящий заместитель, в котором "сульфонилокси, который имеет подходящий заместитель" может включать низший алкилсульфонилокси (например, метилсульфонилокси, этилсульфонилокси и т.п.), галоид(низший)алкилсульфонилокси (например, трифторметилсульфонилокси и т. п. ), арилсульфонилокси (например, фенилсульфонилокси, толилсульфонилокси и т.п.) и т.п.

Подходящий "аминокислотный остаток, содержащий азидо", может включать двухвалентный остаток аминокислоты, такой как Pro(4N₃) и т.п.

Подходящий "аминокислотный остаток, содержащий амино", может включать двухвалентный остаток аминокислоты, такой как Pro(4NH₂) и т.п.

Подходящий "аминокислотный остаток, содержащий защищенный гидроксил", означает вышеупомянутую группу, в которой гидроксил защищен традиционной группой, как упомянуто выше.

Подходящий "щелочной металл" может включать натрий, калий и т.п.

Подходящий "кислотный остаток" может включать галоид (например, фтор, хлор, бром, иод), ацилокси (например, тозилокси, мезилокси и т.п.) и т.п.

Подходящий "аминокислотный остаток, содержащий алкилтио", означает двухвалентный остаток аминокислоты, содержащий алкилтио, в котором низший алкилтио может включать метилтио, этилтио и т.п.

Подходящий "карбокси(низший)алкокси" может включать карбоксиметил, карбоксиэтокси, карбоксипропокси и т.п.

Подходящий "защищенный карбокси(низший)алкокси" означает вышеупомянутый карбокси(низший)алкокси, в котором карбоксильная группа защищена традиционной защищающей группой, такой как сложноэтерифицированная карбоксильная группа. Предпочтительный пример сложноэфирного фрагмента может включать низший алкиловый сложный эфир (например, сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир, сложный пропиловый эфир, сложный трет.-бутиловый эфир и т.д.) и т.п.

В частности, предпочтительные варианты R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, A и Y приведены ниже.

R¹ фенил, который может иметь один или более, предпочтительно от одного до трех, галоидов или низших алкокси (например, фенил, дифторфенил, диметоксифенил и т.п.), бензофурил; пиридил или группа формулы

где R⁶ является водородом или низшим алкилом (например, метилом и т.п.);
R² является водородом или низшим алкилом (например, метилом и т.п.);
R³ представляет низший алкил, который может иметь один или более, предпочтительно один-три, галоидов (например, метил, трифторметил и т.п.); амино; низший алканосульфониламино (например, метансульфониламино и т.п.); карбокси(низший)алкокси (например, карбоксиметокси и т.п.); этерифицированный карбокси(низший) алкокси (например, этоксикарбнилметокси и т.п.); галоид (например, фтор, хлор и т.п.); низший алкокси (например, метокси и т. п.) или нитро;
R⁴ является низшим алкилом (например, метилом и т.п.);
R⁵ является фенил(низшим)алкилом (например, бензилом и т.п.);
R⁷ является водородом; низшим алкилом (например, метилом и т.п.) или галоидом (например, хлором и т.п.);
A представляет гидроксипролин (например, 4-гидроксипролин и т.п.) или дидегидропролин (например, 3,4-дидегидропролин и т.п.);
Y является связью, низшим алкиленом (например, этиленом и т.п.) или низшим алкениленом (например, виниленом и т.п.).

Также предпочтительные варианты R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, A и Y являются следующими:
R¹ является фенилом, который может иметь один-три галоида (например, фенил, дифторфенил и т.п.), бензофурилом или группой формулы

где R⁶ является водородом или низшим алкилом (например, метилом и т.п.);
R² является водородом;
R³ является низшим алкилом, который может иметь галоид (например, метил, трифторметил и т. п.); амино; низшим алкансульфониламино (например, метансульфониламино и т.п.); карбокси(низшим)алкокси (например, карбоксиметокси и т. п. ); низшим алкоксикарбонил(низшим)алкокси (например, этоксикарбонилметокси и т.п.); галоидом (например, фтором и т.п.); низшим алкокси (например, метокси и т.п.) или нитро;
R⁴ является низшим алкилом (например, метилом и т.п.);
R⁵ является фенил(низшим)алкилом (например, бензилом и т.п.);
R⁷ является водородом; низшим алкилом (например, метилом и т.п.);
A является гидроксипролином (например, 4-гидроксипролин и т.п.) или дидегидропролином (например, 3,4-дидегидропролин и т.п.);
Y является связью или низшим алкениленом (например, виниленом и т.п.).

Способы получения целевого соединения (I) более детально объяснены ниже.

Cпособ 1.

Целевое соединение (I) или его соль может быть получено при взаимодействии соединения (II) или его реактивного производного по аминогруппе или его соли с соединением (III) или его реактивным производным по карбоксильной группе или его солью.

Подходящее реактивное производное по аминогруппе соединения (II) может включать основание Шиффа типа имино или его таутомерный изомер енаминового типа, полученное при реакции соединения (II) с карбонильным соединением, таким как альдегид, кетон или т.п. силильное производное, полученное при взаимодействии соединения (II) c cилильным соединением, таким как бис(триметилсилил)ацетамид, моно(триметилсилил)ацетамид, бис(триметилсилил)-мочевина или т.п. производное, полученное при взаимодействии соединения (II) с треххлористым фосфором или фосгеном и т.п.

Подходящие соли соединения (II) и их реактивные производные могут быть упомянуты к таковым, приведенным в качестве примеров для соединения (I).

Подходящие реактивные производные по карбоксильной группе соединения (III) могут включать галоидангидрид кислоты, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный сложный эфир и т.п.

Подходящие примеры реактивных производных могут быть хлорангидридом кислоты, азидом кислоты, смешанным ангидридом кислоты с такой кислотой, как замещенная фосфорная кислота (например, диалкилфосфорная кислота, фенилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота, дибензилфосфорная кислота, галоидированная фосфорная кислота и т.п.), диалкилфосфористая кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, сульфоновая кислота (например, метансульфоновая кислота и т.п.), алифатическая карбоновая кислота (например, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, пиваловая кислота, пентановая кислота, изопентановая кислота, 2-этильбутановая кислота, трихлоруксусная кислота и т.п.) или ароматическая карбоновая кислота (например, бензойная кислота и т.п.); симметричный ангидрид кислоты; активированный амид с имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом или активированный сложный эфир (например, цианометиловый эфир, метоксиметиловый эфир, диметилиминометиловый эфир) (), виниловый эфир, пропаргиловый эфир, п-нитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, трихлорфениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, мезилфениловый эфир, фенилазофениловый эфир, фенилтио эфир, п-нитрофенилтио эфир, п-крезилтио эфир, карбоксиметиловый тиоэфир, пираниловый эфир, пиридиловый эфир, пиперидиловый эфир, 8-хинолиловый тиоэфир и т.п.) или сложный эфир с N-оксисоединением (например, N,N-диметилгидроксиламин, 1-окси-2-(1Н)-пиридон, N-оксисукцинимид, N-оксифталимид, 1-окси-1Н-бензотриазол и т. д. ) и т.п. Эти реактивные производные необязательно могут быть выбраны среди них в зависимости от типа использованного соединения (III).

Подходящие соли соединения (III) и его реактивные производные могут быть основной солью, такой как соль щелочного металла (например, натриевой солью, калиевой солью и т.п.), солью щелочноземельного металла (например, кальциевой солью, магниевой солью и т.п.), аммонийной солью, солью органического основания (например, триметиламинной солью, триэтиламинной солью, пиридиновой солью, пиколиновой солью, дициклогексиламиновой солью, N,N'-дибензилэтилендиаминовой солью и т.д.) и т.п. и солью присоединения кислоты, как приведено для соединения (I).

Реакцию обычно проводят в традиционном растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.п.), ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин или любой другой органический растворитель, который не оказывает вредного влияния на реакцию. Такие традиционные растворители также могут быть использованы в смеси с водой.

В этой реакции, когда соединение (III) используют в виде свободной кислоты или его соли, реакцию предпочтительно проводят в присутствии традиционного конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид, N-циклогексил-N'-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид, N,N'-диэтилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид, N-этил, -N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, N,N'-карбонил-бис-(2-метилимидазол); пентаметиленкетен-N-циклогексилимин, дифенилкетен-N-циклогексилимин, этоксиацетилен, 1-алкокси-1-хлорэтилен, триалкилфосфит, этилполифосфат, изопропилполифосфат, оксихлорид фосфора (фосфорилхлорид), треххлористый фосфор, дифенилфосфорилазид, тионилхлорид, оксалилхлорид, низший алкилгалоформат (например, этилхлорформат, изопропилхлорформат и т.п.), трифенилфосфин, 2-этил-7-оксибензизоксазолиниевая соль, 2-этил-5-(м-сульфофенил)изоксазолиний гидроксид интрамолекулярная соль, бензотриазол-1-ил-окси-трия-(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат, 1-(п-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлор-1Н-бензотриазол, так называемый реактив Вильсмейкера, полученный при взаимодействии N,N-диметилформамида с тионилхлоридом, фосгеном, трихлорметилформатом, оксихлоридом фосфора и т.д. и т.п.

Реакция может быть проведена в присутствии органического или неорганического основания, такого как бикарбонат щелочного металла, три(низший)алкиламин, пиридин, N-(низший)алкилморфолин, N,N-ди(низший)алкилбензиламин или т.п.

Температура реакции не является критической и реакцию обычно проводят при охлаждении или нагревании.

Cпособ 2.

Целевое соединение (I-b) или его соль можно получить при взаимодействии соединения (I-a) или его соли с соединением (IV).

Настоящую реакцию проводят в присутствии основания, такого как литиевая щелочь (например, н-бутиллитий и т.п.), гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия, гидрид калия и т.п.), три(низший)алкиламин (например, триметиламин, триэтиламин т.п.), пиридин или его производные (например, пиколин, лутидин, 4-диметиламинопиридин и т.п.) или т.п.

Настоящую реакцию обычно проводят в среде растворителя, такого как диоксан, диметилсульфоксид, диметилформамид, диэтилформамид, диметилацетамид, бензол, тетрагидрофуран, или любого другого растворителя, который не оказывает вредного воздействия на реакцию. В случае использования жидкого основания оно также может быть использовано в качестве растворителя.

При необходимости в настоящей реакции может быть использован катализатор фазового переноса (например, цетилтриметиламмонийхлорид и т.д.).

Реакционная температура не является критической и реакцию можно проводить при охлаждении, комнатной температуре или при нагревании.

Настоящая реакция включает в свою область случай, когда гидроксильная группа в A реагирует во время реакции или на стадии после обработки настоящего способа.

Cпособ 3.

Целевое соединение (1-d) или его соль можно получить при воздействии на соединение (1-с) или его соль для удаления защищающей карбоксил-группы.

В настоящей реакции элиминирования могут быть применены все традиционные методы, используемые в реакции элиминирования защищающей карбоксил-группы, например гидролиз, восстановление, удаление с использованием кислоты Льюиса и т.п. Когда защищающей карбоксил-группой является сложноэфирная группа, она может быть удалена гидролизом или при использовании кислоты Льюиса. Гидролиз предпочтительно проводят в присутствии основания или кислоты.

Подходящее основание может включать, например, неорганическое основание, такое как гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.), гидроксид щелочноземельного металла (например, гидроксид магния, гидроксид кальция и т.п.), карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия и т. п.), карбонат щелочноземельного металла (например, карбонат магния, карбонат кальция и т.п.), бикарбонат щелочного металла (например, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и т.п.), ацетат щелочного металла (например, ацетат натрия, ацетат калия и т.п.), фосфат щелочноземельного металла (например, фосфат магния, фосфат кальция и т.п.), гидрофосфат щелочного металла (например, динатрий гидрофосфат, дикалий гидрофосфат и т. д) или т.п. и органическое основание, такое как триалкиламин (например, триметиламин, триэтиламин и т.п.), пиколин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло(4.3.O)нон-6-он, 1,4-диазабицикло(2.2.2)октан, 1,5-диазобицикло(5.4. O)ундецен-5- или подобное. Гидролиз c использованием основания часто проводят в воде или в гидрофильном органическом растворителе, или в их смеси.

Подходящая кислота может включать органическую кислоту (например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту и т.п.) и неорганическую кислоту (например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту и т.п.).

Настоящий гидролиз обычно проводят в органическом растворителе, воде или в их смеси.

Температура реакции не является критической и ее можно удобно подобрать в зависимости от типа защищающей карбоксил -группы и методом удаления.

Удаление с использованием кислоты Льюиса проводят при взаимодействии соединения (1-c) или его соли с кислотой Льюиса, такой как тригалоид бора (например, трихлорид бора, трифторид бора и т. п.), тетрагалоид титана (например, тетрахлорид титана, тетрабромид титана и т.п.), тетрагалоид олова (например, тетрахлорид олова, тетрабромид олова и т.п.), галоидные соединения алюминия (например, хлорид алюминия, бромид алюминия и т.п.), тригалоидуксусная кислота (например, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота и т. п. ) или подобное. Эту реакцию удаления предпочтительно проводят в присутствии улавливающего катион агента (например, анизола, фенола и т.п.), и ее обычно проводят в таком растворителе, как нитроалкан (например, нитрометан, нитроэтан и т.п.), алкиленгалоид (например, метиленхлорид, этиленхлорид и т. п.), диэтиловый эфир, сероуглерод, или любом другом растворителе, который не оказывает вредного воздействия на реакцию. Эти растворители могут быть использованы в виде их смеси.

Восстановительное элиминирование может быть применено предпочтительно для удаления такой защищающей группы, как гало(низший)алкил (например, 2-иодэтил, 2,2,2-трихлорэтил и т.п.), сложный эфир, ар(низший)алкил (например, бензил и т.п.), сложный эфир или подобное.

Метод восстановления, применимый для реакции элиминирования, может включать, например, восстановление с использованием сочетания металла (например, цинка, амальгамы цинка и т.п.) или соли соединения хрома (например, хлорида двухвалентного хрома, ацетата двухвалентного хрома и т.п.) и органической или неорганической кислоты (например, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, соляной кислоты и т.п.) и традиционное каталитическое восстановление в присутствии традиционного металлического катализатора (например, палладия на угле, никеля Ренея и т.п.).

Температура реакции не является критической и обычно реакцию проводят при охлаждении, комнатной температуре или при нагревании.

Настоящая реакция элиминирования включает в свою область случай, когда во время реакции удаляют защищающую аминогруппу, гидроксил и/или карбоксил-группу в A или на последующих стадиях обработки в настоящем способе.

Cпособ 4.

Целевое соединение (1-е) или его соль может быть получено при амидировании соединения (1-d) или его реактивного производного по карбоксильной группе или его соли.

Амидирующий агент, используемый в настоящем амидировании, может включать амин, который может иметь подходящий(e) заместитель(и), такой как низший алкил (например, метил, этил и т.п.), амино(низший)алкил (например, аминометил, аминоэтил и т.п.), низший алкиламино(низший)алкил (например, диметиламинометил, диметиламиноэтил и т.п.) и подобное.

Подходящее реактивное производное по карбоксильной группе соединения (1-d) может относиться к таковым, как подтверждено примерами для соединения (III) в способе 1.

Эту реакцию можно проводить по существу по той же методике, что и способ 1 и, следовательно, способ реакции и реакционные условия (например, реакционные производные, растворители, реакционная температура и т.д.) этой реакции могут относиться к тем, что объяснены для способа 1.

Cпособ 5.

Целевое соединение (1-g) или его соль можно получить при окислении соединения (1-f) или его соли.

Окисляющий агент для использования в настоящей реакции может включать неорганическую перкислоту или ее соль (например, периодную кислоту, надсерную кислоту или натриевую, или калиевую соль этой кислоты и т.п.), органическую перкислоту или ее соль (например, пербензойную кислоту, м-хлорпербензойную кислоту, пермуравьиную кислоту, перуксусную кислоту, хлорперуксусную кислоту, трифторперуксусную кислоту или их натриевые и калиевые соли и т.п. ), озон, пероксид водорода, мочевину-пероксид водорода, N-галосукцинимид (например, N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид и т.п.), перманганат (например, перманганат калия и т.п.), или любой другой окисляющий агент, который может окислить сульфинильную группу до сульфонильной группы.

Настоящая реакция также может быть проведена в присутствии соединения металла Vб или VIб Периодической таблицы элементов, например вольфрамовой кислоты, молибденовой кислоты, ванадиевой кислоты и т.п. или их щелочных или щелочноземельных солей.

Настоящую реакцию окисления обычно проводят в традиционном растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, таком как вода, уксусная кислота, хлороформ, метиленхлорид, ацетон, метанол, этанол или их смеси.

Температура реакции не является критической и предпочтительно реакцию проводят при охлаждении или при комнатной температуре.

Cпособ 6.

Целевое соединение (I-i) или его соль можно получить при введении в соединение (I-h) или его реактивное производное по амино, гидроксильной и/или карбоксильной группе или его соль группы, защищающей аминогруппу, гидроксил и/или карбоксил.

Реакция может быть проведена по существу по методике способа 1 и, следовательно, реакционный способ и условия реакции (например, растворители, температура реакции и т.п.) для этой реакции касаются тех, что объяснены в способе 1.

Настоящая реакция включает в свою область случай, когда аминогруппа в R¹ реагирует во время реакции или на стадии последующей обработки настоящего способа.

Cпособ 7-(i).

Целевое соединение (I-к) или его соль может быть получено при взаимодействии соединения (I-j) или его соли с соединением (V).

Реакцию обычно проводят в традиционном растворителе, таком как диметилсульфоксид, или любом другом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию.

Температура реакции не является критической и реакцию обычно проводят при слабом нагреве или нагревании.

Cпособ 7-(ii).

Целевое соединение (I-к) или его соль может быть получено при гидрировании соединения (VI) или его соли. Реакцию обычно проводят в присутствии трифенилфосфина, палладия на угле или подобного.

Реакцию обычно проводят в традиционном растворителе, таком как спирт (например, метанол, этанол и т.п.), или любом другом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию.

Температура реакции не является критической и реакцию обычно проводят при охлаждении или нагреве.

Cпособ 8.

Целевое соединение (I-h) или его соль может быть получено при введении соединения (I-i) или его соли в реакцию элиминирования группы, защищающей амино, гидроксил и/или карбоксил.

Эта реакция может быть проведена по существу таким же образом, как и способ 3, и, следовательно, способ реакции и реакционные условия (например, основания, кислоты, восстанавливающие агенты, катализаторы, растворители, температура реакции и т.п.) этой реакции относится к ним, как объяснено в способе 3.

Настоящая реакция элиминирования включает в свою область случай, когда удаляют защищающую карбоксил-группу в R¹ во время реакции или на стадии последующей обработки настоящего способа.

Cпособ 9.

Целевое соединение (I-l) или его соль может быть получено при взаимодействии соединения (I-k) или его соли с соединением (VI).

Реакцию обычно проводят в традиционном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, или любом другом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию.

Температура реакции не является критической и реакцию обычно проводят при охлаждении или нагреве.

Cпособ 10.

Целевое соединение (I-a) или его соль могут быть получены при введении соединения (I-m) или его соли в реакцию элиминирования защищающей аминогруппу группы.

Эта реакция может быть проведена по существу таким же образом, как способ 3, и, следовательно, способ реакции и реакционные условия (например, растворители, температура реакции и т.п.) этой реакции упоминаются так же, как объяснено в способе 3.

Cпособ 11.

Целевое соединение (I-о) или его соль могут быть получены при введении соединения (I-n) или его соли в реакцию элиминирования защищающей гидроксил-группы.

Эту реакцию можно проводить по существу таким же образом, как и способ 3, и, следовательно, способ реакции и реакционные условия (например, основания, кислоты, восстанавливающие агенты, катализаторы, растворители, температура реакции и т.п.) этой реакции упоминаются так же, как объяснено в способе 3.

Cпособ 12.

Целевое соединение (I-q) и его соль могут быть получены при введении соединения (I-p) или его соли в реакцию элиминирования защищающей карбоксил-группы.

Эту реакцию проводят по существу таким же образом, как способ 3, и, следовательно, способ реакции и реакционные условия (например, основания, кислоты, восстанавливающие агенты, катализаторы, растворители, реакционная температура и т.п.) этой реакции упоминаются как те, что объяснены в способе 3.

Cпособ 13.

Целевое соединение (I-s) или его соль может быть получено при восстановлении соединения (I-r) или его соли.

Эта реакция может быть осуществлена по существу таким же образом, как способ 3, и, следовательно, способ реакции и реакционные условия (например, основания, кислоты, восстанавливающие агенты, катализаторы, растворители, температура реакции и т.п.) этой реакции упоминаются как те, что объяснены в способе 3.

Соединения, полученные по описанным выше способам, могут быть выделены и очищены традиционными методами, такими как пульверизация, перекристаллизация, колоночная хроматография, переосаждение или т.п.

Следует отметить, что соединение (I) и другие соединения могут включать один или более стереоизомеров за счет асимметричных атомов углерода и все такие изомеры и их смеси включены в область настоящего изобретения.

Целевое соединение (I) и его фармацевтически приемлемая соль обладают фармакологическими активностями, такими как антагонизм тахикинина, особенно антагонизм вещества P, антагонизм нейрокинина A или антагонизм нейрокинина B, и, следовательно, являются полезными для лечения или профилактики заболеваний, вызываемых тахикинином, например таких респираторных заболеваний, как астма, бронхит, ринит, кашель, отхаркивание и т.п. офтальмологических заболеваний, таких как конъюнктивит, весенний конъюнктивит и т.п. кожных заболеваний, таких как контактный дерматит, поверхностный дерматит, крапивница, экзематоидные дерматиты и т.п. воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и т.п. болей различного происхождения (например, мигрень, головная боль, зубная боль, боли при раковых заболеваниях, боли в спине и т.п.) и подобное.

Кроме того, ожидается, что целевые соединения (I) настоящего изобретения будут полезными для лечения и профилактики таких офтальмологических заболеваний, как глаукома, увеит и т.п. желудочно-кишечных заболеваний, таких как язва, язвенный колит, синдром раздражения кишечника, пищевая аллергия и т. п. сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, стенокардия, сердечная недостаточность, тромбоз и т.п. воспалительных заболеваний, таких как нейрит и т.п. эпилепсии; спастического паралича; поллакиурии; деменции; болезни Альцгеймера; шизофрении, хореи Хинтингтона; карциноидного синдрома и т.п. и полезными в качестве иммунодепрессантов.

Для терапевтических целей соединения (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в виде фармацевтических препаратов, содержащих одно из указанных соединений в качестве активного ингредиента в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, таким как органический или неорганический твердый или жидкий экципиент, пригодный для орального, парентерального или наружного применения. Фармацевтические препараты могут быть в виде капсул, таблеток, драже, гранул, растворов, суспензий, эмульсий и т.п. При желании они могут включать в этих препаратах дополнительные вещества, стабилизирующие агенты, смачивающие и эмульгирующие вещества, буферы и другие обычно используемые добавки.

Хотя дозировка соединений (I) в значительной мере зависит от возраста и состояния пациента, средние единичные дозы примерно 0,1 мг, 1 мг, 10 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг и 1000 мг соединения (1) могут быть эффективными для лечения астмы и подобного. В общем количества между 0,1 мг/тело и примерно 100 мг/тело могут быть введены за день.

Для иллюстрации полезности целевого соединения (I) ниже приводятся данные фармакологических испытаний некоторых представителей соединений (I).

Испытуемые соединения:







(I) Связывание рецептора 3Н-вещества P.

Метод испытаний.

(а) Приготовление сырой легочной мембраны. Самцов морских свинок породы Хартли умерщвляют обезглавливанием. Извлекают трахеи и легкие и гомогенизируют в буфере (0,25М сахароза, 50 мМ Трис-НСl, pH 7,5, 0,1 мМ ЕДТА) с использованием Политорон (Кинематика). Центрифугируют гомогенат (1000 х g, 10 мин) для удаления комочков ткани и центрифугируют надосадочный слой (14000 х g, 20 мин), получая шарики. Шарики повторно суспендируют в буфере (5 мМ Трис-НСl, pН 7,5), гомогенизируют в тефлоновом гомогенизаторе и центрифугируют (14000 х g, 20 мин), получая шарики, называемые далее сырые мембранные фракции. Полученные шарики хранят при -70^oC до использования.

(b) Cвязывание 3Н-вещества P для приготовления мембраны. Замороженные сырые мембранные фракции оттаивают и повторно суспендируют в среде 1 (50 мМ Трис-НСl, pH 7,5, 5 мМ MnCl₂, 0,02% BSA, 2 мкг/мл химостатина, 4 мкг/мл лейпептина, 40 мкг/мл бацитрацина). Инкубируют 1 нМ 3Н-вещества P со 100 мкл мембранного препарата в среде 1 при 4^oC в течение 30 минут при конечном объеме 500 мкл. В конце инкубационного периода реакционную смесь быстро фильтруют через Ватман СF/B стеклянный фильтр (предварительно обработанный 0,1% полиэтиленимина в течение 3 часов перед использованием) в условиях аспирации. Фильтры затем 4 раза промывают 5 мл буфера (50 мМ Трис-НСl, pH 7,5). Подсчитывают радиоактивность в 5 мл Аквазол-2 в сцинцилляционном счетчике Паккерда (Паккерд ТRI-CARB 34530).

Результаты испытаний:
Испытуемое соединение (0,1 мкг/мл) Ингибирование (%)
(1) 96
(2) 100
(3) 91
(4) 80
(5) 94
(6) 89
(7) 93
Приводимые ниже примеры даны с целью более детальной иллюстрации настоящего изобретения.

В этих примерах применяют следующие сокращения в дополнение к сокращениям, принятым ЮПАК-ЮБ (IUPAC-IUB):
Ac ацетил
Aib 2-аминоизомасляная кислота
Azt азетидин-2-карбоновая кислота
Boc трет.-бутоксикарбонил
BSA бистриметилсилилацетамид
Bu^t трет.-бутил
Bz бензоил
Bzl бензил
Bzl(O-F) о-фторбензил
Bzl(M-F) м-фторбензил
DMAP диметиламинопиридин
DMF диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
Еt этил
НОBT N-гидроксибензотриазол
IPE изопропиловый эфир
Me метил
MS мезил
NMM N-метилморфолин
HCl/DOX хлористый водород в 1,4-диоксане
Prⁱ изопропил
Py(2) 2-пиридил
Su cукцинимидо
TEA триэтиламин
ТFA трифторуксусная кислота
ТНF тетрагидрофуран
Тpr тиопролин
Ts тозил
WSC 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид
Z бензилоксикарбонил
di ди
Использованные исходные соединения и целевые соединения, полученные в следующих примерах, даны в таблицах 1 и 2, в которых формулы первых даны в таблице 1, а формулы последних соединений соответственно приводятся в таблице 2.

Пример получения 1. К суспендированной смеси исходного соединения (5 г) в смешанном растворителе из 35 мл воды и 35 мл ацетона добавляют TEA (4,47 мл) при охлаждении льдом. К полученному раствору добавляют раствор 5,6 г ди-трет. -бутилбикарбоната в ацетоне (20 мл), и полученный раствор перемешивают при этой же температуре в течение часа и еще час при комнатной температуре, причем в это время добавляют 1 г ди-трет.-бутилбикарбоната. После удаления ацетона добавляют воду, и водный раствор промывают эфиром. Затем водный слой подкисляют до pH 2, добавляя 6 н соляную кислоту, и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. После выпаривания остаток перекристаллизовывают из смешанного растворителя: диизопропилового эфира и н-гексана и отфильтровывают до получения целевого соединения (6,58 г).

Температура плавления 116^oC.

НК(нуйоль): 3370, 1715, 1690, 1620, 1520 см^-1.

ЯMP (DMCO-d₆, δ): 1,30 (9Н, с), 2,90 (1Н) и 3,14 (1Н)(ABX. J_AВ 13,7 Гц, J_AC 4,4 Гц, J_BC10,7 Гц), 4,17 (1Н, м), 7,18 (1Н, д, J 8,6 Гц), 7,47 (1Н, д, J8 Гц), 7,65 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример получения 2. Целевые соединения получают по способу, аналогичному способу получения 1 (см. табл.3)
Пример получения 3. К охлаждаемому льдом раствору исходного соединения (2 г) N-метилбензиламина (0,77 мл) и HOBT (0,81 г) в метиленхлориде (50 мл) добавляют WSC·HCI (1,15 г). Полученный раствор перемешивают при этой температуре в течение часа и в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и водным бикарбонатом натрия, 0,5 н соляной кислотой, водой и водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. После выпаривания этого раствора получают целевое соединение (2,88 г).

Температура плавления 86-88^oC.

ИК (нуйоль): 3370, 1685, 1640, 1520 см^-1.

ЯMP (DMCO-d₆, d): 1,12 (с) и 1,31 (с, 9Н), 2,77 и 2,91 (3Н, с), 4,4-4,8 (3Н, м), 7,1-7,4 (6Н, м), 7,4-7,7 (4Н, м), 2,8-3,1 (2Н, м).

Пример получения 4.

По способу примера получения 3 получают соединения, приведенные в табл. 4.

Пример получения 5. К раствору исходного соединения (1,54 г) в ТГФ (30 мл) добавляют гидрид натрия (60% в масле, 176 мг) и 0,5 мл метилиодида. Полученную смесь перемешивают при 60^oC в течение часа. После концентрирования продукт экстрагируют этилацетатом, и органический слой промывают последовательно водой и водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния. После выпаривания этого раствора получают целевое соединение (1,78 г) в виде масла.

ИК (СНСl₃): 3320, 1705, 1640, 1510, 1450, 1365, 1250, 1170 см^-1.

ЯMP (DMCO-d₆, d): 1,2-1,4 (9Н, м), 2,7-2,9 (5Н, м), 3,70 (с) и 3,72 (с) (3Н), 4,3-4,6 (3Н, м), 6,7-6,9 (2Н, м), 7,0-7,4 (8Н, м).

Пример получения 6. К охлажденному льдом раствору исходного соединения (2,05 г) в 20 мл метиленхлорида добавляют 4н-HCl/DBX (19 мл). Полученный раствор перемешивают при этой температуре 5 минут. Затем охлаждающую баню удаляют, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение часа. После выпаривания остаток тщательно растирают с диизопропиловым эфиром, собирают фильтрованием и сушат над гидроксидом натрия в вакууме до получения 1,68 г целевого соединения.

Температура плавления 159^oC.

ИК (нуйоль): 1650, 1605, 1580, 1495, 1335 см^-1.

ЯMP (DMCO-d₆, d): 2,73 (3Н, с), 3,1-3,3 (2Н, м), 4,1-4,8 (3Н, м), 7,1-7,2 (2Н, м), 7,2-7,4 (3Н, м), 7,37 (2Н, д, J 8 Гц) и 7,69 (д, J 8 Гц), 8,51 (2Н, шир. с).

Пример получения 7. По способу примера 6 получают соединения, приведенные в табл.5.

Пример получения 8. К ледяному раствору исходного соединения (1,65 г) Boc-(2S, 4R)-Pro(40Н)-OН (1,02 г) и НOBТ (0,60 г) в смеси растворителей метиленхлорида (45 мл) и диметилформамида (10 мл) добавляют WSC (0,80 мл). Полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение часа, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия, водой, 0,5 н соляной кислотой, водой и водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме до получения целевого соединения (2,35 г) в виде масла.

ИК (СНСl₃): 1700, 1685, 1665, 1645, 1635, 1555, 1540 см^-1.

ЯMP (DMCO-d₆, d): 1,1-1,3 (м) и 1,65 (с, 9Н), 1,5 -1,8 (1Н, м), 1,8-2,1 (1Н, м), 2,9 (3Н, с), 2,7-3,1 (2Н, м), 3,1-3,4 (1Н, м), 3,4-3,5 (1Н, м), 4,1-4,3 (2Н, м), 4,3-4,5 (2Н, м), 4,7-5,1 (2Н, м), 7,0-7,7 (9Н, м), 8,39 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример получения 9. По способу примера 8 получают целевые соединения, приведенные в табл.6.

Пример получения 10. К раствору исходного соединения (2,5 г) в метаноле (70 мл) добавляют 10% палладий на угле (0,5 г) и полученную смесь гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 1,5 часа. После фильтрования и концентрирования смеси получают целевое соединение (2,27 г) в виде аморфного твердого продукта.

ИК (СНСl₃): 3370, 1705, 1640, 1520, 1365, 1290, 1250, 1170 см^-1.

ЯMP (DMCO-d₆, d): 1,1-1,4 (9Н, м), 2,5-2,9 (5Н, м), 4,3-4,6 (3Н, м), 4,91 (2Н, с), 6,4-6,5 (2Н, м), 6,74 (1Н, д, J 8 Гц), 6,89 (1Н, д, J 8 Гц), 7,0-7,2 и 7,2-7,4 (6Н, м).

Пример получения 11. К охлаждаемому льдом раствору исходного соединения (1,75 г) в 35 мл пиридина добавляют метансульфонилхлорид (0,39 мл). Полученный раствор перемешивают в течение часа при той же температуре. После концентрирования продукт экстрагируют этилацетатом, и органический слой промывают последовательно водой, разбавленным водным раствором бикарбоната натрия, водой, 0,5 н соляной кислотой и раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания экстракта получают 2,14 г целевого соединения в виде аморфного твердого продукта.

ИК (СНСl₃): 1710-1690, 1635, 1510, 1400, 1335, 1250 см^-1.

ЯMP (DMCO-d₆, d): 1,26 (с) и 1,34 (с) (9Н), 2,7-2,9 (5Н, м), 2,93 (3Н, с), 4,4-4,7 (3Н, м), 7,0-7,4 (10Н, м), 9,62 (1Н, с).

Пример получения 12. По способу примеров получения 6 и 8 получают целевые соединения, приведенные в табл.7.

Пример получения 13. К раствору исходного соединения (5 г) в 120 мл метиленхлорида добавляют 300 мг цетилтриметиламмонийхлорида и порошок гидроокси натрия (0,80 г). Затем к этой смеси добавляют 2,02 г этилбромацетата, и полученную смесь перемешивают два часа при комнатной температуре. После добавления 1 мл уксусной кислоты и концентрирования к остатку добавляют этилацетат и воду. Выделенный водный слой экстрагируют снова этилацетатом и органические слои объединяют, промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия, 0,5 н соляной кислотой и водным раствором хлористого натрия, а затем сушат над сульфатом магния. После концентрирования этого раствора получают неочищенный продукт (3,83 г), который очищают на колонке с силикагелем, элюируя смешанным растворителем метиленхлоридметанолом (97:3 до 94:6) до получения 3,13 г целевого соединения в виде аморфного твердого продукта.

ИК (СН₂Cl₂): 3600, 3400, 1750, 1680, 1640 см^-1.

ЯMР (CDCl₃, d): 1,30 (3Н, т), 1,45 (9Н, с), 1,8-2,2 (2Н, м), 2,71 и 2,91 (3Н, с), 2,9-3,1 (3Н, м), 3,3-3,55 (2Н, м), 4,26 (2Н, кв), 4,0-4,5 (4Н, м), 4,55-4,6 (3Н, м), 5,1-5,2 (1Н, м), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,0-7,2 (4Н, м), 7,25-7,3 (3Н, м).

Пример получения 14. К охлаждаемому льдом раствору исходного соединения (1,1 г) в 11 мл метиленхлорида добавляют 4н-НСl/DOX (8,1 мл). Полученный раствор перемешивают при этой температуре в течение 5 минут, а затем при комнатной температуре в течение 50 минут. После выпаривания остаток тщательно растирают с диизопропиловым эфиром, отфильтровывают и сушат для получения целевого соединения (0,88 г).

ИК (нуйоль): 3250, 1670, 1645, 1580, 1555 см¹.

ЯMР (DMCO-d₆, d): 1,6-1,9 (1Н, м), 2,2-2,4 (1Н, м), 2,79 (с) и 2,89 (3Н), 2,9-3,4 (4Н, м), 4,2-4,6 (4Н, м), 4,9-5,2 (1Н, м), 5,5-5,6 (1Н, м), 7,0-7,7 (10Н, м), 9,23 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример получения 15. По способу примера получения 14 получают целевые соединения, приведенные в табл.8.

Пример получения 16. По способу примера получения 1 получают целевое соединение.

ИК (СНСl₃): 3470, 1725, 1715, 1500 см^-1.

ЯMР (DMCO-d₆, d): 1,33 (9Н, с), 2,17 (6Н, с), 2,65 -3,0 (2Н, м), 3,95-4,1 (1Н, м), 6,9-7,05 (4Н, м), 12,46 (1Н, шир.с).

Пример получения 17. По способу получения 3 получают целевое соединение.

ИК (чистый): 3450, 3320, 1710, 1640, 1365 см^-1.

ЯMР (DMCO-d₆, d): 1,2-1,4 (9Н, м), 2,1-2,2 (6Н, м), 2,65-2,95 (5Н, м), 4,3-4,7 (3Н, м), 6,75-7,4 (9Н, м).

Пример получения 18. По способу примера получения 6 получают целевое соединение.

Температура плавления 96-104^oC.

ИК (нуйоль): 3440, 1650, 1610, 1490, 1450, 1280 см^-1.

ЯMР (DMCO-d₆, d): 2,1-2,25 (6Н, м), 2,62 (с) и 2,69 (3Н, с), 2,85-3,2 (2Н, м), 4,0-4,1 и 4,35-4,65 (3Н, м), 6,9-7,4 (8Н, м), 8,49 (3Н, шир. с).

Пример получения 19. По способу примера получения 8 получают целевое соединение.

ИК (СНСl₃): 3450-3300, 1690-1650, 1645-1625, 1450, 1155 см^-1.

ЯMР (DMCO-d₆, d): 1,2-1,45 (9Н, м), 1,6-1,85 (1Н, м), 1,9-2,2 (7Н, м), 2,7-3,0 (5Н, м), 3,15-3,5 (2Н, м), 4,1-5,1 (6Н, м), 6,7-7,35 (8Н, м), 8,25-8,35 (1Н, м).

Пример получения 20. По способу примера получения 14 за исключением того, что вместо 4н-НСl/DOX используют ТГФ, получают целевое соединение.

ИК (СНСl₃): 3450-3200, 1680, 1640, 1565, 1455 см^-1.

ЯMР (DMCO-d₆, d): 1,7-1,9 (1Н, м), 2,1-2,4 (7Н, м), 2,65-3,15 (5Н, м), 3,25-3,5 (2Н, м), 4,2-5,1 и 5,55-5,65 (6Н, м), 6,8-7,4 (8Н, м), 9,1-9,3 (1Н, м), 8,65 (1Н, шир. с), 10,0 (1Н, шир.с.).

Пример получения 21. К суспендированной смеси исходного соединения (18 г) в 90 мл воды добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (65,8 мл). Этот раствор подогревают до 37^oC и pH устанавливают 8, добавляя 1 н соляную кислоту. Затем к раствору добавляют гексагидрат кобальт (II) хлорида (90 мг) и ацилазу (торговая марка Acylase Amano 15000) (900 мг). Реакционную смесь перемешивают при 37^oC в течение ночи, причем в это время pH поддерживают 7,5, добавляя 1 н водный раствор гидроксида натрия. Остатки собирают фильтрованием, промывают водой и сушат до получения целевого соединения (4,75 г).

Температура плавления 192^oC.

ИК (нуйоль): 3400, 1605, 1584, 1512, 888, 840 см^-1.

ЯMР (D₂О + NaOD, d): 2,65-3,15 (2Н, м), 3,49 (1Н, дв.д. J 7,38 Гц, 5,72 Гц), 7,12 (1Н, дв.д, J 8,24 Гц, 1,70 Гц), 7,36 (1Н, д. J 1,6 Гц), 7,42 (1Н, д. J 8,22 Гц).

Пример получения 22. К охлаждаемому льдом раствору исходного соединения (4,58 г) и метилиодида (7,8 мл) в ТГФ (40 мл) добавляют 60% гидрид натрия (1,87 г) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют воду и ТГФ выпаривают. Добавляют эфир и воду, и водный слой выпаривают. Органический слой снова промывают водой. Эти водные слои объединяют и подкисляют 6 н соляной кислотой до pH 2 выделившееся масло экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом магния и выпаривают до получения целевого соединения в виде масла (4,20 г).

ИК (СНСl₃): 2600, 1700 см^-1.

ЯMР (CDCl₃, d): 1,34 и 1,41 (9Н, с), 2,22 (6Н, с), 2,69 и 2,76 (3Н, с), 2,9-3,3 (2Н, м),4,64 (дв.д. J 10,9 Гц,и 4,5 Гц, 4,82 (дв.д. J 10,7 Гц и 5,2 Гц)} (1Н), 6,9-7,1 (3Н, м), 8,83 (1Н, с).

Пример получения 23. По способу примера получения 1 получают целевое соединение.

Температура плавления 119,0-121,6^oC.

ИК (нуйоль): 3370, 1718, 1690, 1526, 818 см^-1.

ЯMР (DMCO-d₆, d): 1,26, 1,31 (9Н, с), 2,70-3,15 (2Н, м), 4,00-4,10 (1Н, с), 7,10-7,30, 7,45-7,60 (4Н, м), 12,70 (1Н, шир.с).

Пример получения 24. К охлаждаемому льдом раствору исходного соединения (5 г) в 50 мл метиленхлорида добавляют 2,29 мл ТЕA и 2,03 мл пивалоилхлорида. Полученную смесь перемешивают в течение 35 минут при этой температуре, а затем к раствору добавляют 1,81 г н-метилбензиламина. Полученный раствор перемешивают в течение 25 при охлаждении льдом, а затем еще 1,5 часа. После концентрирования к остатку добавляют воду и этилацетат, и выделенный органический слой промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия, водой, 0,5 н соляной кислотой и водным раствором натрий хлорида, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. После концентрирования кристаллический остаток (7,10 г) промывают диизопропиловым эфиром, отфильтровывают и сушат до получения целевого соединения (5,29 г).

Температура плавления 103-106^oC.

ИК (нуйоль): 3390, 1690, 1638, 814, 730, 710 см^-1.

ЯMР (DMCO-d₆, d): 1,21, 1,32 (9Н, с), 2,90, 2,94 (3Н, с), 2,70-3,05 (2Н, м), 4,40-4,75 (3Н, м), 7,05-7,65 (9Н, м).

Пример получения 25. По способу примера получения 3 получают целевое соединение.

Температура плавления 126-127^oC.

ИК (нуйоль): 1680, 1645 см^-1.

ЯMР (CDCl₃, d): 1,05, 1,19, 1,22 и 1,37 (9Н, с), 2,18, 2,20 и 2,22 (6Н, с), 2,83, 2,85 и 2,89 (6Н, с), 2,9-3,25 (2Н, м), 4,36-4,75 (2Н, м), 4,95-5,03 и 5,30-5,45 (1Н, м), 6,85-7,3 (8Н, м).

Пример получения 26. К охлаждаемому льдом раствору исходного соединения (2 г) в 7,5 мл этилацетата добавляют раствор (15 мл) 4 н соляной кислоты в этилацетате. Этот раствор перемешивают при такой же температуре в течение 35 минут и концентрируют. К остатку добавляют метиленхлорид и водный раствор бикарбоната натрия, органический слой выделяют и сушат над безводным сульфатом магния, затем концентрируют до объема 5 мл (раствор 1).

К охлаждаемому льдом раствору Boc-(2S,4R)-Pro(40Н)-ОН 1,06 г в 15 мл метиленхлорида в другом реакционном сосуде добавляют ТEA (0,7 мл) и пивалоилхлорид (0,62 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 15 минут при этом температуре. К этому раствору добавляют полученный ранее раствор (раствор 1) и полученный раствор перемешивают в течение часа при охлаждении льдом, а затем оставляют на ночь при комнатной температуре. К раствору добавляют N, N-диметил-1,3-пропандиамин (0,23 мл), и полученную смесь в течение часа перемешивают при комнатной температуре. После концентрирования к остатку добавляют этилацетат и воду, и органический слой промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия, водой, 0,5 н соляной кислотой, водой и водным раствором натрийхлорида, затем сушат над сульфатом магния. После выпаривания раствора получают целевое соединение (2,43 г) в виде аморфного твердого продукта.

ИК (СНСl₃): 3400-3260, 2960, 2930, 1625 см^-1.

ЯMР (DMCO-d₆, d): 1,19, 1,38 (9Н, с), 1,50-2,10 (2Н, м), 2,70-3,10 (5Н, м), 3,15-3,50 (2Н, м), 4,05-5,05 (6Н, м), 7,00-7,65 (8Н, м), 8,25-8,40 (1Н, м).

Mасс-спектр: M⁺: 550.

Пример получения 27. Целевое соединение получают по способу первой половины примера получения 26.

Температура плавления 219-221^oC.

ИК (нуйоль): 2750, 1650, 1550 см^-1.

ЯМР (DMCO-d₆, d): 2,15 (3Н, с), 2,19 (3Н, с), 2,5 (6Н, м), 2,85-3,0 (1Н, м), 3,17-3,35 (1Н, м),3,97 (J 16,2 Гц) и 4,33 (J 16,2 Гц) 4,39 (J 14,7 Гц) и 4,51 (J 14,7 Гц)} (1Н), 4,65 (1Н, дв.д. J 4,5 Гц, 9,3 Гц), 6,9-7,1 (5Н, м), 7,3 (3Н, м), 9,5 (2Н, шир.).

Пример получения 28. Целевое соединение получают по способу второй половины примера получения 26.

ИК (СНСl₃): 3450, 1690, 1660 (плечо), 1640 см^-1.

ЯМР (DMCO-d₆, d): 1,09, 1,21, 1,27, 1,28, 1,37 и 1,38 (9Н, с), 1,2-1,4, 1,4-1,6, 2,0-2,2 (2Н, м), 1,99 и 2,13 (6Н, с), 2,6-2,8 (4Н, м), 3,0 (3Н, м), 3,2-3,45 (3Н, м), 4,1-4,7 (4Н, м), 5,0 (1Н, м), 5,4-5,6 (1Н, м), 6,8-7,3 (8Н, м).

Пример получения 29. К охлаждаемому льдом раствору исходного соединения (2,20 г) в 7,5 мл этилацетата добавляют раствор (15 мл) 4 н соляной кислоты в этилацетате. Этот раствор перемешивают при такой температуре в течение двух часов. После концентрирования остаток кристаллизуют из эфира до получения 1,59 г целевого соединения.

Температура плавления 168-175^oC.

ИК (нуйоль): 3270, 1640 см^-1.

ЯMР (DMCO-d₆, d): 1,60-1,90, 2,10-2,40 (2Н, м), 2,80, 2,93 (3Н, с), 2,70-3,40 (4Н, м), 4,05-4,75 (4Н, м), 4,85-5,10 (1Н, м), 5,50-5,60 (1Н, м), 7,00-7,65 (8Н, м), 8,30-8,80, 9,60-10,15 (2Н, шир. с), 9,17 (1Н, д. J 8,08 Гц).

Пример 1. К охлаждаемому льдом раствору 1-метилендол-3-карбоновой кислоты (0,23 г), исходного соединения (0,63 г), метиленхлорида (12 мл) и HOBT (0,18) добавляют WSC (0,24 мл). Полученный раствор перемешивают при такой температуре в течение часа, а затем при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия, водой, 0,5 н соляной кислотой, водой и водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом магния. После выпаривания остаток очищают на хроматографической колонке (100 г), элюируя смесь растворителей хлороформ/метанол (50: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и выпаривают. Затем остаток кристаллизуют из этилацетата, отфильтровывают и сушат до получения целевого соединения (0,50 г).

Температура плавления 183-184^oC.

ИК (нуйоль): 3270, 1680, 1655, 1580, 1570, 1530 см^-1.

ЯМР (DMCO-d₆, d): 1,7-1,9 (1Н, м), 1,9-2,1 (1Н, м), 2,72 (с) и 2,85 (с) (3Н), 2,9-3,3 (2Н, м), 3,66 (1Н, д. J 5 Гц), 3,8-4,1 (1Н, м), 3,85 (3Н, с), 4,30 (с) и 4,43 (с) и 4,6 -4,8 (м), (4Н), 4,9-5,2 (2Н, м), 7,0-7,7 (12Н, м), 7,88 (1Н, с), 8,07 (1Н, д. J 8 Гц), 8,4-8,7 (1Н, м).

Пример 2. По способу примера 1 получают целевые соединения, приведенные в табл.9.

Пример 3. К суспендированной смеси исходного соединения (1 г) в 25 мл метиленхлорида добавляют пиридин (0,65 г) и циннамоилхлорид (0,343 г) при охлаждении льдом. К полученной смеси добавляют 5 мл тетрагидрофурана, и полученный раствор перемешивают при этой температуре в течение полутора часов, а затем два часа при комнатной температуре. После концентрирования полученный продукт экстрагируют этилацетатом, и органический слой промывают последовательно разбавленным раствором бикарбоната натрия, водой, 0,5 н соляной кислотой и раствором натрийхлорида, затем сушат сульфатом магния. После концентрирования остаток кристаллизуют смешанным растворителем этилацетат/диизопропиловый эфир/эфир, фильтруют и промывают диизопропиловым эфиром до получения целевого соединения (1,13 г).

Температура плавления 91-94^oC.

ИК (нуйоль): 3350 (плечо), 3290, 1665, 1645, 1610, 1585, 1530 см¹.

Пример 4. К охлаждаемому льдом раствору исходного соединения (1,61 г) и BSA (1,89 г) в метиленхлориде (35 мл) добавляют индол-3-карбонилхлорид (0,70 г). Полученный раствор перемешивают при этой температуре в течение двух часов. После выпаривания к остатку добавляют смесь ТГФ (20 мл) и воды (5 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Раствор промывают водой, разбавленным раствором бикарбоната натрия, 0,5 н соляной кислотой и раствором натрийхлорида и сушат над сульфатом магния. После концентрирования остаток вводят в колонку с силикагелем (42 г) и элюируют вначале хлороформом, а затем смесью хлороформ/метанол (100:1,5 до 100:2 градиентное элюирование) до получения целевого соединения (1,89 г).

ИК (нуйоль): 3250, 1750, 1630, 1510 см^-1.

ЯMР (DMCO-d₆, d): 1,20 (3Н, т, J 7 Гц), 1,7-2,1 (2Н, м), 2,65-3,0 (5Н, м), 3,6-3,7 и 3,8-4,0 (2Н, м), 4,15 (2Н, кв. J 7 Гц), 4,2-4,5 (3Н, м), 4,69 (2Н, с), 4,7 (1Н, м), 4,8-5,0 (2Н, м), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,0-7,5 (10Н, м), 7,85 (1Н, шир.с), 8,03 (1Н, д. J 7,3 Гц), 8,4 (1Н, м), 11,64 (1Н, шир. с).

Пример 5. Целевое соединение получают по способу примера получения 15 и примера 1.

ИК (нуйоль): 3340, 1600, 1530 см^-1.

ЯMР (DMCO-d₆, d): 1,7 (с), 2,83 (с), (3Н), 2,9 -3,2 (2Н, м), 3,86 (3Н, с), 4,3-4,8 (4Н, м), 4,8-5,1 (1Н, м), 5,3-5,4 (1Н, м), 5,6-5,7 (1Н, м), 6,0-6,1 (1Н, м), 6,9 -7,6 (12Н, м), 7,99 (1Н, шир.с), 8,16 (1Н, д. J 8 Гц), 8,5-8,7 (1Н, м).

Пример 6. К охлаждаемому льдом раствору исходного соединения (727 мг) в 15 мл этанола добавляют раствор 1 н гидроксида натрия (2,57 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После выпаривания спирта добавляют воду, и полученный раствор лиофилизуют до получения целевого соединения (660 мл) в виде порошка.

ИК (нуйоль): 3200, 1610, 1515 см^-1.

ЯMР (DMCO-d₆, d): 1,9-2,1 (1Н, м), 2,7-3,0 (включая синглеты 2,72 и 2,85) (5Н, м), 3,55-3,65 и 3,7-3,9 (2Н, м), 4,13 (2Н, с), 4,2 (1Н, м), 4,4-4,6 (включая синглет 4,44), 4,68 (1Н, м), 4,89 (1Н, м), 5,24 (1Н, с), 6,6-7,4 (11Н, м), 7,49 (1Н, д. J 7 Гц), 7,8 (1Н, шир. с). 9,02 (1Н, д. J 7 Гц), 8,31 (1Н, м).

Пример 7. Исходное соединение (0,6 г) растворяют в 40 мл метанола и гидрируют над 10% палладии на угле (0,06 г) при атмосферном давлении в течение часа. Катализатор отфильтровывают, а полученный фильтрат концентрируют до получения целевого соединения (0,61 г ) в виде аморфного твердого продукта.

ИК (СНСl₃): 3360, 1630, 1530, 1515, 1470, 1435, 1370, 1250 см^-1.

ЯMР (DMCO-d₆, d): 1,7-1,9 (1Н, м), 1,9-2,1 (1Н, м), 2,6-2,9 (5Н, м), 3,6-3,7 (1Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,8-4,0 (1Н, м), 4,3-4,5 (3Н, м), 4,65-5,1 (5Н, м), 6,4-6,5, 6,7-7,1, 7,1-7,3 и 7,4-7,5 (12Н, м), 7,8-8,0 (1Н, м), 8,0-8,1 (1Н, м), 8,3-8,4 (1Н, м).

Пример 8. Исходное соединение (0,6 г) растворяют в 6 мл тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют 4н-НСl/DOX (0,28 мл) при охлаждении льдом. Этот раствор перемешивают в течение 10 минут и концентрируют. Остаток тщательно растирают с эфиром и фильтруют, затем сушат (40^oC, 6 часов) до получения целевого соединения (0,58 г).

Температура плавления 173^oC c разложением.

ИК (нуйоль): 3500-3100, 1630, 1530, 1510, 1250 см^-1.

ЯMР (DMCO-d₆, d): 1,7-1,9 (1Н, м), 1,9-2,1 (1Н, м), 2,7-3,2 (5Н, м), 3,6-3,7 (1Н, м), 3,8-4,2 (4Н, м), 7,0-7,6 (12Н, м), 7,91 (1Н, с), 8,06 (1Н, д. J 7 Гц), 8,3-8,6 (1Н, м), 4,2-5,1 (6Н, м), 10,3 (3Н, с).

Пример 9. Целевое соединение получают по способу примера 1.

Температура плавления более 105^oC (c разложением).

ИК (нуйоль): 3430-3280, 1645-1630, 1605, 1530, 1415 см^-1.

ЯMР (DMCO-d₆, d): 1,75-1,95 (1Н, м), 2,0-2,2 (7Н, м), 2,70-2,78 (3Н, с), 2,8-3,05 (2Н, м), 3,6-4,0 (2Н, м), 3,85 (3Н, с), 4,25-5,05 (6Н, м), 6,75-7,5 (11Н, м), 7,8-8,1 (2Н, м), 8,3-8,5 (1Н, м).

Пример 10. Целевое соединение получают по способу примера 1.

ИК (СНСl₃): 3300, 1660, 1650, 1460-1420 cм^-1.

ЯMР (DMCO-d₆, d): 1,7-2,25 (8Н, м), 2,6-3,1 (5Н, м), 2,5-3,9 (2Н, м), 4,25, 6,2 (6H, м), 6,8-7,6 и 7,95-9,0 (15Н, м).

Пример 11. Целевое соединение получают по способу примера 8.

Температура плавления более 145^oC (c разложением).

ИК (нуйоль): 3270, 1690, 1660, 1580, 1565 см^-1.

ЯMР (DMCO-d₆, d): 1,9-2,25 (8Н, м), 2,6-3,1 (5Н, м), 3,6-3,9 (2Н, м), 4,25-5,15 (6Н, м), 5,7-8,0 и 8,4-9,3 (15Н, м).

Пример 12. К охлаждаемому льдом раствору 1-метилиндол-3-карбоновой кислоты (0,25 г) в метиленхлориде (10 мл) добавляют последовательно TEA (0,22 мл) и пивалоилхлорид (0,19 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 25 минут при этой же температуре (раствор 1).

Исходное соединение (0,70 г) распределяют между метиленхлоридом и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой выделяют и сушат над сульфатом магния, и концентрируют до объема 5 ил.

Этот раствор добавляют к раствору 1, полученному ранее, а полученный раствор перемешивают в течение ночи, причем в течение этого времени температуру постепенно повышают до комнатной температуры. К раствору добавляют N, N-диметил-1,3-пропандиамин (0,044 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 40 минут. После концентрирования остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой, 0,5 н соляной кислотой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Этот неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смешанным растворителем хлороформ/метанол (концентрация метанола от 0,5% до 5%) до получения целевого соединения в виде аморфного твердого продукта (0,72 г).

ИК (нуйоль): 3330, 1640-1630, 1530, 740 см^-1.

ЯMР (DMCO-d₆, d): 1,60-2,10 (2Н, м), 2,60-3,10 (5Н, м), 3,86 (3Н, с), 3,55-4,00 (2Н, м), 4,20-5,10 (6Н, м), 6,95-7,60, 7,80-8,55 (14Н, м).

Масс-спектр: М⁺: 607.

Пример 13. Охлаждаемый льдом раствор исходного соединения (1,25 г) в 6,8 мл метиленхлорида обрабатывают ТFA (5,1 мл) в течение 40 минут. После концентрирования добавляют метиленхлорид и раствор бикарбоната натрия, органический слой выделяют и промывают раствором натрийхлорида, затем сушат над безводным сульфатом магния. Этот раствор концентрируют до объема 16 мл (раствор 1).

К охлаждаемому льдом раствору 1-метилиндол-3-карбоновой кислоты (350 мл) в метиленхлориде (15 мл) добавляют TEA (202 мг) и пивалоилхлорид (241 мг). Этот раствор перемешивают в течение 20 минут при той же температуре, а затем к этому раствору добавляют полученный ранее раствор (раствор 1).

Полученный раствор перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. После концентрирования добавляют этилацетат и воду, и выделенный органический слой промывают последовательно раствором бикарбоната натрия, водой, 0,5 н соляной кислотой и раствором натрийхлорида, затем сушат над сульфатом магния. После концентрирования неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (24 г) элюируя смешанным растворителем хлороформ/метанол (метанол от 2% до 2,5%) до получения очищенного продукта (0,95 г), который кристаллизуется при добавлении этилацетата. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают диизопропиловым эфиром и сушат до получения целевого соединения (0,72 г).

Температура плавления 204-205^oC.

ИК (нуйоль): 3410, 1640, 1590, 1525 см^-1.

ЯМР (DMCO-d₆, d): 1,6-2,2 (2Н, м), 2,08 и 2,14 (6Н, с), 2,55-2,9 (4Н, м), 3,0-3,4 (4Н, м), 3,6-4,05 (5Н, м), 4,3-4,6 (3Н, м), 4,95-5,15 (2Н, м), 5,4-5,6 (1Н, м), 6,85-7,3 (10Н, м), 7,5 (1Н, м), 7,9-8-15 (2Н, м).

Пример 14. К охлаждаемому льдом раствору 3-(3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты (0,28 г) и HOBT (0,18 г) в метиленхлориде (10 мл) добавляют WSC·HCl (0,26 г). Полученный раствор перемешивают в течение 2,5 часов при той же температуре (раствор 1).

К охлаждаемому льдом раствору исходного соединения (0,70 г) в метиленхлориде (10 мл) добавляют TEA (0,20 мл). Этот раствор перемешивают в течение 1,5 часов при той же самой температуре. Этот раствор добавляют в раствору 1, полученному ранее при той же температуре, и полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После концентрирования остаток экстрагируют этилацетатом, и органический слой промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия, водой, 0,5 н соляной кислотой и насыщенным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом магния. После концентрирования добавляют к остатку диизопропиловый эфир, и полученный остаток собирают фильтрованием, сушат, в результате чего получают целевое соединение в виде аморфного твердого продукта (0,53 г).

ИК (СНСl₃): 3300, 2940, 1630, 1512 см^-1.

ЯМР (DMCO-d₆, d): 1,65-2,45 (2Н, м), 2,06, 2,13, 2,18 (6Н, с), 2,55-3,20 (6Н, м), 2,74, 2,78, 2,81 (3Н, с), 3,15 (3Н, с), 3,15-3,90 (2Н, м), 3,67, 3,69, 3,70, 3,72, 3,73 (6Н, с), 4,15-5,15 (6Н, м), 6,55-7,40 (11H, м), 8,25-8,40, 8,60 -8,80 (1Н, м).

Масс-спектр: М⁺: 601.

Пример 15. Для получения композиции в форме капсул порошок приведенного ниже состава инкапсулировался по общепринятому методу:
Соединение примера 1 1 мг
Лактоза 39 мг
Пример 16. Композицию в виде суспензии приготавливают из указанных ниже веществ:
Cоединение примера 1 мг
Диметилсульфоксид 100 мл2

Формула изобретения

1. Производные пептидов формулы 1

где R¹ фенил, который может иметь один-три заместителя, выбранных из галоида и низшего алкокси; бензофурил, пиридил или группу формулы

где R⁶ водород или низший алкил;
R² водород или низший алкил;
R³- низший алкил, который может иметь один-три галоида; амино; низший алкансульфониламино; карбокси (низший) алкокси; сложноэфицированный карбокси (низший) алкокси; галоид; низший алкокси или нитро;
R⁴ низший алкил;
R⁵ фенил(низший)алкил;
R⁷ водород, низший алкил или галоид;
А гидроксипролин или дидегидропролин;
Y связь, низший алкилен или низший алкенилен,
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ фенил, который может иметь один-два галоида или один-два низших алкокси, бензофурил, пиридил, индолил, или 1-низший алкилиндолил;
R³ низший алкил, тригалоид(низший)алкил, амино, низший алкансульфониламино, карбокси(низший)алкокси, низший алкоксикарбонил(низший)алкокси, галоид, низший алкокси или нитро;
R³ фенил(низший)алкил;
А гидроксипролин или дидегидропролин.

3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R¹ фенил, дифторфенил, диметоксифенил, бензофурил, пиридил, индолил или 1-метилиндолил;
R² водород или метил;
R³- метил, трифторметил, амино, метансульфониламино, карбоксиметокси, этоксикарбонилметокси, фтор, хлор, метокси или нитро;
R⁴ метил;
R⁵ бензил;
R⁷ водород, метил или хлор; Y связь, этилен или винилен.

4. Cоединение по п. 3, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, состоящей из








где di ди. Bzl-бензил,














5. Способ получения производных пептидов формулы I

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, А и У каждый имеет указанные значения, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы II

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁷ и А каждый имеет указанные ранее значения,
или его реакционноспособное производное по аминогруппе, или его соль подвергают реакции с соединением формулы III
R У- СООН,
где R' и У каждый имеет указанные ранее значения,
или его реакционноспособным производным по карбоксигруппе, или его солью, и, если необходимо, i) удаляют сложноэфирную группу радикала R³ или ii) восстанавливают нитрогруппу радикала R³ и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.

6. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, посредником которых является тахикинин, включающая эффективное количество активного агента и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент, отличающаяся тем, что в качестве активного агента она содержит соединения формулы I

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷ А и У каждый имеет указанные значения, или их фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,1- 1000 мг на единичную дозу.

7. Способ лечения заболеваний, посредником которых является тахикинин, отличающийся тем, что пациенту назначают для приема соединение указанной формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,1 1000 мг в день.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19