3-амино-2-(4-метоксифенокси)пиридин или его фармацевтически приемлемая соль, используемые для изготовления лекарства для лечения воспалительных заболеваний, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения

 

3-Амино-2-(4-метоксифенокси) пиридин или его фармацевтически приемлемая соль могут использоваться в качестве противовоспалительного действующего вещества при локальном нанесении. 4 с. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к новому продукту, 3- амино-2-(4-метоксифенокси) пиридину, фармацевтической композиции, содержащей этот продукт, способу его получения и применению в терапевтических целях, в частности, в качестве противовоспалительного действующего вещества при локальном нанесении.

Существующий уровень техники Несмотря на большое количество известных фармацевтических действующих веществ в области терапии воспалительных заболеваний непрерывно продолжаются исследование и разработка новых продуктов и новых форм для терапевтического применения. Причиной этого в основном является тот факт, что при оральном применении нестероидных противовоспалительных продуктов возникает проблема побочных воздействий на желудочно-кишечный тракт. Если воспаление неглубокое и локально ограничено, предпринимают попытки по возможности уменьшить эти побочные воздействия путем локального применения продукта. Так, например, ибупрофен (α - метил-4-(2-метилпропил) бензолуксусная кислота), представляющий собой один из наиболее широко используемых, применяемых орально нестероидных противовоспалительных продуктов, также применяют и локально (ср. патенты США 5210099 или 5104656).

Вероятно, наиболее близким по своей структуре к предмету настоящего изобретения коммерчески доступным продуктом является нимесулид или N-(4-нитро-2-феноксифенил)метансульфонамид, впервые описанный в патенте США 3840597. В этом патенте уже упоминается его возможное локальное применение в форме крема или геля. Его локальное применение в форме мази, кроме того, является предметом изобретения более позднего Европейского патента EP-A-0532900.

3-амино-2-(4 -метоксифенокси) пиридин, к которому относится настоящее изобретение, в целом описан на стр. 7 Международный заявки WO 92/13842 в качестве теоретической возможности в общей формуле промежуточных стадий получения производных типа N-(2-арилокси-6-нитро)алкилсульфонамида. Однако ни получение этого продукта, ни его свойства не упомянуты специально ни в указанном патенте, ни в любом другом документе, что свидетельствует о том, что он является химически новым продуктом.

Описание изобретения Предметом настоящего изобретения является получение 3-амино- 2-(4-метоксифенокси) пиридина и его фармацевтически приемлемых солей, среди которых наиболее предпочтителен гидрохлорид.

Кроме 3-амино-2-(4-метоксифенокси) пиридина настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективные количества продукта, 3 - амино -2-(4 -метоксифенокси) пиридина, или его фармацевтически приемлемых солей и достаточные количества приемлемых вспомогательных веществ. Предпочтительными вспомогательными веществами являются таковые, которые пригодны для локального применения в форме кремов, гелей, притираний, мазей, глазных капель и т.п. Изобретение также включает применение продукта, 3- амино-2-(4-метоксифенокси)пиридина, или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарств для лечения воспалительных синдромов.

Хотя 3-амино-2-(4-метоксифенокси) пиридин, к которому относится настоящее изобретение, может вводиться орально, этот продукт особенно предпочтителен для локального применения, и поэтому он оказался особенно пригодным для лечения воспалительных кожных и глазных заболеваний, таких, как аллергический или фотоаллергический дерматит, контактный дерматит, солнечный ожог, крапивница, экзема, диффузный нейродермит, эксфолиативный нейродермит, псориаз и т.д.

Предметом настоящего изобретения является способ получения 3-амино-2-(4-метоксифенокси) пиридина, который отличается тем, что 2-(4-метоксифенокси)-3-нитропиридин подвергают каталитическому гидрированию в соответствующем растворителе. В конкретном примере осуществления изобретения в качестве катализатора используют палладий на угле, а в качестве растворителя используют этилацетат. Вышеуказанный исходный материал, 2-(4-метоксифенокси)-3- нитропиридин, предпочтительно получают взаимодействием между 2- хлор-3-нитропиридином и солью щелочного металла 4-метоксифенола, применяя толуол в качестве растворителя. Фармацевтически приемлемые соли 3-амино-2-(4-метоксифенокси) пиридина получают взаимодействием с соответствующими кислотами либо in situ, либо путем процесса, состоящего из последовательных стадий. Для получения гидрохлорида предпочтителен способ гидрирования в присутствии соляной кислоты в смеси этилацетата и этанола.

Противовоспалительное действие при локальном применении 3- амино-2-(4-метоксифенокси) пиридина сравнивали с таковым известных противовоспалительных продуктов, применение которых локальным способом было описано ранее. А именно, во-первых, применяли ибупрофен, классический широко используемый продукт, хотя он и не очень близок по структуре; и, во-вторых, применяли нимесулид, более новый и близкий по структуре продукт. Кроме того, для оценки дерматологического действия проводили два стандартных теста, а именно, тест с использованием индуцированного ТФА отека уха мыши и тест с использованием индуцированного каррагенаном отека лапы крысы. В первом тесте измеряли ингибирующее действие локально нанесенного продукта на отек, образовавшийся в ухе мыши в результате введения эфира 12-O- тетрадеканоил-форболуксусной кислоты (ТФА). Во втором тесте измеряли ингибирующее действие локально нанесенного продукта на отек, вызванный инъекцией каррагенана под подошву лапы крысы. Результаты этих тестов, приведенные в таблице 1, показывают, что 3-амино-2-(4-метоксифенокси) пиридин обладает неожиданно сильным противовоспалительным действием при локальном применении, существенно более сильным, чем таковое двух эталонных продуктов, что является его большим преимуществом.

Следующие примеры приведены с целью иллюстрации изобретения.

Примеры Пример 1: Получение 3-aмино-2-(4-мeтoкcифeнoкcи)пиридинa и его гидрохлорида Растворяли 5,87 г 4-метоксифенола в 8 мл метанола; добавляли 2,61 г КОН, полученную смесь перемешивали в течение 2 часов и выпаривали растворитель. Полученную твердую фракцию растворяли в 150 мл безводного толуола. Добавляли при перемешивании 5 г 2-хлор- 3-нитропиридина в течение 4 часов в атмосфере азота при 70-80^oC. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Ее промывали 10%-ным водным NaOH и затем избытком воды. Органическую фазу обрабатывали активированным углем при комнатной температуре в течение 60 минут. Образовавшийся продукт фильтровали и фильтрат сушили с помощью безводного сульфата магния. После выпаривания растворителя при пониженном давлении получали 7,4 г 3- амино -2-(4- метоксифенокси) пиридина (выход 95%) в виде светло-желтого твердого вещества, плавящегося с разложением при температуре 105-107^oC.

6,40 г полученного продукта растворяли в 160 мл этилацетата; добавляли 100 мг суспензии палладия на активированном угле, содержащей 50% воды; эту смесь гидрировали до завершения конверсии при давлении 35 фунтов/кв.дюйм в течение 90 мин. Образовавшийся продукт фильтровали и после выпаривания растворителя и последующей перекристаллизации в изопропаноле получали 4,42 г (79%) 3-амино-2- (4-метоксифенокси) пиридина с температурой плавления 144-147^oC.

Путем гидрирования вышеуказанного продукта в смеси этилацетата и этанола в качестве растворителя и в присутствии концентрированной соляной кислоты получали гидрохлорид 3-амино-2- (4-метоксифенокси) пиридина в виде белого твердого вещества, плавящегося с разложением при температуре 140-142^oC.

Пример 2: Сравнительное исследование противовоспалительного локального действия с использованием теста ТФА-индуцированного отека уха В левое ухо мышей обоих полов весом 25±5 г вводили 1 мкг ТФА (12-O-тетрадеканоилфорболацетат) в 20 мкл ацетона. В правое ухо вводили раствор, содержащий 250 мкг каждого из исследуемых лекарств (нимесулид, ибупрофен и 3-амино-2-(4-метоксифенокси) пиридин). Через 6 часов оба уха отсекали, взвешивали и измеряли процент потери веса, что в среднем дало следующие значения: 27% для нимесулида, 16% для ибупрофена и 32% для 3-амино-2-(4- метоксифенокси) пиридина. Данная методика практически полностью соответствовала способу, описанному J.M.Young и др. (J. Invest. Dermatol. 1983, том 80, стр. 48-52), с тем отличием, что измеряли вес, а не размер уха.

Пример 3: Сравнительное исследование противовоспалительного локального действия с использованием теста каррагенан-индуцированного отека лапы На правые задние лапы крыс обоих полов линии Wistar весом 150 ± 50 г локально наносили 600 мг геля, содержащего плацебо в случае необработанных контрольных животных и содержащего в других случаях 30 г каждого из исследуемых лекарств (нимесулид, ибупрофен и 3- амино-2-(4-метоксифенокси) пиридин). Через 45 мин всем животным вводили под подошву той же правой лапы по 0,05 мл раствора каррагенана крепостью 1% в физиологическом растворе. Через два часа обработку повторяли тем же самым лекарством, что и ранее. Через час определяли процент увеличения обработанной лапы по сравнению с другой лапой как у необработанных животных, так и у обработанных лекарствами, вычисляли проценты потери веса, средние значения которых оказались следующими: 15% для нимесулида, 2% для ибупрофена и 42% для 3-амино-2-(4-метоксифенокси) пиридина. В целом использовали метод, описанный C.A.Winter и др. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, том III, стр. 544-547), с модификациями, необходимыми для подкожного введения лекарства. Применяли плетизмограф, изготовленный фирмой Ugo Basile, модель 7150.

Пример 4. Получение 5%-ного геля 3-амино-2-(4-метоксифенокси) пиридина.

Следующий состав: 3-Амино-2-(4-метоксифенокси) пиридин - 5,00 г Карбомер 940 - 1,00 г Изопропиловый спирт - 10,00 г
Изопропилмиристат - 3,00 г
Пропиленгликоль - 5,00 г
Триэтаноламин (до pH 6,5- 7,5) - По требованию
Метилпарабен - 0,1 г
Очищенная вода - Требуемое количество до 100 г
приготавливался путем загрузки и смешения изопропилового спирта, пропиленгликоля и метилпарабена до полного растворения. Полученный раствор прибавлялся при перемешивании к 60 г очищенной воды. К полученной смеси медленно добавлялся карбомер 940 и перемешивание продолжалось до тех пор, пока не образовывалась гомогенная дисперсия. Эта дисперсия медленно прибавлялась к смеси 3-амино-2-(4-метоксифенокси) пиридина (предварительно пропущенного через USP N 200 vti) и изопропилмиристата (перемешивание до гомогенного состояния). Полученная в результате дисперсия нейтрализовалась раствором триэтаноламина и очищенной водой. Затем проверялась pH (значение pH должно находиться в пределах между 6,5 и 7,5) и добавлялась очищенная вода в количестве до требуемых 100 г.

Формула изобретения

1. 3-Амино-2-(4-метоксифенокси)пиридин или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соль 3-амино-2-(4-метоксифенокси)пиридина по п.1, представляющая собой гидрохлорид 3-амино-2-(4-метоксифенокси)пиридина.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным действием, содержащая терапевтически эффективное количество 3-амино-2-(4-метоксифенокси)пиридина или его фармацевтически приемлемой соли вместе с достаточным количеством вспомогательного вещества или вспомогательных веществ.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что вспомогательное вещество выбирают из веществ, обычно используемых для локального применения.

5. 3-Амино-2-(4-метоксифенокси)пиридин или его фармацевтически приемлемая соль, используемые для изготовления лекарства для лечения воспалительных заболеваний.

6. 3-Амино-2-(4-метоксифенокси)пиридин или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, используемые для изготовления лекарства для лечения воспалительных заболеваний дерматологического типа при локальном нанесении лекарства.

7. Способ получения 3-амино-2-(4-метоксифенокси)пиридина, отличающийся тем, что 2-(4-метоксифенокси)-3-нитропиридин подвергают каталитическому гидрированию в соответствующем растворителе.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в реакции в качестве катализатора используют палладий на угле и в качестве растворителя используют этилацетат.

9. Способ по п.7, отличающийся тем, что 2-(4-метоксифенокси)-3-нитрипиридин получают взаимодействием 2-хлор-3-нитропиридина с 4-метоксифеноксидом калия с использованием толуола в качестве растворителя.

РИСУНКИ

Рисунок 1