Способ профилактики рака желудка

 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для профилактики развития злокачественных опухолей желудка. Больным из группы риска развития рака желудка назначают препарат "Феокарпин" внутрь по 2 таблетки 3 раза в день за 30 мин до еды в течение 6 месяцев. Способ улучшает клиническую и эндоскопическую картины предракового состояния, регресс предраковых изменений слизистой желудка, тормозит образование канцерогенных нитрозосоединений в желудочном соке. 1 табл.

Изобретение относится к области медицины, а именно к профилактической онкологии.

Известно, что выявление и лечение предраковых состояний и изменений желудка является вторичной профилактикой рака желудка [Беспалов В.Г. Индивидуальная профилактика рака. СПб.: Питер, 2001. - С. 123-126; Далилович К. К. Предраковые состояния органов пищеварения. Формирование групп повышенного риска. - Минск: Технопринт, 1996. - С. 43-62]. В настоящее время к основным предраковым состояниям желудка относят хронический атрофический гастрит и инфекцию Helicobacter pylori, а к основным предраковьм изменениям - кишечную метаплазию и дисплазию эпителия слизистой желудка [Аруин Л.И., Капуллер Л.Л. , Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. - М. : Триада-Х, 1998.- С. 269-300; Предраковые состояния/ Под ред. Р.Л. Картера. - М.: Медицина, 1987. - С. 219-253]. Одним из важных этиологических факторов рака желудка сегодня также признается формирование в желудочном соке канцерогенных нитрозосоединений из предшественников: нитритов и аминов [Bartsch H. , Frank N. Blocking the endogenous formation of N-nitroso compounds and related carcinogens// In: Principles of Chemoprevention. Ed. by B.W. Stewart, D. McGregor, P. Kleihues.- IARC Sci. Publ. No. 139. - Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1996. - P. 189-201].

Известны способы вторичной профилактики рака желудка у пациентов из группы повышенного риска злокачественных опухолей данного органа с помощью лечения комбинациями антиканцерогенных веществ: витаминов, антиоксидантов, микроэлементов. Регрессию предраковых состояний и изменений желудка (хронический атрофический гастрит, кишечная метаплазия, дисплазия) способны вызывать прием комплекса антиоксидантных препаратов: витамин С - 750 мг/день + β-каротин - 18 мг/день + витамин Е - 600 мг/день, в течение 3 лет; проведение антибактериальной терапии: амоксициллин по 500 мг/день 3 раза + висмут по 260 мг/день 4 раза + метронидазол по 750 мг/день, в течение 2 недель, а затем прием антиоксидантных препаратов: β-каротин - 25 мг/день + витамин С - 2 г/день, в течение 3 лет [Buiatti Е., Munoz N. Chemoprevention of stomach cancer// In: Chemoprevention in Cancer Control. Ed. by M. Hakama, V. Beral, E. Buiatti et al. - IARC Sci. Publ. No. 136. - Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1996. - P. 35-39]. Прием витамина Е по 400 МЕ/день в течение 6 и 12 месяцев приводил к регрессии кишечной метаплазии у больных с хроническим атрофическим гастритом [Bukin Y.V., Draudin-Krylenko V. A., Kuvshinov Y.P. et al. Decrease of ornithine decarboxylase activity in premalignant gastric mucosa and regression of small intestinal metaplasia in patients supplemented with high doses of vitamin E// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 1997. - Vol. 6. - P. 543-546]. Ретинола пальмитат - 5000 МЕ/день + цинка оксид - 22,5 мг/день, принимаемые в течение 5,25 лет [Wang G.Q., Dawsey S.M., Li J.Y. et al. Effects of vitamin/mineral supplementation on the prevalence of histological dysplasia and early cancer of the esophagus and stomach: results from the General Population Trial in Linxian, China// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 1994. - Vol. 3. - P. 161-166], a также β-каротин - 15 мг/день + селен - 50 мкг/день + α-токоферол - 30 мг/день, принимаемые в течение 6 лет [Dawsey S.M., Wang G.Q., Taylor P.R. et al. Effects of vitamin/mineral supplementation on the prevalence of histological dysplasia and early cancer of the esophagus and stomach: results from the Dysplasia Trial in Linxian, China// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 1994. - Vol. 3. - P. 167-172] снижали частоту дисплазии слизистой и раннего инвазивного рака желудка у пациентов, проживающих в регионе с высоким риском развития рака пищевода и желудка.

Недостатком вышеперечисленных способов является использование витамина Е, витамина С, β-каротина и других веществ в высоких дозах, существенно превышающих суточную потребность организма, в течение длительного времени, что вызывает ряд нежелательных побочных эффектов.

Способность тормозить образование канцерогенных нитрозосоединений из предшественников in vitro в исследованиях у животных и человека выявлена у витамина С, витамина Е, некоторых фенольных соединений, комплексных смесей, таких как фруктовые и овощные соки, экстракты растений [Bartsch H, Frank N. Blocking the endogenous formation of N-nitroso compounds and related carcinogens// In: Principles of Chemoprevention. Ed. by B.W. Stewart, D. McGregor, P. Kleihues, - IARC Sci. Publ. No. 139. - Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1996. - P. 189-201]. Известно средство 2-метокси-4-(проп-1-енил)фенол (изоэвгенол), обладающее выраженной ингибирующей активностью на образование канцерогенных нитрозосоединений in vitro в желудочном соке человека и в опытах на мышах, превышающее таковую витамина С [авторское свидетельство 1522478 (СССР). Средство, снижающее образование канцерогенных N-нитрозосоединений / П.П. Дикун, В.Б. Ермилов, B.C. Султанов, И.А. Шендрикова. Заявл. 14.12.87 4370588]. Однако конкретные способы применения данных веществ с целью профилактики рака желудка у больных с предраковыми состояниями и изменениями желудка не разработаны.

Наиболее близким к заявляемому способу является методика применения препарата "Кламин" у больных с предраковыми состояниями и изменениями желудка, взятая нами в качестве прототипа. Действующим началом препарата "Кламин" является концентрат ламинарии омыленный, у кламина выявлена антиканцерогенная активность [патент РФ 2034560. Средство для профилактики рака "Кламин"/ В.Б. Некрасова, Т.В. Никитина, В.Т. Курныгина, А.И. Фрагина, В.Г. Беспалов, В. А. Вайнштейн, В.В. Иванова. Заявл. 18.05.93 93019880; опубл. в БИ 13, 1995]. Кламин, применяемый внутрь за 30 минут до еды по 2 таблетки 3 раза в день в течение 6 месяцев, ослаблял клинические и эндоскопические признаки хронического атрофического гастрита, улучшал функциональную активность желудка, приводил к регрессии кишечной метаплазии и дисплазии [Гершанович М.Л., Беспалов В.Г., Александров В.А. и др. Клиническое изучение таблетированной пищевой добавки кламин в онкологии.- СПб.: Эскулап, 1996. - С. 9-38] . Кламин при применении в вышеуказанной дозировке не имеет существенных побочных эффектов, однако он содержит йод и поэтому противопоказан больным, страдающим тиреотоксикозом, хроническими заболеваниями почек и печени, непереносимостью йода, что является недостатком способа профилактики рака желудка с помощью данного препарата.

Задачей изобретения является вторичная профилактика рака желудка у больных из группы риска путем излечения предраковых состояний и изменений желудка, торможения образования канцерогенных нитрозосоединений в желудочном соке с помощью комплекса антиканцерогенных веществ. Указанная задача достигается тем, что у больных из группы риска рака желудка используется препарат "Феокарпин". Действующим началом феокарпина является липидный комплекс, выделенный из хвои сосны и ели, содержащий производные хлорофилла, каротиноиды, токоферолы, витамины группы В, соли жирных и смоляных кислот, растительные стерины, эфирные масла, воскообразные продукты и пренолы; известно, что данный липидный комплекс обладает антиканцерогенной активностью [патент РФ 2082423. Средство для профилактики рака/ В.Б. Некрасова, Т.В. Никитина, В.Г. Беспалов, В.Т. Курныгина, А.И. Фрагина, В.А. Вайнштейн, В.В. Иванова. Заявл. 12.04.94 94011498; опубл. в БИ 18, 1997] . Феокарпин производится ООО "Фитолон" и АО "Ай Си Эн Октябрь", Санкт-Петербург, разрешен для клинического применения в качестве биологически активной добавки к пище (Регистрационное удостоверение Минздрава РФ 001119.Р.643.08.99 от 31 августа 1999 г.).

Способ осуществляют следующим образом.

Диагноз предраковых состояний и изменений желудка ставят на основании комплексного обследования пациентов по схеме, изложенной в методических рекомендациях Минздрава РФ: анамнез; врачебный осмотр и оценка клинической симптоматики; фиброгастроскопия с подробным описанием выявленных изменений слизистой желудка; забор участков слизистой желудка из малой кривизны в области угла и из места наибольших изменений во время фиброгастроскопии: биопсия, браш-биопсия и отпечаток; цитологический и цитоморфометрический анализ микроизображений мазков-отпечатков биопсийного материала; патоморфологический анализ биопсийного материала; забор желудочного сока во время фиброгастроскопии; определение рН желудочного сока; проведение теста на активность пепсиногена-пепсина в слизистой желудка из биопсийного материала и желудочном соке, выявление инфекции Helicobacter pylori, определение нитрозирующей активности желудочного сока [Беспалов В.Г., Александров В.А., Бараш Н.Ю. и др. Применение биоактивных пищевых добавок кламин и фитолон для профилактики предопухолевых заболеваний молочной железы и органов желудочно-кишечного тракта. Методические рекомендации Минздрава РФ 97/118. - СПб: Эскулап, 1998. - 20 с.].

Вышеперечисленный комплекс обследований направлен на выявление степени онкологического риска у конкретного пациента по промежуточным биомаркерам. Больному, у которого выявлены предраковые состояния и изменения желудка, назначают препарат "Феокарпин" внутрь по 2 таблетки 3 раза в день за 30 минут до еды в течение 6 месяцев. После лечения феокарпином проводят повторное обследование пациента по вышеуказанной схеме и оценивают регрессию патологических изменений, т.е. динамику промежуточных биомаркеров повышенного онкологического риска. В результате такого способа применения феокарпина у больных из группы повышенного риска рака желудка улучшается клиническая и эндоскопическая картина хронического атрофического гастрита, улучшается функциональная активность слизистой желудка, регрессирует кишечная метаплазия и дисплазия эпителия, уменьшается лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой желудка. В дальнейшем рекомендуется наблюдение за больными из группы повышенного риска рака желудка, повторные обследования по вышеназванной схеме, и при выявлении рецидива патологических изменений проведение повторных курсов лечения препаратом "Феокарпин" по 2 таблетки 3 раза в день за 30 минут до еды в течение 6 месяцев.

Эффективность заявляемого способа профилактики рака желудка проверена у больных из группы риска рака желудка. Исследование проведено у 26 пациентов, 7 мужчин и 19 женщин, средний возраст 59,5±1,9 лет. Всем больным на основании клинического, фиброгастроскопического обследований, анализа функциональной активности желудка, цитологического и гистологического исследования слизистой желудка поставлен диагноз хронического атрофического гастрита, и больные отнесены в группу повышенного риска рака желудка. Больным назначен препарат "Феокарпин" внутрь по 2 таблетки 3 раза в день за 30 минут до еды в течение 6 месяцев. Все обследования проводили до начала лечения и после окончания лечения феокарпином.

При опросе и осмотре больного оценивали аппетит, болевой синдром, тяжесть в эпигастрии, тошноту, отрыжку, метеоризм, нарушения стула. При фиброгастроскопическом исследовании определяли и количественно оценивали эндоскопические признаки хронического атрофического гастрита: гиперемию, отек, истончение, зернистость слизистой. Все больные перед началом лечения предъявляли жалобы на боли в эпигастральной области, тяжесть в эпигастрии, тошноту, отрыжку различной степени выраженности, метеоризм, нарушения стула в виде запоров, реже - диареи.

Феокарпин проявил выраженное лечебное действие на клиническую картину заболевания. В результате лечения феокарпином полное отсутствие жалоб или существенное улучшение клинической картины наблюдали у 24 (92,3%) из 26 пациентов, клиническая картина осталась той же у 2 (7,7%) пациентов, ухудшение не отмечено ни в одном случае. У 18 пациентов до лечения наблюдались нарушения стула: у 14 - запоры, у 4 - диарея; в результате лечения феокарпином стул нормализовался у 17 пациентов, лишь у 1 после лечения остались запоры, У больных во время фиброгастроскопии перед началом лечения выявляли такие эндоскопические признаки хронического атрофического гастрита, как гиперемия, отек, истончение, зернистость слизистой желудка различной степени выраженности. Феокарпин оказал выраженное лечебное действие на эндоскопическую картину хронического атрофического гастрита. После лечения феокарпином улучшение эндоскопической картины (ослабление явлений гиперемии, отека, истончения, зернистости слизистой) наблюдали у 24 (92,3%) из 26 пациентов, динамики не было - у 2 (7,7%) пациентов, ухудшения не было ни в одном случае. Таким образом, в результате лечения феокарпином у 92,3% больных хроническим атрофическим гастритом наблюдали ослабление патологической клинической симптоматики и регрессию эндоскопических признаков хронического атрофического гастрита.

Во время фиброгастроскопии проводили забор желудочного сока, биопсию участков слизистой желудка из малой кривизны в области угла. Значение рН желудочного сока измеряли в разведении 1:10 на рН-метре, используя для калибровки стандартные калибровочные буферные растворы. Биохимический анализ пепсиногена-пепсина в слизистой и желудочном соке проводили по методике с помощью фотопленок. Важным показателем функциональной активности желудка является кислотность желудочного сока. При норме рН желудочного сока < 2,0 практически у всех пациентов до начала лечения рН желудочного сока была существенно повышена и колебалась в пределах 2,5-8,9. Феокарпин способствовал восстановлению выработки соляной кислоты слизистой желудка. В результате лечения феокарпином рН желудочного сока снижалась (улучшение) у 5 (19,2%) из 26 пациентов, повышалась (ухудшение) - у 1 (3,8%), у остальных - оставалась без изменений. Другим важным показателем функциональной активности слизистой желудка является активность пищеварительного фермента пепсиногена-пепсина в желудочном соке (норма 100 мг/100 мл) и слизистой желудка (норма 100 мг/1 г ткани). Причем активность пепсина в желудочном соке является интегральным показателем, отражающим работу всей слизистой желудка, тогда как активность пепсиногена-пепсина слизистой отражает работу только взятого для исследования участка. Практически у всех пациентов до начала лечения активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке была существенно снижена и колебалась в пределах от 0 до 48 мг/100 мл.

В результате лечения феокарпином активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке заметно повышалась, то есть феокарпин способствовал восстановлению выработки фермента пепсина всей слизистой желудка. После лечения феокарпином активность пепсиногена-пепсина желудочного сока повышалась (улучшение) у 15 (57,7%) из 26 пациентов. Причем у 8 (30,8%) пациентов активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке восстанавливалась до нормальных или даже выше нормальных значений. Активность пепсиногена-пепсина в слизистой, взятой из угла желудка, также практически у всех пациентов до начала лечения была существенно снижена и колебалась в пределах от 0 до 48 мг/г ткани. В результате лечения феокарпином активность пепсиногена-пепсина в слизистой желудка повышалась (улучшение) у 14 (53,8%) из 26 пациентов.

Таким образом, в результате лечения феокарпином у больных хроническим атрофическим гастритом с секреторной недостаточностью наблюдали улучшение функциональной активности слизистой желудка, что проявлялось повышением кислотности желудочного сока у 19,2%, увеличением активности пепсиногена-пепсина в желудочном соке у 57,7%, и в слизистой желудка - у 53,8% пациентов.

Кусочки слизистой желудка, полученные во время фиброгастроскопии, подвергали цитологическому и патоморфологическому исследованию. На препаративных стеклах делали мазки-отпечатки биоптатов и затем кусочки слизистой желудка фиксировали в 10% растворе формалина. Мазки-отпечатки для цитологического анализа фиксировали 96% спиртом, окрашивали гематоксилином и эозином и анализировали при световой микроскопии. При цитологическом анализе мазков определяли кишечную метаплазию и дисплазию эпителия слизистой желудка. Для патоморфологического анализа биоптаты слизистой желудка подвергали стандартной гистологической обработке, окрашивали гематоксилином и эозином, а также альциановым синим и анализировали при световой микроскопии. При патоморфологическом анализе определяли кишечную метаплазию и дисплазию эпителия слизистой, наличие, выраженность и характер лимфоплазмоцитарной инфильтрации, ставили морфологический диагноз хронического атрофического гастрита.

У всех пациентов с хроническим атрофическим гастритом до начала лечения при цитологическом анализе мазков-отпечатков и патоморфологическом анализе гистологических препаратов выявлены те или иные патологические изменения. При цитологическом анализе у больных выявлялись кишечная метаплазия, дисплазия, признаки повышенной пролиферации клеток эпителия желудка; при патоморфологическом анализе - кишечная метаплазия, дисплазия эпителия желез, лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой желудка различной степени выраженности, лимфоидные фолликулы. В результате лечения феокарпином при цитологическом анализе у 6 (23,1%) из 26 пациентов кишечная метаплазия не выявлялась, при патоморфологическом анализе у 12 (46,2%) из 26 пациентов патологические показатели ослаблялись: не выявлялась кишечная метаплазия и дисплазия, уменьшалась степень лимфоплазмоцитарной инфильтрации. Таким образом, в результате лечения феокарпином у больных хроническим атрофическим гастритом наблюдали регрессию предраковых изменений - кишечной метаплазии и дисплазии эпителия, а также уменьшение степени лимфоплазмоцитарной инфильтрации слизистой желудка, по данным цитологических исследований - у 23,1%, по данным патоморфологических исследований - у 46,2% пациентов.

Тормозящее действие феокарпина на образование канцерогенного нитрозосоединения из предшественников изучали в желудочном соке, полученном во время фиброгастроскопии больных. Исследовали влияние феокарпина на образование известного канцерогена N-нитрозодиметиламина (НДМА) из амидопирина в присутствии нитрита натрия. Реакционная смесь содержала амидопирин, нитрит натрия, 1 мл желудочного сока. К части проб добавляли также 100 мг препарата "феокарпин", предварительно очищенного от оболочки и размолотого в фарфоровой ступке до пылеобразного состояния. Феокарпин добавляли в буферный раствор до введения предшественников НДМА (нитрита натрия и амидопирина) и тщательно перемешивали. Реакционную смесь инкубировали на водяной бане при температуре 37^oС в течение 30 минут, после чего добавляли 0,5 мл водного раствора N-нитрозодипропиламина (1 мкг/мл), используемого в качестве стандарта. Образующийся НДМА экстрагировали дихлорметаном и анализировали с использованием газового хроматографа Packard (колонка 2 м х 4 мм Chezasorb HMDS, 15% Carbowax 20000, аргон 20 мл/мин, температура 180^oС), оборудованного хемилюминесцентным детектором TEA-502. Каждое исследование повторяли трижды. Сравнивали содержание образующегося НДМА в опытах с добавлением и без добавления феокарпина к реакционной смеси.

До начала лечения обследовано 25 пациентов. Среднее количество НДМА, образующегося без добавления феокарпина (базовый уровень нитрозирования), составило 746±266 мкг; среднее количество НДМА, образующегося при добавлении феокарпина, составило 452±199 мкг; ингибирование нитрозирования составило 39,4%; феокарпин проявил существенное тормозящее действие на образование НДМА из предшественников у 11 (44,0%) из 25 пациентов. После окончания шестимесячного курса лечения феокарпином обследовано 20 пациентов. Среднее количество НДМА, образующегося без добавления феокарпина (базовый уровень нитрозирования), составило 1189±430 мкг; среднее количество НДМА, образующегося при добавлении феокарпина, составило 392±318 мкг; ингибирование нитрозирования составило 67,0%; феокарпин проявил существенное тормозящее действие на образование НДМА из предшественников у 15 (75,0%) из 20 пациентов.

Таким образом, феокарпин при добавлении в желудочный сок пациентов из группы риска рака желудка тормозит образование канцерогенного нитрозосоединения НДМА из предшественников. После курса лечения феокарпином способность данного препарата тормозить образование НДМА из предшественников в желудочном соке усиливается, что проявилось увеличением ингибирования нитрозирования с 39,4 до 67,0% и увеличением числа пациентов, у которых обнаруживался ингибирующий эффект феокарпина на нитрозирование с 44,0 до 75,0%. Важно подчеркнуть, что у 50% пациентов в результате лечения феокарпином базовый уровень нитрозирования существенно снижался вплоть до нулевых значений. Следовательно, феокарпин не только препятствует образованию канцерогенных нитрозосоединений, присутствуя в желудочном соке, но и снижает базовый уровень нитрозирования. Для других известных ингибиторов нитрозирования такой эффект ранее описан не был.

У всех 26 больных не было отмечено какого-либо токсического и побочного действия при применении феокарпина в течение 6 месяцев.

Для лучшего понимания сущности изобретения приводим примеры конкретной реализации способа.

Пример 1. Больная К-ва, женщина, 49 лет. На основании комплекса обследований поставлен диагноз: хронический мультифокальный атрофический гастрит с секреторной недостаточностью. Больная предъявляла жалобы на тяжесть в эпигастральной области, тошноту, отрыжку после еды, запоры. При фиброгастроскопическом обследовании обнаружены выраженные гиперемия и истончение слизистой антрального отдела и тела желудка. При анализе функциональной активности рН желудочного сока составила 4,5; активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке 48 мг/100 мл, в слизистой желудка - 12 мг/ г ткани. Инфекция Helicobacter pylori не обнаружена. При цитологическом исследовании выявлены кишечная метаплазия эпителия желудка, большое количество лимфоцитов. При патоморфологическом исследовании выявлены очаговая неполная кишечная метаплазия и слабая дисплазия эпителия желудка, выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой. Базовый уровень образования НДМА в желудочном соке составил 873 мкг/1 мл, образование НДМА при добавлении феокарпина составило 686 мкг/1 мл (ингибирование нитрозирования 21,4%).

Больной назначен препарат "Феокарпин" внутрь по 2 таблетки 3 раза в день за 30 минут до еды, курс лечения 6 месяцев. После шестимесячного курса лечения феокарпином у больной проведен комплекс обследований по той же схеме. После лечения больная не предъявляла жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта, стул нормализовался. При фиброгастроскопии значительно уменьшились проявления гиперемии и истончения слизистой желудка. Улучшилась функциональная активность желудка: рН желудочного сока снизилась до 3,4; активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке возросла до 96 мг/100 мл, в слизистой желудка - до 96 мг/ г ткани. Инфекция Helicobacter pylori не обнаружена. При цитологическом исследовании патологии не обнаружено, при патоморфологическом исследовании обнаружена лишь слабая лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой желудка. Базовый уровень образования НДМА в желудочном соке составил 3692 мкг/1 мл, образование НДМА при добавлении феокарпина составило 2841 мкг/1 мл (ингибирование нитрозирования 23,0%).

Таким образом, у больной в результате лечения феокарпином по данным клинического, эндоскопического обследования и по результатам анализа функциональной активности желудка константировано выраженное лечебное действие на предраковое состояние - хронический атрофический гастрит; по данным цитологического и патоморфологического исследований - регрессия предраковых изменений - дисплазии и кишечной метаплазии; феокарпин ингибировал нитрозирование в желудочном соке.

Пример 2. Б-й П-в, мужчина, 72 года. На основании комплекса обследований поставлен диагноз: хронический мультифокальный атрофический гастрит с секреторной недостаточностью, полип желудка. Больной предъявлял жалобы на боли и тяжесть в эпигастральной области, отрыжку после еды. При фиброгастроскопическом обследовании обнаружены выраженные гиперемия, отек и зернистость слизистой антрального отдела и тела желудка, полип желудка. При анализе функциональной активности рН желудочного сока составила 6,0; активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке 48 мг/100 мл, в слизистой желудка - 0. Инфекция Helicobacter pylori не обнаружена. При цитологическом исследовании выявлены кишечная метаплазия эпителия желудка. При патоморфологическом исследовании выявлены очаговая неполная кишечная метаплазия и умеренная дисплазия эпителия желудка, умеренная лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой, лимфоидный фолликул, железистый полип. Базовый уровень образования НДМА в желудочном соке составил 1,04 мкг/1 мл, образование НДМА при добавлении феокарпина составило 8,57 мкг/1 мл (парадоксальная реакция стимуляции нитрозирования).

Больному назначен препарат "Феокарпин" внутрь по 2 таблетки 3 раза в день за 30 минут до еды, курс лечения 6 месяцев. После шестимесячного курса лечения феокарпином проведен комплекс обследований по той же схеме. После лечения больной не предъявлял никаких жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта. При фиброгастроскопии выявлены лишь небольшие проявления гиперемии слизистой антрального отдела желудка, полип желудка - без изменений. Улучшилась функциональная активность желудка: рН желудочного сока снизилась до 3,6; активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке возросла до 192 мг/100 мл, в слизистой желудка - до 48 мг/г ткани. Инфекция Helicobacter pylori не обнаружена. При цитологическом исследовании патологии не обнаружено, при патоморфологическом исследовании обнаружена слабая лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой желудка, железистый полип. Базовый уровень образования НДМА в желудочном соке составил 2505 мкг/1 мл, образование НДМА при добавлении феокарпина составило 1779 мкг/1 мл (ингибирование нитрозирования 29,0%).

Таким образом, у больного в результате лечения феокарпином по данным клинического, эндоскопического обследования и по результатам анализа функциональной активности желудка константировано выраженное лечебное действие на предраковое состояние - хронический атрофический гастрит; по данным цитологического и патоморфологического исследований - регрессиия предраковых изменений - дисплазии и кишечной метаплазии; феокарпин перед лечением парадоксально стимулировал нитрозирование, после лечения - ингибировал нитрозирование в желудочном соке.

Пример 3. Б-я С-ва, женщина, 52 года. На основании комплекса обследований поставлен диагноз: хронический мультифокалъный атрофический гастрит с секреторной недостаточностью, хеликобактериоз. Больная предъявляла жалобы на тяжесть в эпигастральной области, тошноту, отрыжку после еды, изжогу. При фиброгастроскопическом обследовании обнаружены гиперемия, истончение и зернистость слизистой антрального отдела желудка. При анализе функциональной активности рН желудочного сока составила 7,7; активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке 6 мг/100 мл, в слизистой желудка - 12 мг/г ткани. По результатам уреазного теста и микроскопии мазков-отпечатков обнаружена инфекция Helicobacter pylori. При цитологическом исследовании патологии не обнаружено. При патоморфологическом исследовании выявлены очаговая неполная кишечная метаплазия эпителия желудка, выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой. Базовый уровень образования НДМА в желудочном соке составил 0,33 мкг/1 мл, образование НДМА при добавлении феокарпина составило 0,25 мкг/1 мл (ингибирование нитрозирования 24,2%).

Больной назначен препарат "Феокарпин" внутрь по 2 таблетки 3 раза в день за 30 минут до еды, курс лечения 6 месяцев. После шестимесячного курса лечения феокарпином проведен комплекс обследований по той же схеме. После лечения больная отмечала лишь чувство тяжести в эпигастральной области, появляющееся изредка после еды. При фиброгастроскопии патологических изменений слизистой желудка не выявлено. Улучшилась функциональная активность желудка: рН желудочного сока осталась на прежнем уровне - 7,8; активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке возросла до 48 мг/100 мл, в слизистой желудка - до 48 мг/г ткани. По результатам уреазного теста и микроскопии мазков-отпечатков вновь подтверждена инфекция Helicobacter pylori. При цитологическом исследовании патологии не обнаружено, при патоморфологическом исследовании обнаружена умеренная лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой желудка. Базовый уровень образования НДМА в желудочном соке - 0, образование НДМА при добавлении феокарпина 0.

Таким образом, у больной в результате лечения феокарпином по данным клинического, эндоскопического обследования и по результатам анализа функциональной активности желудка константировано выраженное лечебное действие на предраковое состояние - хронический атрофический гастрит; по данным цитологического и патоморфологического исследований - регрессиия предраковых изменений - кишечной метаплазии; феокарпин ингибировал нитрозирование в желудочном соке, после курса лечения базовый уровень нитрозирования снизился до 0.

Для сравнения проведено изучение влияния препарата "Кламин", выбранного в качестве прототипа, на клинические, эндоскопические, функциональные, цитологические и патоморфологические показатели состояния слизистой желудка у больных из группы риска рака желудка. Проведено также изучение спонтанных изменений вышеназванных показателей у контрольных больных из группы риска рака желудка без проведения какого-либо лечения. В группу с лечением кламином было набрано 15 пациентов, 1 мужчина и 14 женщин, средний возраст 55,5±2,3 лет. В контрольную группу было набрано 15 пациентов, 1 мужчина и 14 женщин, средний возраст 48,0±3,5 лет. Все пациенты прошли комплекс обследований по той же схеме, что и в группе с лечением феокарпином, за исключением определения нитрозирования в желудочном соке.

На основании проведенных обследований всем больным был поставлен диагноз хронического атрофического гастрита, у больных была выявлена секреторная недостаточность в виде снижения выработки соляной кислоты и пепсиногена-пепсина, предраковые изменения слизистой желудка в виде кишечной метаплазии и дисплазии эпителия, лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой желудка. Препарат "Кламин" назначался 15 пациентам внутрь по 2 таблетки 3 раза в день за 30 минут до еды в течение 6 месяцев. Использован препарат "Кламин" производства ООО "Фитолон" и АО "Ай Си Эн Октябрь", Санкт-Петербург, разрешенный для клинического применения в качестве биологически активной добавки к пище (Регистрационное удостоверение Минздрава РФ 000189.Р.643.08.98 от 20 августа 1998 г.). В контрольной группе 15 пациентам никакого лечения не назначали, наблюдение за больными осуществляли в течение 6 месяцев. Повторные обследования больных по той же самой схеме проводили через 6 месяцев лечения кламином или через 6 месяцев наблюдения в контрольной группе. Проводилось сравнение показателей обследований у каждого пациента до лечения и после лечения или до и после наблюдения.

Сравнение клинических, эндоскопических, функциональных, цитологических и патоморфологических показателей у больных хроническим атрофическим гастритом, получавших препарат "Феокарпин", препарат сравнения "Кламин", и контрольной группы приведено в таблице. В контрольной группе улучшение проанализированных показателей через 6 месяцев наблюдения отмечены лишь у единичных больных. По сравнению с контролем феокарпин у большей части больных существенно улучшал клиническую и эндоскопическую картину хронического атрофического гастрита, повышал кислотность желудочного сока и активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке и слизистой желудка, улучшал цитологические и патоморфологические показатели. Большинство показателей по сравнению с контролем были статистически достоверны. Положительное действие кламина на патологические изменения у больных из группы риска рака желудка по своей выраженности и направленности было примерно таким же, как и у феокарпина.

Таким образом, феокарпин при использовании по 2 таблетки 3 раза в день за 30 минут до еды в течение 6 месяцев у больных из группы риска рака желудка улучшает клиническую и эндоскопическую картину предракового состояния - хронического атрофического гастрита; улучшает функциональную активность желудка, повышая выработку соляной кислоты и пепсиногена-пепсина; вызывает регрессию предраковых изменений слизистой желудка - дисплазии и кишечной метаплазии; тормозит образование канцерогенных нитрозосоединений в желудочном соке. По сравнению с известными способами вторичной профилактики рака желудка с помощью комплекса антиканцерогенных веществ способ применения феокарпина выгодно отличается отсутствием побочного и токсического действия. По проанализированным показателям положительное действие препарата "Феокарпин" не уступает таковому у прототипа - препарата "Кламин". Однако в отличие от кламина феокарпин не содержит йод, поэтому он может назначаться более широким группам больных из группы риска рака желудка, в особенности тем, которым противопоказан йод: при тиреотоксикозе, хронических заболеваниях печени и почек, непереносимости йода.

Формула изобретения

Способ профилактики рака желудка путем применения комплекса антиканцерогенных веществ, отличающийся тем, что больным из группы риска рака желудка назначают препарат "Феокарпин" внутрь по 2 таблетки 3 раза в день за 30 мин до еды в течение 6 месяцев.

РИСУНКИ

Рисунок 1