Способ получения 1-(2-пиридил)-1,2-этандиола

Изобретение относится к способу получения 1-(2-пиридил)-1,2-этандиола, который находит применение как исходный продукт для синтеза лекарственных средств - этоксадрола, дексоксадрола, левоксадрола и диоксадрола, а также используется в качестве компонента при получении полиэфирных полимеров. Сущность изобретения заключается во взаимодействии 2-винилпиридина с 5%-ным водным раствором перманганата калия в эквимолярных количествах, с последующей нейтрализацией реакционной массы серной кислотой и выделением целевого продукта, причем взаимодействие осуществляется в среде вода-ацетон, при их объемном соотношении 3:2, а нейтрализацию проводят в присутствии изопропанола. Техническим результатом является повышение выхода и чистоты 1-(2-пиридил)-1,2-этандиола.

 

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза гетероциклических соединений, конкретно к способу получения 1-(2-пиридил)-1,2-этандиола:

который находит применение как исходный продукт для синтеза лекарственных средств - этоксадрола, дексоксадрола, левоксадрола и диоксадрола [Hardie W.R., Creek W., Halverstadt I.F. Carbocyclic substituted pipendyldioxolanes // U.S. Pat. №3262938 - 1965], а также используется в качестве компонента при получении полиэфирных полимеров для улучшения их сродства к кислотным красителям и адгезии к стеклу (при изготовлении стеклопластиков) [Cislack F.E. Pyridine glycols and process for making them // U.S. Pat. №2743277 - 1956] и является исходным веществом для получения полимера на основе 2-[1-(ацетокси)винил]пиридина [Haas H.C., Kolessinski H.S., Schuler N.W. α-Acetoxy-4-vinylpyridine // Polymer Lett. - 1965. - Vol.3 - P.879-881.].

Известен способ получения 1-(2-пиридил)-1,2-этандиола из 2-(2-гидроксиэтил)пиридина. 2-(2-Гидроксиэтил)пиридин превращается в 2-(2-ацетоксиэтил)пиридин путем обработки избытком уксусной кислоты, а полученный эфир окисляется в N-оксид раствором пергидроля в уксусной кислоте. N-оксид 2-(2-ацетоксиэтил)пиридина [Cislak F.E. Alkanolpyridine-N-oxides // U.S. Pat. №2735851 - 1956] затем гидролизуется водной щелочью до N-оксида 2-(2-гидроксиэтил)пиридина, который изомеризуется в избытке кипящего ацетангидрида в диацетат 1-(2-пиридил)-1,2-этандиола. Последний щелочным гидролизом превращается в 1-(2-пиридил)-1,2-этандиол [Cislak

F.E. Pyridine glycols and process for making them // U.S. Pat. №2743277 - 1956].

Недостатками данного метода являются необходимость использования опасного в обращении и нестабильного реагента (пергидроля), многостадийность и наличие большого избытка ацетангидрида.

Также описан способ получения 1-(2-пиридил)-1,2-этандиола исходя из 2-винилпиридина [Thurkauf A., Mattson M.V., Richardson S., et al. Analogues of the dioxolanes dexoxadrol and etoxadrol as potential phencyclidine-like agents. Synthesis and structure-activity relationships // J. Med. Chem. - 1992. - Vol.35, N 8 - P.1323-1329]. Для этого 2-винилпиридин превращается в 2-(2-пиридил)оксиран путем реакции с N-бромосукцинимидом в смеси диоксана, уксусной кислоты и воды с последующей обработкой карбонатом натрия. Полученный 2-(2-пиридил)оксиран гидролизуется водной трифторметан-сульфоновой кислотой до 1-(2-пиридил)-1,2-этандиола. Суммарный выход 1-(2-пиридил)-1,2-этандиола составляет 54% в расчете на 2-винилпиридин.

Недостатком данного метода является необходимость использования диоксана - токсичного и канцерогенного соединения, наличие большого количества токсичных и трудноочищаемых водных стоков, использование дорогостоящего окислителя (N-бромсукцинимида) и трифторметансульфоновой кислоты, а также сложности в регенерации используемых органических растворителей.

Наиболее близким является способ получения 1-(2-пиридил)-1,2-этандиола путем окисления 2-винилпиридина водным раствором перманганата калия на холоду при мольном соотношении 2-винилпиридин : перманганат калия, равном 1:1, с последующей нейтрализацией реакционной смеси разбавленной серной кислотой и выделением целевого продукта [Haas H.C., Kolesinski H.S., Schuler N.W. α-Acetoxy-4-vinylpyridine // Polymer Lett. - 1965 - Vol.3 - P.879-881].

Данный способ, несмотря на свою относительную простоту и экономичность обладает существенными недостатками: низкий выход 1-(2-пиридил)-1,2-этандиола (не выше 40%), а также низкий уровень чистоты конечного продукта и связанная с этим необходимость его очистки методом колоночной хроматографии [Jacobson A.E., Harrison E.A.Jr., Mattson M.V., et al. Enantiomeric and diastereomeric dioxadrols: behavioral, biochemical and chemical determination of the configuration necessary for phencyclidine-like properties // J. Pharm. Exptl. Ther. - 1987 - Vol.243, N.1 - P.110-117.], что не рентабельно в условиях тоннажного производства.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения 1-(2-пиридил)-1,2-этандиола с хорошим выходом и высокой степенью чистоты, позволяющего проводить синтез в одну стадию в мягких условиях с использованием дешевых исходных соединений.

Техническим результатом является повышение выхода и чистоты заявляемого соединения.

Предлагаемый технический результат достигается в способе получения 1-(2-пиридил)-1,2-этандиола, заключающемся во взаимодействии 2-винилпиридина с 5%-ным водным раствором перманганата калия в эквимолярных количествах, с последующей нейтрализацией реакционной массы серной кислотой и выделением целевого продукта, причем взаимодействие осуществляется в среде вода-ацетон, при их объемном соотношении 3:2, а нейтрализацию проводят в присутствии изопропанола.

Сущностью предлагаемого способа является вицинальное гидроксилирование 2-винилпиридина водным раствором перманганата калия с образованием целевого 1-(2-пиридил)-1,2-этандиола:

Проведение реакции в среде вода-ацетон при их объемном соотношении 3:2 позволяет проводить процесс окисления 2-винилпиридина в гомогенных условиях, так как 2-винилпиридин плохо растворим в воде и хорошо растворим в ацетоне. Именно такие соотношения воды и ацетона позволяют повысить выход и чистоту заявляемого соединения. Кроме этого, течение процесса окисления легче контролируется, а фильтрование реакционной массы от осадка диоксида марганца существенно упрощается в связи с тем, что диоксид марганца гидратируется в значительно меньшей степени, чем в чисто водной среде. Это приводит к тому, что уменьшаются потери целевого продукта, вызванные его инкорпорированием в осадок гидратированного диоксида марганца.

Важным отличием является также прибавление изопропанола перед нейтрализацией и проведение нейтрализации реакционной массы после удаления диоксида марганца. В данном случае изопропанол выполняет функцию антиоксиданта, связывая кислород, выделяющийся при разложении кислотой избытка перманганата калия. В результате понижается содержание примесей продуктов глубокого окисления 2-винилпиридина (пиколиновой кислоты и 1-(2-пиридил)-2-гидроксиэтанона) в целевом 1-(2-пиридил)-1,2-этандиоле. Таким образом, повышается выход и чистота 1-(2-пиридил)-1,2-этандиола.

Предлагаемый способ позволяет получить 1-(2-пиридил)-1,2-этандиола, в одну стадию с хорошим выходом с использованием доступных реагентов, а также препаративная простота синтеза и легкость выделения целевого продукта в чистом виде.

Способ осуществляется следующим образом:

К раствору 2-винилпиридина (29.2 г, 30 мл, 278 ммоль) в 500 мл ацетона, охлажденному до 0°С, при интенсивном перемешивании и охлаждении льдом, капля за каплей, прибавляют раствор 43.9 г (278 ммоль) перманганата калия в 750 мл воды. Прибавление ведут таким образом, чтобы температура реакционной массы находилась в пределах 0-(+5)°С. Общее время прибавления раствора перманганата калия составляет около 4.5 часов. После этого реакционная масса смешивается с 50 мл изопропанола и фильтруется. Фильтрат нейтрализуется разбавленной серной кислотой и выпаривается в вакууме досуха. Остаток извлекается этанолом и фильтруется. Фильтрат выпаривается в вакууме досуха и кристаллизуется из дихлорметана. Выход - 25 г (65%). Т.пл. 98-99.5°С.

R_f=0.27(НССl₃-С₂Н₅ОН(10:1), на пластинах Sorbfil).

Содержание основного вещества (по ВЭЖХ) - 98.7%.

Элементный состав:

Найдено: С 60.42%, Н 6.52%, N 10.07%

Вычислено: С 60.29%, Н 6.50%, N 10.08%.

Н¹-ЯМР-спектр (Varian Mercury-300 BB, 300.73 MHz, DMSO-d₆), δ, м.д.: 3.52 т (1Н, β-ОН, J=5 Hz), 3.71 т (1Н, α-OH, J=5 Hz), 4.67 д (2Н, СН₂, J=20 Hz), 5.38 с (1Н, α-СН), 7.24 т (1Н, 5-СН, J=5 Hz), 7.49 д (1Н, 3-СН, J=10 Hz), 7.76 т (1Н, 4-CH, J=5 Hz), 8.45 с (1 Н, 6-СН).

С¹³-ЯМР-спектр (Bruker DRX-500, 125.76 MHz, DMSO-d₆), δ, м.д.: 66.09 (β-С), 74.63 (α-С), 120.30 (5-С), 121.61 (3-С), 135.85 (4-С), 147.64 (2-С), 161.68(6-С).

Масс-спектр (Varian Mat 111, 70 eV), m/z (I_отн): 108 (3.8%), 78 (0.8%), 50 (0.8%), 44 (6.7%), 40 (43.6%), 33 (100%).

ИК-спектр (Perkin-Elmer 580, KBr), ν, см^-1: 3310 шир., 2920, 2880, 2820, 1630, 1600, 1570, 1470, 1440, 1370, 1345, 1245, 1150, 1120, 1085, 1065, 1050, 1005, 990, 890, 770, 695, 630, 625, 555, 495, 430, 400.

Как следует из данных, предложенный способ получения 1-(2-пиридил)-1,2-этандиола является технологичным и позволяет получать целевой продукт с высоким выходом и чистотой.

Способ получения 1-(2-пиридил)-1,2-этандиола общей формулы

заключающийся во взаимодействии 2-винилпиридина с 5%-ным водным раствором перманганата калия в эквимолярных количествах с последующей нейтрализацией реакционной массы серной кислотой и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют в среде вода - ацетон при их объемном соотношении 3:2, а нейтрализацию проводят в присутствии изопропанола.