Производные хиназолина, способ их получения и фармацевтическая композиция

Авторы патента:

ЭННЕКЭН Лоран Франсуа Андре (FR)

ПЛЕ Патрик (FR)

ЛАМБЕР Кристин Мари Поль (FR)

C07D405/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D405/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

A61P35 - Противоопухолевые средства

A61K31/517 - орто- или пери- конденсированные с карбоциклическими системами, например хиназолин, перимидин

Владельцы патента RU 2267489:

АСТРАЗЕНЕКА АБ (SE)

Изобретение относится к новым производным хиназолина формулы I

где m равно 0, 1, 2 или 3; каждая из групп R¹, которые могут быть одинаковьми или различными, выбрана из галогена, трифторметила, гидрокси, амино, (1-6С)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенилокси, (2-6С)алкинилокси, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино и (2-6С)алканоиламино, или из группы формулы

Q¹-Х¹-,

где X¹ представляет О и Q¹ представляет арил-(1-6С)алкил, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(1-6С)алкил, и где соседние атомы углерода в любой (2-6С)алкиленовой цепи в заместителе R¹ необязательно разделены путем вставки в цепь группы, выбранной из О и N(R⁵), где R⁵ представляет водород или (1-6С)алкил, или, когда вставленная группа представляет N(R⁵), R⁵ может также представлять собой (2-6С)алканоил, и где любая группа СН₂ или СН₃ в заместителе R¹ необязательно несет на каждой указанной группе СН₂ или СН₃ один или более заместителей, выбранных из галогена или (1-6С)алкила, или заместитель, выбранный из гидрокси, амино, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфинила, (1-6С)алкилсульфонила, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино, (2-6С)алканоилокси, (2-6С)алканоиламино и N-(1-6С)алкил-(2-6С)алканоиламино, или из группы формулы

-X³-Q³,

где X³ представляет О и Q³ представляет гетероарил, и где любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе на R¹ необязательно несет 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из галогена, трифторметила, циано, гидрокси, амино, карбамоила, (1-6С)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенилокси, (2-6С)алкинилокси, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфинила, (1-6С)алкилсульфонила, (1-бС)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино, (1-6С)алкоксикарбонила, N-(1-6С)алкилкарбамоила, N,N-ди[(1-6С)алкил]карбамоила, (2-6С)алканоила, (2-6С)алканоилокси, (2-6С)алканоиламино и N-(1-6С)алкил-(2-6С)алканоиламино, или из группы формулы

-X⁴-R⁸,

где X⁴ представляет простую связь и R⁸ представляет гидрокси-(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкил, циано-(1-6С)алкил, амино-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил или ди[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкил, или из группы формулы

-X⁵-Q⁴,

где X⁵ представляет простую связь или СО и Q⁴ представляет гетероциклил или гетероциклил-(1-6С)алкил, который необязательно несет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из галогена, (1-6С)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила и (1-6С)алкокси, и где любая гетероциклильная группа в заместителе на R¹ необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя, где любая арильная группа в группе R¹ предтавляет фенил; любую гетероарильную группу в группе R¹выбирают из пирролила, имидазолила, триазолила и пиридила, и любую гетероциклильную группу в группе R¹ выбирают из оксиранила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила, морфолинила, 1,1-диоксотетрагидро-1,4-тиазинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила и гомопиперазинила; R² представляет водород; n равно 0, 1, 2 или 3; и R³ представляет галоген, трифторметил, циано, гидрокси, (1-6С)алкил, (2-8С)алкенил, (2-8С)алкинил или (1-6С)алкокси, или его фармацевтически приемлемая соль. Изобретения также относится к способам получения соединений формулы I и фармацевтической композиции на их основе для применения в качестве противоопухолевого средства. Технический результат - получение новых производных хиназолина, обладающих противоопухолевой активностью. 4 н. и 13 з.п. ф-лы., 7 табл.

Изобретение касается некоторых новых производных хиназолина или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают противоопухолевой активностью и, соответственно, пригодны в способах лечения человека и животных. Изобретение также касается способов получения указанных производных хиназолина, содержащих их фармацевтических композиций и их применения в способах лечения, например, при производстве лекарственных средств для применения в профилактике или лечении твердых опухолевых заболеваний у теплокровного животного, такого как человек.

Во многих современных схемах лечения заболеваний, характеризующихся клеточной пролиферацией, таких как псориаз и рак, применяются соединения, ингибирующие синтез ДНК. Такие соединения обычно являются токсичными для клеток, но их токсический эффект на быстро делящиеся клетки, такие как опухолевые клетки, может быть поленым. Альтернативные подходы к разработке противоопухолевых агентов, действующих с помощью механизмов, отличных от ингибирования синтеза ДНК, основываются на проявлении увеличенной селективности действия.

В последние годы было открыто, что клетка может становиться раковой в результате трансформации части своей ДНК в онкоген, т.е. в ген, который при активации ведет к образованию злокачественных опухолевых клеток (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Несколько таких онкогенов вызывают увеличение продуцирования пептидов, которые представляют собой рецепторы факторов роста. Активация комплекса рецептор-фактор роста ведет затем к увеличению клеточной пролиферации. Известно, например, что некоторые онкогены кодируют тирозинкиназные ферменты и что рецепторы некоторых факторов роста также являются тирозинкиназными ферментами (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13). Первая группа идентифицированных тирозинкиназ происходила от таких вирусных онкогенов, например тирозинкиназа рр60^v-Src (известная также как v-Src), и соответствующих тирозинкиназ нормальных клеток, например, тирозинкиназа рр60^c-Src(известная также как c-Src).

Рецепторные тирозинкиназы важны для передачи биохимических сигналов, которые инициируют репликацию клетки. Они являются крупными ферментами, пронизывающими клеточную мембрану, и имеют внеклеточный домен для связывания факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста (EGF), и внутриклеточную часть, которая функционирует как киназа, фосфорилирующая тирозиновые аминокислоты в белках и, следовательно, влияет на клеточную пролиферацию. Известны различные классы рецепторных тирозинкиназ (Wilks, Advances in Cancer Researches, 1993, 60, 43-73), основанных на семействах факторов роста, которые связываются с различными рецепторными тирозинкиназами. Классификация включает класс I рецепторных тирозинкиназ, включающий рецепторные тирозинкиназы семейства EGF, такие как рецепторы EGF, TGFα, Neu и erbB, класс II рецепторных тирозинкиназ, включающий рецепторные тирозинкиназы семейства инсулина, такие как рецепторы инсулина и IGFI, и родственный инсулину рецептор (IRR), и класс III рецепторных тирозинкиназ, включающий рецепторные тирозинкиназы семейства фактора роста тромбоцитпроизводных (PDGF), такие как рецепторы PDGFα, PDGFβ и колониестимулирующего фактора 1 (CSF1).

Известно также, что некоторые тирозинкиназы принадлежат к классу нерецепторных тирозинкиназ, которые локализованы внутриклеточно и вовлечены в передачу биохимических сигналов, таких как те, которые влияют на подвижность опухолевых клеток, их рассеивание и инвазивность, а также впоследствии на метастатический рост опухоли (Ullrich et al., Cell, 1990, 61, 203-212, Bolen et al., FASEB J., 1992, 6, 3403-3409, Brickell et al., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406, Bohlen et al., Oncogene, 1993, 8, 2025-2031, Courtneidge et al., Semin. Cancer Biol., 1994, 5, 239-246, Lauffenburger et al., Cell, 1996, 84, 359-369, Hanks et al., BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons et al., Current Opinion in Cell Biology, 1997, 9, 187-192, Brown et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121-149, и Schlaepfer et al., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71, 435-478). Известны различные классы нерецепторных тирозинкиназ, включая семейство Src, таких как тирозинкиназы Src, Lyn и Yes, семейство Abl, таких как Abl и Arg, и семейство Jak, таких как Jak 1 и Tyk 2.

Известно, что семейство Src нерецепторных тирозинкиназ находится под существенным регуляторным воздействием в нормальных клетках и в отсутствие внеклеточных стимулов поддерживается в неактивной конформации. Однако некоторые представители семейства Src, например тирозинкиназа c-Src, часто находятся в существенно активированном состоянии (по сравнению с нормальным уровнем в клетке) в случае типичных раковых заболеваний человека, таких как рак желудочно-кишечного тракта, например рак ободочной кишки, прямой кишки и желудка (Cartwright et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 558-562 и Мао et al., Oncogene, 1997, 15, 3083-3090) и рак молочной железы (Muthuswamy et al., Oncogene, 1995, 11, 1801-1810). Семейство Src нерецепторных тирозинкиназ локализовано также в клетках других обычных типов рака, таких как немелкоклеточные типы рака легких (NSCLC), включая аденокарциномы и сквамозно-клеточный рак легкого (Mazurenko et al., European Journal of Cancer, 1992, 28, 372-7), рак мочевого пузыря (Fanning et al., Cancer Research, 1992, 52, 1457-62), рак пищевода (Jankowski et al., Gut, 1992, 33, 1033-8), рак простаты, рак яичников (Wiener et al., Clin. Cancer Research, 1999, 5, 2164-70) и рак поджелудочной железы (Lutz et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1998, 243, 503-8). По мере того, как дополнительные опухолевые ткани человека будут тестироваться на наличие семейства Src нерецепторных тирозинкиназ, ожидается, что будет обнаружено их широкое распространение.

Кроме того, известно, что превалирующая роль c-Src нерецепторной тирозинкиназы заключается в регуляции сборки комплексов фокальной адгезии в результате взаимодействия с рядом цитоплазматических белков, включая, например, киназу фокальной адгезии и паксиллин. Дополнительно c-Src связана с сигнальными путями, регулирующими актин цитоскелета, который содействует клеточной подвижности. Более того, нерецепторные тирозинкиназы c-Src, c-Yes и c-Fyn играют важную роль в сигнальных путях, опосредованных интегрином, и в разрушении кадгеринзависимых межклеточных контактов (Owens et al., Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51-64, и Klinghoffer et al., EMBO Journal, 1999, 18, 2459-2471). Клеточная подвижность является необходимым условием для развития локальных опухолей через стадии рассеивания в кровяном русле, инвазии в другие ткани и инициации метастатического роста опухоли. Например, развитие опухоли ободочной кишки от локального до диссеминированного, инвазивного метастатического заболевания коррелирует с активностью нерецепторной тирозинкиназы c-Src (Brunton et al., Oncogene, 1997, 14, 283-293, Fincham et al., EMBO J, 1998, 17, 81-92, и Verbeek et al., Exp. Cell Research, 1999, 248, 531-537).

Соответственно, было установлено, что ингибитор таких нерецепторных тирозинкиназ должен иметь существенное значение в качестве селективного ингибитора подвижности опухолевых клеток и в качестве селективного ингибитора рассеивания и инвазивности раковых клеток млекопитающих, ведущего к ингибированию метастатического опухолевого роста. В частности, ингибитор таких нерецепторных тирозинкиназ должен иметь существенное значение в качестве агента, препятствующего инвазии, при применении для сдерживания и/или лечения твердых опухолевых заболеваний.

Заявители в настоящее время нашли, что неожиданно некоторые производные хиназолина обладают сильной противоопухолевой активностью. Не намереваясь допустить, что соединения, раскрытые в настоящем изобретении, обладают фармакологической активностью только благодаря влиянию на единственный биологический процесс, предполагается, что соединения обеспечивают противоопухолевый эффект путем ингибирования одной или более нерецепторных специфичных в отношении тирозина протеинкиназ, которые вовлечены в стадии передачи сигнала, которые ведут к инвазивности и миграционной способности метастазирующих опухолевых клеток. В частности, предполагается, что соединения настоящего изобретения обеспечивают противоопухолевый эффект путем ингибирования семейства Src нерецепторных тирозинкиназ, например, путем ингибирования одной или более c-Src, c-Yes и c-Fyn.

Известно также, что фермент нерецепторной тирозинкиназы с-Src вовлечен в контроль опосредованной остеокластами резорбции костей (Soriano et al., Cell, 1991, 64, 693-702; Boyce et al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 1622-1627; Yoneda et al., J. Clin. Invest., 1993, 91, 2791-2795, и Missbach et al., Bone, 1999, 24, 437-49). Ингибитор нерецепторной тирозинкиназы c-Src является, следовательно, ценным для профилактики и лечения заболеваний костей, таких как остеопороз, болезнь Педжета, костные метастазы и индуцированная опухолью гиперкальциемия.

Соединения настоящего изобретения пригодны также для ингибирования неконтролируемой клеточной пролиферации, которая возникает в результате различных незлокачественных заболеваний, таких как воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит и воспалительное заболевание кишечника), заболевания, ассоциированные с фиброзом (например, цирроз печени и фиброз легких), гломерулонефрит, множественный склероз, псориаз, кожные реакции гиперчувствительности, заболевания кровеносных сосудов (например, атеросклероз и рестеноз), аллергическая астма, инсулинзависимый диабет, диабетическая ретинопатия и диабетическая нефропатия.

В целом, соединения настоящего изобретения обладают сильной ингибиторной активностью в отношении семейства Src нерецепторных тирозинкиназ, например в отношении c-Src и/или c-Yes, обладая при этом меньшей ингибиторной активностью в отношении других тирозинкиназных ферментов, таких как рецепторные тирозинкиназы, например рецепторная тирозинкиназа EGF и/или рецепторная тирозинкиназа VEGF. Более того, некоторые соединения настоящего изобретения обладают существенно большей эффективностью в отношении ингибирования семейства Src нерецепторных тирозинкиназ, например в отношении ингибирования c-Src и/или c-Yes, чем в отношении ингибирования рецепторной тирозинкиназы VEGF. Такие соединения обладают существенной эффективностью в отношении ингибирования семейства Src нерецепторных тирозинкиназ, например c-Src и/или c-Yes, что они могут быть использованы в количестве, достаточном для ингибирования, например, c-Src и/или c-Yes, проявляя при этом низкую активность в отношении ингибирования рецепторной тирозинкиназы VEGF.

В соответствии с одним аспектом изобретения предлагается производное хиназолина формулы I

где m равно 0, 1, 2 или 3;

каждая из групп R¹, которые могут быть одинаковыми или различными, выбрана из галогена, трифторметила, циано, изоциано, нитро, гидрокси, меркапто, амино, формила, карбокси, карбамоила, (1-6С)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенилокси, (2-6С)алкинилокси, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфинила, (1-6С)алкилсульфонила, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино, (1-6С)алкоксикарбонила, N-(1-6С)алкилкарбамоила, N,N-ди[(1-6С)алкил]карбамоила, (2-6С)алканоила, (2-6С)алканоилокси, (2-6С)алканоиламино, N-(1-6С)алкил-(2-6С)алканоиламино, (3-6С)алкеноиламино, N-(1-6C)алкил-(3-6С)алкеноиламино, (3-6С)алкиноиламино, N-(1-6C)алкил-(3-6С)алкиноиламино, N-(1-6C)алкилсульфамоила, N,N-ди[(1-6C)алкил]сульфамоила, (1-6C)алкансульфониламино и N-(1-6C)алкил-(1-6C)алкансульфониламино или из группы формулы

Q¹-X¹-,

где X¹ представляет простую связь или выбран из О, S, SO, SO₂, N(R⁴), CO, CH(OR⁴), CON(R⁴), N(R⁴)CO, SO₂N(R⁴), N(R⁴)SO₂, OC(R⁴)₂, SC(R⁴)₂ и N(R⁴)C(R⁴)₂, где R⁴ представляет водород или (1-6С)алкил, и Q¹ представляет арил, арил-(1-6C)алкил, (3-7С)циклоалкил, (3-7С)циклоалкил-(1-6C)алкил, (3-7С)циклоалкенил, (3-7С)циклоалкенил-(1-6С)алкил, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(1-6С)алкил, или (R¹)_m представляет (1-3С)алкилендиокси

и где соседние атомы углерода в любой (2-6С)алкиленовой цепи в заместителе R¹ необязательно разделены путем вставки в цепь группы, выбранной из О, S, SO, SO₂, N(R⁵), CO, CH(OR⁵), CON(R⁵), N(R⁵)CO, SO₂N(R⁵), N(R⁵)SO₂, CH=CH и C=C, где R⁵представляет водород или (1-6С)алкил или, где вставленная группа представляет собой N(R⁵), R⁵ может также представлять (2-6С)алканоил,

и где любая группа СН₂=СН- или НС=С - в заместителе R¹необязательно несет на терминально расположенной группе СН₂= или НС≡ заместитель, выбранный из галогена, карбокси, карбамоила, (1-6С)алкоксикарбонила, N-(1-6С)алкилкарбамоила, N,N-ди[(1-6С)алкил]карбамоила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила и ди[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила или из группы формулы

Q²-X²-,

где X² представляет простую связь или выбран из СО и N(R⁶)СО, где R⁶ представляет водород или (1-6С)алкил, и Q²представляет арил, арил-(1-6С)алкил, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(1-6С)алкил,

и где любая группа СН₂ или СН₃ в заместителе R¹необязательно несет на каждой указанной группе CH₂ или СН₃ один или более заместителей, выбранных из галогена или (1-6С)алкила, или заместитель выбран из гидрокси, циано, амино, карбокси, карбамоила, (1-6C)алкокси, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфинила, (1-6С)алкилсульфонила, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6C)алкил]амино, (1-6С)алкоксикарбонила, N-(1-6С)алкилкарбамоила, N,N-ди[(1-6С)алкил]карбамоила, (2-6С)алканоила, (2-6С)алканоилокси, (2-6С)алканоиламино, N-(1-6С)алкил-(2-6С)алканоиламино, N-(1-6C)алкилсульфамоила, N,N-ди[(1-6C)алкил]сульфамоила, (1-6C)алкансульфониламино и N-(1-6C)алкил-(1-6C)алкансульфониламино, или из группы формулы

-X³-Q³,

где X³ представляет простую связь или выбран из О, S, SO, SO₂, N(R⁷), CO, CH(OR⁷), CON(R⁷), N(R⁷)CO, SO₂N(R⁷), N(R⁷)SO₂, C(R⁷)₂O, C(R⁷)₂S и N(R⁷)C(R⁷)₂, где R⁷ представляет водород или (1-6С)алкил и Q³ представляет арил, арил-(1-6C)алкил, (3-7С)циклоалкил, (3-7 С)циклоалкил-(1-6C)алкил, (3-7С)циклоалкенил, (3-7С)циклоалкенил-(1-6C)алкил, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(1-6C)алкил,

и где любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе на R¹ необязательно несет 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, трифторметила, циано, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, (1-6C)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила, (1-6C)алкокси, (2-6С)алкенилокси, (2-6С)алкинилокси, (1-6C)алкилтио, (1-6C)алкилсульфинила, (1-6C)алкилсульфонила, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6C)алкил]амино, (1-6C)алкоксикарбонила, N-(1-6C)алкилкарбамоила, N,N-ди[(1-6C)алкил]карбамоила, (2-6С)алканоила, (2-6С)алканоилокси, (2-6С)алканоиламино, N-(1-6С)алкил-(2-6С)алканоиламино, N-(1-6C)алкилсульфамоила, N,N-ди[(1-6С)алкил]сульфамоила, (1-6С)алкансульфониламино и N-(1-6C)алкил-(1-6C)алкансульфониламино, или из группы формулы

-X⁴-R⁸,

где X⁴ представляет простую связь или выбран из О и N(R⁹), где R⁹ представляет водород или (1-6C)алкил, и R⁸ представляет галоген-(1-6C)алкил, гидрокси-(1-6C)алкил, (1-6С)алкокси-(1-6C)алкил, циано-(1-6С)алкил, амино-(1-6C)алкил, (1-6C)алкиламино-(1-6C)алкил, ди[(1-6C)алкил]амино-(1-6C)алкил, (2-6С)алканоиламино-(1-6С)алкил или (1-6C)алкоксикарбониламино-(1-6C)алкил, или из группы формулы

-X⁵-Q⁴,

где X⁵ представляет простую связь или выбран из О, N(R¹⁰) и СО, где R¹⁰ представляет водород или (1-6C)алкил, и Q⁴представляет арил, арил-(1-6C)алкил, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(1-6C)алкил, который необязательно несет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из галогена, (1-6C)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила и (1-6C)алкокси,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе на R¹необязательно несет 1 или 2 оксо- или тиоксозаместителя;

R² представляет водород или (1-6C)алкил;

n равно 0, 1, 2 или 3 и

R³ представляет галоген, трифторметил, циано, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, (1-6C)алкил, (2-8С)алкенил, (2-8С)алкинил, (1-6C)алкокси, (2-6С)алкенилокси, (2-6С)алкинилокси, (1-6C)алкилтио, (1-6C)алкилсульфинил, (1-6С)алкилсульфонил, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино, (1-6С)алкоксикарбонил, N-(1-6С)алкилкарбамоил, N,N-ди[(1-6С)алкил]карбамоил, (2-6С)алканоил, (2-6С)алканоилокси, (2-6С)алканоиламино, N-(1-6C)алкил-(2-6С)алканоиламино, (3-6С)алкеноиламино, N-(1-6С)алкил-(3-6С)алкеноиламино, (3-6С)алкиноиламино, N-(1-6C)алкил-(3-6С)алкиноиламино, N-(1-6C)алкилсульфамоил, N,N-ди[(1-6C)алкил]сульфамоил, (1-6С)алкансульфониламино и N-(1-6C)алкил-(1-6C)алкансульфониламино, или из группы формулы

-Х⁶-R¹¹,

где X⁶ представляет простую связь или выбран из О и N(R¹²), где R¹² представляет водород или (1-6C)алкил, и R¹¹ представляет галогено-(1-6C)алкил, гидрокси-(1-6C)алкил, (1-6C)алкокси-(1-6C)алкил, циано-(1-6C)алкил, амино-(1-6C)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6C)алкил или ди[(1-6C)алкил]амино-(1-6C)алкил, или из группы формулы

-X⁷-Q⁵,

где X⁷ представляет простую связь или выбран из О, S, SO, SO₂, N(R¹³), CO, CH(OR¹³), CON(R¹³), N(R¹³)СО, SO₂N(R¹³), N(R¹³)SO₂, C(R¹³)₂O, C(R¹³)₂S и N(R¹³)C(R¹³)₂,

где R¹³ представляет водород или (1-6C) алкил, и Q⁵представляет арил, арил-(1-6C) алкил, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(1-6C)алкил, который необязательно несет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из галогена, (1-6C)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила и (1-6C)алкокси, и любая гетероциклильная группа в Q⁵ необязательно несет 1 или 2 оксо- или тиоксозаместителя,

или его фармацевтически приемлемая соль.

В данном описании общий термин "алкил" включает алкильные группы как с линейной цепью, так и с разветвленной цепью, такие как пропил, изопропил и трет-бутил, а также (3-7С)циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Однако ссылки на индивидуальные алкильные группы, такие как "пропил", являются специфичными только для варианта с линейной цепью, ссылки на индивидуальные алкильные группы с разветвленной цепью, такие как "изопропил", являются специфичными только для варианта с разветвленной цепью, и ссылки на индивидуальные циклоалкильные группы, такие как "циклопентил", являются специфичными только для 5-членного кольца. Аналогичное условие соблюдается при использовании других общих терминов, например (1-6С)алкокси включает метокси, этокси, циклопропилокси и циклопентилокси, (1-6С)алкиламино включает метиламине, этиламино, циклобутиламино и циклогексиламино и ди[(1-6С)алкил]амино включает диметиламино, диэтиламино, N-циклобутил-N-метиламино и N-циклогексил-N-этиламино.

Должно быть понятно, что поскольку конкретные соединения формулы I, определенные выше, могут существовать в оптически активной или рацемической формах, благодаря наличию одного или более асимметричных атомов углерода, изобретение включает в свои определения любую такую оптически активную или рацемическую форму, которая обладает указанной выше активностью. Синтез оптически активных форм может осуществляться с помощью стандартных методик органической химии, хорошо известных в данной области техники, например путем синтеза из оптически активных исходных веществ или с помощью разделения рацемической формы. Аналогично указанная выше активность может быть оценена с применением стандартных лабораторных технологий, на которые ссылаются ниже.

Подходящие значения для общих радикалов, на которые ссылаются выше, включают представленные ниже.

Подходящим значением для любой из групп 'Q' (Q¹-Q⁵), когда она представляет собой арил, или для арильной группы в группе 'Q' является, например, фенил или нафтил, предпочтительно фенил.

Подходящим значением для любой из групп 'Q' (Q¹-Q³), когда она представляет (3-7С)циклоалкил, или для (3-7С)циклоалкильной группы в группе 'Q' является, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или бицикло[2.2.1]гептил и подходящим значением для любой из групп 'Q' (Q¹ или Q³), когда она представляет собой (3-7С)циклоалкенил, или для (3-7С)циклоалкенильной группы в группе 'Q' является, например, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил.

Подходящим значением для любой из групп 'Q' (Q¹-Q⁵), когда она представляет гетероарил, или для гетероарильной группы в группе 'Q' является, например, ароматическое 5- или 6-членное моноциклическое кольцо или 9- или 10-членное бициклическое кольцо, содержащее до пяти гетероатов в кольце, выбранных из кислорода, азота и серы, например фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазенил, бензофуранил, индолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, индазолил, бензофуразанил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил или нафтиридинил.

Подходящим значением для любой из групп 'Q' (Q¹-Q⁵), когда она представляет гетероциклил, или для гетероциклильной группы в группе 'Q' является, например, неароматическое насыщенное или частично насыщенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее до пяти гетероатомов в кольце, выбранных из кислорода, азота и серы, например оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, оксепанил, пирролинил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидро-1,4-тиазинил, 1,1-диоксотетрагидро-1,4-тиазинил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, дигидропиримидинил или тетрагидропиримидинил, предпочтительно тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, морфолинил, 1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазинил, пиперидинил или пиперазинил. Подходящим значением для такой группы, которая несет 1 или 2 оксо- или тиоксозаместителя, является, например, 2-оксопирролидинил, 2-тиоксопирролидинил, 2-оксоимидазолидинил, 2-тиоксоимидазолидинил, 2-оксопиперидинил, 2,5-диоксопирролидинил, 2,5-диоксоимидазолидинил или 2,6-диоксопиперидинил.

Подходящим значением для группы 'Q', когда она представляет гетероарил-(1-6С)алкил, является, например, гетероарилметил, 2-гетероарилэтил и 3-гетероарилпропил. Изобретение включает соответствующие подходящие значения для групп 'Q', когда, например, присутствует группа, отличная от гетероарил-(1-6С)алкильной группы, арил-(1-6С)алкильной, (3-7С)циклоалкил-(1-6С)алкильной, (3-7С)циклоалкенил-(1-6С)алкильной или гетероциклил-(1-6С)алкильной группы.

В структурной формуле I есть атом водорода в каждом из положений 2 и 5 в кольце хиназолина. Таким образом, должно быть понятно, что заместители R¹ могут быть расположены только в положениях 6, 7 или 8 в кольце хиназолина, т.е. что положения 2 и 5 остаются незамещенными. Дополнительно должно быть понятно, что группа R³, которая может присутствовать в 2,3-метилендиоксифенильной группе в структурной формуле I, может быть расположена в фенильном кольце или в метиленовой группе 2,3-метилендиоксигруппы. Предпочтительно любая группа R³, которая присутствует в 2,3-метилендиоксифенильной группе в структурной формуле I, расположена в ее фенильном кольце.

Подходящие значения для любой из групп 'R' (R¹-R¹³) или для различных групп в заместителе R¹ или R³ включают

для галогена:	фтор, хлор, бром и иод;
для (1-6С)алкила:	метил, этил, пропил, изопропил и трет-бутил;
для (2-8С)алкенила:	винил, изопропенил, аллил и бут-2-енил;
для (2-8С)алкинила:	этинил, 2-пропинил и бут-2-инил;
для (1-6С)алкокси:	метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бугокси;
для (2-6С)алкенилокси:	винилокси и аллилокси;
для (2-6С)алкинилокси:	этинилокси и 2-пропинилокси;
для (1-6С)алкилтио:	метилтио, этилтио и пропилтио;
для (1-6С)алкилсульфинила:	метилсульфинил и этилсульфинил;
для(1-6С)алкилсульфонила:	метилсульфинил и этилсульфинил;
для (1-6С)алкиламино:	метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино и бутиламино;
для ди[(1-6С)алкил]амино:	диметиламино, диэтиламино, N-этил-N-метиламино и диизопропиламино;
для (1-6С)алкоксикарбонила:	метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил;
для N-(1-6С)алкилкарбамоила:	N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил и N-пропилкарбамоил;
для N,N-ди[(1-6С)алкил]карбамоила:	N,N-диметилкарбамоил, N-этил-N-метилкарбамоил и N,N-диэтилкарбамоил;
для (2-6С)алканоила:	ацетил и пропионил;
для (2-6С)алканоилокси:	ацетокси и пропионилокси;
для (2-6С)алканоиламино;	ацетамидо и пропионамидо;
для N-(1-6C)алкил-(2-6С)алканоиламино:	N-метилацетамидо и N-метилпропионамидо;
для N-(1-6С)алкилсульфамоила:	N-метилсульфамоил и N-этилсульфамоил;
для N,N-ди [(1-6С)алкил]сульфамоила:	N,N-диметилсульфамоил;
для (1-6С)алкансульфониламино:	метансульфониламино и этансульфониламино;
для N-(1-6C)алкил-(1-6С)алкансульфониламино:	N-метилметансульфониламино и N-метилэтансульфониламино;
для (3-6С)алкеноиламино;	акриламидо, метакриламидо и кротонамидо;
для N-(1-6С)алкил-(3-6С)алкеноиламино:	N-метилакриламидо и N-метилкротонамидо;
для (3-6С)алкиноиламино;	пропиоламидо;
для N-(1-6C)алкил-(3-6С)алкиноиламино:	N-метилпропиоламидо;
для амино-(1-6С)алкила:	аминометил, 2-аминоэтил, 1-аминоэтил и 3-аминопропил;
для (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила:	метиламинометил, этиламинометил, 1-метиламиноэтил, 2-метиламиноэтил, 2-этиламиноэтил и 3-метиламинопропил;
для ди[(1-6C)алкил]амино-(1-6С)алкила:	диметиламинометил, диэтиламинометил,1-диметиламиноэтил, 2-диметиламиноэтил и 3-диметиламинопропил;
для галоген-(1-6С)алкила:	хлорметил, 2-хлорэтил, 1-хлорэтил и 3-хлорпропил;
для гидрокси-(1-6С)алкила:	гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил и 3-гидроксипропил;
для (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила:	метоксиметил, этоксиметил, 1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил и 3-метоксипропил;
для циано-(1-6C)алкила:	цианометил, 2-цианоэтил, 1-цианоэтил и 3-цианопропил;
для (2-6С)алканоиламино- (1-6С)алкила:	ацетамидометил, пропионамидометил и 2-ацетамидоэтил и
для (1-6С)алкоксикарбониламино-(1-6С)алкила:	метоксикарбониламинометил, этоксикарбониламинометил, трет-бутоксикарбониламинометил и 2-метоксикарбониламиноэтил.

Подходящим значением для (R¹)_m, когда он представляет (1-3С)алкилендиоксигруппу, является, например, метилендиокси или этилендиокси, и атомы кислорода данных групп занимают положения, смежные с кольцом.

Когда, как указано выше, группа R¹ образует группу формулы Q¹-Х¹-, и, например, X¹ представляет линкерную группу OC(R⁴)₂, то атом углерода, а не атом кислорода линкерной группы OC(R⁴)₂, присоединяется к кольцу хиназолина, а атом кислорода присоединяется к группе Q¹. Аналогично, когда, например, группа СН₃ в заместителе R¹ несет группу формулы -Х³-Q³, и, например, X³представляет линкерную группу C(R⁷)₂O, то атом углерода, а не атом кислорода линкерной группы C(R⁷)₂O присоединяется к группе СН₃ а атом кислорода присоединяется к группе Q³. Аналогичное условие соблюдается при присоединении групп формул Q²-X²- и -X⁷-Q⁵.

Как указано выше, соседние атомы углерода в любой (2-6С)алкиленовой цепи в заместителе R¹ могут быть необязательно разделены путем вставки в цепь группы, такой как О, CON(R⁵) или С≡С. Например, вставка группы C≡C в этиленовую цепь 2-морфолиноэтоксигруппы вызывает появление 4-морфолинобут-2-инилоксигруппы и, например, вставка группы CONH в этиленовую цепь 3-метоксипропоксигруппы вызывает появление, например, 2-(2-метоксиацетамидо)этоксигруппы.

Когда, как указано выше, любая группа СН₂=СН- или НС≡С- в заместителе R¹ необязательно несет на терминально расположенной группе СН₂= или HC≡ заместитель, такой как группа формулы Q²-Х²-, где X² представляет, например, NHCO и Q² представляет гетероциклил-(1-6С)алкильную группу, образованные таким образом подходящие заместители R¹ включают, например, N-[гетероциклил-(1-6С)алкил]карбамоилвинильные группы, такие как N-(2-пирролидин-1-илэтил)карбамоилвинил, или N-[гетероциклил-(1-6С)алкил]карбамоилэтинильные группы, такие как N-(2-пирролидин-1-илэтил)карбамоилэтинил.

Когда, как указано выше, любая группа СН₃ или СН₃ в заместителе R¹ необязательно несет на каждой указанной группе CH₂ или СН₃ один или более заместителей, выбранных из галогена или (1-6С)алкила, соответственно, 1 или 2 галогена или (1-6С)алкильных заместителя присутствуют на каждой указанной группе СН₂, и, соответственно, 1, 2 или 3 таких заместителя присутствуют на каждой указанной группе СН₃.

Когда, как указано выше, любая группа СН₂ или СН₃ в заместителе R¹ необязательно несет на каждой указанной группе CH₂ или СН₃ заместитель, как указано выше, подходящие заместители R¹, образованные таким образом, включают, например, гидроксизамещенные гетероциклил-(1-6С)алкоксигруппы, такие как 2-гидрокси-3-пиперидинопропокси и 2-гидрокси-3-морфолинопропокси, гидроксизамещенные амино-(2-6С)алкоксигруппы, такие как 3-амино-2-гидроксипропокси, гидроксизамещенные (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкоксигруппы, такие как 2-гидрокси-3-метиламинопропокси, гидроксизамещенные ди[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкоксигруппы, такие как 3-диметиламино-2-гидроксипропокси, гидроксизамещенные гетероциклил-(1-6С)алкиламиногруппы, такие как 2-гидрокси-3-пиперидинопропиламино, и 2-гидрокси-3-морфолинопропиламино, гидроксизамещенные амино-(2-6С)алкиламиногруппы, такие как 3-амино-2-гидроксипропиламино, гидроксизамещенные (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламиногруппы, такие как 2-гидрокси-3-метиламинопропиламино, гидроксизамещенные ди[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкиламиногруппы, такие как 3-диметиламино-2-гидроксипропиламино, гидроксизамещенные (1-6С)алкоксигруппы, такие как 2-гидроксиэтокси, (1-6С)алкоксизамещенные (1-6С)алкоксигруппы, такие как 2-метоксиэтокси и 3-этоксипропокси, (1-6С)алкилсульфонилзамещенные (1-6С)алкоксигруппы, такие как 2-метилсульфонилэтокси, и гетероциклилзамещенные (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкильные группы, такие как 2-морфолиноэтиламинометил, 2-пиперазин-1-илэтиламинометил и 3-морфолинопропиламинометил.

Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I представляет собой, например, аддитивную соль неорганической или органической кислоты, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, трифторуксусная, лимонная или малеиновая; или, например, соль соединения формулы I, которое является достаточно кислым, например соль щелочных или щелочно-земельных металлов, такую как соль кальция или магния, или соль аммония, или соль органического основания, такого как метиламин, диметиламин, триметиламин, пиперидин, морфолин или трис-(2-гидроксиэтил)амин.

Конкретные новые соединения изобретения включают, например, производные хиназолина формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где, если не указано иначе, каждый из m, R¹, R², n и R³ имеет любое из значений, указанных выше или ниже в параграфах (a)-(k):

(а) m равно 1 или 2 и каждая из групп R¹, которые могут быть одинаковыми или различными, выбрана из галогена, трифторметила, гидрокси, амино, карбамоила, (1-6С)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино, N-(1-6С)алкилкарбамоила, N,N-ди[(1-6С)алкил]карбамоила, (2-6С)алканоиламино, N-(1-6C)алкил-(2-6С)алканоиламино, (3-6С)алкеноиламино, N-(1-6C)алкил-(3-6С)алкеноиламино, (3-6С)алкиноиламино и N-(1-6C)алкил-(3-6С)алкиноиламино, или из группы формулы

Q¹-X¹-,

где X¹ представляет простую связь или выбран из О, N(R⁴), CON(R⁴), N(R⁴)CO и OC(R⁴)₂, где R⁴ представляет водород или (1-6С)алкил, и Q¹ представляет арил, арил-(1-6C)алкил, циклоалкил-(1-6С)алкил, гетероарил, гетероарил-(1-6C)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(1-6C)алкил,

и где соседние атомы углерода в любой (2-6С)алкиленовой цепи в заместителе R¹ необязательно разделены путем вставки в цепь группы, выбранной из О, N(R⁵), CON(R⁵), N(R⁵)CO, CH=CH и С≡С, где R⁵ представляет водород или (1-6C)алкил, или, когда вставленная группа представляет собой N(R⁵), R⁵ может также представлять собой (2-6С)алканоил,

и где любая группа СН₂=СН- или HC≡C- в заместителе R¹необязательно несет на терминально расположенной группе СН₂= или НС≡ заместитель, выбранный из карбамоила, N-(1-6С)алкилкарбамоила, N,N-ди[(1-6С)алкил]карбамоила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила и ди[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила или из группы формулы

Q²-X²-,

где X² представляет простую связь или представляет СО или N(R⁶)CO, где R⁶ представляет водород или (1-6С) алкил и Q²представляет гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(1-6С)алкил,

и где любая группа СН₂ или СН₃ в заместителе R¹необязательно несет на каждой указанной группе СН₂ или СН₃ заместитель, выбранный из гидрокси, амино, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино, (2-6С)алканоилокси, (2-6С)алканоиламино и N-(1-6С)алкил-(2-6С)алканоиламино, или из группы формулы

-X³-Q³,

где X³ представляет простую связь или выбран из О, N(R⁶), CON(R⁷), N(R⁷)CO и C(R⁷)₂O, где R⁷ представляет водород или (1-6С)алкил и Q³ представляет гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(1-6С)алкил,

-X⁴-R⁸,

где X⁴ представляет простую связь или выбран из О и N(R⁹), где R⁹ представляет водород или (1-6С)алкил и R⁸ представляет гидрокси-(1-6C)алкил, (1-6C)алкокси-(1-6С)алкил, циано-(1-6С)алкил, амино-(1-6C)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6C)алкил, ди[(1-6C)алкил]амино-(1-6C)алкил, (2-6С)алканоиламино-(1-6С)алкил или (1-6C)алкоксикарбониламино-(1-6C)алкил, и из группы формулы

-Х⁵-Q⁴,

где X⁵ представляет простую связь или выбран из О, N(R¹⁰) и СО, где R¹⁰ представляет водород или (1-6C) алкил, и Q⁴представляет гетероциклил или гетероциклил-(1-6C)алкил, который необязательно несет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из галогена, (1-6C)алкила и (1-6C)алкокси,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе на R¹необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя;

(b) m равно 1 или 2 и каждая из групп R¹, которые могут быть одинаковыми или различными, выбрана из фтора, хлора, трифторметила, гидрокси, амино, карбамоила, метила, этила, пропила, бутила, винила, этинила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, N-метилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, ацетамидо, пропионамидо, акриламидо и пропиоламидо, или из группы формулы

Q¹-X¹-,

где X¹ представляет простую связь или выбран из О, NH, CONH, NHCO и ОСН₂ и Q¹ представляет фенил, бензил, циклопропилметил, 2-тиенил, 1-имидазолил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,4-триаэол-1-ил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-имидазол-1-илэтил, 3-имидазол-1-илпропил, 2-(1,2,3-триазолил)этил, 3-(1,2,3-триазолил)пропил, 2-(1,2,4-триазолил)этил, 3-(1,2,4-триазолил)пропил, 2-, 3- или 4-пиридилметил, 2-(2-, 3- или 4-пиридил)этил, 3-(2-, 3- или 4-пиридил)пропил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, морфолино, 1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил, пиперидино, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 1-, 3- или 4-гомопиперидинил, пиперазин-1-ил, гомопиперазин-1-ил, 1-, 2- или 3-пирролидинилметил, морфолинометил, пиперидинометил, 3- или 4-пиперидинилметил, 1-, 3- или 4-гомопиперидинилметил, 2-пирролидин-1-илэтил, 3-пирролидин-2-илпропил, пирролидин-2-илметил, 2-пирролидин-2-илэтил, 3-пирролидин-1-илпропил, 4-пирролидин-1-илбутил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, 4-морфолинобутил, 2-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)этил, 3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, 4-пиперидинобутил, 2-пиперидин-3-илэтил, 3-пиперидин-3-илпропил, 2-пиперидин-4-илэтил, 3-пиперидин-4-илпропил, 2-гомопиперидин-1-илэтил, 3-гомопиперидин-1-илпропил, 2-пиперазин-1-илэтил, 3-пиперазин-1-илпропил, 4-пиперазин-1-илбутил, 2-гомопиперазин-1-илэтил или 3-гомопиперазин-1-илпропил,

и где соседние атомы углерода в любой (2-6С)алкиленовой цепи в заместителе R¹ необязательно разделены путем вставки в цепь группы, выбранной из О, NH, CONH, NHCO, СН=СН и С≡С,

и где любая группа СН₂=СН- или НС≡С- в заместителе R¹необязательно несет на терминально расположенной группе СН₂=или НС≡ заместитель, выбранный из карбамоила, N-метилкарбамоила, N-этилкарбамоила, N-пропилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, аминометила, 2-аминоэтила, 3-аминопропила, 4-аминобутила, метиламинометила, 2-метиламиноэтила, 3-метиламинопропила, 4-метиламинобутила, диметиламинометила, 2-диметиламиноэтила, 3-диметиламинопропила или 4-диметиламинобутила, или из группы формулы

Q²-X²-,

где X² представляет простую связь или представляет СО, NHCO или N(Ме)СО и Q² представляет пиридил, пиридилметил, 2-пиридилэтил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, морфолино, пиперидин, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пирролидин-1-илметил, 2-пирролидин-1-илэтил, 3-пирролидин-1-илпропил, 4-пирролидин-1-илбутил, пирролидин-2-илметил, 2-пирролидин-2-илэтил, 3-пирролидин-2-илпропил, морфолинометил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, 4-морфолинобутил, пиперидинометил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, 4-пиперидинобутил, пиперидин-3-илметил, 2-пиперидин-3-илэтил, пиперидин-4-илметил, 2-пиперидин-4-илэтил, пиперазин-1-илметил, 2-пиперазин-1-илэтил, 3-пиперазин-1-илпропил или 4-пиперазин-1-илбутил,

и где любая группа СН₂ или СН₃ в заместителе R¹необязательно несет на каждой указанной группе СН₂ или СН₃ заместитель, выбранный из гидрокси, амино, метокси, метилсульфонила, метиламино, диметиламино, диизопропиламино, N-этил-N-метиламино, N-изопропил-N-метиламино, N-метил-N-пропиламино, ацетокси, ацетамидо и N-метилацетамидо, или из группы формулы

-X³-Q³,

где X³ представляет простую связь или выбран из О, NH, CONH, NHCO и СН₂О и Q³ представляет пиридил, пиридилметил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, морфолино, пиперидин, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, 2-пирролидин-1-илэтил, 3-пирролидин-1-илпропил, пирролидин-2-илметил, 2-пирролидин-2-илэтил, 3-пирролидин-2-илпропил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, пиперидин-3-илметил, 2-пиперидин-3-илэтил, пиперидин-4-илметил, 2-пиперидин-4-илэтил, 2-пиперазин-1-илэтил или 3-пиперазин-1-илпропил,

и где любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе на R¹ необязательно несет 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть однаковыми или различными, выбранных из фтора, хлора, трифторметила, гидрокси, амино, карбамоила, метила, этила, метокси, N-метилкарбамоила и N,N-диметилкарбамоила,

или необязательно несет 1 заместитель, выбранный из группы формулы

-X⁴-R⁸,

где X⁴ представляет простую связь или выбран из О и NH и R⁸представляет 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, цианометил, аминометил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, метиламинометил, 2-метиламиноэтил, 3-метиламинопропил, 2-этиламиноэтил, 3-этиламинопропил, диметиламинометил, 2-диметиламиноэтил, 3-диметиламинопропил, ацетамидометил, метоксикарбониламинометил, этоксикарбониламинометил или трет-бутоксикарбониламинометил, и из группы формулы

-X⁵-Q⁴,

где X⁵ представляет простую связь или выбран из О, NH и СО и Q⁴ представляет пирролидин-1-илметил, 2-пирролидин-1-илэтил, 3-пирролидин-1-илпропил, морфолинометил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, пиперидинометил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, пиперазин-1-илметил, 2-пиперазин-1-илэтил или 3-пиперазин-1-илпропил, каждый из которых необязательно несет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из фтора, хлора, метила и метокси,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе на R¹необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя;

(с) m равно 1 или 2, и каждая из групп R¹, которые могут быть однаковыми или различными, расположена в положениях 6 и/или 7 и выбрана из гидрокси, амино, метила, этила, пропила, бутила, винила, этинила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, ацетамидо, пропионамидо, циклопентилокси, циклогексилокси, фенокси, бензилокси, тетрагидрофуран-3-илокси, тетрагидропиран-3-илокси, тетрагидропиран-4-илокси, циклопропилметокси, 2-имидазол-1-илэтокси, 3-имидазол-1-илпропокси, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)этокси, 3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропокси, 2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси, пирид-2-илметокси, пирид-3-илметокси, пирид-4-илметокси, 2-пирид-2-илэтокси, 2-пирид-3-илэтокси, 2-пирид-4-илэтокси, 3-пирид-2-илпропокси, 3-пирид-3-илпропокси, 3-пирид-4-илпропокси, пирролидин-1-ил, морфолино, пиперидино, пиперазин-1-ил, 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 4-пирролидин-1-илбутокси, пирролидин-3-илокси, пирролидин-2-илметокси, 2-пирролидин-2-илэтокси, 3-пирролидин-2-илпропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 4-морфолинобутокси, 2-(1,1-диоксотетрагидро-4H-1,4-тиазин-4-ил)этокси, 3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 4-пиперидинобутокси, пиперидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, пиперидин-3-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 2-пиперидин-3-илэтокси, 3-пиперидин-3-илпропокси, 2-пиперидин-4-илэтокси, 3-пиперидин-4-илпропокси, 2-гомопиперидин-1-илэтокси, 3-гомопиперидин-1-илпропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 4-пиперазин-1-илбутокси, 2-гомопиперазин-1-илэтокси, 3-гомопиперазин-1-илпропокси, 2-пирролидин-1-илэтиламино, 3-пирролидин-1-илпропиламино, 4-пирролидин-1-илбутиламино, пирролидин-3-иламино, пирролидин-2-илметиламино, 2-пирролидин-2-илэтиламино, 3-пирролидин-2-илпропиламино, 2-морфолиноэтиламино, 3-морфолинопропиламино, 4-морфолинобутиламино, 2-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)этиламино, 3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропиламино, 2-пиперидиноэтиламино, 3-пиперидинопропиламино, 4-пиперидинобутиламино, пиперидин-3-иламино, пиперидин-4-иламино, пиперидин-3-илметиламино, 2-пиперидин-3-илэтиламино, пиперидин-4-илметиламино, 2-пиперидин-4-илэтиламино, 2-гомопиперидин-1-илэтиламино, 3-гомопиперидин-1-илпропиламино, 2-пиперазин-1-илэтиламино, 3-пиперазин-1-илпропиламино, 4-пиперазин-1-илбутиламино, 2-гомопиперазин-1-илэтиламино или 3-гомопиперазин-1-илпропиламино,

и где соседние атомы углерода в любой (2-6С)алкиленовой цепи в заместителе R¹ необязательно разделены путем вставки в цепь группы, выбранной из О, NH, СН=СН и С≡С,

и где R¹ представляет винильную или этинильную группу, заместитель R¹ необязательно несет на терминально расположенной группе СН₂= или НС≡ заместитель, выбранный из N-(2-диметиламиноэтил)карбамоила, N-(3-диметиламинопропил)карбамоила, метиламинометила, 2-метиламиноэтила, 3-метиламинопропила, 4-метиламинобутила, диметиламинометила, 2-диметиламиноэтила, 3-диметиламинопропила и 4-диметиламинобутила, или из группы формулы

Q²-X²-,

где X² представляет простую связь или представляет NHCO или N(Me)CO и Q² представляет имидазолилметил, 2-имидазолилэтил, 3-имидазолилпропил, пиридилметил, 2-пиридилэтил, 3-пиридилпропил, пирролидин-1-илметил, 2-пирролидин-1-илэтил, 3-пирролидин-1-илпропил, 4-пирролидин-1-илбутил, пирролидин-2-илметил, 2-пирролидин-2-илэтил, 3-пирролидин-2-илпропил, морфолинометил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, 4-морфолинобутил, пиперидинометил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, 4-пиперидинобутил, пиперидин-3-илметил, 2-пиперидин-3-илэтил, пиперидин-4-илметил, 2-пиперидин-4-илэтил, пиперазин-1-илметил, 2-пиперазин-1-илэтил, 3-пиперазин-1-илпропил или 4-пиперазин-1-илбутил,

и где любая фенильная, имидазолильная, триазолильная, пиридильная или гетероциклильная группа в заместителе на R¹необязательно несет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из фтора, хлора, трифторметила, гидрокси, амино, карбамоила, метила, этила, N-метилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила и метокси, и пирролидин-2-ильная, пиперидин-3-ильная, пиперидин-4-ильная, пиперазин-1-ильная или гомопиперазин-1-ильная группа в заместителе R¹является необязательно N-замещенной 2-метоксиэтилом, 3-метоксипропилом, цианометилом, 2-аминоэтилом, 3-аминопропилом, 2-метиламиноэтилом, 3-метиламинопропилом, 2-диметиламиноэтилом, 3-диметиламинопропилом, 2-пирролидин-1-илэтилом, 3-пирролидин-1-илпропилом, 2-морфолиноэтилом, 3-морфолинопропилом, 2-пиперидиноэтилом, 3-пиперидинопропилом, 2-пиперазин-1-илэтилом или 3-пиперазин-1-илпропилом, причем каждый из последних 8 заместителей необязательно несет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из фтора, хлора, метила и метокси,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе на R¹необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя;

(d) m равно 1, и группа R¹ расположена в положении 6 или 7 и выбрана из гидрокси, амино, метила, этила, пропила, бутила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, ацетамидо, пропионамидо, бензилокси, 2-имидазол-1-илэтокси, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)этокси, 2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси, 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 4-пирролидин-1-илбутокси, пирролидин-3-илокси, пирролидин-2-илметокси, 2-пирролидин-2-илэтокси, 3-пирролидин-2-илпропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 4-морфолинобутокси, 2-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)этокси, 3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 4-пиперидинобутокси, пиперидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, пиперидин-3-илметокси, 2-пиперидин-3-илэтокси, пиперидин-4-илметокси, 2-пиперидин-4-илэтокси, 2-гомопиперидин-1-илэтокси, 3-гомопиперидин-1-илпропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 2-гомопиперазин-1-илэтокси или 3-гомопиперазин-1-илпропокси,

и где любая фенильная или гетероциклильная группа в заместителе на R¹ необязательно несет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из фтора, хлора, трифторметила, гидрокси, амино, метила, этила и метокси,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе на R¹необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя;

(e) R² представляет водород;

(f) n равно 1 или 2, и группы R³, которые могут быть одинаковыми или различными, расположены в положениях 5 и/или 6 2,3-метилендиоксифенильной группы и выбраны из галогена, трифторметила, циано, гидрокси, (1-6С)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила и (1-6С)алкокси;

(g) n равно 1 или 2, и группы R³, которые могут быть одинаковыми или различными, расположены в положениях 5 и/или 6 2,3-метилендиоксифенильной группы и выбраны из фтора, хлора, брома, иода, трифторметила, циано, гидрокси, метила, этила, винила, аллила, изопропенила, этинила, 1-пропинила, 2-пропинила, метокси и этокси;

(h) n равно 1, и группа R³ расположена в положении 5 или 6 2,3-метилендиоксифенильной группы, особенно в 6-положении, и выбраны из хлора, брома, трифторметила, циано, гидрокси, метила, этила, метокси и этокси;

(i) n равно 1 и группа R³ расположена в 6-положении 2,3-метилендиоксифенильной группы и выбрана из хлора, брома и трифторметила;

(j) n равно 1, и

(k) m равно 2, и каждая из групп R¹, которые могут быть одинаковыми или различными, расположена в положениях 6 и/или 7 и выбрана из гидрокси, амино, метила, этила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, ацетамидо, пропионамидо, бензилокси, 2-пиррол-1-илэтокси, 3-пиррол-1-илпропокси, 2-имидазол-1-илэтокси, 3-имидазол-1-илпропокси, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)этокси, 3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропокси, 2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси, 2-пиридилметокси, 3-пиридилметокси, 4-пиридилметокси, 2-тетрагидропиран-4-илэтокси, 3-тетрагидропиран-4-илпропокси, 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 4-пирролидин-1-илбутокси, пирролидин-3-илокси, пирролидин-2-илметокси, 2-пирролидин-2-илэтокси, 3-пирролидин-2-илпропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 4-морфолинобутокси, 2-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)этокси, 3-(1,1-диоксотетрагидро-4H-1,4-тиазин-4-ил)пропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 4-пиперидинобутокси, пиперидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, пиперидин-3-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 2-пиперидин-3-илэтокси, 3-пиперидин-3-илпропокси, 2-пиперидин-4-илэтокси, 3-пиперидин-4-илпролокси, 2-гомопиперидин-1-илэтокси, 3-гомопиперидин-1-илпропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 4-пиперазин-1-илбутокси, 2-гомопиперазин-1-илэтокси или 3-гомопиперазин-1-илпропокси,

и где любая группа СН₂ или СН₃ в заместителе R¹необязательно несет на каждой указанной группе СН₂ или СН₃ заместитель, выбранный из гидрокси, амино, метокси, метилсульфонила, метиламино, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино, N-этил-N-метиламино, N-изопропил-N-метиламино, N-изобутил-N-метиламино, N-аллил-N-метиламино, ацетокси, ацетамидо, N-метилацетамидо, 2-пиридилокси, 3-пиридилокси и 4-пиридилокси,

и где любая фенильная, пирролильная, имидазолильная, триазолильная, пиридильная или гетероциклильная группа в заместителе на R¹ необязательно несет 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из фтора, хлора, трифторметила, циано, гидрокси, амино, карбамоила, метила, этила, N-метилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, метокси, метоксиметила и морфолинометила, и пирролидин-2-ильная, пиперидин-3-ильная, пиперидин-4-ильная, пиперазин-1-ильная или гомопиперазин-1-ильная группа в заместителе на R¹ является необязательно N-замещенной метилом, этилом, 2-метоксиэтилом, 3-метоксипропилом, цианометилом, 2-аминоэтилом, 3-аминопропилом, 2-метиламиноэтилом, 3-метиламинопропилом, 2-диметиламиноэтилом, 3-диметиламинопропилом, 2-пирролидин-1-илэтилом, 3-пирролидин-1-илпропилом, 2-морфолиноэтилом, 3-морфолинопропилом, 2-пиперидиноэтилом, 3-пиперидинопропилом, 2-пиперазин-1-илэтилом или 3-пиперазин-1-илпропилом, причем каждый из последних 8 заместителей необязательно несет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из фтора, хлора, метила и метокси,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе на R¹необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя.

Предпочтительное соединение изобретения представляет собой производное хиназолина формулы I, где

m равно 1 или 2 и каждая из групп R¹, которые могут быть одинаковыми или различными, расположена в положениях 6 и/или 7 и выбрана из гидрокси, амино, метила, этила, пропила, бутила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, ацетамидо, пропионамидо, 2-имидазол-1-илэтокси, 2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси, 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 4-пирролидин-1-илбутокси, пирролидин-3-илокси, пирролидин-2-илметокси, 2-пирролидин-2-илэтокси, 3-пирролидин-2-илпропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 4-морфолинобутокси, 2-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)этокси, 3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 4-пиперидинобутокси, пиперидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, пиперидин-3-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 2-пиперидин-3-илэтокси, 3-пиперидин-3-илпропокси, 2-пиперидин-4-илэтокси, 3-пиперидин-4-илпропокси, 2-гомопиперидин-1-илэтокси, 3-гомопиперидин-1-илпропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 4-пиперазин-1-илбутокси, 2-гомопиперазин-1-илэтокси и 3-гомопиперазин-1-илпропокси,

и где соседние атомы углерода в любой (2-6С)алкиленовой цепи в заместителе R¹ необязательно разделены путем вставки в цепь группы, выбранной из О, NH, СН=СН и C≡C,

и где любая группа СН₂ или СН₃ в заместителе R¹необязательно несет на каждой указанной группе CH₂ или СН₃ заместитель, выбранный из гидрокси, амино, метокси, метилсульфонила, метиламино, диметиламино, диэтиламино, N-этил-N-метиламино, N-изопропил-N-метиламино, N-метил-N-пропиламино и ацетокси;

и где любая гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе на R¹ необязательно несет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из фтора, хлора, трифторметила, гидрокси, амино, карбамоила, метила, этила, метокси, N-метилкарбамоила и N,N-диметилкарбамоила, и пирролидин-2-ильная, пиперидин-3-ильная, пиперидин-4-ильная, пиперазин-1-ильная или гомопиперазин-1-ильная группа в заместителе R¹ необязательно N-замещена 2-метоксиэтилом, 3-метоксипропилом, цианометилом, 2-аминоэтилом, 3-аминопропилом, 2-метиламиноэтилом, 3-метиламинопропилом, 2-диметиламиноэтилом, 3-диметиламинопропилом, 2-пирролидин-1-илэтилом, 3-пирролидин-1-илпропилом, 2-морфолиноэтилом, 3-морфолинопропилом, 2-пиперидиноэтилом, 3-пиперидинопропилом, 2-пиперазин-1-илэтилом или 3-пиперазин-1-илпропилом, причем каждый из последних 8 заместителей необязательно несет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из фтора, хлора, метила и метокси,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе на R¹необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя;

R² представляет водород;

n равно 0 или 1, и группа R³, если она присутствует, расположена в положении 5 или 6 2,3-метилендиоксифенильной группы и выбрана из фтора, хлора, трифторметила, циано, гидрокси, метила, этила, винила, аллила, этинила, метокси и этокси,

или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты.

Дополнительное предпочтительное соединение изобретения представляет собой производное хиназолина формулы I, где

m равно 2 и каждая из групп R¹, которые могут быть одинаковыми или различными, расположена в положениях 6 и/или 7 и выбрана из гидрокси, амино, метила, этила, метокси, этокси, пропокси, иэопропокси, бутокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, ацетамидо, пропионамидо, бензилокси, 2-пиррол-1-илэтокси, 3-пиррол-1-илпропокси, 2-имидазол-1-илэтокси, 3-имидазол-1-илпропокси, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)этокси, 3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропокси, 2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси, 2-пиридилметокси, 3-пиридилметокси, 4-пиридилметокси, 2-тетрагидропиран-4-илэтокси, 3-тетрагидропиран-4-илпропокси, 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 4-пирролидин-1-илбутокси, пирролидин-3-илокси, пирролидин-2-илметокси, 2-пирролидин-2-илэтокси, 3-пирролидин-2-илпропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 4-морфолинобутокси, 2-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)этокси, 3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 4-пиперидинобутокси, пиперидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, пиперидин-3-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 2-пиперидин-3-илэтокси, 3-пиперидин-3-илпропокси, 2-пиперидин-4-илэтокси, 3-пиперидин-4-илпропокси, 2-гомопиперидин-1-илэтокси, 3-гомопиперидин-1-илпропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 4-пиперазин-1-илбутокси, 2-гомопиперазин-1-илэтокси или 3-гомопиперазин-1-илпропокси,

и где любая группа CH₂ или CH₃ в заместителе R¹необязательно несет на каждой указанной группе СН₂ или СН₃ заместитель, выбранный из гидрокси, амино, метокси, метилсульфонила, метиламино, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламмно, N-этил-N-метиламино, N-изопропил-N-метиламино, N-изобутил-N-метиламино, N-аллил-N-метиламино, ацетокси, ацетамидо, N-метилацетамидо, 2-пиридилокси, 3-пиридилокси и 4-пиридилокси,

и где любая фенильная, пирролильная, имидазолильная, триазолильная, пиридильная или гетероциклильная группа в заместителе на R¹ необязательно несет 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из фтора, хлора, трифторметила, циано, гидрокси, амино, карбамоила, метила, этила, N-метилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, метокси, метоксиметила и морфолинометила, и пирролидин-2-ильная, пиперидин-3-ильная, пиперидин-4-ильная, пилеразин-1-ильная или гомопиперазин-1-ильная группа в заместителе R¹ необязательно N-замещена метилом, этилом, 2-метоксиэтилом, 3-метоксипропилом, цианометилом, 2-аминоэтилом, 3-аминопропилом, 2-метиламиноэтилом, 3-метиламинопропилом, 2-диметиламиноэтилом, 3-диметиламинопропилом, 2-пирролидин-1-илэтилом, 3-пирролидин-1-илпропилом, 2-морфолиноэтилом, 3-морфолинопропилом, 2-пиперидиноэтилом, 3-пиперидинопропилом, 2-пиперазин-1-илэтилом или 3-пиперазин-1-илпропилом, причем каждый из последних 8 заместителей необязательно несет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из фтора, хлора, метила и метокси,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе на R¹необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя;

R² представляет водород;

n равно 0 или 1, и группа R³, если она присутствует, расположена в положении 6 2,3-метилендиоксифенильной группы и выбрана из хлора, брома и трифторметила;

или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты.

m равно 2, и первая группа R¹ расположена в положении 6 и выбрана из гидрокси, метокси, этокси и пропокси и вторая группа R¹ расположена в положении 7 и выбрана из 2-диметиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 4-диметиламинобутокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диэтиламинопропокси, 4-диэтиламинобутокси, 2-диизопропиламиноэтокси, 3-диизопропиламинопропокси, 4-диизолропиламинобутокси, 2-(N-изопропил-N-метиламино)этокси, 3-(N-изопропил-N-метиламино)пропокси, 4-(N-изопропил-N-метиламино)бутокси, 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 4-пирролидин-1-илбутокси, пирролидин-3-илокси, N-метилпирролидин-3-илокси, пирролидин-2-илметокси, 2-пирролидин-2-илэтокси, 3-пирролидин-2-илпропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 4-морфолинобутокси, 2-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)этокси, 3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 4-пиперидинобутокси, пиперидин-3-илокси, N-метилпиперидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, N-метилпиперидин-4-илокси, пиперидин-3-илметокси, N-метилпиперидин-3-илметокси, пиперидин-4-илметокси, N-метилпиперидин-4-илметокси, 2-пиперидин-3-илэтокси, 2-(N-метилпиперидин-3-ил)этокси, 3-пиперидин-3-илпропокси, 3-(N-метилпиперидин-3-ил)пропокси, 2-пиперидин-4-илэтокси, 2-(N-метилпиперидин-4-ил)этокси, 3-пиперидин-4-илпропокси, 3-(N-метилпиперидин-4-ил)пропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутокси, 2-(4-цианометилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-цианометилпиперазин-1-ил)пропокси, 4-(4-цианометилпиперазин-1-ил)бутокси, 2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]этокси, 2-метилсульфонилэтокси и 3-метилсульфонилпропокси,

и где любая группа СН₂ во второй группе R¹, которая присоединена к двум атомам углерода, необязательно несет гидроксильную группу или ацетоксигруппу на указанной группе СН₂,

и где любая гетероциклильная группа во второй группе R¹необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя;

R² представляет водород;

n равно 0 или n равно 1, и группа R³ расположена в положении 5 или 6 2,3-метилендиоксифенильной группы и выбрана из фтора, хлора, трифторметила, циано, метила, этила, этинила, метокси и этокси;

или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты.

m равно 2, и первая группа R¹ представляет 6-метоксигруппу, а вторая группа R¹ расположена в положении 7 и выбрана из 2-диметиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 4-диметиламинобутокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диэтиламинопропокси, 4-диэтиламинобутокси, 2-диизопропиламиноэтокси, 3-диизопропиламинопропокси, 4-диизопропиламинобутокси, 2-(N-изопропил-N-метиламино)этокси, 3-(N-изопропил-N-метиламино)пропокси, 4-(N-изопропил-N-метиламино)бутокси, 2-(N-изобутил-N-метиламино)этокси, 3-(N-изобутил-N-метиламино)пропокси, 4-(N-изобутил-N-метиламино)бутокси, 2-(N-аллил-N-метиламино)этокси, 3-(N-аллил-N-метиламино)пропокси, 4-(N-аллил-N-метиламино)бутокси, 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 4-пирролидин-1-илбутокси, пирролидин-3-илокси, N-метилпирролидин-3-илокси, пирролидин-2-илметокси, 2-пирролидин-2-илэтокси, 3-пирролидин-2-илпропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 4-морфолинобутокси, 2-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)этокси, 3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 4-пиперидинобутокси, пиперидин-3-илокси, N-метилпиперидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, N-метилпиперидин-4-илокси, пиперидин-3-илметокси, N-метилпиперидин-3-илметокси, N-цианометилпиперидин-3-илметокси, пиперидин-4-илметокси, N-метилпиперидин-4-илметокси, N-цианометилпиперидин-4-илметокси, 2-пиперидин-3-илэтокси, 2-(N-метилпиперидин-3-ил)этокси, 3-пиперидин-3-илпропокси, 3-(N-метилпиперидин-3-ил)пропокси, 2-пиперидин-4-илэтокси, 2-(N-метилпиперидин-4-ил)этокси, 3-пиперидин-4-илпропокси, 3-(N-метилпиперидин-4-ил)пропокси, 2-гомопиперидин-1-илэтокси, 3-гомопиперидин-1-илпропокси, 4-гомопиперидин-1-илбутокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 4-пиперазин-1-илбутокси, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутокси, 2-(4-цианометилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-цианометилпиперазин-1-ил)пропокси, 4-(4-цианометилпиперазин-1-ил)бутокси, 2-(2-пиперазин-1-илэтокси)этокси, 2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]этокси, 2-метилсульфонилэтокси, 3-метилсульфонилпропокси, 2-тетрагидропиран-4-илэтокси, 3-тетрагидропиран-4-илпропокси, 2-пиррол-1-илэтокси, 3-пиррол-1-илпропокси, 2-(2-пиридилокси)этокси, 3-(2-пиридилокси)пропокси, 2-(3-пиридилокси)этокси, 3-(3-пиридилокси)пропокси, 2-(4-пиридилокси)этокси, 3-(4-пиридилокси)пропокси, 2-пиридилметокси, 3-пиридилметокси и 4-пиридилметокси,

и где любая группа СН₂ во второй группе R¹, которая присоединена к двум атомам углерода, необязательно несет гидроксильную группу на указанной группе СН₂,

и где любая гетероарильная группа во второй группе R¹необязательно несет 1 или 2 заместителя, выбранных из хлора, циано, гидрокси и метила, и любая гетероциклильная группа во второй группе R¹ необязательно несет 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, метила и оксо;

R² представляет водород;

n равно 0 или n равно 1, и группа R³ расположена в положении 6 2,3-метилендиоксифенильной группы и выбрана из хлора и брома,

или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты.

m равно 2, и первая группа R¹ представляет 6-метоксигруппу, а вторая группа R¹ расположена в положении 7 и выбрана из 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)этокси, 3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, пиперидин-3-илметокси, N-метилпиперидин-3-илметокси, пиперидин-4-илметокси, N-метилпиперидин-4-илметокси, 2-пиперидин-3-илэтокси, 2-(N-метилпиперидин-3-ил)этокси, 3-пиперидин-3-илпропокси, 3-(N-метилпиперидин-3-ил)пропокси, 2-пиперидин-4-илэтокси, 2-(N-метилпиперидин-4-ил)этокси, 3-пиперидин-4-илпропокси, 3-(N-метилпиперидин-4-ил)пропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-цианометилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-цианометилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]этокси, 2-метилсульфонилэтокси, 3-метилсульфонилпропокси, 2-(4-пиридилокси)этокси, 3-пиридилметокси и 2-цианопирид-4-илметокси;

R² представляет водород;

или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты.

m равно 2 и первая группа R¹ представляет 6-метоксигруппу, а вторая группа R¹ расположена в положении 7 и выбрана из 3-(N-изопропил-N-метиламино)пропокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 3-морфолинопропокси, 3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропокси, 3-пиперидинопропокси, N-метилпиперидин-4-илметокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)лропокси, 3-(4-цианометилпиперазин-1-ил)пропокси и 2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]этокси,

и где любая группа CH₂ во второй группе R¹, которая присоединена к двум атомам углерода, необязательно несет гидроксильную группу на указанной группе CH₂;

R² представляет водород;

n равно 0,

или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты.

Особенно предпочтительное соединение изобретения представляет собой, например, производное хиназолина формулы I, выбранное из

6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолина,

6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)-7-[3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропокси]хиназолина,

6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолина,

6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]хиназолина,

6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]хиназолина,

6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолина,

6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)-7-(N-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина,

7-(2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси)-6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)хиназолина,

7-[2-гидрокси-3-(N-изопропил-N-метиламино)пропокси]-6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)хиназолина,

7-[3-(4-цианометилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропокси]-6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)хиназолина и

6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)-7-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]этокси}хиназолина,

или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты.

Дополнительное особенно предпочтительное соединение изобретения представляет собой, например, производное хиназолина формулы I, выбранное из

4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-[3-(4-цианометилпиперазин-1-ил)пропокси]-6-метоксихиназолина,

4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолина,

4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолина,

4-(6-бром-2,3-метилендиоксианилино)-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолина,

6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)-7-[2-(N-метилпиперидин-4-ил)этокси]хиназолина,

6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)-7-[2-(4-пиридилокси)этокси]хиназолина,

6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)-7-(3-пиридилметокси)хиназолина,

4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-(2-цианопирид-4-илметокси)-6-метоксихиназолина и

4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-6-метокси-7-(N-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина,

или из его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты.

Производное хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемую соль можно получить любым известным способом, используемым для получения химически связанных между собой соединений. Такие способы, используемые для получения производного хиназолина формулы I, предлагаются как дополнительный объект изобретения и иллюстрируются с помощью последующих репрезентативных вариантов способа, в которых, если не указано иначе, m, R¹, R², n и R³ имеют любое из значений, указанных выше. Необходимые исходные вещества могут быть получены с помощью стандартных способов органической химии. Получение таких исходных веществ описывается в связи с последующими репрезентативными вариантами способа и в прилагаемых примерах. Альтернативно исходные вещества получают с помощью методик, аналогичных проиллюстрированным в данном описании, известных среднему специалисту в органической химии.

(а) Взаимодействие хиназолина формулы II

где L представляет заменяемую группу, a m и R¹ имеют любое из значений, указанных выше, за исключением того, что любая функциональная группа защищена, если это необходимо,

с анилином формулы III

где R², n и R³ имеют любое из значений, указанных выше, за исключением того, что любая функциональная группа защищена, если это необходимо, после чего любая присутствующая защитная группа удаляется традиционными способами.

Реакция может быть проведена обычно в присутствии подходящей кислоты или в присутствии подходящего основания. Подходящая кислота представляет собой, например, неорганическую кислоту, такую как, например, хлористоводородная или бромистоводородная. Подходящее основание представляет собой, например, основание органического амина, такого как, например, пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, морфолин, N-метилморфолин или диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, или, например, карбонат или гидроксид щелочного или щелочно-земельного металла, например карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, гидроксид натрия или гидроксид калия, или, например, гидрид щелочного металла, например гидрид натрия.

Подходящая заменяемая (удаляемая) группа L представляет собой, например, галоген, алкокси, арилокси или сульфонилоксигруппу, например хлор, бром, метокси, фенокси, пентафторфенокси, метансульфонилокси или толуол-4-сульфонилоксигруппу. Реакцию обычно проводят в присутствии подходящего инертного растворителя или разбавителя, например спирта или сложного эфира, такого как метанол, этанол, изопропанол или этилацетат, галогенированного растворителя, такого как метиленхлорид, хлороформ или четыреххлористый углерод, простого эфира, такого как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, ароматического растворителя, такого как толуол, или диполярного апротонного растворителя, такого как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидин-2-он или диметилсульфоксид. Реакцию обычно проводят при температуре в диапазоне, например, 10-250°С, предпочтительно в диапазоне 40-120°С.

Обычно хиназолин формулы II может быть подвергнут взаимодействию с анилином формулы III в присутствии протонного растворителя, такого как иэопропанол, обычно в присутствии кислоты, например газообразного хлористого водорода, в диэтиловом эфире и при температуре в диапазоне, например, 25-150°С, предпочтительно при или около температуры кипения с обратным холодильником реакционного растворителя.

Производное хиназолина формулы I может быть получено данным способом в форме свободного основания или, наоборот, оно может быть получено в форме соли с кислотой формулы H-L, где L имеет значение, указанное выше. Когда желательно получить свободное основание из соли, соль можно обработать подходящим основанием, например основанием органического амина, такого как, например, пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, морфолин, N-метилморфолин или диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, или, например, карбонатом или гидроксидом щелочного или щелочно-земельного металла, таким как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, гидроксид натрия или гидроксид калия.

Защитные группы могут быть в общем выбраны из любых групп, описанных в литературе или известных специалистам-химикам, как подходящие для защиты интересующей группы и могут быть введены традиционными способами. Защитные группы могут быть удалены любым подходящим способом, описанным в литературе или известным специалисту-химику, как подходящий для удаления интересующей защитной группы, причем такие способы выбирают так, чтобы добиться удаления защитной группы с минимальным влиянием на какие-либо другие группы в молекуле.

Конкретные примеры защитных групп для удобства даны ниже, в которых "низший", как, например, в низшем алкиле, обозначает, что группа, к которой относится данный термин, предпочтительно имеет 1-4 атома углерода. Должно быть понятно, что данные примеры не являются исчерпывающими. Также не являются исчерпывающими конкретные примеры способов удаления защитных групп, приведенных ниже. Использование конкретно не приведенных защитных групп и способов снятия защиты входит, конечно, в объем изобретения.

Карбоксизащитная группа может быть остатком образующего сложный эфир алифатического или арилалифатического спирта или образующего сложный эфир силанола (указанный спирт или силанол предпочтительно содержит 1-20 атомов углерода). Примеры кабоксизащитных групп включают (1-12С)алкильные группы с линейной или разветвленной цепью (например, изопропил и трет-бутил); низшие алкокси-низшие алкильные группы (например, метоксиметил, этоксиметил и изобутоксиметил); низшие ацилокси-низшие алкильные группы (например, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил и пивалоилоксиметил); низшие алкоксикарбонилокси-низшие алкильные группы (например, 1-метоксикарбонилоксиэтил и 1-этоксикарбонилоксиэтил); арил-низшие алкильные группы (например, бензил, 4-метоксибензил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, бензгидрил и фталидил); три(низший алкил)силильные группы (например, триметилсилил и трет-бутилдиметилсилил); три(низший алкил)силил-низшие алкильные группы (например, триметилсилилэтил) и (2-6С)алкенильные группы (например, аллил). Способы, особенно подходящие для удаления карбоксизащитных групп, включают, например, расщепление, катализируемое кислотой, основанием, металлом или ферментом.

Примеры гидроксизащитных групп включают низшие алкильные группы (например, трет-бутил), низшие алкенильные группы (например, аллил); низшие алканоильные группы (например, ацетил); низшие алкосикарбонильные группы (например, трет-бутоксикарбонил); низшие алкенилоксикарбонильные группы (например, аллилоксикарбонил); арил-низшие алкоксикарбонильные группы (например, бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил и 4-нитробензилоксикарбонил); три(низший алкил)силильные (например, триметилсилил и трет-бутилдиметилсилил) и арил-низшие алкильные (например, бензил) группы.

Примеры аминозащитных групп включают формил, арил-низшие алкильные группы (например, бензил и замещенный бензил, 4-метоксибензил, 2-нитробензил и 2,4-диметоксибензил и трифенилметил); ди-4-анизилметильные и фурилметильные группы; низшие алкоксикарбонильные (например, трет-бутоксикарбонил); низшие алкенилоксикарбонильные (например, аллилоксикарбонил); арил-низшие алкоксикарбонильные группы (например, бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил и 4-нитробензилоксикарбонил); триалкилсилильные (например, триметилсилил и трет-бутилдиметилсилил); алкилиденовые (например, метилиден) и бенэилиденовые и замещенные бензилиденовые группы.

Способы, подходящие для удаления гидрокси- и аминозащитных групп, включают, например, гидролиз, катализируемый кислотой, основанием, металлом или ферментом, для таких групп, как 2-нитробензилоксикарбонил, гидрирование для таких групп, как бензил, и фотолитическое удаление для таких групп, как 2-нитробензилоксикарбонил.

Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by J. March, опубликованный John Wiley & Sons, 1992, представлен в качестве ссылки для общих справок по условиям реакций и реагентам, и Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd Edition, by T. Green et al., также опубликованный John Wiley & Son, представлен в качестве ссылки как общее руководство по защитным группам.

Исходные вещества для хиназолина формулы II могут быть получены с помощью традиционных способов. Например, 3,4-дигидрохиназолин-4-он формулы IV

где m и R¹ имеют любое из значений, указанных выше, за исключением того, что любая функциональная группа защищена, если это необходимо, может вводиться в реакцию с галогенирующим агентом, таким как хлористый тионил, хлористый фосфорил или смесь четыреххлористого углерода и трифенилфосфина, после чего любая присутствующая защитная группа удаляется традиционными способами.

Полученный таким способом 4-хлорхиназолин может быть превращен, если это требуется, в 4-пентафторфеноксихиназолин путем взаимодействия с пентафторфенолом в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, и в присутствии подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид.

Исходные вещества для 2,3-метилендиоксианилина формулы III могут быть получены с помощью обычных способов, как проиллюстрировано в примерах.

(b) Для получения тех соединений формулы I, в которой, по меньшей мере, одна группа R¹ представляет группу формулы

Q¹-X¹-,

где Q¹ представляет арил-(1-6С)алкильную, (3-7С)циклоалкил-(1-6С)алкильную, (3-7С)циклоалкенил-(1-6С)алкильную, гетероарил-(1-6С)алкильную или гетероциклил(1-6С)алкильную группу, или необязательно замещенную алкильную группу, а X¹ представляет атом кислорода,

осуществляют сочетание, обычно в присутствии подходящего дегидратирующего агента, хиназолина формулы V

в которой m, R¹, R², n и R³ имеют любое из значений, указанных выше, за исключением того, что любая функциональная группа защищена, если это необходимо,

с подходящим спиртом, в котором любая функциональная группа защищена, если это необходимо, после чего любую присутствующую защитную группу удаляют традиционными способами.

Подходящий дегидратирующий агент представляет собой, например, карбодиимидный реагент, такой как дициклогексилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, или смесь азосоединения, такого как диэтил- или ди-трет-бутилазодикарбоксилат, и фосфина, такого как трифенилфосфин.

Реакцию обычно проводят в присутствии подходящего инертного растворителя или разбавителя, например галогенированного растворителя, такого как метиленхлорид, хлороформ или четыреххлористый углерод, и при температуре в диапазоне, например, 10-150°С, предпочтительно при или около температуры окружающей среды.

(с) Для получения тех соединений формулы I, в которой R¹является аминозамещенной (1-6С)алкоксигруппой (такой как 2-гомопиперидин-1-илэтокси или 3-диметиламинопропокси), осуществляют взаимодействие соединения формулы I, в котором R¹является галогензамещенной (1-6С)алкоксигруппой с гетероциклильным соединением или подходящим амином.

Реакцию обычно проводят в присутствии подходящего инертного разбавителя или носителя, как указано выше, и при температуре в диапазоне 10-150°С, предпочтительно при или около температуры окружающей среды.

(d) Для получения тех соединений формулы I, в которой R¹представляет гидроксильную группу, осуществляют расщепление производного хиназолина формулы I, в которой R¹ представляет (1-6С)алкокси или арилметоксигруппу.

Реакция расщепления может быть традиционно проведена с помощью любой из многих методик, известных для такой трансформации. Реакция расщепления соединения формулы I, в которой R¹ представляет (1-6С)алкоксигруппу, может быть выполнена, например, путем обработки производного хиназолина (1-6С)алкилсульфидом щелочного металла, таким как этантиолат натрия, или, например, путем обработки диарилфосфидом щелочного металла, таким как дифенилфосфид лития. Альтернативно реакцию расщепления можно традиционно проводить, например, путем обработки производного хиназолина трегалогенидом бора или алюминия, таким как трибромид бора. Реакцию расщепления соединения формулы I, в которой R¹ представляет арилметоксигруппу, можно проводить, например, путем гидрирования производного хиназолина в присутствии подходящего металлического катализатора, такого как палладий, или путем взаимодействия с органической или неорганической кислотой, например трифторуксусной кислотой. Такие реакции предпочтительно осуществлять в присутствии подходящего инертного растворителя или разбавителя, как указано выше, и при температуре в диапазоне, например, 10-150°С, предпочтительно при или около температуры окружающей среды.

(e) Для получения тех соединений формулы I, в которой группа R¹ содержит первичную или вторичную аминогруппу, осуществляют расщепление соответствующего соединения формулы I, в которой группа R¹ содержит защищенную первичную или вторичную аминогруппу.

Подходящие защитные группы для аминогруппы представляют собой, например, любые защитные группы для аминогруппы, описанные выше. Подходящие способы расщепления таких аминозащитных групп также описаны выше. В частности, подходящей защитной группой является низшая алкоксикарбонильная группа, такая как трет-бутоксикарбонильная группа, которая может быть отщеплена в общепринятых условиях реакции, таких как условия гидролиза, катализируемого кислотой, например, в присутствии трифторуксусной кислоты.

(f) Для получения тех соединений формулы I, в которой группа R¹ содержит (1-6С)алкокси или замещенную (1-6С)алкоксигруппу, или (1-6С)алкиламино, или замещенную (1-6С)алкиламиногруппу, проводят алкилирование, обычно в присутствии подходящего основания, как указано выше, производного хиназолина формулы I, в которой группа R¹ содержит гидроксильную группу или первичную или вторичную аминогруппу, соответственно.

Подходящим алкилирующим агентом является, например, любой агент, известный в данной области для алкилирования гидрокси до алкокси или замещенной алкоксигруппы или для алкилирования амино до алкиламино или замещенной алкиламиногруппы, например алкил или замещенный алкилгалогенид, например (1-6С)алкилхлорид, бромид или иодид или замещенный (1-6С)алкилхлорид, бромид или иодид, обычно в присутствии подходящего основания, как указано выше, в подходящем инертном растворителе или разбавителе, как указано выше, и при температуре в диапазоне, например, 10-140°С, удобнее при или около температуры окружающей среды.

Для получения тех соединений формулы I, в которой R¹содержит (1-6С)алкиламино или замещенную (1-6С)алкиламиногруппу подходяще может быть использована реакция восстановительного аминирования. Например, для получения тех соединений формулы I, в которой R¹ содержит N-метильную группу, соответствующее соединение, содержащее N-H-группу может быть подвергнуто взаимодействию с формальдегидом в присутствии подходящего восстанавливающего агента. Подходящий восстанавливающий агент представляет собой, например, гидридный восстанавливающий агент, например, алюмогидрид щелочного металла, такой как алюмогидрид лития, или предпочтительно борогидрид щелочного металла, такой как боргидрид натрия, цианоборогидрид натрия, триэтилборогидрид натрия, триметоксиборогидрид натрия и триацетоксиборогидрид натрия. Реакцию обычно проводят в подходящем инертном растворителе или разбавителе, например в тетрагидрофуране и диэтиловом эфире для более сильных восстанавливающих агентов, таких как алюмогидрид лития, и, например, в метиленхлориде или протонном растворителе, таком как метанол и этанол для менее сильных восстанавливающих агентов, таких как триацетоксиборогидрид натрия и цианоборогидрид натрия. Реакцию осуществляют при температуре в диапазоне, например, 10-80°С, удобнее при или около температуры окружающей среды.

(g) Для получения тех соединений формулы I, в которой R¹представляет аминогидроксидизамещенную (1-6С)алкоксигруппу (такую как 2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси или 3-[N-аллил-N-метиламино]-2-гидроксипропокси), соединение формулы I, в которой группа R¹ содержит эпоксизамещенную (1-6С)алкоксигруппу, подвергают взаимодействию с гетероциклильным соединением или подходящим амином.

Реакцию обычно осуществляют в присутствии подходящего инертного разбавителя или носителя, как указано выше, и при температуре в диапазоне 10-150°С, предпочтительно при или около температур окружающей среды.

(h) Для получения тех соединений формулы I, в которой группа R¹ содержит гидроксильную группу, осуществляют расщепление соответствующего соединения формулы I, в которой группа R¹содержит защищенную гидроксильную группу.

Подходящие защитные группы для гидроксильной группы представляют собой, например, любые защитные группы, раскрытые выше. Подходящие способы для отщепления таких гидроксизащитных групп также описаны выше. В частности, подходящей защитной группой является группа низшего алканоила, такая как ацетильная группа, которая может быть отщеплена в общепринятых условиях реакции, таких как условия расщепления, катализируемого основанием, например, в присутствии аммиака.

Когда требуется фармацевтически приемлемая соль производного хиназолина формулы I, например аддитивная соль кислоты, она может быть получена с помощью, например, реакции указанного производного хиназолина с подходящей кислотой с использованием общепринятой методики.

Биологические тесты

Следующие тесты могут быть использованы для измерения эффективности действия соединений настоящего изобретения в качестве ингибиторов тирозинкиназы c-Src, в качестве ингибиторов пролиферации фибробластов, трансфецированных c-Src, in vitro, в качестве ингибиторов миграции опухолевых клеток легких человека А549 in vitro и в качестве ингибиторов роста ксенотрансплантатов ткани А549 у голых мышей in vivo.

(а) Тест на активность фермента in vitro

Исследовали способность тестируемых соединений ингибировать фосфорилирование тирозинсодержащего полипептидного субстрата под действием фермента киназы c-Src, применяя общепринятый анализ Elisa.

Раствор субстрата [100 мкл, 20 мкг/мл раствора полиаминокислоты Poly(Glu, Tyr) 4:1 (Sigma Catalogue №P0275) в забуференном фосфатом физрастворе (PBS), содержащем 0,2 мг/мл азида натрия] добавляли в каждую лунку ряда 96-луночных иммунопланшетов Nunc (каталожный №439454) и планшеты запечатывали и хранили при 4°С в течение 16 часов. Избыток раствора субстрата сливали и аликвоты бычьего сывороточного альбумина (БСА; 150 мкл 5% раствора в PBS) вносили в каждую покрытую субстратом лунку для тестирования и инкубировали в течение 1 часа при температуре окружающей среды для блокирования неспецифического связывания. Лунки планшета для тестирования промывали по очереди PBS, содержащим 0,05% об./об. Твин 20 (PBST), и Hepes буфером, pH 7,4 (50 мМ, 300 мкл/лунка), перед промоканием досуха.

Каждое тестируемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде и разводили дистиллированной водой для получения серий разведений (от 100 мкМ до 0,001 мкМ). Порции (25 мкл) каждого разведения тестируемого соединения переносили в лунки отмытых планшетов для тестирования. Общие контрольные лунки содержали разведенный ДМСО вместо соединения. Аликвоты (25 мкл) водного раствора хлорида магния (80 мМ), содержащего аденозин-5'-трифосфат (АТФ; 40 мкМ), добавляли ко всем лункам для тестирования за исключением контрольных лунок для ″блэнка″, которые содержали хлорид магния без АТФ.

Активную киназу c-Src человека (рекомбинантный фермент, экспрессируемый в клетках Sf9 насекомых, полученный от Upstate Biotechnology Inc. product 14-117), разводили непосредственно перед употреблением в соотношении 1:10000 разбавителем для фермента, который содержал 100 мМ Hepes буфера (рН 7,4), 0,2 мМ ортованадата натрия, 2 мМ дитиотреитола и 0,02% БСА. Для инициации реакций аликвоты (50 мкл) свежеразведенного фермента добавляли к каждой лунке и планшеты инкубировали при температуре окружающей среды в течение 20 минут. Надосадочную жидкость из каждой лунки сливали и лунки промывали дважды PBST. Антифосфотирозиновые IgG антитела мыши (Upstate Biotechnology Inc. product 05-321; 100 мкл) разводили в соотношении 1:6000 в PBST, содержащем 0,5% мас./об. БСА, и добавляли в каждую лунку. Планшеты инкубировали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Надосадочную жидкость сливали и каждую лунку промывали PBST (×4). Антимышиные Ig антитела овцы, конъюгированные с пероксидазой хрена (HRP) (Amerham Catalogue №NXA 931; 100 мкл), разводили в соотношении 1:500 в PBST, содержащем 0,5% мас./об. БСА, и добавляли в каждую лунку. Планшеты инкубировали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Надосадочную жидкость сливали и лунки промывали PBST (×4).

Капсулу PCSB (Sigma Catalogue №P4922) растворяли в дистиллированной воде (100 мл) для получения фосфатно-цитратного буфера (рН 5; 50 мМ), содержащего 0,03% пербората натрия. Аликвоту (50 мл) данного буфера смешивали с таблеткой 50 мг 2,2'-азинобис(3-этилбензотиазолин-6-сульфокислоты) (ABTS; Boehringer Catalogue №1204 521). Аликвоты (100 мкл) полученного раствора добавляли к каждой лунке. Планшеты инкубировали в течение 20-60 минут при температуре окружающей среды до тех пор, пока величина оптической плотности общих контрольных лунок при измерении при 405 нм на спектрофотометре для считывания планшетов достигнет приблизительно 1,0. Контрольные величины "блэнка" (без АТФ) и "общих контролей" (без соединения) использовали для определения диапазона разведения тестируемого соединения, который дает 50% ингибирование активности фермента.

(b) Тест на пролиферацию фибробластов 3Т3, NIH, (c-Src 3T3), трансфецированных c-Src, in vitro

Данный тест определял способность тестируемого соединения ингибировать пролиферацию фибробластов 3Т3 мыши от Национального института здоровья (NIH), которые были стабильно трансфецированы c-Src человека с активирующей мутацией (Y530F).

Применяя методику, аналогичную описанной Shalloway et al., Cell, 1987, 49, 65-73, клетки 3Т3 NIH трансфецировали с-Src человека с активирующей мутацией (Y530F). Полученные клетки с-Src 3Т3 обычно высевали по 1,5×10⁴ клеток на лунку в чистые 96-луночные планшеты для тестирования, обработанные для культивирования тканей (Costar), причем каждая содержала среду для тестирования, включающую среду Eagle, модифицированную Dullbecco (DMEM; Sigma) плюс 0,5% фетальную телячью сыворотку (FCS), 2 мМ глутамина, 100 единиц/мл пенициллина и 0,1 мг/мл стрептомицина в 0,9% водном растворе хлористого натрия. Планшеты инкубировали в течение ночи при 37°С в инкубаторе (7,5% CO₂ : 95% воздух) с увлажнением.

Тестируемые соединения растворяли в ДМСО для образования 10 мМ маточного раствора. Аликвоты маточного раствора разводили средой DMEM, описанной выше, и добавляли к соответствующим лункам. Делали серийные разведения для получения диапазона тестируемых концентраций. Каждый планшет включал контрольные лунки, к которым не добавляли тестируемое соединение. Планшеты инкубировали в течение ночи при 37°С в инкубаторе (7,5% CO₂ : 95% воздух) с увлажнением.

Реагент, метящий BrdU (Boehringer Mannheim Catalogue №647229), разводили в соотношении 1:100 в среде DMEM, содержащей 0,5% FCS, и аликвоты (20 мкл) добавляли к каждой лунке для получения конечной концентрации 10 мкМ). Планшеты инкубировали при 37°С в течение 2 часов. Среду сливали. К каждой лунке добавляли денатурирующий раствор (FixDenat solution, Boehringer Mannheim Catalogue №647229; 50 мкл) и планшеты помещали на планшетный шейкер при температуре окружающей среды на 45 минут. Супернатант сливали и лунки промывали PBS (200 мкл на лунку). Раствор анти-BrdU-пероксидазы (Boehringer Mannheim Catalogue №647229) разводили в соотношении 1:100 в PBS, содержащем 1% БСА и 0,025% сухого снятого молока (Marvel, зарегистрированная торговая марка), Premier Beverages, Stafford, GB), и аликвоту (100 мкл) полученного раствора добавляли к каждой лунке. Планшеты помещали на планшетный шейкер при температуре окружающей среды на 90 минут. Лунки промывали PBS (×5) до полной уверенности в удалении несвязанного конъюгата антител. Планшеты промокали досуха и к каждой лунке добавляли раствор субстрата тетраметилбензидина (Boehringer Mannheim Catalogue №647229; 100 мкл). Планшеты осторожно встряхивали на планшетном шейкере до развития окраски в течение периода 10-20 минут. Поглощение лунок измеряли при 690 нм. Определяли степень ингибирования клеточной пролиферации в диапазоне концентраций каждого тестируемого соединения и получали величину антипролиферативного действия IC₅₀.

(с) Тест миграции микрокапель in vitro

Данный тест определяет способность тестируемого соединения ингибировать миграцию адгезированных клеточных линий млекопитающих, например линии А549 опухолевых клеток человека.

Среду RPMI (Sigma), содержащую 10% FCS, 1% L-глутамин и 0,3% агарозу (Difco Catalogue №0142-01), нагревали до 37°С на водяной бане. Маточный 2% водный раствор агара автоклавировали и хранили при 42°С. Аликвоту (1,5 мл) раствора агара добавляли к среде RPMI (10 мл) непосредственно перед ее применением. Клетки А549 (№ поступления АТСС CCL185) суспендировали в среде до концентрации 2×10⁷ клеток/мл и поддерживали при температуре 37°С.

Каплю (2 мкл) смеси клетки/агароза переносили пипеткой в центр каждой лунки рядов 96-луночного планшета для микротитрования с плоскодонными лунками, не обработанными культуральной средой (Bibby Sterilin Catalogue №642000). Планшеты помещали на короткое время на лед для ускорения желатинирования содержащих агарозу капель. Аликвоты среды (90 мкл), которая была охлаждена до 4°С, переносили в каждую лунку, так, чтобы не повредить микрокапли. Тестируемые соединения разводили из 10 мМ маточного раствора в ДМСО, применяя среду RPMI, как описано выше. Аликвоты (10 мкл) разведенных тестируемых соединений переносили в лунки опять так, чтобы не повредить микрокапли. Планшеты инкубировали при 37°С в инкубаторе (7,5% CO₂ : 95% воздух) с увлажнением в течение приблизительно 48 часов.

Миграцию оценивали визуально и миграционное расстояние измеряли по направлению назад к кромке капли агара. Величину IC₅₀ торможения миграции определяли построением графика зависимости средней измеренной миграции от концентрации тестируемого соединения.

(d) Тест по росту ксенотрансплантатов А549 in vivo

Данный тест измеряет способность соединений ингибировать рост карциномы А549 человека, растущей в виде опухоли у бестимусных голых мышей (линия nu/nu Alderley Park). В общем приблизительно 5×10⁶ клеток А549 в матригеле (Beckton Dickinson Catalogue №40234) вводили подкожно в левый бок каждой тестируемой мыши и полученным опухолям давали расти в течение приблизительно 14 дней. Размер опухоли определяли дважды в неделю, используя кронциркуль, и рассчитывали теоретический объем. Животных отбирали для обеспечения контрольных групп и обработанных групп с приблизительно равным средним объемом опухоли. Тестируемые соединения готовили в виде суспензии после размалывания на шаровой мельнице в 1% полисорбатном носителе и дозу вводили перорально один раз в день в течение приблизительно 28 дней. Определяли действие на рост опухоли.

Хотя фармакологические свойства соединений формулы I варьировались при изменении структуры, как и ожидалось, в целом активность, которой обладали соединения формулы I, может быть продемонстрирована при следующих концентрациях или дозах в одном или более из указанных выше тестов (а), (b), (с) и (d):

тест (a): IC₅₀ в диапазоне, например, 0,001-10 мкМ;

тест (b): IC₅₀ в диапазоне, например, 0,01-20 мкМ;

тест (с): активность в диапазоне, например, 0,01-25 мкМ;

тест (d): активность в диапазоне, например, 1-200 мг/кг/день.

Результаты испытаний ряда соединений формулы I согласно тестам (а)-(с) приведены в Таблице VII.

В тесте (d) не наблюдалось физиологически неприемлемой токсичности при эффективной дозе тестируемых соединений настоящего изобретения. Соответственно, не ожидается никаких неблагоприятных токсических эффектов, когда соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как указано выше, вводят в диапазонах доз, определенных выше.

В соответствии с дополнительным аспектом изобретения предлагается фармацевтическая композиция, которая содержит производное хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как указано выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Композиции изобретения могут быть в форме, подходящей для перорального применения (например, в виде таблеток, лепешек, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, желе или водных или масляных растворов или суспензий), для введения путем ингаляции (например, в виде тонко измельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем вдувания (например, в виде тонко измельченного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного или внутримышечного дозирования или в виде суппозитория для ректального дозирования).

Композиции изобретения могут быть получены с помощью общепринятых методик с применением традиционных фармацевтических эксципиентов, хорошо известных в данной области. Таким образом, композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, один или более окрашивающих, подслащивающих агентов, отдушек и/или консервантов.

Количество активного ингредиента, которое комбинируется с одним или более эксципиентов для получения единичной дозированной формы, должно обязательно варьироваться в зависимости от объекта лечения и конкретного пути введения. Например, композиция, предназначенная для перорального введения человеку, должна обычно содержать, например, от 0,5 мг до 0,5 г активного агента (более подходяще от 0,5 до 100 мг, например от 1 до 30 мг), объединенного с соответствующим и подходящим количеством эксципиентов, которое может варьироваться от приблизительно 5 до приблизительно 98% от массы всей композиции.

Величина дозы соединения формулы I для терапевтических и профилактических целей должна естественно варьироваться в зависимости от природы и тяжести состояний, возраста и пола животного или больного, а также от пути введения, в соответствии с хорошо известными принципами медицины.

При применении соединения формулы I для терапевтических и профилактических целей оно должно обычно вводиться так, чтобы достигалась его суточная доза в диапазоне, например, от 0,1 до 75 мг/кг массы тела, при введении, если это требуется, в виде разделенных доз. В целом, более низкие дозы должны вводиться, когда применяется парентеральный путь введения. Таким образом, например, для внутривенного введения обычно должна применяться доза в диапазоне, например, от 0,1 до 30 мг/кг массы тела. Аналогично для введения путем ингаляции должна применяться доза в диапазоне, например, от 0,05 до 25 мг/кг массы тела. Предпочтительным, однако, является пероральное введение, особенно в форме таблеток. Обычно единичные дозированные формы должны содержать приблизительно от 0,5 мг до 0,5 г соединения данного изобретения.

В соответствии с другим аспектом изобретения предлагается производное хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, как указано выше, для применения в способе терапевтического лечения человека или животных.

Как указывалось выше, известно, что главная роль нерецепторной тирозинкиназы c-Src заключается в регуляции клеточной подвижности, которая обязательно требуется для прогрессии развития локальной опухоли через стадии диссеминации в кровяном русле, инвазии в другие ткани и инициации метастатического роста опухоли. Заявители обнаружили, что производные хиназолина настоящего изобретения обладают сильной противоопухолевой активностью, которая, как считается, возникает в результате ингибирования одной или более нерецепторных специфичных для тирозина протеинкиназ, таких как киназа c-Src, которые вовлечены в стадии передачи сигнала, которые ведут к инвазивности и миграционной способности метастазирующих опухолевых клеток.

Следовательно, производные хиназолина настоящего изобретения представляют ценность в качестве противоопухолевых агентов, в частности в качестве селективных ингибиторов подвижности, диссеминации и инвазивности злокачественных клеток млекопитающих, что ведет к ингибированию метастатического роста опухоли. В частности, производные хиназолина настоящего изобретения представляют ценность в качестве противоинвазивных агентов при локализации и/или лечении твердого опухолевого заболевания. В частности, соединения настоящего изобретения, как ожидается, будут полезными для профилактики или лечения тех опухолей, которые чувствительны к ингибированию одной или более из множества нерецепторных тирозинкиназ, таких как киназа c-Src, вовлеченных в такие стадии передачи сигнала, которые ведут к инвазивности и миграционной способности метастазирующих опухолевых клеток. Кроме того, соединения настоящего изобретения, как ожидается, будут полезными для профилактики или лечения тех опухолей, которые опосредованы целиком или частично ингибированием фермента c-Src, т.е. соединения могут быть применены для получения ингибирующего эффекта на фермент c-Src у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении. Конкретно, соединения настоящего изобретения, как ожидается, будут полезны для профилактики и лечения твердого опухолевого заболевания.

Таким образом, в соответствии с данным аспектом изобретения предлагается применение производного хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как указано выше, при производстве лекарственного средства, применяемого в качестве противоинвазивного агента при локализации и/или лечении твердого опухолевого заболевания.

В соответствии с дополнительным признаком данного аспекта изобретения предлагается способ продуцирования противоинвазивного эффекта путем локализации и/или лечения твердого опухолевого заболевания у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества производного хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как указано выше.

В соответствии с дополнительным признаком данного аспекта изобретения предлагается способ профилактики или лечения твердого опухолевого заболевания у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества производного хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как указано выше.

В соответствии с дополнительным аспектом изобретения предлагается применение производного хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как указано выше, при производстве лекарственного средства для применения при профилактике или лечении тех опухолей, которые чувствительны к ингибированию нерецепторных тирозинкиназ, таких как киназа с-Src, вовлеченных в такие стадии передачи сигнала, которые ведут к инвазивности и миграционной способности метастазирующих опухолевых клеток.

В соответствии с дополнительным признаком данного аспекта изобретения предлагается способ профилактики или лечения тех опухолей, которые чувствительны к ингибированию нерецепторных тирозинкиназ, таких как киназа c-Src, вовлеченных в такие стадии передачи сигнала, которые ведут к инвазивности и миграционной способности метастазирующих опухолевых клеток, причем способ включает введение указанному животному эффективного количества производного хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как указано выше.

В соответствии с дополнительным признаком данного аспекта изобретения предлагается способ оказания ингибирующего эффекта на киназу c-Src, который включает введение указанному животному эффективного количества производного хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как указано выше.

Противоинвазивное лечение, указанное выше, может быть применено как единственная терапия или терапия может включать в дополнение к производному хиназолина изобретения общепринятое хирургическое лечение, облучение или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать один или более из следующих категорий противоопухолевых агентов:

(i) другие противоинвазивные агенты (например, ингибиторы металлопротеиназ, подобные маримастату, и ингибиторы функции рецептора активатора плазминогена урокиназного типа);

(ii) антипролиферативные/антинеопластические лекарства и их сочетания, применяемые в лечебной онкологии, такие как алкилирующие агенты (например, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нирозомочевина); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторпиримидины, подобные 5-фторурацилу и тегафуру, ралтитрексед, метотрексат, арабинозид цитозина и гидроксимочевина, или, например, один из предпочтительных антиметаболитов, раскрытых в европейской патентной заявке №562734, таких как (2S)-2-{о-фтор-п-[N-{2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил)масляная кислота); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические агенты (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин, и таксоиды, такие как таксол и таксотер); и ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан и камптотецин);

(iii) цитостатические агенты, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и иодоксифен), антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротеронацетат), антагонисты LHRH или агонисты LHRH (например, госерелин, леупрорелин и бусерелин), прогестины (например, мегэстролацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летразол, воразол и экземестан) и ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид;

(iv) ингибиторы функции факторов роста, например, такие ингибиторы включают антитела к факторам роста, антитела к рецепторам факторов роста, ингибиторы тирозинкиназ и ингибиторы серин/треонинкиназ, например ингибиторы семейства эпидермального фактора роста (например, ингибиторы тирозинкиназы EGFR N-(3-хлор-4-фтофенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (ZD1839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (СР 358774) и 6-акриламид-N-(3-хлор-4-фторметил)-7-(3-морфолинопролокси)хиназолин-4-амин (CI 1033), например ингибиторы семейства фактора роста тромбоцитпроизводных и, например, ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов; и

(v) антиангиогенные агенты, которые ингибируют действие эндотелиального фактора роста сосудов, такие как соединения, раскрытые в международных патентных заявках WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 8/13354, и которые действуют на основе других механизмов (например, линомид, ингибиторы функции интегрина αvβ3 и ангиостатин).

Такое совместное лечение может быть достигнуто с помощью одновременного, последовательного или раздельного введения дозированных индивидуальных компонентов, применяемых для лечения. В таких сочетаниях продуктов применяют соединения данного изобретения в диапазоне дозировок, описанных выше, и другой фармацевтически активный агент в одобренном для него диапазоне дозирования.

В соответствии с данным аспектом изобретения предлагается фармацевтический продукт, содержащий производное хиназолина формулы I, как указано выше, и дополнительный противоопухолевый агент, как указано выше, для совместного лечения рака.

Хотя соединения формулы I являются ценными в первую очередь в качестве терапевтических агентов для применения у теплокровных животных (включая человека), они также полезны во всех случаях, когда требуется ингибировать эффекты c-Src. Таким образом, они полезны в качестве фармакологических стандартов для применения при разработке новых биологических тестов и при поиске новых фармакологических агентов.

Изобретение будет далее проиллюстрировано следующими примерами, в которых в основном:

(i) операции выполняли при температуре окружающей среды, т.е. в диапазоне 17-25°С, и в атмосфере инертного газа, такого как аргон, если не указано иначе;

(ii) упаривание осуществляли на роторном испарителе под вакуумом и обработку проводили после удаления остатков твердых веществ с помощью фильтрования;

(iii) колоночную хроматографию (флэш-методики) и жидкостную хроматографию при среднем давлении (ЖХСД) проводили на диоксиде кремния Merk Kieselgel (Art. 9385) или на диоксиде кремния для хроматографии с обращенной фазой Merk Lichroprep RP-18 (Art. 9303), полученных от Е.Merk, Darmstadt, Германия, или высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили на диоксиде кремния С18 для хроматографии с обращенной фазой, например, на препаративной колонке для обращенной фазы Dynamax С-18 60Å;

(iv) выход, где он указан, необязательно является максимально достижимым;

(v) в основном, целевые продукты формулы I имеют удовлетворительные микроанализы, и их структуры были подтверждены с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или масс-спектрометрических анализов; данные масс-спектрометрии при бомбардировке быстрыми атомами (FAB) получали, используя спектрометр Platform, и, где это требуется, получали либо данные по положительным ионам, либо данные по отрицательным ионам; величины химического сдвига ЯМР измеряли по дельта шкале [спектры протонного магнитного резонанса определяли, используя спектрометр Jeol JNM EX 400, оперируя при силе поля 400 мГц, спектрометр Varian Gemini 2000, оперируя при силе поля 300 мГц или спектрометр Bruker AМ300, оперируя при силе поля 300 мГц]; использовали следующие сокращения: с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет; уш., уширенный;

(vi) промежуточные соединения были обычно полностью охарактеризованы и чистота оценена с помощью тонкослойной хроматографии, ВЭЖХ, инфракрасного (ИК) и/или ЯМР анализа;

(vii) точки плавления не скорректированы и были определены с использованием аппарата для автоматического определения точек плавления Mettler SP62 или аппарата на основе масляной бани/точки плавления для целевых продуктов формулы I определяли после кристаллизации из общепринятого органического растворителя, такого как этанол, метанол, ацетон, эфир или гексан, одного или в смеси;

(viii) использовали следующие сокращения:

ДМФ - N,N-диметилформамид

ДМСО - диметилсульфоксид

ТГФ - тетрагидрофуран

Пример 1

6-Метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолина (0,1 г), 2,3-метилендиоксианилина (0,048 г), пентан-2-ола (5 мл) и раствора хлористого водорода в изопропаноле (6 М, 4 капли) перемешивали и нагревали до 100°С в течение 5 часов. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и осадок выделяли фильтрованием, промывали пентан-2-олом и сушили в вакууме. Таким способом получали указанное в заголовке соединение (0,138 г) в виде дигидрохлоридной соли; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃COOD): 2,35 (м, 2Н), 2,5 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 3,3 (м, 2Н), 3,55 (д, 2Н), 3,8 (т, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,35 (т, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (м, ЗН), 7,4 (с, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 439; элементный анализ: найдено С 52,8; Н 5,56; N 10,68; вычислено для С₂₃Н₂₆N₄O₅·2НСl·0,5Н₂O С 53,08; Н 5,62; N, 1077%.

Используемый в качестве исходного вещества 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин получали следующим образом.

Смесь 2-амино-4-бензилокси-5-метоксибензамида (J. Med. Chem., 1977, 20, 146-149; 10 г), (3-диметиламино-2-азапроп-2-ен-1-илиден)диметиламмонийхлорид (реактив Голда, 7,4 г) и диоксана (100 мл) перемешивали и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 часов. Добавляли ацетат натрия (3,02 г) и уксусную кислоту (1,65 мл) и реакционную смесь нагревали еще в течение 3 часов. Смесь упаривали и к остатку добавляли воду. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили. Вещество перекристаллизовывали из уксусной кислоты, получая 7-бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (8,7 г).

После повторения описанной реакции смесь 7-бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (35 г), тионилхлорида (440 мл) и ДМФ (1,75 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Тионилхлорид выпаривали в вакууме и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом три раза. Остаток растворяли в N-метилпирролидин-2-оне (250 мл), получая раствор 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина.

Фенол (29,05 г) растворяли в N-метилпирролидин-2-оне (210 мл) и порциями при охлаждении добавляли дисперсию гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 11,025 г). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Полученную вязкую суспензию разбавляли N-метилпирролидин-2-оном (180 мл) и перемешивали в течение ночи. Добавляли указанный выше раствор 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина и полученную суспензию перемешивали и нагревали до 100°С в течение 2,5 часов. Смеси давали остыть до температуры окружающей среды и выливали в воду (1,5 л) при интенсивном перемешивании. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме. Полученное таким образом вещество растворяли в метиленхлориде, раствор промывали насыщенным раствором соли и фильтровали через разделяющую фазы бумагу. Раствор упаривали в вакууме и полученный остаток обрабатывали диэтиловым эфиром. Таким образом получали 7-бензилокси-6-метокси-4-феноксихиназолин (87,8 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 4,09 (с, 3Н), 5,34 (с, 2Н), 7,42 (м, 12Н), 7,63 (с, 1Н).

Смесь части (36,95 г) полученного таким образом вещества и трифторуксусной кислоты (420 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Смеси давали охладиться и упаривали в вакууме. Остаток механически перемешивали под водой, подщелачивали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и перемешивали в течение ночи. Воду декантировали и оставшееся твердое вещество суспендировали в ацетоне. После перемешивания белое твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетоном и сушили, получая 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолин (26,61 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 3,97 (с, 3Н), 7,22 (с, 1Н), 7,3 (м, 3Н), 7,47 (т, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 10,7 (с, 1Н).

Смесь 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолина (25,27 г), 3-морфолинопропилхлорида (18,48 г), карбоната калия (39,1 г) и ДМФ (750 мл) перемешивали и нагревали до 90°С в течение 3 часов. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и фильтровали. Фильтрат упаривали и остаток растирали с этилацетатом. Таким образом получали 6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-феноксихиназолин (31,4 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,97 (м, 2Н), 2,39 (т, 4Н), 2,47 (т, 2Н), 3,58 (т, 4Н), 3,95 (с, 3Н), 4,23 (т, 2Н), 7,31 (м, 3Н), 7,36 (с, 1Н), 7,49 (т, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н).

Смесь полученного таким образом вещества и 6 н. водного раствора хлористоводородной кислоты (800 мл) перемешивали и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь декантировали и концентрировали до объема 250 мл. Смесь подщелачивали до рН 9 добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали метиленхлоридом (4×400 мл). Объединенные экстракты фильтровали через разделяющую фазы бумагу и фильтрат упаривали. Полученное твердое вещество растирали с этилацетатом, получая 6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (23,9 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,91 (м, 2Н), 2,34 (т, 4Н), 2,42 (т, 2Н), 3,56 (т, 4Н), 3,85 (с, 3Н), 4,12 (т, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 12,01 (с, 1Н).

Смесь полученного таким образом вещества, тионилхлорида (210 мл) и ДМФ (1,8 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Тионилхлорид удаляли выпариванием в вакууме и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом три раза. В остаток добавляли воду и подщелачивали до рН 8 добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Полученный водный слой экстрагировали метиленхлоридом (4×400 мл). Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Раствор фильтровали и упаривали. Полученное твердое вещество растирали с этилацетатом, получая 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (17,39 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 2,1-2,16 (м, 2Н), 2,48 (уш. с, 4Н), 2,57 (т, 2Н), 3,73 (т, 4Н), 4,05 (с, 3Н), 4,29 (т, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н).

Используемый в качестве реагента 3-морфолинопропилхлорид получали следующим образом.

Смесь морфолина (52,2 мл), 1-бром-З-хлорпропана (30 мл) и толуола (180 мл) нагревали до 70°С в течение 3 часов. Твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат упаривали в вакууме. Полученное масло декантировали с дополнительного твердого вещества, которое сохраняли, и масло очищали перегонкой в вакууме, получая 3-морфолинопропилхлорид (37,91 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,85 (м, 2Н), 2,3 (т, 4Н), 2,38 (т, 2Н), 3,53 (т, 4Н), 3,65 (т, 2Н).

Используемый в качестве исходного вещества 2,3-метилендиоксианилин получали следующим образом.

Смесь 2,3-дигидроксибензойной кислоты (5 г), метанола (50 мл) и концентрированной серной кислоты (10 капель) перемешивали и нагревали до 60°С в течение 24 часов. Смесь упаривали и остаток собирали этилацетатом. Органический раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали, получая метиловый эфир 2,3-дигидроксибензойной кислоты (2,19 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 3,95 (с, 3Н), 5,7 (с, 1Н), 6,8 (т, 1Н), 7,15 (д, Н), 7,35 (д, Н).

После повторения предшествующей реакции смесь метилового эфира 2,3-дигидроксибензойной кислоты (2,8 г), фторида калия (4,8 г) и ДМФ (45 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Добавляли дибромметан (1,28 мл) и смесь нагревали до 120°С в течение 3 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией с применением смеси 9:1 петролейного эфира (т.к. 40-60°С) и этилацетата в качестве элюента. Таким образом получали метиловый эфир 2, 3-метилендиоксибензойной кислоты (2,3 г) в виде твердого. вещества; спектр ЯМР (CDCl₃): 3,95 (с, 3Н), 6,1 (с, 2Н), 6,85 (т, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н).

Смесь полученного таким образом вещества, 2 н. раствора гидроксида калия (15,5 мл) и метанола (40 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Раствор концентрировали до приблизительно одной четверти от исходного объема и охлаждали на бане со льдом. Смесь подкисляли до рН 3,5 добавлением 2 н. водного раствора хлористоводородной кислоты. Полученный осадок отфильтровывали и промывали последовательно водой и диэтиловым эфиром. Таким образом получали 2,3-метилендиоксибензойную кислоту (1,87 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 6,1 (с, 1Н), 6,9 (т, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 13,0 (уш. с, 1Н).

Полученное таким образом вещество суспендировали в безводном диоксане (30 мл) и добавляли безводный дифенилфосфорилазид (2,45 мл), триэтиламин (1,6 мл) и трет-бутанол (9 мл). Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали упариванием и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали поочередно 5% водным раствором лимонной кислоты, водой, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 19:1 петролейного эфира (т.к. 40-60°С) и этилацетата в качестве элюента. Таким образом получали трет-бутил 2,3-метилендиоксифенилкарбамат (1,98 г) в виде твердого вещества; спектр ЯМР (CDCl₃): 1,55 (с, 9Н), 5,95 (с, 2Н), 6,4 (уш. с, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,8 (т, 1Н), 7,45 (д, 1Н).

К раствору трет-бутил-2,3-метилендиоксифенилкарбамата (1,9 г) в этаноле (38 мл) добавляли 5 н. водный раствор хлористоводородной кислоты (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Этанол выпаривали, оставшуюся водную фазу промывали диэтиловым эфиром и нейтрализовывали до рН 7 добавлением твердого гидроксида калия. Полученную смесь фильтровали и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Таким образом получали 2,3-метилендиоксианилин (1,0 г) в виде масла; спектр ЯМР (CDCl₃): 3,0 (уш. с, 2Н), 5,9 (с, 2Н), 6,3 (м, 2Н), 7,25 (т, 1Н).

Пример 2

С помощью методики, аналогичной описанной в примере 1, подходящий 4-хлорхиназолин подвергали взаимодействию с подходящим 2,3-метилендиоксианилином, получая соединения, описанные в таблице I. Если не указано иначе, каждое из описанных в таблице I соединений получали в виде дигидрохлоридной соли.

Примечания

[1] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃COOD): 2,35 (м, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 3,75 (уш. с, 4Н), 3,85 (уш. с, 4Н), 4,05 (с, 3Н), 4,35 (т, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (м, ЗН), 7,4 (с, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 487.

Используемый в качестве исходного вещества 4-хлор-7-[3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропокси]-6-метоксихиназолин получали следующим образом.

Смесь 7-бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (20,3 г), тионилхлорида (440 мл) и ДМФ (1,75 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Тионилхлорид выпаривали в вакууме и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом три раза, получая 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолин.

Смесь полученного таким образом 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина, карбоната калия (50 г), 4-хлор-2-фторфенола (8,8 мл) и ДМФ (500 мл) перемешивали и нагревали до 100°С в течение 5 часов. Смеси давали остыть до температуры окружающей среды, выливали в воду (2 л) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение нескольких минут. Полученное твердое вещество выделяли и промывали водой. Твердое вещество растворяли в метиленхлориде, раствор фильтровали и обрабатывали обесцвечивающим древесным углем. Полученный раствор фильтровали и упаривали, получая твердое вещество, которое растирали с диэтиловым эфиром. Таким образом получали 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метоксихиназолин (23,2 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 3,98 (с, 3Н), 5,34 (с, 2Н), 7,42 (м, 9Н), 7,69 (м, 1Н), 8,55 (с, 1Н).

Смесь полученного таким образом вещества и трифторуксусной кислоты (15 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционной смеси давали охладиться, добавляли толуол и смесь упаривали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и затем с ацетоном. Полученный осадок выделяли и сушили, получая трифторацетатную соль 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (21,8 г), которую использовали без дополнительной очистки.

3-(1,1-Диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропан-1-ол (4,2 г) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (11,7 г) последовательно добавляли к смеси 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (5,0 г), трибутилфосфина (11,1 мл) и метиленхлорида (150 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром (300 мл) и осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 19:1 метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Полученное таким образом вещество растирали с этилацетатом и сушили, получая 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-[3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропокси]-6-метоксихиназолин (5,4 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,86 (м, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 2,92 (м, 4Н), 3,08 (м, 4Н), 3,97 (с, 3Н), 4,26 (т, 2Н), 7,4 (м, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,68 (м, 1Н), 8,54 (с, 1Н).

Смесь части (3,5 г) полученного таким образом вещества и 2 н. водного раствора хлористоводородной кислоты (56 мл) перемешивали и нагревали до 95°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и обрабатывали твердым бикарбонатом натрия, получая густую клейкую массу, которую разбавляли водой и фильтровали. Твердое вещество переносили в сосуд и подвергали азеотропной перегонке с толуолом дважды, получая твердое сухое вещество. Твердое вещество очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 19:1 метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Таким образом получали 7-[3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропокси]-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (2,26 г) в виде белого твердого вещества; масс-спектр: М+H⁺ 368.

После повторения предшествующей реакции смесь 7-[3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропокси]-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (4,2 г), тионилхлорида (45 мл) и ДМФ (0,1 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Остаток разбавляли толуолом и упаривали в вакууме. Остаток собирали водой и подщелачивали до рН 8 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали метиленхлоридом и органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли. Органический раствор фильтровали через бумагу, разделяющую фазы, и упаривали, получая оранжевое твердое вещество, которое очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 19:1 метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и сушили, получая 4-хлор-7-[3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропокси]-6-метоксихиназолин 2,37 г; масс-спектр: М+Н⁺ 386.

3-(1,1-Диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропан-1-ол, применявшийся в качестве промежуточного соединения, получали следующим образом.

Смесь 3-аминопропан-1-ола (0,65 мл) и дивинилсульфона (1 г) нагревали до 110°С в течение 45 минут. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 19:1 метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Таким образом получали 3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропан-1-ол (0,8 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 1,7-1,8 (м, 2Н), 2,73 (т, 2Н), 3,06 (уш. с, 8Н), 3,25 (с, 1Н), 3,78 (т, 2Н); масс-спектр: M+H⁺ 194.

[2] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃COOD): 1,8 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 4,0 (с, 3Н), 4,3 (т, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 6,95 (м, 3Н), 7,4 (с, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 423.

Используемый в качестве исходного вещества 4-хлор-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-6-метоксихиназолин получали следующим образом.

Смесь 4-гидрокси-3-метоксибензойной кислоты (8,4 г), хлористого 3-(пирролидин-1-ил)пропила (J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 2272; 14,75 г), карбоната калия (13,8 г), иодида калия (1,66 г) и ДМФ (150 мл) перемешивали и нагревали до 100°С в течение 3 часов. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в этаноле (75 мл), добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (75 мл) и смесь нагревали до 90°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали упариванием и подкисляли добавлением концентрированной водной хлористоводородной кислоты. Полученную смесь промывали диэтиловым эфиром и затем очищали колоночной хроматографией с использованием колонки Diaion (торговая марка Mitsubishi) со смолой HP20SS, элюируя водой и затем градиентом метанола (от 0 до 25%) в разбавленной хлористоводородной кислоте (рН 2,2). Метанол удаляли выпариванием и водный остаток лиофилизовали, получая гидрохлорид 3-метокси-4-(3-пирролидин-1-илпропокси)бензойной кислоты (12,2 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 2,2 (м, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 3,3 (т, 2Н), 3,5 (д, 2Н), 3,7 (т, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 4,05 (д, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н).

Полученное таким образом вещество растворяли в трифторуксусной кислоте (40 мл) и раствор охлаждали до 0°С. Медленно добавляли дымящую азотную кислоту (2,4 мл). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь упаривали и к остатку добавляли смесь воды и льда. Смесь упаривали. Твердый остаток растворяли в разбавленной хлористоводородной кислоте (рН 2,2) и очищали колоночной хроматографией с использованием колонки со смолой Diaion HP20SS с использованием градиента метанола (от 0 до 50%) в воде. Концентрирование фракций упариванием давало осадок, который собирали и сушили в вакууме над пентоксидом фосфора. Таким образом получали гидрохлорид 5-метокси-2-нитро-4-(3-пирролидин-1-илпропокси)бензойной кислоты (12,1 г, 90%); спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃СО₂D): 1,8-1,9 (м, 2Н), 2,0-2,1 (м, 2Н), 2,1-2,2 (м, 2Н), 3,0-3,1 (м, 2Н), 3,3 (т, 2Н), 3,6-3,7 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 4,25 (т, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н).

Смесь части (9,63 г) полученного таким образом вещества, тионилхлорида (20 мл) и ДМФ (0,05 мл) нагревали до 45°С в течение 1,5 часов. Избыток тионилхлорида выпаривали с применением выпаривания добавленного толуола (×2) для удаления последних следов. Полученное твердое вещество суспендировали в смеси ТГФ (250 мл) и метиленхлорида (100 мл) и через смесь барботировали аммиак в течение 30 минут. Полученную смесь перемешивали еще в течение 1,5 часов при температуре окружающей среды. Летучие вещества удаляли выпариванием, остаток растворяли в воде и очищали колоночной хроматографией с использованием колонки со смолой Diaion HP20SS, элюируя градиентом метанола (от 0 до 5%) в воде. Растворитель удаляли выпариванием из фракций, содержащих продукт. Остаток растворяли в минимальном количестве метанола и раствор разбавляли диэтиловым эфиром. Полученный осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме, получая 5-метокси-2-нитро-4-(3-пирролидин-1-илпропокси)бензамид (7,23 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃СО₂D): 1,85-1,95 (м, 2Н), 2-2,1 (м, 2Н), 2,15-2,25 (м, 2Н), 3,0-3,1 (м, 2Н), 3,31 (т, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 4,2 (т, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н).

Смесь части (1,5 г) полученного таким образом вещества, концентрированной водной хлористоводородной кислоты (5 мл) и метанола (20 мл) нагревали до 50°С, получая раствор. Порциями добавляли порошок железа (1,3 г) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Смеси давали остыть до температуры окружающей среды. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через инфузорную землю и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием колонки со смолой Diaion HP20SS, элюируя водой и затем разбавленной водной хлористоводородной кислотой (рН 2). Фракции, содержащие продукт, концентрировали упариванием, полученный осадок отфильтровывали и сушили в вакууме над пентоксидом фосфора. Таким образом получали гидрохлорид 2-амино-5-метокси-4-(3-пирролидин-1-илпропокси)бензамида (1,44 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,9 (уш. с, 2Н), 2,05 (уш. с, 2Н), 2,2 (уш. с, 2Н), 3,05 (уш. с, 2Н), 3,3 (т, 2Н), 3,61 (уш. с, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 4,11 (т, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н).

После повторения предшествующей реакции смесь гидрохлорида 2-амино-5-метокси-4-(3-пирролидин-1-илпропокси)бензамида (5,92 г), реактива Голда (3,5 г) и диоксана (50 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Добавляли уксусную кислоту (0,7 мл) и ацетат натрия (1,33 г) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником еще в течение 5 часов. Смеси давали остыть до температуры окружающей среды и упаривали. Остаток растворяли в воде, рН доводили до 8 с помощью 2 н. водного раствора гидроксида натрия и очищали на колонке со смолой Diaion HP20SS, элюируя метанолом (градиент 0-50%) в воде. Фракции, содержащие продукт, концентрировали упариванием и затем лиофилизовали, получая 6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (4,55 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,9 (м, 2Н), 2,0-2,1 (м, 2Н), 2,2-2,3 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 3,34 (т, 2Н), 3,6-3,7 (уш. с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,27 (т, 2Н), 7,31 (с, 1H), 7,55 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н).

Смесь части (1,7 г) полученного таким образом вещества, тионилхлорида (25 мл) и ДМФ (0,2 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Избыток тионилхлорида выпаривали и подвергали азеотропной перегонке с толуолом (×2). Остаток суспендировали в диэтиловом эфире и промывали 10% водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали, получая 4-хлор-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (1,94 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 1,8 (уш. с, 2Н), 2,17 (м, 2Н), 2,6 (уш. с, 2Н), 2,7 (т, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,3 (т, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н).

[3] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектрЯМР (ДМCOd₆ и CF₃COOD): 2,35 (м, 2Н), 2,9 (с, 3Н), 3,3-4,0 (уш. с, 10Н), 4,05 (с, 3Н), 4,35 (м, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,4 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н); масс-спектр: M+Н⁺ 452.

Используемый в качестве исходного вещества 4-хлор-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-6-метоксихиназолин получали следующим образом.

Смесь 3-бромпропанола (20 мл), N-метилпиперазина (29 мл), карбоната калия (83 г) и этанола (200 мл) перемешивали и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Фильтрат упаривали и остаток растирали с диэтиловым эфиром. Полученную смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток очищали перегонкой при приблизительно 60-70°С при давлении приблизительно 0,2 мм рт.ст., получая 1-(3-гидроксипропил)-4-метилпиперазин (17 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 1,72 (м, 2Н), 2,3 (с, 3Н), 2,2-2,8 (м, 8Н), 2,6 (т, 2Н), 3,8 (т, 2Н), 5,3 (уш. с, 1Н).

К перемешиваемой смеси 1-(3-гидроксипропил)-4-метилпиперазина (2,4 г), триэтиламин а (4,6 мл) и метиленхлорида (60 мл) добавляли 4-толуолсульфонилхлорид (3,2 г) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Раствор промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой и фильтровали через бумагу, разделяющую фазы. Органический фильтрат упаривали, получая 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил 4-толуолсульфонат в виде масла, которое кристаллизовалось при хранении (3,7 г); масс-спектр: М+Н⁺ 313.

Смесь трифторуксуснокислой соли 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (3,2 г), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил 4-толуолсульфонат (3,0 г), карбоната калия (6,1 г) и ДМФ (60 мл) перемешивали при 90°С в течение 5 часов. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в воду (700 мл) и экстрагировали этилацетатом (5 раз). Объединенные экстракты промывали последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. Этилацетатный раствор сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 100:8:1 метиленхлорида, метанола и концентрированного водного раствора гидроксида аммония (0,88 г/мл) в качестве элюента. Полученное таким образом вещество растирали с диэтиловым эфиром. Таким образом получали 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]хиназолин (1,64 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,95 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,35 (м, 8Н), 2,44 (т, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 4,22 (т, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,68 (м, 1Н), 8,55 (с, 1Н).

После повторения предшествующей реакции смесь 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]хиназолина (2,6 г) и 2 н. водного раствора хлористоводородной кислоты (45 мл) перемешивали и нагревали до 95°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и подщелачивали добавлением твердого бикарбоната натрия. Смесь упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 50:8:1 метиленхлорида, метанола и концентрированного водного раствора гидроксида аммония (0,88 г/мл) в качестве элюента. Таким образом получали 6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-3,4-дигидрохиназолин-4-он (1,8 г); масс-спектр: М+Н⁺ 333.

После повторения предшествующей реакции смесь 6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-3,4-дигидрохиназолин-4-она (2,15 г), тионилхлорида (25 мл) и ДМФ (0,18 мл) перемешивали и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Тионилхлорид удаляли выпариванием в вакууме и остаток подвергали азеотропной перегонке дважды с толуолом. Остаток собирали водой, подщелачивали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали метиленхлоридом (4 раза). Объединенные экстракты промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и фильтровали через бумагу, разделяющую фазы. Фильтрат упаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 100:8:1 метиленхлорида, метанола и концентрированного водного раствора гидроксида аммония (0,88 г/мл) в качестве элюента. Полученное таким образом твердое вещество растирали с ацетоном, фильтровали и сушили, получая 4-хлор-6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]хиназолин (1,2 г); масс-спектр: М+Н⁺ 351.

[4] Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектрЯМР (ДМCOd₆ и CF₃COOD): 1,4 (м, 1Н), 1,7-1,9 (м, 5Н), 2,35 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,3 (т, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,45 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 437.

Используемый в качестве исходного вещества 4-хлор-7-(3-пиперидинопропокси)-6-метоксихиназолин получали следующим образом.

К раствору 7-бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохинаэолин-4-она (Международная патентная заявка WO 97/22596, пример 1; 8,46 г) в ДМФ (70 мл) порциями в течение 20 минут добавляли гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 1,44 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов. По каплям добавляли хлорметиловый эфир триметилуксусной кислоты (5,65 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и выливали в смесь (400 мл) льда и воды, содержащую 2 н. водную хлористоводородную кислоту (4 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток растирали со смесью диэтилового эфира и петролейного эфира (т.к. 60-80°С), полученное твердое вещество собирали и сушили в вакууме. Таким образом получали 7-бензилокси-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он (10 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,11 (с, 9Н), 3,89 (с, 3Н), 5,3 (с, 2Н), 5,9 (с, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,47 (т, 2Н), 7,49 (д, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н).

Смесь части (7 г) полученного таким образом вещества, 10% катализатора палладия на угле (0,7 г), ДМФ (50 мл), метанола (50 мл), уксусной кислоты (0,7 мл) и этилацетата (250 мл) перемешивали при атмосферным давлении водорода в течение 40 минут. Катализатор удаляли фильтрованием и растворитель выпаривали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и полученное твердое вещество собирали и сушили в вакууме. Таким образом получали 7-гидрокси-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он (4,36 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,1 (с, 9Н), 3,89 (с, 3Н), 5,89 (с, 2Н), 7,0 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н).

К перемешиваемой смеси 7-гидрокси-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-она (5 г), 3-бромпропанола (2,21 мл), трифенилфосфина (6,42 г) и метиленхлорида (50 мл) по каплям добавляли диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты (3,9 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 19:1 метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Таким образом получали 7-(3-бромпропокси)-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он (6 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,12 (с, 9Н), 2,32 (т, 2Н), 3,7 (т, 2Н), 3,9 (с, 3Н), 4,25 (т, 2Н), 5,9 (с, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н).

Смесь части (2,89 г) полученного таким образом вещества и пиперидина (10 мл) перемешивали и нагревали до 100°С в течение 1 часа. Смесь упаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Таким образом получали 6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он (2,4 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,15 (с, 9Н), 1,35-1,5 (м, 1Н), 1,6-1,8 (м, 3Н), 1,8-1,9 (д, 2Н), 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 3,55 (д, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 4,25 (т, 2Н), 5,94 (с, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н).

Смесь полученного таким образом вещества и 7 н. раствора аммиака в метаноле (50 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь упаривали и остаток растирали с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество выделяли, промывали последовательно диэтиловым эфиром и смесью 1:1 диэтилового эфира и метиленхлорида и сушили в вакууме. Таким образом получали 6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (1,65 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,3-1,4 (м, 2Н), 1,4-1,55 (м, 4Н), 1,85-1,95 (м, 2Н), 2,35 (уш. с, 4Н), 2,4 (т, 2Н), 3,9 (с, 3Н), 4,15 (т, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,9 (с, 1Н).

Смесь полученного таким образом вещества, тионилхлорида (15 мл) и ДМФ (1,5 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь упаривали. Добавляли толуол и смесь вновь упаривали. Остаток распределяли между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (основность которого доводили до рН 10 добавлением 6 н. водного гидроксида натрия). Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Таким образом получали 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин (1,2 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,35-1,45 (м, 2Н), 1,5-1,6 (м, 4Н), 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,4 (уш. с, 4Н), 2,45 (т, 2Н), 4,0 (с, 3Н), 4,29 (т, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н).

[5] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектрЯМР: (ДМCOd₆ и CF₃COOD) 1,6 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 2,15 (м, 1Н), 2,75 (с, 3Н), 3,05 (м, 2Н), 3,5 (м, 2Н), 4,0 (с, 3Н), 4,15 (д, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,4 (с, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 423.

Используемый в качестве исходного вещества 4-хлор-7-(N-метилпиперидин-4-илметокси)-6-метоксихиназолин получали следующим образом.

К перемешиваемому раствору этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (30 г) в этилацетате (150 мл), который охлаждали до температуры от 0 до 5°С на бане со льдом, по каплям добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (41,7 г) в этилацетате (75 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 часов. Смесь выливали в воду (300 мл). Органический слой отделяли, промывали последовательно водой (200 мл), 0,1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты (200 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали. Таким образом получали этил N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-карбоксилат (48 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 1,25 (т, 3Н), 1,45 (с, 9Н), 1,55-1,7 (м, 2H), 1,8-2,0 (д, 2Н), 2,35-2,5 (м, 1Н), 2,7-2,95 (т, 2Н), 3,9-4,1 (уш. с, 2Н), 4,15 (кв, 2H).

Раствор полученного таким образом вещества в ТГФ (180 мл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли алюмогидрид лития (1 М раствор в ТГФ; 133 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Последовательно добавляли воду (30 мл) и 2 н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивали в течение 15 минут. Полученную смесь фильтровали через инфузорную землю и твердые вещества промывали этилацетатом. Фильтрат последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Таким образом получали N-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксиметилпиперидин (36,3 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 1,05-1,2 (м, 2H), 1,35-1,55 (м, 10Н), 1,6-1,8 (м, 2H), 2,6-2,8 (т, 2Н), 3,4-3,6 (т, 2H), 4,0-4,2 (уш. с, 2H).

К раствору N-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксиметилпиперидина (52,5 г) в трет-бутилметиловом эфире (525 мл) добавляли 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (42,4 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут. Смесь затем охлаждали на бане со льдом до 5°С и на протяжении 2 часов по каплям добавляли раствор 4-толуолсульфонилхлорида (62,8 г) в трет-бутилметиловом эфире (525 мл) при поддержании температуры реакции около 0°С. Полученной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. Добавляли петролейный эфир (т.к. 60-80°С, 1 л) и осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали, получая твердый остаток, который растворяли в диэтиловом эфире. Органический раствор промывали последовательно 0,5 н. водным раствором хлористоводородной кислоты, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Таким образом получали N-трет-бутоксикарбонил-4-(4-толуолсульфонилоксиметил)пиперидин (76,7 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 1,0-1,2 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,65 (д, 2Н), 1,75-1,9 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,55-2,75 (м, 2Н), 3,85 (д, 1Н), 4,0-4,2 (уш. с, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,8 (д, 2Н).

Часть (40 г) полученного таким образом вещества добавляли к суспензии этил-4-гидрокси-3-метоксибензоат (19,6 г) и карбоната калия (28 г) в ДМФ (200 мл), полученную смесь перемешивали и нагревали до 95°С в течение 2,5 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между водой и смесью этилацетата и диэтилового эфира. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Полученное масло кристаллизовали из петролейного эфира (т.к. 60-80°С) и суспензию оставляли на ночь при 5°С. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и сушили в вакууме. Таким образом получали этил-4-(N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илметокси)-3-метоксибензоат (35 г), т.пл. 81-83°С; спектр ЯМР (CDCl₃): 1,2-1,35 (м, 2Н), 1,4 (т, 3Н), 1,48 (с, 9Н), 1,8-1,9 (д, 2Н), 2,0-2,15 (м, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 3,9 (д, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 4,05-4,25 (уш. с, 2Н), 4,35 (кв, 2Н), 6,85 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,65 (д, 1Н).

Полученное таким образом вещество растворяли в муравьиной кислоте (35 мл), добавляли формальдегид (12 М, 37% в воде, 35 мл) и смесь перемешивали и нагревали до 95°С в течение 3 часов. Полученную смесь упаривали. Остаток растворяли в метиленхлориде и добавляли хлористый водород (3 М раствор в диэтиловом эфире; 40 мл). Смесь разбавляли диэтиловым эфиром и растирали до образования твердого вещества. Твердое вещество собирали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме в течение ночи при 50°С. Таким образом получали этил-3-метокси-4-(N-метилпиперидин-4-илметокси)бензоат (30,6 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,29 (т, 3Н), 1,5-1,7 (м, 2Н), 1,95 (д, 2Н), 2,0-2,15 (уш. с, 1Н), 2,72 (с, 3Н), 2,9-3,1 (м, 2Н), 3,35-3,5 (уш. с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,9-4,05 (уш. с, 2Н), 4,3 (кв, 2Н), 7,1 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,6 (д, 1Н).

Полученное таким образом вещество растворяли в метиленхлориде (75 мл) и раствор охлаждали на бане со льдом до 0-5°С. Добавляли трифторуксусную кислоту (37,5 мл) и затем по каплям в течение 15 минут раствор дымящей азотной кислоты (24 М; 7,42 мл) в метиленхлориде (15 мл). Полученному раствору давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 часов. Летучие вещества выпаривали. Остаток растворяли в метиленхлориде (50 мл) и раствор охлаждали на бане со льдом до 0-5°С. Добавляли диэтиловый эфир, полученный осадок собирали и сушили в вакууме при 50°С. Твердое вещество растворяли в метиленхлориде (500 мл) и добавляли хлористый водород (3 М раствор в диэтиловом эфире; 30 мл) и затем диэтиловый эфир (500 мл). Полученное твердое вещество собирали и сушили в вакууме при 50°С. Таким образом получали этил-5-метокси-4-(N-метилпиперидин-4-илметокси)-2-нитробензоат (28,4 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,3 (т, 3Н), 1,45-1,65 (м, 2Н), 1,75-2,1 (м, 3Н), 2,75 (с, 3Н), 2,9-3,05 (м, 2Н), 3,4-3,5 (д, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 4,05 (д, 2Н), 4,3 (кв, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н).

Смесь части (3,89 г) полученного таким образом вещества, 10% платины на активированном угле (влажность 50%, 0,389 г) и метанола (80 мл) перемешивали при давлении водорода 1,8 атмосфер до прекращения поглощения водорода. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в воде (30 мл) и подщелачивали до рН 10 добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь разбавляли смесью 1:1 этилацетата и диэтилового эфира и органический слой отделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали смесью 1:1 этилацетата и диэтилового эфира и органические экстракты объединяли, промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток растирали со смесью петролейного эфира (т.к. 60-80°С) и диэтилового эфира. Полученное таким образом твердое вещество выделяли, промывали петролейным эфиром и сушили в вакууме при 60°С. Таким образом получали этил-2-амино-5-метокси-4-(N-метилпиперидин-4-илметокси)бензоат (2,58 г), т.пл. 111-112°С; спектр ЯМР (CDCl₃): 1,35 (т, 3Н), 1,4-1,5 (м, 2Н), 1,85 (м, 3Н), 1,95 (т, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,9 (д, 2Н), 3,8 (с, 3Н), 3,85 (д, 2Н), 4,3 (кв, 2Н), 5,55 (уш. с, 2Н), 6,13 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н).

Смесь этил-2-амино-5-метокси-4-(N-метилпиперидин-4-илметокси)бензоата (16,1 г) уксуснокислой соли формамидина (5,2 г) и 2-метоксиэтанола (160 мл) перемешивали и нагревали при 115°С в течение 2 часов. Дополнительно порциями добавляли уксуснокислую соль формамидина (10,4 г) каждые 30 минут на протяжении 4 часов и нагревание продолжали в течение 30 минут после последнего добавления. Полученную смесь упаривали. Твердый остаток перемешивали в смеси метиленхлорида (50 мл) и этанола (100 мл). Осадок удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали до конечного объема 100 мл. Полученную суспензию охлаждали до 5°С. Полученное таким образом твердое вещество собирали, промывали холодным этанолом и диэтиловым эфиром и сушили в вакууме при 60°С. Таким образом получали 6-метокси-7-(N-метилпиперидин-4-илметокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (12,7 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,25-1,4 (м, 2Н), 1,75 (д, 2Н), 1,9 (т, 1Н), 1,9 (с, 3Н), 2,16 (с, 2Н), 2,8 (д, 2Н), 3,9 (с, 3Н), 4,0 (д, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н).

Смесь части (2,8 г) полученного таким образом вещества, тионилхлорида (28 мл) и ДМФ (0,28 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь упаривали и осадок растирали с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество выделяли и промывали диэтиловым эфиром. Твердое вещество затем растворяли в метиленхлориде и раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Таким образом получали 4-хлор-6-метокси-7-(N-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (2,9 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,3-1,5 (м, 2Н), 1,75-1,9 (м, 4Н), 1,9 (с, 3Н), 2,0 (т, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,85 (д, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 4,12 (д, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н).

[6] Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектрЯМР (ДМCOd₆ и CF₃COOD): 2,9 (с, 3Н), 3,5-3,95 (уш. с, 14Н), 4,05 (с, 3Н), 4,4 (уш. с, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,45 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 482.

Используемый в качестве исходного вещества 4-хлор-6-метокси-7-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]этокси}хиназолин получали следующим образом.

К перемешиваемой смеси 7-гидрокси-6-метокси-З-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-она (6,0 г), 2-(2-хлорэтокси)этанола (2,5 мл), трифенилфосфина (7,7 г) и метиленхлорида (150 мл) по каплям добавляли диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты (5,78 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 4:1 петролейного эфира (т.к. 40-60°С) и этилацетата в качестве элюента. Таким образом получали 7-[2-(2-хлорэтокси)этокси]-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он (6,32 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,15 (с, 9Н), 3,8 (м, 4Н), 3,85 (м, 2Н), 3,9 (с, 3Н), 4,3 (м, 2Н), 5,9 (с, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 413.

Смесь части (4,0 г) полученного таким образом вещества и N-метилпиперазина (60 мл) перемешивали и нагревали до 80°С в течение 5 часов. Смесь упаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и упаривали. Таким образом получали 6-метокси-7-{2-[2-(4-пиперазин-1-ил)этокси]этокси}-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он (3,91 г); масс-спектр: M+H⁺477.

Смесь полученного таким образом вещества, 2 н. водного раствора гидроксида натрия (7,95 мл) и метанола (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Щелочность раствора доводили до рН 10 добавлением 2 н. водного раствора хлористоводородной кислоты. Смесь упаривали и осадок растирали с метиленхлоридом. Полученную смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Полученный остаток растирали со смесью диэтилового эфира и метанола. Таким образом получали 6-метокси-7-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]этокси}-3,4-дигидрохиназолин-4-он (2,24 г); масс-спектр: М+Н⁺ 363.

Смесь полученного таким образом вещества, тионилхлорида (22 мл) и ДМФ (0,2 мл) перемешивали и нагревали до 80°С в течение 1,5 часов. Смесь упаривали, добавляли толуол и смесь вновь упаривали. К остатку добавляли метиленхлорид и воду, полученную смесь охлаждали до 0°С и рН доводили до 12 последовательным добавлением твердого бикарбоната натрия и 2 н. водного раствора гидроксида натрия. Органическую фазу промывали последовательно насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Полученное желтое твердое вещество растирали со смесью пентана и диэтилового эфира. Таким образом получали 4-хлор-6-метокси-7-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]этокси}хиназолин (1,19 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 2,15 (с, 3Н), 2,2-2,45 (уш. с, 8Н), 2,5 (т, 2Н), 3,6 (т, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,4 (т, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 381.

[7] 4-Хлор-6,7-диметоксихиназолин, использованный в качестве исходного вещества, описан в Европейской патентной заявке No.0566226 (в примере 1). Продукт получали в виде моногидрохлоридной соли и он проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆): 4,0 (с, 6Н), 6,05 (с, 2Н), 6,95 (м, 3Н), 7,35 (с, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 8,8 (с, 1Н); масс-спектр: М+H⁺ 326.

[8] Вместо пентан-2-ола в качестве растворителя для реакции использовали изопропанол и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 30 минут. Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 4,0 (с, 3Н), 5,35 (с, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 6,95 (м, 3Н), 7,45 (м, 4Н), 7,55 (д, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 402.

[9] Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃СО₂D): 2,35 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,55 (д, 2Н), 3,8 (м, 2Н), 4,0 (м, 2Н), 4,05 (с, ЗН), 4,35 (м, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М-Н^- 455 и 457.

Используемый в качестве исходного вещества 6-хлор-2,3-метилендиоксианилин получали следующим образом.

К перемешиваемой смеси бензодиоксола (100 г), трихлорида алюминия (0,43 г) и дифенилсульфида (0,55 мл) по каплям на протяжении 1,7 часов добавляли сульфурилхлорид (72,5 мл). После начала реакции с выделением диоксида серы реакционную смесь охлаждали на водяной бане до температуры приблизительно 22°С. После окончания добавления реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 минут. Реакционную смесь дегазировали в вакууме, фильтровали и фильтрат перегоняли при атмосферном давлении с использованием перегонной колонны Vigreux. Таким образом получали 5-хлор-1,3-бензодиоксол; т.к. 185-187°С; спектр ЯМР (CDCl₃): 6,0 (с, 2Н), 6,7 (д, 1Н), 6,75-6,9 (м, 2Н).

Смесь диизопропиламина (4,92 мл) и ТГФ (100 мл) охлаждали до -78°С и по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 14 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 минут. По каплям добавляли 5-хлор-1,3-бензодиоксол (3,73 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут. Через реакционную смесь барботировали сухой газообразный диоксид углерода в течение 30 минут. Полученной реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали еще в течение часа. Добавляли воду и органический растворитель выпаривали. Остаток подкисляли до рН 2 добавлением водного раствора хлористоводородной кислоты. Полученное твердое вещество выделяли и промывали последовательно водой и диэтиловым эфиром. Таким образом получали 5-хлор-1,3-бензодиоксол-4-карбоновую кислоту (5,4 г): спектр ЯМР: (ДМCOd₆) 6,15 (с, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 13,7 (уш. с, 1Н).

Часть (1 г) полученного таким образом вещества растворяли в 1,4-диоксане (15 мл) и поочередно добавляли безводный трет-бутанол (4 мл), дифенилфосфорилазид (1,12 мл) и триэтиламин (0,73 мл). Полученную смесь перемешивали и нагревали до 100°С в течение 4 часов. Смесь упаривали и остаток распределяли между этилацетатом и 5% водным раствором лимонной кислоты. Органическую фазу последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 9:1 петролейного эфира (т.к. 40-60°С) и этилацетата в качестве элюента. Таким образом получали трет-бутил-5-хлор-1,3-бензодиоксол-4-илкарбамат (1,1 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,45 (с, 9Н), 6,1 (с, 2Н), 6,85 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 8,75 (с, 1Н).

Смесь полученного таким образом вещества (1,1 г), трифторуксусной кислоты (6 мл) и метиленхлорида (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Таким образом получали 6-хлор-2,3-метилендиоксианилин (0,642 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 5,15 (с, 2Н), 6,0 (с, 2Н), 6,25 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н).

[10] Продукт, проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 2,35 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,5 (м, 2Н), 3,8 (м, 2Н), 4,0 (м, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,35 (м, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+H⁺ 473 и 475.

[11] Продукт реакции очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 4:1 метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Полученное таким образом вещество растворяли в смеси метиленхлорида и метанола и добавляли 6 М раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире. Полученную таким образом дигидрохлоридную соль выделяли и сушили, получая следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 2,65 (м, 2Н), 2,9 (с, 3Н), 3,35-3,55 (уш. м, 6Н), 3,7-3,9 (уш. м, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,35 (м, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 486 и 488.

[12] Продукт реакции очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 9:8:2 метиленхлорида, метанола и насыщенного раствора аммиака в метаноле в качестве элюента. Полученное таким образом вещество растворяли в смеси метиленхлорида и метанола и добавляли 6 М раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире. Полученную таким образом дигидрохлоридную соль выделяли, и она показала следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и К₂СО₃): 1,55 (м, 2Н), 1,9 (м, 2Н), 2,0 (м, 1H), 2,5 (м, 5Н), 3,15 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 4,05 (м, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 9,55 (с, 1Н); масс-спектр: М-Н^- 455 и 457.

[13] Использовали следующее изменение стандартной методики реакции.

Смесь 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина (3 г), 5-хлор-2,3-метилендиоксианилина (1,88 г), 6 М раствора хлористого водорода в изопропаноле (0,166 мл) и изопропанола (60 мл) перемешивали и нагревали до 80°С в течение 3 часов. Реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды и твердое вещество выделяли, промывали изопропанолом и диэтиловым эфиром. Таким образом получали требуемый продукт в виде дигидрохлоридной соли (4,18 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 4,0 (с, 3Н), 5,35 (с, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,45 (м, 4Н), 7,55 (д, 2Н), 8,25 (с, 1H), 8,8 (с, 1Н).

[14] Продукт реакции очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси с возрастающей полярностью метиленхлорида и насыщенного раствора аммиака в метаноле в качестве элюента. Продукт получали в виде свободного основания, и он проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 2,3 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 3,55 (д, 2Н), 3,7 (т, 2Н), 4,0 (с, 3Н), 4,05 (м, 2Н), 4,35 (м, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 8,15 (с, 1H), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 517 и 519.

Используемый в качестве исходного вещества 6-бром-2,3-метилендиоксианилин получали из 5-бром-1,3-бензодиоксола (Aldrich Chemical Company) с использованием методик, аналогично описанным в примечании [9] выше, получая 6-хлор-2,3-метилендиоксианилин. Последовательно были получены таким образом

5-бром-1,3-бензодиоксол-4-карбоновая кислота; спектр ЯМР: (ДМCOd₆ И CF₃CO₂D) 6,15 (с, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н); масс-спектр: [М-Н]^- 243;

трет-бутил-5-бром-1,3-бензодиоксол-4-илкарбоксилат; спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,45 (с, 9Н), 6,1 (с, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 8,70 (с, 1Н), и

6-бром-2,3-метилендиоксианилин; спектр ЯМР (ДМCOd₆): 5,05 (с, 2Н), 6,0 (с, 2Н), 6,25 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 216 и 218.

[15] Продукт реакции очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси с возрастающей полярностью метиленхлорида и насыщенного раствора аммиака в метаноле в качестве элюента. Продукт получали в виде свободного основания, и он проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 2,3 (м, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,35 (т, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,35 (т, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 510 и 512; элементный анализ: найдено С 47,44; Н 4,24; N 7,92; вычислено для С₂₀Н₂₀BrN₃О₆S С 47,07; Н 3,95; N 8,23%.

4-Хлор-6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)хиназолин, используемый в качестве исходного вещества, описан в Международной патентной заявке WO 00/47212 (пример 50).

[16] Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 2,35 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,0 (м, 2Н), 4,0 (уш. с, 5Н), 4,35 (м, 2Н), 6,05 (с, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+H⁺ 469; элементный анализ: найдено С 51,59; Н 6,01; N 9,46; вычислено для С₂₄Н₂₈N₄O₆·2,1 HCl·0,8 Н₂О С 51,52; Н 5,71; N 10,01%.

Используемый в качестве исходного вещества 5-метокси-2,3-метилендиоксианилин получали из 4-бром-6-метокси-1,3-бензодиоксола (J. Org. Chem., 1985, 50, 5077) с использованием методики, аналогично описанной в примечании [9] выше, получая 6-хлор-2,3-метилендиоксианилина.

Последовательно были получены таким образом:

6-метокси-1,3-бензодиоксол-4-карбоновая кислота; спектр ЯМР (ДМCOd₆): 3,75 (с, 3Н), 6,1 (с, 2Н), 6,7 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 13,0 (уш. с, 1Н);

трет-бутил-6-метокси-1,3-бензодиоксол-4-илкарбамат; спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,45 (с, 9Н), 3,7 (с, 3Н), 5,95 (с, 2Н), 6,4 (с, 1Н), 6,55 (уш. с, 1Н), 8,85 (уш. с, 1Н); масс-спектр: M+Na⁺ 290, и

5-метокси-2,3-метилендиоксианилин; спектр ЯМР (ДМCOd₆): 3,6 (с, 3Н), 4,95 (уш. с, 2Н), 5,85 (с, 2Н), 5,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 168.

[17] Продукт проявлял следующие характерные свойства: масс-спектр: М+Н⁺ 497.

7-(2-Ацетокси-3-морфолинопропокси)-4-хлор-6-метоксихиназолин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

Смесь 7-гидрокси-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-она (40 г), 2, 3-эпоксипропилбромида (16,8 мл), карбоната калия (36 г) и ДМФ (400 мл) перемешивали и нагревали до 70°С в течение 1,5 часов. Смесь выливали в смесь воды со льдом (1,5 л) и полученный осадок выделяли, промывали последовательно водой и диэтиловым эфиром и сушили в вакууме над пентоксидом фосфора. Таким образом получали 7-(2,3-эпоксипропокси)-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он (46,7 г).

Смесь части (8 г) полученного таким образом вещества, морфолина (5,8 мл) и хлороформа (120 мл) нагревали,при температере кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Смесь упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 19:1 метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Таким образом получали 7-(2-гидрокси-3-морфолинопропокси)-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он в виде пены (8,2 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 1,2 (с, 9Н), 2,5 (м, 2Н), 2,6 (м, 2Н), 2,7 (м, 2Н), 3,5 (уш. с, 1Н), 3,75 (м, 4Н), 3,95 (с, 3Н), 4,15 (м, 2Н), 4,25 (м, 1Н), 5,95 (с, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 8,2 (с, 1Н).

Смесь полученного таким образом вещества и насыщенного раствора аммиака в метаноле перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Смесь упаривали и полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и смесью 19:1 диэтилового эфира и метиленхлорида. Таким образом получали 7-(2-гидрокси-3-морфолинопропокси)-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (6,34 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 2,4 (м, 6Н), 3,55 (м, 4Н), 3,85 (с, 3Н), 4,0 (м, 2Н), 4,15 (м, 1Н), 4,95 (уш. с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н).

Смесь части (5,2 г) полученного таким образом вещества, уксусного ангидрида (20 мл) и пиридина (1 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Полученную смесь выливали в смесь воды со льдом и перемешивали в течение 30 минут. Смесь затем охлаждали на бане со льдом и медленно добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия для доведения рН до 9. Смесь экстрагировали метиленхлоридом и органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 93:7 метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Таким образом получали 7-(2-ацетокси-3-морфолинопропокси)-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он в виде твердого вещества (5 г); спектрЯМР (ДМCOd₆): 2,05 (с, 3Н), 2,4 (м, 4Н), 2,6 (м, 2Н), 3,55 (м, 4Н), 3,85 (с, 3Н), 4,35 (м, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,0 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 378.

Смесь полученного таким образом вещества, тионилхлорида (60 мл) и ДМФ (0,5 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь упаривали, добавляли толуол и смесь упаривали. К остатку добавляли смесь льда и воды и смесь и подщелачивали до рН 8,5 добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 97:3 метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Таким образом получали 7-(2-ацетокси-3-морфолинопропокси)-4-хлор-6-метоксихиназолин в виде пены (4,56 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 2,1 (с, 3Н), 2,55 (м, 4Н), 2,7 (д, 2Н), 3,7 (м, 4Н), 4,05 (с, 3Н), 4,35 (м, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 5,45 (м, 1Н), 7,4 (д, 2Н), 8,85 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 396 и 398.

[18] Продукт проявлял следующие характерные свойства; масс-спектр: М+Н⁺ 481.

7-(2-Ацетокси-3-пирролидин-1-илпропокси)-4-хлор-6-метоксихиназолин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

7-(2,3-Эпоксипропокси)-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он подвергали взаимодействию с пирролидином с использованием методики, аналогично описанной во втором параграфе части примечания [17] непосредственно перед указанием на получение исходных веществ. Таким образом получали 7-(2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси)-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он.

Полученное таким образом вещество подвергали последовательности реакций, аналогично описанным в параграфах с третьего по четвертый части примечания [17] непосредственно перед указанием на получение исходных веществ. Таким образом получали 7-(2-ацетокси-3-пирролидин-1-илпропокси)-4-хлор-6-метоксихиназолин; спектр ЯМР (CDCl₃ и CD₃CO₂D): 2,05 (с, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 3,45 (уш. с, 4Н), 3,65 (м, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,4 (д, 2Н), 5,65 (м, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н).

[19] Продукт проявлял следующие характерные свойства: масс-спектр: М+Н⁺ 495.

7-(2-Ацетокси-3-пиперидинопропокси)-4-хлор-6-метоксихиназолин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

7-(2,3-Эпоксипропокси)-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он подвергали взаимодействию с пиперидином с использованием методики, аналогично описанной во втором параграфе части примечания [17] непосредственно перед указанием на получение исходных веществ. Таким образом получали 7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропокси)-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он.

Полученное таким образом вещество подвергали последовательности реакций, аналогично описанным в параграфах с третьего по четвертый части примечания [17] непосредственно перед указанием на получение исходных веществ. Таким образом получали 7-(2-ацетокси-3-пиперидинопропокси)-4-хлор-6-метоксихиназолин; спектр ЯМР (CDCl₃ и CD₃CO₂D): 1,6 (м, 2Н), 1,9 (м, 4Н), 2,1 (с, 3Н), 3,2 (уш. с, 4Н), 3,5 (м, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,35 (м, 2Н), 5,7 (м, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н).

[20] Продукт проявлял следующие характерные свойства: масс-спектр: М+Н⁺ 535.

7-[2-Ацетокси-3-(4-цианометилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хлор-6-метоксихиназолин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

7-(2,3-Эпоксипропокси)-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он подвергали взаимодействию с 1-цианометилпиперазином с использованием методики, аналогично описанной во втором параграфе части примечания [17] непосредственно перед указанием на получение исходных веществ. Таким образом получали 7-[3-(4-цианометилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропокси]-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он.

Полученное таким образом вещество подвергали последовательности реакций, аналогично описанным в параграфах с третьего по четвертый части примечания [17] непосредственно перед указанием на получение исходных веществ. Таким образом получали 7-[2-ацетокси-3-(4-цианометилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хлор-6-метоксихиназолин; спектр ЯМР (CDCl₃): 2,1 (с, 3Н), 2,65 (уш. с, 10Н), 3,5 (с, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,4 (м, 2Н), 5,45 (м, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 434 и 436.

1-Цианометилпиперазин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

Смесь 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазина (5 г), 2-хлорацетонитрила (1,9 мл), карбоната калия (4 г) и ДМФ (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением диэтилового эфира в качестве элюента. Таким образом получали 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-цианометилпиперазин в виде твердого вещества (5,7 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 1,45 (с, 9Н), 2,5 (м, 4Н), 3,45 (м, 4Н), 3,55 (с, 2Н).

Смесь полученного таким образом вещества, трифторуксусной кислоты (20 мл) и метиленхлорида (25 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Смесь упаривали, добавляли толуол и смесь вновь упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 9:1 метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Таким образом получали трифторуксуснокислую соль 1-цианометилпиперазина, которую обрабатывали твердым бикарбонатом натрия в смеси метиленхлорида, этилацетата и метанола, получая форму свободного основания (2,9 г); спектр ЯМР (CDCl₃ и ДМCOd₆): 2,7 (м, 4Н), 3,2 (м, 4Н), 3,6 (с, 2Н), 6,2 (уш. с, 1Н).

[21] Продукт проявлял следующие характерные свойства: масс-спектр: М+Н⁺ 483.

7-[2-Ацетокси-3-(N-изопропил-N-метиламино)пропокси]-4-хлор-6-метоксихиназолин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

7-(2,3-Эпоксипропокси)-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он подвергали взаимодействию с N-изопропил-N-метиламином с использованием методики, аналогично описанной во втором параграфе части примечания [17] непосредственно перед указанием на получение исходных веществ. Таким образом получали 7-[2-гидрокси-3-(N-изопропил-N-метиламино)пропокси]-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он.

Полученное таким образом вещество подвергали последовательности реакций, аналогично описанным в параграфах с третьего по четвертый части примечания [17] непосредственно перед указанием на получение исходных веществ. Таким образом получали 7-[2-ацетокси-3-(N-изопропил-N-метиламино)пропокси]-4-хлор-6-метоксихиназолин; спектр ЯМР (CDCl₃): 1,0 (д, 6Н), 2,1 (с, 3Н), 2,3 (с, 3Н), 2,6 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 4,35 (м, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 5,35 (м, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н).

[22] Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,3 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 1,9-2,2 (м, 4Н), 2,8 (с, 3Н), 3,05 (м, 2Н), 3,5 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 4,05 (с, 3Н), 4,1 (м, 2Н), 6,05 (с, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 6,7 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н).

[23] Вместо пентан-2-ола в качестве растворителя для реакции использовали изопропанол и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и упаривали. Смесь остатка и метиленхлорида (5 мл) разбавляли 1 н. водным раствором гидроксида натрия (2 мл) и экстрагировали метиленхлоридом. Органическую фазу упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 9:10:1 метиленхлорида, этилацетата и насыщенного раствора аммиака в метаноле в качестве элюента. Полученное таким образом вещество растворяли в диэтиловом эфире и добавляли 6 М раствор хлористого водорода в изопропаноле. Полученную таким образом дигидрохлоридную соль выделяли и сушили с получением следующих характерных свойств; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,4-1,5 (м, 2Н), 1,7-1,9 (м, 3Н), 2,0 (д, 2Н), 2,75 (с, 3Н), 2,95 (м, 2Н), 3,45 (д, 2Н), 4,0 (с, 3Н), 4,3 (т, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,38 (с, 1Н), 8,12 (с, 1H), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 437.

4-Хлор-6-метокси-7-[2-(N-метилпиперидин-4-ил)этокси)хиназолин, используемый в качестве исходного вещества, описан в Международной патентной заявке WO 00/47212 (пример 241).

[24] В качестве подходящего 4-хлорхиназолина использовали оксикарбонилпиперидин-4-илметокси)-4-хлор-6-метоксихиназолин, вместо пентан-2-ола в качестве растворителя для реакции использовали изопропанол, добавляли 6 М раствор хлористого водорода в изопропаноле (0,02 мл) и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 1 часа. Продукт получали в виде моногидрохлоридной соли, и он проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,5-1,65 (м, 2Н), 2,0 (д, 2Н), 2,15-2,3 (м, 1Н), 2,95 (м, 3Н), 3,3-3,4 (м, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 4,1 (д, 2Н), 6,07 (с, 2Н), 7,0 (с, 3Н), 7,4 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,65 (м, 1Н), 8,8 (с, 1Н), 8,95 (м, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 409.

Используемый в качестве исходного вещества 7-(N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илметокси)-4-хлор-6-метоксихиназолин получали следующим образом.

К раствору 7-бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (Международная патентная заявка WO 97/22596, пример 1; 8,46 г) в ДМФ (70 мл) порциями в течение 20 минут добавляли гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 1,44 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов. По каплям добавляли хлорметилтриметилацетат (5,65 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и выливали в смесь (400 мл) льда и воды, содержащую 2 н. водную хлористоводородную кислоту (4 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток растирали со смесью диэтилового эфира и петролейного эфира (т.к. 60-80°С) и полученное твердое вещество собирали и сушили в вакууме. Таким образом получали 7-бензилокси-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он (10 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,11 (с, 9Н), 3,89 (с, 3Н), 5,3 (с, 2Н), 5,9 (с, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,47 (т, 2Н), 7,49 (д, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н).

Смесь части (7 г) полученного таким образом вещества, 10% катализатора палладия на угле (0,7 г), ДМФ (50 мл), метанола (50 мл), уксусной кислоты (0,7 мл) и этилацетата (250 мл) перемешивали при атмосферном давлении водорода в течение 40 минут. Катализатор удаляли фильтрованием и растворитель выпаривали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и полученное твердое вещество собирали и сушили в вакууме. Таким образом получали 7-гидрокси-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он (4,36 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,1 (с, 9Н), 3,89 (с, 3Н), 5,89 (с, 2Н), 7,0 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н).

Смесь 7-гидрокси-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-она (4 г), N-трет-бутоксикарбонил-4-(4-толуолсульфонилоксиметил)пиперидина (10 г), карбоната калия (7 г) и ДМФ (50 мл) перемешивали и нагревали до 95°С в течение 2,5 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между водой и смесью этилацетата и диэтилового эфира. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Полученное масло кристаллизовали из петролейного эфира (т.к. 60-80°С) и суспензию оставляли на ночь при 5°С. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и сушили в вакууме. Таким образом получали 7-(N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илметокси)-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он, который использовали без дополнительной очистки.

Смесь 7-(N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илметокси)-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-она (6 г) и насыщенного раствора аммиака в метаноле (100 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Полученную смесь упаривали и остаток растирали с диэтиловым эфиром. Полученное таким образом твердое вещество выделяли, промывали смесью 49:1 диэтилового эфира и метиленхлорида и сушили в вакууме. Таким образом получали 7-(N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илметокси)-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (3,3 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,12-1,3 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,8 (д, 2Н), 2,02 (м, 1Н), 2,7-2,9 (м, 2Н), 3,9 (с, 3Н), 4,02 (м, 4Н), 7,15 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,0 (с, 1Н).

Смесь части (0,2 мл) полученного таким образом вещества, четыреххлористого углерода (0,15 мл), трифенилфосфина (0,25 г) и 1,2-дихлорэтана (10 мл) перемешивали и нагревали до 70°С в течение 2 часов. Смесь упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 5:4:1 метиленхлорида, этилацетата и метанола в качестве элюента. Таким образом получали 7-(N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илметокси)-4-хлор-6-метоксихиназолин (0,07 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,15-1,3 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,8 (д, 2Н), 2,08 (м, 1Н), 2,7-2,9 (м, 2Н), 4,02 (м, 5Н), 4,12 (д, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 408.

Используемый в качестве исходного вещества N-трет-бутоксикарбонил-4-(4-толуолсульфонилоксиметил)пиперидин получали следующим образом.

Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (41,7 г) в этилацетате (75 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору этилпиперидин-4-карбоксилата (30 г) в этилацетате (150 мл), который охлаждали до температуры от 0 до 5°С на бане со льдом. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 часов. Смесь выливали в воду (300 мл). Органический слой отделяли, промывали последовательно водой (200 мл), 0,1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты (200 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали. Таким образом получали этил-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-карбоксилат (48 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 1,25 (т, 3Н), 1,45 (с, 9Н), 1,55-1,7 (м, 2Н), 1,8-2,0 (д, 2Н), 2,35-2,5 (м, 1Н), 2,7-2,95 (т, 2Н), 3,9-4,1 (уш. с, 2Н), 4,15 (кв, 2H).

Раствор полученного таким образом вещества в ТГФ (180 мл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли алюмогидрид лития (1 М раствор в ТГФ; 133 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Последовательно добавляли воду (30 мл) и 2 н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивали в течение 15 минут. Полученную смесь фильтровали через инфузорную землю и твердые вещества промывали этилацетатом. Фильтрат последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Таким образом получали N-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксиметилпиперидин (36,3 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 1,05-1,2 (м, 2Н), 1,35-1,55 (м, 10Н), 1,6-1,8 (м, 2Н), 2,6-2,8 (т, 2Н), 3,4-3,6 (т, 2Н), 4,0-4,2 (уш. с, 2Н).

[25] В качестве подходящего 4-хлорхиназолина использовали 7-[2-(N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)этокси]-4-хлор-6-метоксихиназолин, вместо пентан-2-ола в качестве растворителя для реакции использовали изопропанол, добавляли 6 М раствор хлористого водорода в изопропаноле (0,02 мл) и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 1 часа. Продукт получали в виде моногидрохлоридной соли; он проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,4-1,55 (м, 2Н), 1,9 (уш. с, 2Н), 1,95 (д, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 3,4 (д, 2Н), 4,1 (с, 3Н), 4,35 (м, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 7,0 (с, 3Н), 7,4 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 423.

Используемый в качестве исходного вещества 7-[2-(N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)этокси]-4-хлор-6-метоксихиназолин получали следующим образом.

Смесь 7-гидрокси-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-она (2 г), N-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-толуолсульфонилокси)этил]пиперидина (2,84 г), карбоната калия (1,8 г) и ДМФ (20 мл) перемешивали и нагревали до 95°С в течение 2,5 часов. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в смесь льда и воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Таким образом получали 7-[2-(N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)этокси]-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он (2 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,0-1,15 (м, 2Н), 1,15 (с, 9Н), 1,4 (с, 9Н), 1,6-1,8 (м, 3Н), 2,6-2,8 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,9-4,0 (м, 2Н), 4,2 (м, 2Н), 5,92 (с, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н).

Смесь 7-[2-(N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)этокси]-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-она (2 г) и насыщенного раствора аммиака в метаноле (30 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Полученную смесь упаривали и остаток растирали с диэтиловым эфиром. Полученное таким образом твердое вещество выделяли, промывали смесью 49:1 диэтилового эфира и метиленхлорида и сушили в вакууме. Таким образом получали 7-[2-(N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)этокси]-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (1,3 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,0-1,15 (м, 2Н), 1,4 (с, 9Н), 1,6-1,8 (м, 3Н), 2,6-2,8 (м, 2Н), 3,3-3,5 (м, 2Н), 3,9 (с, 3Н), 3,9-4,0 (м, 2Н), 4,18 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,0 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 404.

С использованием методики, аналогичной описанной в последнем параграфе части примечания [24], непосредственно перед указанием на получение 7-(N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илметокси)-4-хлор-6-метоксихиназолина, 7-[2-(N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)этокси]-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (0,2 г) подвергали взаимодействию с четыреххлористым углеродом и трифенилфосфином, получая 7-[2-(N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)этокси]-4-хлор-6-метоксихиназолин (0,03 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,0-1,2 (м, 2Н), 1,4 (с, 9Н), 1,6-1,8 (м, 5Н), 2,6-2,8 (м, 2Н), 3,92 (д, 2Н), 4,0 (с, 3Н), 4,3 (м, 2Н), 7,4 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н).

Используемый в качестве исходного вещества N-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-толуолсульфонилокси)этил]пиперидин получали путем взаимодействия 4-толуолсульфонилхлорида с N-трет-бутоксикарбонил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидином (Международная патентная заявка WO 00/47212, пример 126) с использованием методики, аналогично описанной в последнем параграфе части примечания [24], непосредственно перед указанием на получение 7-(N-трет-бутоксикарбонил-4-(4-толуолсульфонилоксиметил)пиперидина.

[26] Вместо пентан-2-ола в качестве растворителя для реакции использовали изопропанол, добавляли 6 М раствор хлористого водорода в изопропаноле и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси с возрастающей полярностью метиленхлорида и насыщенного раствора аммиака в метаноле в качестве элюента. Полученное таким образом вещество растворяли в диэтиловом эфире и добавляли 3 М раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире. Продукт получали в виде моногидрохлоридной соли, и он проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,7-1,9 (м, 2Н), 2,15 (д, 2Н), 2,37 (м, 1Н), 3,1-3,35 (м, 6Н), 3,6-3,7 (м, 6Н), 3,8 (м, 4Н), 4,05 (с, 3Н), 4,2 (уш. с, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,02 (с, 3Н), 7,4 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 522.

Используемый в качестве исходного вещества 4-хлор-6-метокси-7-[N-(2-морфолиноэтил)пиперидин-4-илметокси)хиназолин получали следующим образом.

Смесь 7-(N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илметокси)-6-метокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-она (12 г), трифторуксусной кислоты (25 мл) и метиленхлорида (100 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов. Смесь упаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и разбавленным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток растирали со смесью диэтилового эфира и пентана. Полученное твердое вещество выделяли и сушили в вакууме. Таким образом получали 6-метокси-7-пиперидин-4-илметокси-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он (9,1 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,15 (с, 9Н), 1,2-1,35 (м, 2Н), 1,78 (д, 2Н), 1,95 (м, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 3,05 (д, 2Н), 3,9 (с, 3Н), 4,0 (д, 2Н), 5,92 (с, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 404.

Смесь части (1 г) полученного таким образом вещества, гидрохлоридной соли 2-морфолиноэтилхлорида (0,55 г), иодида калия (0,21 г), бикарбоната натрия (0,625 г) и метанола (23 мл) перемешивали и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Смесь упаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и водой. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 9:1 метиленхлорида и насыщенного раствора аммиака в метаноле в качестве элюента. Остаток растирали со смесью диэтилового эфира и пентана. Полученное твердое вещество выделяли и сушили в вакууме. Таким образом получали 6-метокси-7-[N-(2-морфолиноэтил)пиперидин-4-илметокси]-3-пивалоилоксиметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он (0,42 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,15 (с, 9Н), 1,25-1,4 (м, 2Н), 1,7-1,9 (м, 3Н), 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,4 (м, 8Н), 2,95 (уш. с, 2Н), 3,58 (м, 4Н), 3,9 (с, 3Н), 4,01 (д, 2Н), 5,9 (с, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 517.

Смесь полученного таким образом вещества и насыщенного раствора аммиака в метаноле (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь упаривали и остаток растирали со смесью 4:1 диэтилового эфира и метиленхлорида. Полученное твердое вещество выделяли, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме. Таким образом получали 6-метокси-7-[N-(2-морфолиноэтил)пиперидин-4-илметокси]-3,4-дигидрохиназолин-4-он (0,29 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,25-1,4 (м, 2Н), 1,7-1,85 (м, 3Н), 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,4 (м, 8Н), 2,92 (уш. с, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,98 (д, 2Н), 7,1 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 403.

Смесь полученного таким образом вещества, тионилхлорида (5 мл) и ДМФ (0,05 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Смесь упаривали, добавляли толуол и смесь упаривали. Остаток распределяли между метиленхлоридом и охлажденным 2 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Таким образом получали 4-хлор-6-метокси-7-[N-(2-морфолиноэтил)пиперидин-4-илметокси)хиназолин (0,115 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,25-1,4 (м, 2Н), 1,7-1,9 (м, 3Н), 1,98 (м, 2Н), 2,4 (д, 8Н), 2,92 (д, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 4,1 (д, 2Н), 7,4 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 421 и 423.

Пример 3

7-Гидрокси-6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)хиназолин

Смесь гидрохлорида 7-бензилокси-6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)хиназолина (21 г), формиата аммония (30,2 г), 10% катализатора палладия на угле (4,8 г), воды (26 мл) и ДМФ (350 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Оставшееся масло растирали с диэтиловым эфиром. Полученное таким образом твердое вещество растирали с водой, отфильтровывали, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили в вакууме над пентоксидом фосфора. Полученное таким образом вещество очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 9:1 метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Таким образом получали указанное в заголовке соединение (15 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 3,95 (с, 3Н), 6,0 (с, 2Н), 6,85 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н), 10,3 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 312.

Пример 4

4-(6-Хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин

Смесь дигидрохлорида 7-бензилокси-4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-6-метоксихиназолина (3,3 г) и трифторуксусной кислоты (60 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь упаривали. Остаток разбавляли водой и метанолом и смесь подщелачивали до рН 7,5 добавлением насыщенного водного раствора карбоната натрия. Метанол выпаривали, полученное твердое вещество выделяли и промывали водой. Таким образом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (2,5 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 3,95 (с, 3Н), 6,1 (с, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,1 (м, 2Н), 8,1 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 9,85 (уш. с, 1Н), 10,7 (уш. с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 346 и 348.

Пример 5

Моногидрохлоридная соль 6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)-7-(метилсульфонилпропокси)хиназолина

К перемешиваемой смеси 7-гидрокси-6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)хиназолина (0,1 г), 3-метилсульфонилпропан-1-ола (0,057 г), трифенилфосфина (0,168 г) и метиленхлорида (5 мл) по каплям добавляли диэтилазодикарбоксилат (0,101 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через несколько минут добавляли дополнительные порции трифенилфосфина (0,084 г) и 3-метилсульфонилпропан-1-ола (0,022 г) с последующим добавлением по каплям диэтилазодикарбоксилата (0,050 мл). Еще через несколько минут добавляли третьи порции в тех же количествах данных реагентов. Реакционную смесь упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 10:6:1 метиленхлорида, этилацетата и метанола в качестве элюента. Полученное таким образом вещество растирали с 6 М раствором хлористого водорода в диэтиловом эфире. Таким образом получали указанное в заголовке соединение (0,108 г) в виде твердого вещества; спектр ЯМР (ДMCOd₆ и CF₃CO₂D): 2,3 (м, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,35 (м, 2Н), 4,0 (с, 3Н), 4,35 (т, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,3 (с, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н); масс-спектр: M+H⁺ 432.

Используемый в качестве исходного вещества 3-метилсульфонилпропан-1-ол получали следующим образом.

3-Хлорнадбензойную кислоту (67%, 25 г) добавляли порциями к перемешиваемой смеси 3-метилтиопропан-1-ола (5 мл) и метиленхлорида и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Полученную смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на окиси алюминия с применением смеси 19:1 метиленхлорида и метанола в качестве элюента, получая желаемое исходное вещество в виде масла (4,18 г); спектрЯМР: (CDCl₃) 2,1 (м, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 3,2 (т, 2Н), 3,8 (т, 2Н); масс-спектр: М+Н⁺ 139.

Пример 6

Моногидрохлоридная соль 6,7-ди(2-метоксиэтокси)-4-(2,3-метилендиоксианилино)хиназолина

С использованием методики, аналогичной описанной в примере 1, 4-хлор-6,7-ди(2-метоксиэтокси)хиназолин (патент США №5747498; 0,1 г) подвергали взаимодействию с 2,3-метилендиоксианилином (0,048 г), получая указанное в заголовке соединение (0,121 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 3,5 (с, 6Н), 3,8 (м, 4Н), 4,35 (м, 4Н), 6,05 (с, 2Н), 6,95 (м, 3Н), 7,4 (с, 1Н), 8,2 (с, 1H), 8,85 (с, 1Н); масс-спектр: M+H⁺ 414.

Пример 7

4-(6-Хлор-2,3-метилендиоксианилино)-6-метокси-7-(2-пирролидин-1-илэтокси)хиназолин

К перемешиваемой смеси 4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (0,2 г), N-(2-гидроксиэтил)пирролидина (0,086 г), трифенилфосфина (0,303 г) и метиленхлорида (3 мл) по каплям добавляли диэтилазодикарбоксилат (0,182 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут. Реакционную смесь упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 45:4:1 метиленхлорида, метанола и насыщенного раствора аммиака в метаноле в качестве элюента. Таким образом получали указанное в заголовке соединение (0,033 г) в виде белого твердого вещества; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,9 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 3,2 (м, 2Н), 3,7 (м, 2Н), 3,8 (м, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,6 (м, 2Н), 6,2 (с, 2Н), 7,1 (д, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н); масс-спектр: М-Н^- 441 и 443.

Пример 8

С использованием методики, аналогично описанной в примере 7, подходящий 7-гидроксихиназолин подвергали взаимодействию с подходящим спиртом, получая соединения, приведенные в таблице II. Если не указано иначе, каждое из приведенных в таблице II соединений получали в виде свободного основания.

Примечания

[1] Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,3 (м, 12Н), 2,25 (м, 2Н), 3,4 (м, 2Н), 3,8 (м, 2Н), 4,0 (с, 3Н), 4,3 (т, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,35 (с, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: M+H⁺ 453.

Диизопропиламинопропан-1-ол, используемый в качестве исходного вещества, получали, как описано в Tet. Lett., 1994, 35, 761.

[2] Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектрЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 2,35 (м, 2Н), 3,5 (м, 2Н), 3,65 (м, 4Н), 3,85 (м, 4Н), 4,05 (с, 3Н), 4,35 (м, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 521 и 523.

[3] Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектрЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,4 (м, 1Н), 1,7 (м, 3Н), 1,85 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 3,3 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,3 (м, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 471 и 473.

[4] Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектрЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 2,3 (м, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,35 (м, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,35 (м, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: M+H⁺ 466 и 468.

[5] Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆): 0,95 (д, 12Н), 1,85 (м, 2Н), 2,6 (м, 2Н), 3,0 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 4,15 (м, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н); масс-спектр: М-Н^- 485 и 487.

[6] Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектрЯМР (ДМCOd₆ и CF₃СО₂D): 2,9 (с, 3Н), 3,3-3,9 (уш. с, 8Н), 3,8 (м, 2Н), 4,0 (с, 3Н), 4,6 (м, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,45 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 438; элементный анализ: найдено С 61,75; Н 6,24; N 15,6; вычислено для C₂₃H₂₇N₅O₄·0,5Н₂O С 61,87; Н 6,32; N 15,68%.

1-(2-Гидроксиэтил)-4-метилпиперазин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

Смесь 2-бромэтанола (2,36 г), N-метилпиперазина (1,26 г), карбоната калия (5,0 г) и этанола (150 мл) перемешивали и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Фильтрат упаривали и остаток растирали со смесью метиленхлорида и ацетона. Полученную смесь фильтровали и фильтрат упаривали, получая желаемое исходное вещество в виде масла (0,87 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 2,18 (с, 3Н), 2,3-2,7 (уш. м, 8Н), 2,56 (т, 2Н), 3,61 (т, 2Н).

[7] Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектрЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,4 (м, 1Н), 1,7 (м, 3Н), 1,85 (м, 2Н), 3,1 (м, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 3,7 (м, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,6 (м, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н); масс-спектр: M+H⁺ 455 и 457.

[8] Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектрЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 2,9 (с, 3Н), 3,3-3,9 (уш. с, 8Н), 3,75 (м, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,6 (м, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: M+H⁺ 472 и 474.

[9] Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектрЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 4,05 (с, 3Н), 4,4 (м, 2Н), 4,5 (м, 2Н), 6,05 (д, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 6,9 (д, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: M+H⁺439 и 441.

2-Пиррол-1-илэтанол, используемый в качестве исходного вещества, получали с помощью методики, аналогичной описанной в J.C.S.Chem. Comm., 1974, 931.

[10] Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₃D): 1,95 (м, 2Н), 2,25 (т, 2Н), 3,5 (т, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 4,25 (т, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 457 и 459.

[11] Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆): 3,95 (с, 3Н), 4,5 (м, 4Н), 6,05 (с, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,05 (м, 3Н), 7,25 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,4 (д, 2Н), 9,5 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 467 и 469.

4-(2-Гидроксиэтокси)пиридин, используемый в качестве исходного вещества, получали в соответствии с методикой, раскрытой в J. Chem. Soc. Perkin II, 1987, 1867.

[12] Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆): 2,3 (м, 2Н), 3,9 (с, 3Н), 4,3 (м, 4Н), 6,05 (с, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,0 (д, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 8,4 (д, 2Н), 9,45 (с, 1Н); масс-спектр: M+H⁺ 481 и 483.

4-(3-Гидроксипропокси)пиридин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

Гидроксид натрия (6,66 г) добавляли к смеси гидрохлорида 4-хлорпиридина (10 г), 1,3-пропандиола (24 мл) и ДМСО (100 мл), смесь перемешивали и нагревали до 100°С в течение 20 часов. Смесь концентрировали упариванием ДМСО в вакууме (около 80 мл), оставшуюся смесь разбавляли смесью льда и воды и экстрагировали этилацетатом (4×). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 12:7:1 метиленхлорида, этилацетата и метанола в качестве элюента. Таким образом получали 4-(3-гидроксипропокси)пиридин (3,13 г) в виде масла; спектр ЯМР (CDCl₃): 2,05 (м, 2Н), 3,0 (уш. с, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 6,75 (д, 2Н), 8,35 (д, 2Н); масс-спектр: M+H⁺ 154.

[13] ДМФ использовали вместо метиленхлорида в качестве растворителя для проведения реакции. Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆): 2,3 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 4,3 (м, 4Н), 6,05 (с, 2Н), 6,85 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,4 (д, 2Н), 9,5 (с, 1Н); масс-спектр: М-Н^- 445.

[14] Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆): 2,25 (м, 2Н), 2,4 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 4,3 (т, 2Н), 4,45 (т, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 6,65 (д, 1Н), 6,85 (м, 3Н), 6,95 (д, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 9,5 (с, 1Н); масс-спектр: M+Н⁺ 461.

2-(3-Гидроксипропокси)-6-метилпиридин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

Гидроксид натрия (3 г) добавляли к смеси 6-хлор-2-метилпиридина (3,3 мл), 1,3-пропандиола (11 мл) и ДМСО (35 мл), смесь перемешивали и нагревали до 100°С в течение 20 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли смесью льда и воды и экстрагировали этилацетатом (3×). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 4:1 метиленхлорида и этилацетата в качестве элюента. Таким образом получали 2-(3-гидроксипропокси)-6-метилпиридин (3,5 г) в виде масла; спектр ЯМР (CDCl₃): 1,95 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 3,7 (м, 2Н), 4,1 (уш. с, 1Н), 4,5 (т, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н).

[15] Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆): 2,25 (м, 2Н), 2,4 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 4,3 (т, 2Н), 4,45 (т, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 6,65 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 9,5 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 495 и 497.

[16] ДМФ использовали вместо метиленхлорида в качестве растворителя для проведения реакции. Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆): 2,2 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 4,1 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 6,05 (с, 2Н), 6,2 (т, 1Н), 6,4 (д, 1Н), 6,9 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,7 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 9,6 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 447.

2-(3-Гидроксипропокси)пиридин, используемый в качестве исходного вещества, получали путем взаимодействия 2-хлорпиридина и 1,3-пропандиола с использованием методики, аналогично описанной в примечании [14], приведенном непосредственно выше.

[17] ДМФ использовали вместо метиленхлорида в качестве растворителя для проведения реакции. Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆): 2,2 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 4,1 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 6,2 (т, 1Н), 6,4 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 9,5 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 481 и 483.

[18] ДМФ использовали вместо метиленхлорида в качестве растворителя для проведения реакции. Продукт реакции очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (колонка Isolute SCX) с применением смеси 18:1 метиленхлорида и насыщенного раствора аммиака в метаноле в качестве элюента. Полученный таким образом продукт проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆): 3,95 (с, 3Н), 4,5 (м, 2Н), 4,65 (м, 2Н), 6,05 (с, 2Н), 6,9 (м, 4Н), 7,15 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,8 (м, 2Н), 8,4 (с, 1Н), 9,5 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 467 и 469.

6-Хлор-2-(2-гидроксиэтокси)пиридин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

Гидрид натрия (50% дисперсия в минеральном масле; 0,48 г) добавляли порциями к перемешиваемой смеси 2-тетрагидропиран-2-илоксиэтанола (1,36 мл) и ДМФ (5 мл), смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут и затем нагревали до 80°С в течение 15 минут. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли 2,6-дихлорпиридин (1,48 г) и полученную смесь нагревали до 80°С в течение 16 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением метиленхлорида в качестве элюента. Таким образом получали 2-хлор-6-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)пиридин (2 г) в виде масла; спектрЯМР (CDCl₃): 1,4-1,9 (м, 6Н), 3,5 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 4,5 (м, 2Н), 4,7 (м, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,5 (т, 1Н).

Смесь полученного таким образом вещества, уксусной кислоты (20 мл), воды (4 мл) и ТГФ (8 мл) перемешивали и нагревали до 80°С в течение 5 часов. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 3:2 петролейного эфира (т.к. 40-60°С) и диэтилового эфира в качестве элюента. Таким образом получали 6-хлор-2-(2-гидроксиэтокси)пиридин (0,98 г) в виде масла; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 2,5 (уш. с, 1Н), 3,9 (м, 2Н), 4,45 (м, 2Н), 6,7 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,5 (т, 1Н); масс-спектр: М+H⁺ 174 и 176.

[19] Продукт реакции очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (колонка Isolute SCX) с применением смеси 18:1 метиленхлорида и насыщенного раствора аммиака в метаноле в качестве элюента. Полученный таким образом продукт проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆): 4,05 (с, 3Н), 4,5 (м, 2Н), 4,65 (м, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 6,9 (т, 2Н), 7,05 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,3 (с, 1H), 7,8 (т, 1H), 7,85 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 9,5 (уш. с, 1H); масс-спектр: М+Н⁺ 501 и 503.

[20] Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 4,05 (с, 3Н), 5,55 (с, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 7,05 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,85 (д, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,85 (д, 1H), 8,9 (с, 1H); масс-спектр: М+Н⁺ 462 и 464.

2-Циано-4-гидроксиметилпиридин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

С помощью методики, аналогичной раскрытой в J. Het. Chem., 1993, 30, 631, 4-гидроксиметилпиридин превращали в 4-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)пиридин-2-карбонитрил.

Смесь полученного таким образом вещества (3,37 г), фторида трет-бутиламмония (1 М раствор в ТГФ; 24 мл) и ТГФ (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь упаривали и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смесей петролейного эфира (т.к. 40-60°С) и этилацетата с возрастающей полярностью в качестве элюента. Таким образом получали 2-циано-4-гидроксиметилпиридин в виде твердого вещества (1,37 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 2,25 (уш. с, 1H), 4,85 (с, 2Н), 7,55 (д, 1H), 7,75 (с, 1Н), 8,7 (д, 1H).

[21] ДМФ использовали вместо метиленхлорида в качестве растворителя для проведения реакции. Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 4,0 (с, 3Н), 5,45 (с, 2Н), 6,0 (с, 2Н), 6,85-7,0 (м, 3Н), 7,3 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 8,8 (д, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 428.

[22] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (CDCl₃): 1,45 (с, 9Н), 1,6 (м, 4Н), 2,1 (м, 2Н), 3,2 (с, 1Н), 3,25 (м, 2Н), 3,8 (м, 2Н), 4,0 (с, 3Н), 4,4 (т, 2Н), 6,05 (с, 2Н), 6,7 (д, 1Н), 6,9 (т, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 8,7 (с, 1Н); масс-спектр: М+H⁺ 539.

N-трет-Бутоксикарбонил-4-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

Смесь трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (5 г), этилбромацетата (4,17 мл), порошка цинка (2,46 г) и ТГФ (40 мл) перемешивали и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником для инициации реакции. После начала реакции температуру реакционной смеси регулировали периодическим погружением смеси в баню со льдом. Через 2 часа реакционную смесь упаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 6:1 метиленхлорида и этилацетата в качестве элюента. Таким образом получали трет-бутил-4-этоксикарбонилметил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат в виде масла (6,5 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 1,3 (т, 3Н), 1,45 (с, 9Н), 1,5 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 2,5 (с, 2Н), 3,2 (м, 2Н), 3,6 (с, 1Н), 3,85 (уш. с, 2Н), 4,2 (м, 2Н).

Раствор полученного таким образом вещества в ТГФ (30 мл) добавляли к перемешиваемой суспензии алюмогидрида лития (0,86 г) в ТГФ (45 мл), которую охлаждали на бане со льдом до 0°С. После окончания добавления реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли концентрированный (40%) водный раствор гидроксида натрия. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали частичным упариванием. Остаток экстрагировали метиленхлоридом и экстракт сушили над сульфатом магния и упаривали. Таким образом получали N-трет-бутоксикарбонил-4-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин в виде масла; спектр ЯМР (CDCl₃): 1,45 (с, 9Н), 1,5 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 2,2 (уш. с, 1Н), 2,9 (с, 1Н), 3,2 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,95 (м, 2Н).

[23] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,5 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 2,0 (м, 2Н), 3,65 (м, 4Н), 4,0 (с, 3Н), 4,35 (т, 2Н), 6,05 (с, 2Н), 7,0 (м, ЗН), 7,35 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 440.

4-Гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)тетрагидропиран, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

С помощью методики, аналогичной описанной в примечании [22] непосредственно перед пунктом, касающемся превращения трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата в N-трет-бутоксикарбонил-4-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин, тетрагидропиран-4-он подвергали взаимодействию с этилбромацетатом, получая этил-2-(4-гидрокситетрагидропиран-4-ил)ацетат; спектр ЯМР (CDCl₃): 1,3 (т, 3Н), 1,65 (м, 4Н), 2,5 (с, 2Н), 4,6 (с, 1Н), 3,75 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 4,2 (кв, 2Н); который в свою очередь восстанавливали, получая 4-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)тетрагидропиран; спектр ЯМР (CDCl₃): 1,7 (м, 4Н), 1,8 (м, 2Н), 2,25 (уш. с, 1Н), 2,9 (уш. с, 1Н), 3,8 (м, 4Н), 3,95 (м, 2Н).

[24] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,5 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 2,0 (м, 2Н), 3,6 (м, 4Н), 4,0 (м, 5Н), 6,15 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 474 и 476.

[25] Хлороформ использовали вместо метиленхлорида в качестве растворителя для проведения реакции. Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,45 (т, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 4,2 (кв, 2Н), 6,05 (с, 2Н), 6,9 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 9,5 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 340.

[26] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,4 (с, 9Н), 2,05 (м, 2Н), 2,45 (м, 4Н), 2,6 (м, 2Н), 3,35 (м, 4Н), 3,95 (с, 3Н), 4,2 (и, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 572 и 574.

1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(3-гидроксипропил)пиперазин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом с использованием методики, аналогично описанной в Европейской патентной заявке №0388309.

Смесь 3-бромпропанола (25 мл), 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазина (29 мл), карбоната калия (83 г) и этанола (200 мл) перемешивали и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Фильтрат упаривали и остаток растирали с диэтиловым эфиром. Полученную смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток очищали перегонкой, получая желаемое исходное вещество в виде масла.

[27] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,4 (с, 9Н), 1,95 (м, 2Н), 2,35 (м, 4Н), 2,45-2,6 (м, 6Н), 3,95 (с, 3Н), 4,2 (т, 2Н), 6,05 (с, 2Н), 6,8-7,0 (м, 3Н), 7,2 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 9,5 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 538.

[28] Продукт реакции в виде свободного основания обрабатывали 6 М раствором хлористого водорода в диэтиловом эфире, получая дигидрохлоридную соль, которая проявляла следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃СО₂D): 4,0 (с, 3Н), 4,68 (уш. с, 2Н), 4,9 (уш. с, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (2с, 2Н), 7,5 (с, 1Н), 7,7 (д, 2Н), 8,2 (с, 1Н), 8,85 (д, 2Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 433.

[29] ДМФ использовали вместо метиленхлорида в качестве растворителя для проведения реакции. Продукт проявлял следующие характерные свойства; масс-спектр: М+Н⁺ 543 и 545.

[30] ДМФ использовали вместо метиленхлорида в качестве растворителя для проведения реакции и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Продукт проявлял следующие характерные свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,12 (с, 3Н), 1,13 (с, 3Н), 2,3 (м, 2Н), 2,8 (м, 4Н), 3,3 (м, 2Н), 3,65 (д, 2Н), 4,0 (с, 3Н), 4,05 (с, 2Н), 4,35 (м, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,35 (с, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 505.

цис-3,5-Диметил-4-цианометил-1-(3-гидроксипропил)пиперазин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

Смесь цис-2,6-диметилпиперазина (4,3 г), 3-бромпропанола (5,2 г), карбоната калия (15,6 г) и ацетонитрила (30 мл) перемешивали и нагревали до 80°С в течение 2,5 часов. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 21:1 метиленхлорида и насыщенного раствора аммиака в метаноле в качестве элюента. Таким образом получали цис-3,5-диметил-1-(3-гидроксипропил)пиперазин (5,84 г).

Смесь части (2,5 г) полученного таким образом вещества, трифенилхлорметана (4,25 г), 4-диметиламинопиридина (0,018 г), триэтиламина (2,2 мл) и ДМФ (40 мл) перемешивали и нагревали до 40°С в течение 5 часов. Смесь упаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали, получая цис-3,5-диметил-1-(3-тритилоксипропил) пиперазин в виде пены (5 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CD₃CO₂D): 1,18 (с, 3Н), 1,2 (с, 3Н), 1,7 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 2,45 (м, 2Н), 2,9 (м, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 7,2-7,5 (м, 15Н).

Смесь полученного таким образом вещества, 2-бромацетонитрила (0,925 мл), карбоната калия (5 г), иодида три-н-бутиламмония (0,44 г) и ДМФ (12 мл) перемешивали и нагревали до 40°С в течение 6 часов. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Полученное таким образом вещество очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 17:3 метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Таким образом получали цис-3,5-диметил-4-цианометил-1-(3-тритилоксипропил)пиперазин (2,7 г) в виде смолы.

Смесь цис-3,5-диметил-4-цианометил-1-(3-тритилоксипропил)пиперазина (3 г), 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты (20 мл) и метанола (100 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 часов. Растворитель выпаривали и оставшийся водный раствор подщелачивали до рН 11 добавлением насыщенного водного раствора карбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили и упаривали. Полученное таким образом вещество очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 9:1 метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Таким образом получали цис-3,5-диметил-4-цианометил-1-(3-гидроксипропил)пиперазин в виде смолы (0,4 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 1,07 (с, 3Н), 1,09 (с, 3Н), 1,75 (м, 2Н), 1,9 (т, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 2,7 (м, 2Н), 2,95 (д, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 3,8 (т, 2Н).

[31] Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,28 (с, 3Н), 1,3 (с, 3Н), 2,35 (м, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 3,4 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,9 (д, 2Н), 4,0 (с, 3Н), 4,3 (т, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,4 (с, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 466.

[32] Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 2,3 (м, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,1-3,3 (м, 4Н), 3,4 (т, 2Н), 3,6-3,9 (м, 4Н), 4,05 (с, 3Н), 4,35 (т, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 7,1 (д, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 550.

1-(3-Гидроксипропил)-4-мезилпиперазин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

Мезилхлорид (0,966 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси 1-бензилпиперазина (2 г), триэтиламина (1,74 мл) и метиленхлорида (30 мл), которую охлаждали до 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. Смесь распределяли между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 7:3 метиленхлорида и этилацетата в качестве элюента. Таким образом получали 1-бензил-4-мезилпиперазин (2,5 г) в виде твердого вещества; спектр ЯМР (CDCl₃): 2,6 (м, 4Н), 2,8 (с, 3Н), 3,3 (м, 4Н), 3,55 (с, 2Н), 7,3 (м, 5Н); масс-спектр: М+Н⁺ 255.

Смесь полученного таким образом вещества, циклогексена (30 мл), катализатора-окиси палладия на угле (20%; 0,5 г) и этанола (70 мл) перемешивали и нагревали до 80°С в течение 4 часов. Катализатор удаляли фильтрованием и растворитель выпаривали, получая 1-мезилпиперазин (1,58 г) в виде твердого вещества; спектр ЯМР (CDCl₃): 2,8 (с, 3Н), 3,0 (м, 4Н), 3,2 (м, 4Н); масс-спектр: М+Н⁺ 165.

Смесь полученного таким образом вещества, 3-бромпропанола (1,13 мл), карбоната калия (1,73 г) и ацетонитрила (10 мл) перемешивали и нагревали до 40°С в течение 4 часов и затем до 70°С в течение 2 часов. Избыток карбоната калия удаляли фильтрованием и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смесей растворителей с возрастающей полярностью из метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Таким образом получали 1-(3-гидроксипропил)-4-мезилпиперазин (1,95 г) в виде твердого вещества; спектр ЯМР (CDCl₃): 1,8 (м, 2Н), 2,6-2,7 (м, 6Н), 2,8 (с, 3Н), 3,3 (м, 4Н), 3,8 (т, 2Н), 4,5 (уш. с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 223.

[33] Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 2,3 (м, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 3,2 (т, 2Н), 3,4 (т, 2Н), 2,9-3,7 (уш. м, 8Н), 4,05 (с, 3Н), 4,35 (т, 2Н), 6,2 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,4 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: M+H⁺ 525.

3-[4-(3-Гидроксипропил)пиперазин-1-ил]пропионитрил, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

Акрилонитрил (0,827 мл) добавляли к смеси 1-бензилпиперазина (2 г), метиленхлорида (20 мл) и метанола (20 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Смесь упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 97:3 метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Таким образом получали 3-(4-бензилпиперазин-1-ил)пропионитрил (2,63 г) в виде жидкости; спектр ЯМР (CDCl₃): 2,5 (м, 10Н), 2,7 (т, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 7,3 (м, 5Н); масс-спектр: М+Н⁺ 230.

Полученное таким образом вещество обрабатывали в соответствии с методиками, описанными в последних двух параграфах части примечания [32] непосредственно перед теми, которые касаются получения исходных веществ. Таким образом получали 3-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]пропионитрил в виде жидкости (1,36 г); спектр ЯМР: (CDCl₃) 1,7 (м, 2Н), 2,3-2,7 (м, 14Н), 3,8 (т, 2Н); масс-спектр: М+Н⁺ 198.

[34] Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 0,95 (д, 6Н), 2,05 (т, 2Н), 2,45 (м, 4Н), 2,6 (м, 2Н), 2,85 (м, 1Н), 3,5 (м, 4Н), 3,95 (с, 3Н), 4,2 (т, 2Н), 6,05 (с, 2Н), 6,9 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,2 (с, 1H), 7,85 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н); масс-спектр: M+H⁺ 542 и 544.

1-(3-Гидроксипропил)-4-изобутирилпиперазин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

Изобутирилхлорид (1,3 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси 1-бензилпиперазина (2 г), триэтиламина (1,74 мл) и метиленхлорида (30 мл), которую охлаждали до 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. Смесь распределяли между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 3:2 метиленхлорида и этилацетата в качестве элюента. Таким образом получали 1-бензил-4-изобутирилпиперазин (2,6 г) в виде масла; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,15 (д, 6Н), 2,45 (м, 4Н), 2,8 (м, 1H), 3,5 (м, 4Н), 3,65 (м, 2Н), 7,3 (м, 5Н); масс-спектр: М+Н⁺ 247.

Полученное таким образом вещество обрабатывали в соответствии с методиками, описанными в последних двух параграфах части примечания [32], непосредственно предшествующих указаниям, касающимся получения исходных веществ. Таким образом получали 1-(3-гидроксипропил)-4-изобутирилпиперазин в виде жидкости (1,7 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 1,1 (д, 6Н), 1,7 (м, 2Н), 2,45 (м, 4Н), 2,6 (т, 2Н), 2,75 (м, 1H), 3,5 (м, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 3,8 (т, 2Н), 4,7 (уш. с, 1H); масс-спектр: М+Н⁺ 215.

Пример 9

7-(2-Гомопиперидин-1-илэтокси)-4-(2,3-метилендиоксианилино)-6-метоксихиназолин

Смесь 7-(2-бромэтокси)-4-(2,3-метилендиоксианилино)-6-метоксихиназолина (0,48 г), гомопиперидина (0,322 мл), иодида натрия (0,002 г), ДМФ (5 мл) и ацетонитрила (6 мл) перемешивали и нагревали до 45°С в течение 5 часов. Смесь упаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 19:1 метиленхлорида и насыщенного раствора аммиака в метаноле в качестве элюента. Полученное таким образом вещество растирали с диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,4 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃СО₂D): 1,65 (м, 4Н), 1,9 (м, 4Н), 3,35 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,7 (м, 2Н), 4,0 (с, 3Н), 4,6 (м, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,45 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 437.

7-(2-Бромэтокси)-4-(2,3-метилендиоксианилино)-6-метоксихиназолин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом/

1,1'-(Азодикарбонил)дипиперидин (6 г) добавляли к перемешиваемой смеси 7-гидрокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)-6-метоксихиназолина (3 г), 2-бромэтанола (1 мл), трибутилфосфина (5,9 мл) и хлороформа (300,мл), которую нагревали до 40°С. Смесь нагревали до 40°С в течение 10 минут и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 11:9 метиленхлорида и ацетонитрила в качестве элюента. Таким образом получали 7-(2-бромэтокси)-4-(2,3-метилендиоксианилино)-6-метоксихиназолин (1,8 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 3,9 (т, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 4,55 (т, 2Н), 6,05 (с, 2Н), 6,9 (м, 3Н), 7,2 (с, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 9,65 (уш. с, 1Н).

Пример 10

С помощью методики, аналогично описанной в примере 9, подходящий 7-галоалкоксихиназолин подвергали взаимодействию с подходящим амином, получая соединения, представленные в таблице III. Если это специально не указано, каждое из представленных в таблице III соединений получали в виде свободного основания.

Примечания

[1] 7-(2-Бромэтокси)4-(2,3-метилендиоксианилино)-6-метоксихиназолин использовали в качестве исходного вещества, ДМФ использовали в качестве единственного растворителя для проведения реакции и реакционную смесь нагревали до 27°С в течение 4 часов. Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,9 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 3,2 (м, 2Н), 3,7 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 4,0 (с, 3Н), 4,55 (м, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,45 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,9 (д, 1Н); масс-спектр: М-Н^- 407.

[2] 7-(2-Бромэтокси)-4-(2,3-метилендиоксианилино)-6-метоксихиназолин использовали в качестве исходного вещества, ДМФ использовали в качестве единственного растворителя для проведения реакции и реакционную смесь нагревали до 30°С в течение 3,5 часов. Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,4 (м, 1Н), 1,7 (м, 3Н), 1,9 (м, 2Н), 3,1 (т, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,6 (т, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,4 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: M+H⁺ 423.

[3] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,6 (м, 4Н), 1,8 (м, 4Н), 2,3 (м, 2Н), 3,2 (м, 2Н), 3,3 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 4,0 (с, 3Н), 4,3 (т, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,4 (с, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 451.

7-(3-Хлорпропокси)-4-(2,3-метилендиоксианилино)-6-метоксихиназолин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

Смесь 7-гидрокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)-6-метоксихиназолина (2 г) и ДМФ (40 мл) нагревали до полного растворения исходного вещества. Раствор охлаждали до температуры окружающей среды и поочередно добавляли 3-хлорпропилбромид (0,826 мл), тетрабутиламмонийиодид (0,237 г) и карбонат цезия (4,2 г). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (2×). Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 24:1 метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Таким образом получали 7-(3-хлорпропокси)-4-[2,3-метилендиоксианилино)-6-метоксихиназолин (1,8 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 2,3 (м, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 4,0 (с, 3Н), 4,35 (т, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,35 (с, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 388 и 390.

[4] Ацетонитрил использовали в качестве единственного растворителя для проведения реакции и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 5 часов. Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,29 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н), 2,35 (м, 2Н), 3,0 (м, 2Н), 3,4 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 4,0 (с, 3Н), 4,35 (м, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М-Н^- 498 и 500.

7-(3-Бромпропокси)-4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-6-метоксихиназолин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

1,1'-(Азодикарбонил)дипиперидин (0,725 г) добавляли к перемешиваемой смеси 4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (0,5 г), 3-бромпропанола (0,234 мл), трибутилфосфина (0,715 мл), метиленхлорида (50 мл) и ТГФ (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Добавляли вторые порции трибутилфосфина (0,357 мл) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (0,362 г) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 часов. Полученную смесь упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 7:3 метиленхлорида и ацетонитрила в качестве элюента. Таким образом получали 7-(3-бромпропокси)-4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-6-метоксихиназолин в виде твердого вещества (0,3 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 2,35 (м, 2Н), 3,7 (т, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 4,25 (т, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 9,5 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 466.

[5] Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,4 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 2,0 (м, 2Н), 2,4 (т, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 3,5 (м, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 4,2 (т, 2Н), 4,55 (с, 1Н), 6,1 (с, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 9,5 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 487.

4-(6-Хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

Смесь 4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (1,5 г), 3-хлорпропилбромида (0,54 мл), карбоната калия (1,5 г) и ДМФ (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и полученное твердое вещество выделяли, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме. Таким образом получали 4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин (1,34 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆): 2,25 (м, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 3,95 (т, 3Н), 4,3 (т, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 9,5 (уш. с, 1Н).

[6] 4-(6-Хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин использовали в качестве исходного вещества, и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,9 (м, 2Н), 2,7 (м, 2Н), 3,35-3,5 (м, 8Н), 3,95 (с, 3Н), 4,2 (т, 2Н), 4,35 (т, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 9,5 (с, 1Н); масс-спектр: M+H⁺ 491.

Пример 11

Дигидрохлоридная соль 4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)хиназолина

Смесь 7-[3-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-6-метоксихиназолина (0,286 г), трифторуксусной кислоты (0,5 мл) и метиленхлорида (6 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Полученное таким образом вещество растирали с 6 М раствором хлористого водорода в диэтиловом эфире. Таким образом получали указанное в заголовке соединение (0,205 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃СО₂D): 2,35 (м, 2Н), 3,2-3,9 (м, 10Н), 4,0 (с, 3Н), 4,35 (м, 2Н), 6,12 (с, 2Н), 7,0 (с, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 472 и 474.

Пример 12

4-(6-Хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-[3-(4-цианометилпиперазин-1-ил)пропокси]-6-метоксихиназолин

Смесь 4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)хиназолина (0,19 г), 2-хлорацетонитрила (0,038 мл), иодида калия (0,020 г), карбоната калия (0,139 г) и ДМФ (2,5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 93:7 метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Таким образом получали указанное в заголовке соединение (0,13 г) в виде твердого вещества; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 2,3 (м, 2Н), 2,6 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,9 (с, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,35 (м, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,4 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: [М-Н]^- 509 и 511; элементный анализ: найдено С 58,41; Н 5,62; N 15,93; вычислено для С₂₅Н₂₇ClN₆O₄·0,2Н₂O С 58,35; Н 5,37; N 16,33%.

Пример 13

Дигидрохлоридная соль 6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)-7-(З-пиперазин-1-илпропокси)хиназолина

С помощью методики, аналогичной описанной в примере 11, 7-[3-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пропокси]-6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)хиназолин подвергали взаимодействию с трифторуксусной кислотой, получая указанное в заголовке соединение; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 2,3-2,4 (м, 2Н), 3,2-3,95 (м, 10Н), 4,05 (с, 3Н), 4,38 (м, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (с, 3Н), 7,4 (с, 1H), 8,2 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺438.

Пример 14

7-[3-(4-Цианометилпиперазин-1-ил)пропокси]-6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)хиназолин

С помощью методики, аналогичной описанной в примере 12, 6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)хиназолин подвергали взаимодействию с 2-хлорацетонитрилом, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества; спектр ЯМР (ДМCOd₆): 2,1 (м, 2Н), 2,45-2,7 (м, 11Н), 3,5 (с, 2Н), 4,0 (с, 3Н), 4,25 (т, 2Н), 6,0 (с, 2Н), 6,7 (д, 1Н), 6,9 (т, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,75 (д, 1Н), 8,7 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 477.

Пример 15

4-(6-Бром-2,3-метилендиоксианилино)-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин

Гексаметилдисилазан натрия (1 М раствор в ТГФ; 0,626 мл) добавляли к раствору 6-бром-2,3-метилендиоксианилина (0,135 г) в ДМФ (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Добавляли раствор 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолина (0,1 г) в ДМФ (3,5 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×). Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 80:17:3 метиленхлорида, метанола и насыщенного раствора аммиака в метаноле в качестве элюента. Таким образом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,045 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,4 (м, 1Н), 1,7 (м, 3Н), 1,85 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 4,05 (с, ЗН), 4,3 (м, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,9 (с, 1H); масс-спектр: М+Н⁺ 515 и 517; элементный анализ: найдено С 55,74; Н 5,30; N 10,76; вычислено для C₂₄H₂₇BrN₄O₄ С 55,93; Н 5,28; N 10,87%.

Пример 16

4-(6-Бром-2,3-метилендиоксианилино)-6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-3-ил)пропокси)хиназолин

С помощью методики, аналогичной описанной в примере 15, 4-хлор-6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]хиназолин подвергали взаимодействию с 6-бром-2,3-метилендиоксианилином, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 2,3 (м, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 3,2-3,9 (уш. с, 8Н), 3,4 (м, 2Н), 4,0 (с, 3Н), 4,35 (м, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 530 и 532; элементный анализ: найдено С 54,25; Н 5,54; N 12,8; вычислено для C₂₄H₂₈BrN₅₄O₄ С 54,35; Н 5,32; N 13,2%.

Пример 17

7-[2-(4-Гидроксипиперидин-4-ил)этокси]-6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)хиназолин

Смесь 7-[2-(N-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксипиперидин-4-ил)этокси]-6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)хиназолина (0,067 г), трифторуксусной кислоты (0,5 мл) и метиленхлорида (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Таким образом получали указанное в заголовке соединение (0,015 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,75 (м, 4Н), 2,05 (т, 2Н), 3,1 (м, 4Н), 4,0 (с, 3Н), 4,35 (т, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 6,95 (м, 3Н), 7,4 (с, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 439.

Пример 18

7-[2-(4-Гидрокси-N-метилпиперидин-4-ил)этокси]-6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)хиназолин

Смесь 7-[2-(4-гидроксипиперидин-4-ил)этокси]-6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)хиназолина (0,065 г), формальдегида (40% водный раствор; 0,2 мл) и муравьиной кислоты (2 мл) перемешивали и нагревали до 100°С в течение 1,5 часов. Смесь подщелачивали до рН 9,5 добавлением 2 н. водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 80:17:3 метиленхлорида, метанола и насыщенного раствора аммиака в метаноле в качестве элюента. Таким образом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,021 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃СО₂D): 1,8 (м, 4Н), 2,05 (м, 2Н), 2,8 (с, 3Н), 3,15 (м, 2Н), 3,3 (м, 2Н), 4 (с, 3Н), 4,35 (м, 2Н), 6,05 (с, 2Н), 6,95 (м, 3Н), 7,4 (с, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 453.

Пример 19

Дигидрохлоридная соль 4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолина

С помощью методики, аналогичной описанной в примере 11, 7-(N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илметокси)-4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-6-метоксихиназолин подвергали взаимодействию с трифторуксусной кислотой. Полученное таким образом вещество растирали с 6 М раствором хлористого водорода в диэтиловом эфире. Таким образом получали указанное в заголовке соединение; спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,5-1,65 (м, 2Н), 2,0 (д, 2Н), 2,2 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,2-3,4 (м, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 4,12 (д, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,8 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 443 и 445.

Пример 20

4-(6-Хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-(N-цианометилпиперидин-4-илметокси)-6-метоксихиназолин

С помощью методики, аналогично описанной в примере 12, 4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин подвергали взаимодействию с 2-хлорацетонитрилом, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества; спектр ЯМР (ДМCOd₆): 1,65 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 2,2 (м, 1Н), 3,15 (м, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,15 (м, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М-Н^- 480 и 482.

Пример 21

Дигидрохлоридная соль 7-(2-гидрокси-3-морфолинопропокси)-6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)хиназолина

Смесь дигидрохлорида 7-(2-ацетокси-3-морфолинопропокси)-6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)хиназолина (0,104 г) и насыщенного раствора аммиака в метаноле (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (Isolute: обработанный аммиаком диоксид кремния от International Sorbent Technology Limited, каталожный номер 9470-0100) с применением смеси 19:1 метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Полученное таким образом вещество растворяли в метиленхлориде (3 мл) и добавляли при перемешивании 6 М раствор хлористого водорода в изопропаноле (0,3 мл). Добавляли диэтиловый эфир (10 мл) и полученный осадок выделяли, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме. Таким образом получали указанное в заголовке соединение (0,095 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃O₂D): 3,15-3,45 (м, 4Н), 3,54 (д, 2Н), 3,74-3,91 (д, 2Н), 3,97 (д, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 4,24 (д, 2Н), 4,49-4,58 (м, 1Н), 6,08 (с, 2Н), 6,96-7,04 (м, 3Н), 7,47 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 455.

Пример 22

С помощью методики, аналогичной описанной в примере 21, подходящий 7-(2-ацетоксипропокси)хиназолин расщепляли, получая соединения, представленные в таблице IV. Если это не указано иначе, каждое представленное в таблице IV соединение получали в виде дигидрохлориднои соли.

Примечания

[1] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,85-1,98 (м, 2Н), 1,99-2,1 (м, 2Н), 3,07-3,2 (м, 2Н), 3,33-3,42 (м, 2Н), 3,57-3,68 (м, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 4,22 (д, 2Н), 4,34-4,43 (м, 1Н), 6,08 (с, 2Н), 6,94-7,04 (м, 3Н), 7,45 (c, 1H), 8,22 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н); масс-спектр: M+H⁺ 439.

[2] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,36-1,51 (м, 1Н), 1,65-1,78 (м, 2Н), 1,79-1,92 (м, 3Н), 2,93-3,11 (м, 2Н), 3,2-3,74 (м, 2Н), 3,54 (т, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 4,24 (д, 2Н), 4,46-4,54 (м, 1Н), 6,08 (с, 2Н), 6,95-7,03 (м, 3Н), 7,44 (с, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 453.

[3] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 2,54-3,12 (м, 4Н), 3,13-3,48 (м, 3Н), 3,55-3,73 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 4,22-4,3 (м, 2Н), 4,46-4,59 (м, 1Н), 6,08 (с, 2Н), 7,95-7,03 (м, 3Н), 7,49 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 493.

[4] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектрЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,2-1,36 (м, 6Н), 2,78 (д, 3Н), 3,04-3,71 (м, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 4,24 (д, 2Н), 4,41-4,55 (м, 1Н), 6,05 (с, 2Н), 5,88-6,06 (м, 3Н), 7,48 (д, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 9,5-10,1 (м, 1Н), 11,65 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 441.

Пример 23

Дигидрохлоридная соль 7-[(2R)-3-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси]-6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)хиназолина

Смесь пирролидина (0,016 мл), 7-[(2R)-2,3-эпоксипропокси]-6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)хиназолина (0,03 г), хлороформа (0,5 мл) и этанола (0,5 мл) перемешивали и нагревали до 40°С в течение 7 часов. Смесь упаривалии и остаток растворяли в метиленхлориде (4 мл). Добавляли смолу изоцианата полистирола (полученную в соответствии с J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119, 4882; нагрузка: 1 ммоль/г; 0,3 г) и смесь встряхивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов. Смолу удаляли фильтрованием и промывали метиленхлоридом. Фильтрат упаривали и полученный таким образом сырой продукт очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси с возрастающей полярностью метиленхлорида и насыщенного раствора аммиака в метаноле в качестве элюента. Полученное таким образом вещество растворяли в смеси 9:1 метиленхлорида и метанола (3 мл) и добавляли 2,2 М раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире (1 мл). Осадок выделяли и сушили в вакууме. Таким образом получали указанное в заголовке соединение (0,026 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,85-2,15 (м, 4Н), 3,06-3,25 (м, 2Н), 3,31-3,47 (м, 2Н), 3,6-3,74 (м, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 4,8 (д, 2Н), 4,38-4,46 (м, 1Н), 6,1 (с, 2Н), 6,94-7,05 (м, 3Н), 7,49 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н); масс-спектр: М+H⁺ 439.

7-[(2R)-2,3-Эпоксипропокси]-6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)хиназолин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

(2R)-(-)-Глицидилтозилат (3,2 г) добавляли к смеси 7-гидрокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)-6-метоксихиназолина (4 г), карбоната калия (8,8 г) и ДМФ (80 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Полученный осадок выделяли и фильтрат упаривали, получая первые порции продукта реакции. Осадок растирали со смесью этилацетата и 5% водного раствора гидроксида аммония. Смесь фильтровали и фильтрат промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали, получая следующий порции продукта реакции. Порции продукта объединяли и очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 12:7:1 метиленхлорида, этилацетата и метанола в качестве элюента. Таким образом получали 7-[(2R)-2,3-эпоксипропокси]-6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)хиназолин в виде твердого вещества (3,11 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 2,85 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,5 (м, 1Н), 4,0 (с, 3Н), 4,1 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,35 (с, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н).

Пример 24

С помощью методики, аналогичной описанной в примере 22, 7-[(2R)-2,3-эпоксипропокси]-6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)хиназолин подвергали взаимодействию с подходящим амином, получая соединения, представленные в таблице V. Если специально не указано, каждое из представленных в таблице V соединений получали в виде дигидрохлоридной соли.

Примечания

[1] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектрЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,35-1,5 (м, 1Н), 1,65-1,94 (м, 5Н), 2,93-3,13 (м, 2Н), 3,2-3,4 (м, 2Н), 3,49-3,61 (м, 2Н), 4,03 (с, 36Н), 4,24 (д, 2Н), 4,47-4,57 (м, 1Н), 6,08 (с, 2Н), 6,94-7,05 (м, 3Н), 7,47 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н); масс-спектр: М-Н^- 451.

[2] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектрЯМР (ДМCOd₆ и CF₃СО₂D): 1,55-1,75 (м, 4Н), 1,76-1,96 (м, 4Н), 3,2-3,34 (м, 3Н), 3,38-3,57 (м, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 4,24 (д, 2Н), 4,42-4,52 (м, 1Н), 6,09 (с, 2Н), 6,94-7,04 (м, 3Н), 7,45 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н); масс-спектр: M+H⁺ 467.

[3] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,21-1,39 (м, 6Н), 2,81 (с, 3Н), 3,08-3,77 (м, 3Н), 4,02 (с, 3Н), 4,26 (д, 2Н), 4,39-4,53 (м, 1Н), 6,08 (с, 2Н), 6,92-7,05 (м, 3Н), 7,46 (с, 1Н), 8,22 (с, 1H), 8,83 (с, 1Н); масс-спектр: М-Н^- 439.

[4] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектрЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 0,91-1,1 (м, 6Н), 2,05-2,22 (с, 1Н), 2,91 (уш. с, 3Н), 2,92-3,04 (м, 1Н), 3,08-3,48 (м, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 4,17-4,34 (м, 2Н), 4,45-4,59 (м, 1Н), 6,08 (с, 2Н), 6,92-7,06 (м, 3Н), 7,49 (с, 1H), 8,28 (уш. с, 1H), 8,87 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 455.

[5] Исходным амином являлся N,N-диметил-1-пролинамид. Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,78-2,0 (м, 2Н), 2,09-2,2 (м, 1Н), 2,52-2,63 (м, 1Н), 2,95 (с, 3Н), 3,02 (м, 3Н), 3,23-3,36 (м, 2Н), 3,51 (м, 1Н), 3,86-3,96 (м, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 4,16-4,3 (м, 2Н), 4,39-4,48 (м, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 6,09 (с, 2Н), 6,93-7,06 (м, 3Н), 7,44 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 510.

[6] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектрЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,5-2,16 (м, 8Н), 3,25-3,44 (м, 2Н), 3,65-4,02 (м, 2Н), 3,92 (д, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 4,19-4,33 (м, 2Н), 4,42-4,57 (м, 1Н), 5,55-5,73 (м, 2Н), 6,02-6,17 (м, 3Н), 6,96-7,03 (м, 3Н), 7,41 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 493.

[7] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектрЯМР (ДМCOd₆ и CF₃СО₂D): 2,86 (уш. с, 3Н), 3,19-3,46 (м, 2Н), 3,76-3,98 (м, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 4,25 (д, 2Н), 4,42-4,53 (м, 1H), 5,52-5,65 (м, 2Н), 5,94-6,06 (м, 1Н), 6,08 (с, 2Н), 6,94-7,05 (м, 3Н), 7,43 (уш. с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н); масс-спектр: М-Н^- 437.

[8] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектрЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,8-1,99 (м, 2Н), 2,0-2,11 (м, 2Н), 3,08-3,22 (м, 2Н), 3,33-3,46 (м, 2Н), 3,59-3,71 (м, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 4,25 (д, 2Н), 4,36-4,45 (м, 1Н), 6,16 (д, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н); масс-спектр: М-Н^- 471 и 473.

4-(6-Хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-[(2R)-2,3-эпоксипропокси]-6-метоксихиназолин, используемый в качестве исходного вещества, получали путем взаимодействия 4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина и (2R)-(-)-глицидилтозилата с помощью методики, аналогичной описанной в части примера 23, касающейся получения исходных веществ. Полученное таким образом вещество проявляло следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 2,85 (м, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 4,65 (м, 1Н), 6,15 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М-Н^- 400 и 402.

[9] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,31-1,52 (м, 1Н), 1,65-1,97 (м, 5Н), 2,9-3,13 (м, 2Н), 3,19-3,42 (м, 2Н), 3,47-3,61 (м, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 4,26 (д, 2Н), 4,45-4,59 (м, 1Н), 6,16 (с, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н); масс-спектр: М-Н^- 485 и 487.

[10] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,52-1,76 (м, 4Н), 1,77-2,02 (м, 4Н), 3,15-3,34 (м, 3Н), 3,36-3,59 (м, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 4,26 (д, 2Н), 4,42-4,57 (м, 1Н), 6,52 (с, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,53 (с 1H), 8,29 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М-Н^- 499 и 501.

[11] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,2-1,4 (м, 6Н), 2,81 (с, 3Н), 3,07-3,74 (м, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 4,27 (д, 2Н), 4,4-4,54 (м, 1Н), 6,16 (м, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,51 (уш. с, 1Н), 8,28 (уш. с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М-Н^- 473 и 475.

[12] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 0,91-1,13 (м, 6Н), 2,06-2,22 (м, 1Н), 2,91 (с, 3Н), 2,92-3,04 (м, 1Н), 3,06-3,47 (м, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 4,26 (д, 2Н), 4,44-4,61 (м, 1Н), 6,16 (с, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,9 (с, 1H); масс-спектр: М-Н^- 487 и 489.

[13] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,77-2,01 (м, 2Н), 2,08-2,22 (м, 1Н), 2,53-2,63 (м, 1Н), 2,95 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 3,22-3,56 (м, 2Н), 3,51 (м, 1Н), 3,85-3,96 (м, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 4,17-4,3 (м, 2Н), 4,39-4,49 (м, 1Н), 4,84 (т, 1Н), 6,16 (с, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,91 (с, 1H); масс-спектр: М-Н^- 542 и 544.

[14] Продукт проявлял следующие характерные свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 2,83 (уш. с, 3Н), 3,16-3,44 (м, 2Н), 3,73-4,0 (м, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 4,26 (д, 2Н), 4,42-4,55 (м, 1Н), 5,51-5,64 (м, 2Н), 5,91-6,02 (м, 1Н), 6,16 (с, 2Н), 7,07 (д, 1H), 7,16 (д, 1Н), 7,50 (уш. с, 1Н), 8,27 (уш. с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М-Н^- 471 и 473.

Пример 25

Дигидрохлоридная соль 4-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-иламино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолина

С помощью методики, аналогичной описанной в примере 1, за исключением того, что изопропанол использовали вместо пентан-2-ола в качестве растворителя для проведения реакции и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3,5 часов, 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (0,15 г) подвергали взаимодействию с 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-иламином (0,092 г). Полученный таким образом осадок очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 19:1 метиленхлорида и насыщенного раствора аммиака в метаноле в качестве элюента. Полученное таким образом вещество растворяли в метиленхлориде и добавляли 6 М раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире. Полученную таким образом дигидрохлоридную соль выделяли и сушили, получая указанное в заголовке соединение (0,045 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 2,35 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,55 (д, 2Н), 3,8 (т, 2Н), 3,9 (м, 2Н), 4,0 (с, 3Н), 4,35 (т, 2Н), 7,35 (м, 2Н), 7,45 (м, 2Н), 8,3 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н); масс-спектр: М+H⁺ 475.

Пример 26

6-Метокси-7-[2-(5-метил-2-морфолинометилимидазол-1-ил)этокси]-4-(2,3-метилендиоксианилино)хиназолин

Ди-трет-бутилазодикарбоксилат (0,063 г) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси 7-гидрокси-6-метокси-4-(2,3-метилендиоксианилино)хиназолина (0,055 г), 1-(2-гидроксиэтил)-5-метил-2-морфолинометилимидазола (0,046 г), трифенилфосфина (0,072 г) и метиленхлорида (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Полученный осадок выделяли, промывали метиленхлоридом и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,052 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃СО₂D): 2,55 (с, 3Н), 3,1 (уш. с, 4Н), 3,8 (уш. с, 4Н), 4,05 (с, 3Н), 4,6 (с, 2Н), 4,9 (м, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,3 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 519.

1-(2-Гидроксиэтил)-5-метил-2-морфолинометилимидазод, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

Смесь 4-метил-1-тритилимидазола (J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 253; 32,5 г), метилбромацетата (11,4 мл) и ацетона (500 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель удаляли упариванием, остаток растворяли в метаноле (100 мл) и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 45 минут. Смесь упаривали и остаток растирали с диэтиловым эфиром. Полученный осадок выделяли и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа в смеси диэтилового эфира (200 мл) и насыщенного раствора аммиака в метаноле (20 мл). Смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 49:1 метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Таким образом получали метил-2-(5-метилимидазол-1-ил)ацетат (6 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 2,16 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 4,61 (с, 3Н), 6,8 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н).

Раствор части (1,7 г) полученного таким образом вещества в диэтиловом эфире (20 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии алюмогидрида лития (0,76 г) в диэтиловом эфире (70 мл), которую охлаждали до 0°С. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь охлаждали до 0°С и поочередно по каплям добавляли 6 н. водный раствор гидроксида натрия (0,8 мл) и воду (2,4 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут и затем упаривали. Остаток растворяли в метиленхлориде, сушили над сульфатом магния и упаривали, получая 1-(2-гидроксиэтил)-5-метилимидазол (1,1 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 2,17 (с, 3Н), 3,81 (т, 2Н), 3,92 (т, 2Н), 6,6 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н).

трет-Бутилдиметилсилилхлорид (9,05 г) добавляли к перемешиваемой смеси 1-(2-гидроксиэтил)-5-метилимидазола (6,4 г), имидазола (7,5 г) и метиленхлорида (30 мл), которую охлаждали до 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Смесь выливали в воду. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали, получая 1-(2-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-5-метилимидазол (11,7 г); спектр ЯМР (CDCl₃): - 0,04 (с, 6Н), 0,85 (с, 6Н), 2,2 (с, 3Н), 3,8 (м, 2Н), 3,94 (м, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н).

Полученное таким образом вещество растворяли в ТГФ (400 мл) и раствор охлаждали при -60°С. По каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 40 мл) и смесь перемешивали при -50°С в течение 1 часа. Смесь охлаждали до -60°С и по каплям добавляли ДМФ (12,5 мл). Полученной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 часов. Добавляли диэтиловый эфир (500 мл) и реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Полученное таким образом вещество очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси с возрастающей полярностью метиленхлорида и насыщенного раствора аммиака в метаноле в качестве элюента. Таким образом получали 1-(2-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-формил-5-метилимидазол (11 г); спектр ЯМР (CDCl₃): - 0,1 (с, 6Н), 0,79 (с, 9Н), 2,32 (с, 3Н), 3,91 (т, 2Н), 4,4 (т, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н).

Часть (0,79 г) полученного таким образом вещества растворяли в метиленхлориде (24 мл) и добавляли морфолин (0,263 мл) и уксусную кислоту (0,175 мл). Порциями добавляли триацетат борогидрида натрия (0,8 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 49:1 метиленхлорида и насыщенного раствора аммиака в метаноле в качестве элюента. Таким образом получали 1-(2-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-5-метил-2-морфолинометилимидазол (0,5 г), спектр ЯМР (CDCl₃): 0 (с, 6Н), 0,82 (с, 9Н), 2,25 (с, 3Н), 2,45 (м, 4Н), 3,6 (с, 2Н), 3,68 (м, 4Н), 3,85 (т, 2Н), 4,1 (т, 2Н), 6,7 (с, 1Н).

Смесь полученного таким образом вещества, 12 н. водной хлористоводородной кислоты (0,26 мл) и метанола (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Смесь упаривали и остаток растирали с пентаном. Полученное твердое вещество выделяли и сушили в вакууме. Твердое вещество перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа в смеси метиленхлорида и насыщенного раствора аммиака в метаноле. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 19:1 метиленхлорида и насыщенного раствора аммиака в метаноле в качестве элюента. Таким образом получали 1-(2-гидроксиэтил)-5-метил-2-морфолинометилимидазол (0,25 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 2,2 (с, 3Н), 2,6 (уш. с, 4Н), 3,58 (с, 2Н), 3,7 (м, 4Н), 3,85 (т, 2Н), 4,1 (т, 2Н), 6,5-6,9 (уш. с, 1Н), 6,65 (с, 1Н).

Пример 27

С помощью методики, аналогичной описанной в примере 26, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов, подходящий 7-гидроксихиназолин подвергали взаимодействию с подходящим спиртом, получая соединения, представленные в таблице VI. После завершения каждой из реакций реакционную смесь упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси с возрастающей полярностью метиленхлорида и насыщенного раствора аммиака в метаноле в качестве элюента. Продукт, полученный после хроматографической очистки, растворяли в диэтиловом эфире и добавляли 6,3 М раствор хлористого водорода в изопропаноле. Полученную дигидрохлоридную соль выделяли, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме.

Если специально не указано, каждое из представленных в таблице VI соединений получали в виде дигидрохлоридной соли.

Примечания

[1] Свободное основание получали в результате хроматографической очистки, и оно проявляло следующие свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,8-1,95 (м, 3Н), 2,05-2,2 (м, 1Н), 2,7 (с, 3Н), 3,0 (с, 3Н), 3,35 (м, 1Н), 3,8-3,9 (м, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 4,5 (м, 2Н), 4,8 (м, 2Н), 6,06 (с, 2Н), 6,96 (с, 3Н), 7,35 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺480.

(2S)-1-(2-Гидроксиэтил)-N,N-диметилпирролидин-2-карбоксамид, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

Смесь 1-(трет-бутоксикарбонил)-1-пролина (10,75 г), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (10,6 г), гидрохлорида диметиламина (5,33 г), 4-диметиламинопиридина (6,1 г) и метиленхлорида (200 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Смесь выливали в воду. Органический слой отделяли, промывали последовательно 1 н. водным раствором гидросульфата калия, 5% водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали, получая 1-(трет-бутоксикарбонил)-N,N-диметил-1-пролинамид (11,2 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 1,4 и 1,5 (2 с, 9Н), 1,8-1,9 (м, 2Н), 1,95-2,2 (м, 2Н), 3,0 и 3,1 (2 д, 6Н), 3,35-3,6 (м, 2Н), 4,55 и 4,7 (2 м, 1Н).

Смесь части (0,24 г) полученного таким образом вещества и трифторуксусной кислоты (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь упаривали и остаток растирали с диэтиловым эфиром. Добавляли небольшой избыток 2 М раствора хлористого водорода в диэтиловом эфире, осадок выделяли и сушили в вакууме, получая гидрохлоридную соль N,N-диметил-1-пролинамида (0,25 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,7-2,0 (м, 3Н), 2,3-2,5 (м, 1Н), 2,95 (с, 3Н), 3,05 (с, 3Н), 3,1-3,4 (м, 2Н), 4,6 (м, 1Н).

Смесь гидрохлоридной соли N,N-диметил-1-пролинамида (6,3 г), 2-бромэтанола (3,8 мл), карбоната калия (14 г) и ацетонитрила (70 мл) перемешивали и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток очиали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 24:1 метиленхлорида и насыщенного раствора аммиака в метаноле в качестве элюента. Таким образом получали (2S)-1-(2-гидроксиэтил)-N,N-диметилпирролидин-2-карбоксамид (3,4 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 1,6 (м, 1Н), 1,6-2,0 (м, 4Н), 2,1-2,3 (м, 2Н), 2,4 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 3,0 (с, 3Н), 3,05 (с, 3Н), 3,25-3,4 (м, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 3,9 (м, 1Н), 5,1 (уш. с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 187.

[2] (2S)-1-(2-Гидроксиэтил)-N-метилпролинамид использовали в качестве исходного вещества. Дигидрохлоридная соль проявляла следующие свойства: масс-спектр: М+Н⁺ 466.

(2S)-1-(2-Гидроксиэтил)-N-метилпролинамид, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

Смесь 1-(трет-бутоксикарбонил)-1-пролина (5,4 г), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (5,3 г), гидрохлорида метиламина (2,2 г), 4-диметиламинопиридина (3 г) и метиленхлорида (50 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Полученную смесь выливали в воду и органический слой отделяли, промывали последовательно 1 М водным раствором гидросульфата калия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Таким образом получали 1-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-1-пролинамид (5,6 г); масс-спектр: M+H⁺ 229.

Смесь части (4,4 г) полученного таким образом вещества и трифторуксусной кислоты (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь упаривали и остаток растирали с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество выделяли, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме. Таким образом получали трифторуксусную соль N-метил-1-пролинамида (3,7 г); спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,85-2,05 (м, 3Н), 2,2-2,3 (м, 1Н), 2,73 (с, 3Н), 3,2-3,4 (м, 2Н), 4,2 (м, 1Н).

Смесь части (2,5 г) полученного таким образом вещества, 2-бромэтанола (2,15 мл), карбоната калия (5,5 г) и ацетонитрила (20 мл) перемешивали и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали и упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 49:1 метиленхлорида и насыщенного раствора аммиака в метаноле в качестве элюента. Таким образом получали (2S)-1-(2-гидроксиэтил)-N-метилпролинамид (0,5 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 1,6-2,0 (м, 4Н), 2,1-2,3 (м, 1Н), 2,3-2,45 (м, 1Н), 2,6-2,7 (м, 1Н), 2,85 (д, 3Н), 2,8-2,9 (м, 1Н), 3,1-3,2 (м, 1Н), 3,2-3,3 (м, 1Н), 3,6-3,8 (м, 2Н); масс-спектр: М+Н⁺ 173.

[3] (2S)-1-(2-Гидроксиэтил)пролинамид использовали в качестве исходного вещества. Дигидрохлоридная соль проявляла следующие свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,75-2,02 (м, 2Н), 2,03-2,19 (м, 1Н), 2,56-2,67 (м, 1Н), 3,3-3,43 (м, 1Н), 3,7-3,91 (м, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 4,28-4,43 (м, 1Н), 4,45-4,65 (м, 2Н), 6,08 (с, 2Н), 6,94-7,04 (м, 3Н), 7,42 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 452.

(2S)-1-(2-Гидроксиэтил)пролинамид, используемый в качестве исходного вещества, получали путем взаимодействия L-пролинамида и 2-бромэтанола с помощью методики, аналогичной описанной в примечании [2], приведенном непосредственно выше. Таким образом получали требуемое исходное вещество; спектр ЯМР (CDCl₃): 1,6-2,0 (м, 4Н), 2,1-2,25 (м, 1Н), 2,35-2,45 (м, 1Н), 2,6-2,7 (м, 1Н), 2,8-3,0 (м, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,2-3,3 (м, 1Н), 3,6-3,8 (м, 2Н), 5,6 (уш. с, 1Н), 7,4 (уш. с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 159.

[4] (2S)-1-(2-Гидроксиэтил)-2-пиперидинокарбонилпирролидин использовали в качестве исходного вещества. Дигидрохлоридная соль проявляла следующие свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,28-1,75 (м, 7Н), 1,76-1,99 (м, 2Н), 2,02-2,25 (м, 1Н), 3,02-3,19 (м, 1Н), 3,22-3,5 (м, 3Н), 3,53-3,65 (м, 1Н), 3,68-3,9 (м, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 4,44-4,63 (м, 2Н), 4,74-4,89 (м, 1Н), 6,36 (с, 2Н), 6,91-7,07 (м, 3Н), 7,45 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 520.

(2S)-1-(2-Гидроксиэтил)-2-пиперидинкарбонилпирролидин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

С помощью методики, аналогично описанной в примечании [2], приведенном непосредственно выше, 1-(трет-бутоксикарбонил)-1-пролин подвергали взаимодействию с пиперидином, получая (2S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пиперидинокарбонилпирролидин, с которого снимали защиту и подвергали взаимодействию с 2-бромэтанолом. Таким образом получали требуемое исходное вещество; спектр ЯМР (CDCl₃): 1,5-1,9 (м, 10Н), 1,9-2,0 (м, 1Н), 2,1-2,2 (м, 1Н), 2,4-2,5 (м, 1Н), 2,55-2,65 (м, 1Н), 2,8-2,9 (м, 1Н), 3,3-3,7 (м, 6Н), 4,3 (уш. с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 227.

[5] (2S)-1-(2-Гидроксиэтил)-2-морфолинокарбонилпирролидин использовали в качестве исходного вещества. Дигидрохлоридная соль проявляла следующие свойства; спектр ЯМР (ДMCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,3-1,5 (м, 2Н), 1,8-2,0 (м, 3Н), 2,15 (м, 2Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,9 (м, 8Н), 4,05 (с, 3Н), 4,55 (м, 2Н), 4,8 (м, 1Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,4 (с, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 522.

(2S)-1-(2-Гидроксиэтил)-2-морфолинокарбонилпирролидин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

С помощью методики, аналогично описанной в примечании [2], представленном непосредственно выше, 1-(трет-бутоксикарбонил)-1-пролин подвергали взаимодействию с морфолином, получая (2S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-морфолинокарбонилпирролидин, с которого снимали защиту и подвергали взаимодействию с 2-бромэтанолом. Таким образом получали требуемое исходное вещество; спектр ЯМР (CDCl₃): 1,7-2,0 (м, 4Н), 2,1-2,2 (м, 1Н), 2,4-2,5 (м, 1Н), 2,6-2,7 (м, 1Н), 2,8-2,9 (м, 1Н), 3,3-3,4 (м, 2Н), 3,4-3,8 (м, 10Н); масс-спектр: М+Н⁺ 229.

[6] (2S)-1-(2-Гидроксиэтил)-2-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)пирролидин использовали в качестве исходного вещества. Свободное основание получали в результате хроматографической очистки, и оно проявляло следующие свойства: спектр ЯМР (CDCl₃): 1,41-1,49 (м, 2Н), 1,81-1,91 (м, 2Н), 1,92-2,02 (м, 1Н), 2,09-2,2 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,29-2,36 (м, 2Н), 2,37-2,48 (м, 2Н), 2,49-2,57 (м, 1Н), 2,93-3,03 (м, 1Н), 3,19-3,28 (м, 1Н), 3,35-3,42 (м, 1Н), 3,56-3,77 (м, 3Н), 4,01 (с, 3Н), 4,25-4,38 (м, 2Н), 6,03 (с, 2Н), 6,4-6,45 (м, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 6,91 (м, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 535.

(2S)-1-(2-Гидроксиэтил)-2-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)пирролидин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

С помощью методики, аналогичной описанной в примечании [2], представленном непосредственно выше, 1-(трет-бутоксикарбонил)-1-пролин подвергали взаимодействию с 1-метилпиперазином, получая (2S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)пирролидин, с которого снимали защиту и подвергали взаимодействию с 2-бромэтанолом. Таким образом получали требуемое исходное вещество; спектр ЯМР (CDCl₃): 1,7-2,05 (м, 4Н), 2,1-2,25 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,35-2,5 (м, 4Н), 2,6-2,7 (м, 1Н), 2,8-2,9 (м, 1Н), 3,3-3,7 (м, 8Н), 4,15 (уш. с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 242.

[7] (2S)-1-(2-Гидроксиэтил)-2-(пирролидин-1-илкарбонил)пирролидин использовали в качестве исходного вещества. Дигидрохлоридная соль проявляла следующие свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,29-1,52 (м, 2Н), 1,55-2,03 (м, 5Н), 2,07-2,23 (м, 1Н), 2,93-3,08 (м, 1Н), 3,18-3,45 (м, 3Н), 3,46-3,59 (м, 1Н), 3,72-3,93 (м, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 4,43-4,71 (м, 3Н), 6,09 (с, 2Н), 7,94-7,06 (м, 3Н), 7,39 (с, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н); масс-спектр: М-Н^- 504.

(2S)-1-(2-Гидроксиэтил)-2-(пирролидин-1-илкарбонил)пирролидин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

С помощью методики, аналогично описанной в примечании [2], приведенном непосредственно выше, 1-(трет-бутоксикарбонил)-1-пролин подвергали взаимодействию с пирролидином, получая (2S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(пирролидин-1-илкарбонил)пирролидин, с которого снимали защиту и подвергали взаимодействию с 2-бромэтанолом. Таким образом получали требуемое исходное вещество; спектр ЯМР (CDCl₃): 1,7-2,05 (м, 8Н), 2,1-2,3 (м, 1Н), 2,4-2,5 (м, 1Н), 2,55-2,7 (м, 1Н), 2,8-2,9 (м, 1Н), 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,4-3,7 (м, 5Н), 4,1 (уш. с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 213.

[8] (2R)-1-(2-Гидроксиэтил)-2-метилпирролидин использовали в качестве исходного вещества. Дигидрохлоридная соль проявляла следующие свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,45 (д, 3Н), 1,6-1,7 (м, 1Н), 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,1-2,3 (м, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 3,5-3,7 (м, 2Н), 3,7-3,8 (м, 1Н), 3,9 (м, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 4,6 (уш. с, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (с, 3Н), 7,45 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); масс-спектр: М+Н⁺ 423.

(2R)-1-(2-Гидроксиэтил)-2-метилпирролидин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

Смесь (2R)-2-метилпирролидина (0,853 г), 2-бромэтанола (1,1 мл), карбоната калия (2,8 г) и ацетонитрила (10 мл) перемешивали и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с применением смеси 49:1 метиленхлорида и насыщенного раствора аммиака в метаноле в качестве элюента. Таким образом получали (2R)-1-(2-гидроксиэтил)-2-метилпирролидин (0,35 г); спектр ЯМР (CDCl₃): 1,1 (д, 3Н), 1,3-1,5 (м, 1Н), 1,6-1,8 (м, 3Н), 1,95 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 2,4-2,5 (м, 1Н), 2,95-3,05 (м, 1H), 3,2 (м, 1Н), 3,5-3,8 (м, 2Н); масс-спектр М+Н⁺ 130.

[9] (2S)-1-(2-Гидроксиэтил)-2-метоксиметилпирролидин использовали в качестве исходного вещества. Дигидрохлоридная соль проявляла следующие свойства; спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 1,4-1,5 (м, 1H), 1,65-1,8 (м, 1H), 1,8-2,0 (м, 1H), 2,0-2,12 (м, 1H), 2,12-2,25 (м, 1H), 3,35 (с, 3Н), 3,7 (м, 4Н), 3,8-4,0 (м, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,6 (м, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,45 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,9 (с, 1H); масс-спектр: М+H⁺ 453.

(2S)-1-(2-Гидроксиэтил)-2-метоксиметилпирролидин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

С помощью методики, аналогично описанной в примечании [8], приведенном непосредственно выше, (2S)-2-метоксиметилпирролидин подвергали взаимодействию с 2-бромэтанолом, получая (2S)-1-(2-гидроксиэтил)-2-метоксиметилпирролидин; спектр ЯМР (CDCl₃): 1,5-1,65 (м, 1H), 1,65-1,8 (м, 2Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 2,6 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,95-3,05 (м, 1H), 3,17 (м, 1H), 3,3 (т, 1H), 3,35 (т, 1H), 3,37 (с, 3Н), 3,5-3,7 (м, 2Н).

[10] Дигидрохлоридная соль проявляла следующие свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 4,05 (с, 3Н), 5,6 (с, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (с, 3Н), 7,6 (с, 1H), 8,2 (м, 1H), 8,3 (с, 1H), 8,8 (д, 1H), 8,9 (с, 1H), 9,05 (д, 1H), 9,2 (с, 1H); масс-спектр: М+Н⁺ 403.

[11] Дигидрохлоридная соль проявляла следующие свойства: спектр ЯМР (ДМCOd₆ и CF₃CO₂D): 4,1 (с, 3Н), 5,75 (с, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,0 (с, 3Н), 7,5 (с, 1Н), 8,2 (д, 2Н), 8,3 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н), 9,05 (д, 2Н); масс-спектр: М+Н⁺ 403.

Пример 28

Фармацевтические композиции

Ниже представлены типичные фармацевтические дозированные формы изобретения, как определено в данном описании (активный ингредиент обозначается как «Соединение X»), для терапевтического или профилактического применения у человека:

а) Таблетка I	мг/таблетка
Соединение Х	100
Лактоза Ph. Eur.	182,75
Кроскармеллоза натрия	12,0
Паста маисового крахмала (5% паста
масса/об)	2,25
Стеарат магния	3,0
b) Таблетка II	мг/таблетка
Соединение X	50
Лактоза Ph. Eur.	223,75
Кроскармеллоза натрия	6,0
Маисовый крахмал	15,0
Поливинилпирролидон (5% паста
масса/об)	2,25
Стеарат магния	3,0
с) Таблетка III	мг/таблетка
Соединение X	1,0
Лактоза Ph. Eur.	93,25
Кроскармеллоза натрия	4,0
Паста маисового крахмала (5% паста
масса/об)	0,75
Стеарат магния	1,0
d) Капсула	мг/капсула
Соединение X	10
Лактоза Ph. Eur.	488,5
Магнезия	1,5
e) Раствор для инъекций I	(50 мг/мл)
Соединение Х	5,0% мас/об
1 М Раствор гидроксида натрия	15,0% об/об
0,1 М хлористоводородная кислота (для
доведения рН до 7,6)
Полиэтиленгликоль 400	4,5% мас/об
Вода для инъекций	до 100%
f) Раствор для инъекций II	(10 мг/мл)
Соединение Х	1,0% мас/об
Фосфат натрия ВР	3,6% мас/об
0,1 М раствор гидроксида натрия	15,0% об/об
Вода для инъекций	до 100%
g) Раствор для инъекций III	(1 мг/мл,
	забуференный до рН 6)
Соединение Х	0,1% мас/об
Фосфат натрия ВР	2,26% мас/об
Лимонная кислота	0,38% мас/об
Полиэтиленгликоль 400	3,5% мас/об
Вода для инъекций	до 100%
h) Аэрозоль I	мг/мл
Соединение Х	10,0
Сорбиттриолеат	13,5
Трихлорфторметан	910,0
Дихлордифторметан	490,0
i) Аэрозоль II	мг/мл
Соединение X	0,2
Сорбиттриолеат	0,27
Трихлорфторметан	70,0
Дихлордифторметан	280,0
Дихлортетрафторэтан	1094,0
j) Аэрозоль III	мг/мл
Соединение X	2,5
Сорбиттриолеат	3,38
Трихлорфторметан	67,5
Дихлордифторметан	1086,0
Дихлортетрафторэтан	191,6
k) Аэрозоль IV	мг/мл
Соединение Х	2,5
Лецитин сои	2,7
Трихлорфторметан	67,5
Дихлордифторметан	1086,0
Дихлортетрафторэтан	191,6
l) Мазь	мл
Соединение Х	40 мг
Этанол	300 мкл
Вода	300 мкл
1-Додецилазациклогептан-2-он	50 мкл
Пропиленгликоль	до 1 мл

Примечание

Указанные выше композиции могут быть получены традиционными способами и хорошо известны в фармацевтической области. Таблетки (а)-(с) могут быть покрыты для растворения в кишечнике традиционными способами, например, покрытием из ацетатфталата целлюлозы. Аэрозольные составы (h)-(k) могут быть применены в сочетании со стандартными, контролирующими дозу аэрозольными дозаторами, и суспендирующие агенты, сорбиттриолеат и лецитин сои, могут быть заменены другим суспендирующим агентом, таким как сорбитмоноолеат, полуторный сорбитолеат, полисорбат 80, полиглицерололеат или олеиновая кислота.

1. Производное хиназолина формулы I

где m равно 0, 1, 2 или 3;

каждая из групп R¹, которые могут быть одинаковыми или различными, выбрана из галогена, трифторметила, гидрокси, амино, (1-6С)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенилокси, (2-6С)алкинилокси, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино и (2-6С)алканоиламино, или из группы формулы:

Q¹-X¹-,

где X¹ представляет О, Q¹ представляет арил-(1-6С)алкил, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(1-6С)алкил,

и где соседние атомы углерода в любой (2-6С)алкиленовой цепи в заместителе R¹необязательно разделены путем вставки в цепь группы, выбранной из О и N(R⁵), где R⁵ представляет водород или (1-6С)алкил, или, когда вставленная группа представляет N(R⁵), R⁵ может также представлять собой (2-6С)алканоил,

и где любая группа СН₂ или СН₃ в заместителе R¹ необязательно несет на каждой указанной группе СН₂ или СН₃ один или более заместителей, выбранных из галогена или (1-6С)алкила, или заместитель, выбранный из гидрокси, амино, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфинила, (1-6С)алкилсульфонила, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино, (2-6С)алканоилокси, (2-6С)алканоиламино и N-(1-6С)алкил-(2-6С)алканоиламино, или из группы формулы:

-Х³-Q³,

где X³ представляет О, Q³ представляет гетероарил,

и где любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе на R¹ необязательно несет 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из галогена, трифторметила, циано, гидрокси, амино, карбамоила, (1-6С)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенилокси, (2-6С)алкинилокси, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфинила, (1-6С)алкилсульфонила, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино, (1-6С)алкоксикарбонила, N-(1-6С)алкилкарбамоила, N,N-ди[(1-6С)алкил]карбамоила, (2-6С)алканоила, (2-6С)алканоилокси, (2-6С)алканоиламино и N-(1-6С)алкил-(2-6С)алканоиламино, или из группы формулы:

-X⁴-R⁸,

где X⁴ представляет простую связь, R⁸ представляет гидрокси-(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкил, циано-(1-6С)алкил, амино-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил или ди[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкил, или из группы формулы:

-X⁵-Q⁴,

где X⁵ представляет простую связь или СО, Q⁴ представляет гетероциклил или гетероциклил-(1-6С)алкил, который необязательно несет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из галогена, (1-6С)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила и (1-6С)алкокси,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе на R¹ необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя;

и где любая арильная группа в группе R¹ представляет фенил; любую гетероарильную группу в группе R¹ выбирают из пирролила, имидазолила, триазолила и пиридила, и любую гетероциклильную группу в группе R¹ выбирают из оксиранила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила, морфолинила, 1,1-диоксотетрагидро-1,4-тиазинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила и гомопиперазинила;

R² представляет водород;

n равно 0, 1, 2 или 3;

R³ представляет галоген, трифторметил, циано, гидрокси, (1-6С)алкил, (2-8С)алкенил, (2-8С)алкинил или (1-6С)алкокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Производное хиназолина формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R², n и R³ имеет любое из значений, определенных в п.1,

m равно 1 или 2, и каждая из групп R¹, которые могут быть одинаковыми или различными, выбрана из галогена, трифторметила, гидрокси, амино, (1-6С)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино и (2-6С)алканоиламино, или из группы формулы:

Q¹-X¹-,

и где соседние атомы углерода в любой (2-6С)алкиленовой цепи в заместителе R¹необязательно разделены путем вставки в цепь группы, выбранной из О и N(R⁵), где R⁵представляет водород или (1-6С)алкил, или, когда вставленная группа представляет N(R⁵), R⁵ может также представлять собой (2-6С)алканоил,

и где любая группа СН₂ или СН₃ в заместителе R¹ необязательно несет на каждой указанной группе СН₂ или СН₃ заместитель, выбранный из гидрокси, амино, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино, (2-6С)алканоилокси, (2-6С)алканоиламино и N-(1-6С)алкил-(2-6С)алканоиламино, или из группы формулы:

-X³-Q³,

где X³ представляет О, Q³ представляет гетероарил,

-X⁴-R⁸,

-X⁵-Q⁴,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе на R¹ необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя.

3. Производное хиназолина формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R², n и R³ имеет любое из значений, определенных в п.1,

m равно 2, и каждая из групп R¹, которые могут быть одинаковыми или различными, расположена в положениях 6 и/или 7 и выбрана из гидрокси, амино, метила, этила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, ацетамидо, пропионамидо, бензилокси, 2-пиррол-1-илэтокси, 3-пиррол-1-илпропокси, 2-имидазол-1-илэтокси, 3-имидазол-1-илпропокси, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)этокси, 3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропокси, 2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси, 2-пиридилметокси, 3-пиридилметокси, 4-пиридилметокси, 2-тетрагидропиран-4-илэтокси, 3-тетрагидропиран-4-илпропокси, 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 4-пирролидин-1-илбутокси, пирролидин-3-илокси, пирролидин-2-илметокси, 2-пирролидин-2-илэтокси, 3-пирролидин-2-илпропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 4-морфолинобутокси, 2-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)этокси, 3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 4-пиперидинобутокси, пиперидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, пиперидин-3-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 2-пиперидин-3-илэтокси, 3-пиперидин-3-илпропокси, 2-пиперидин-4-илэтокси, 3-пиперидин-4-илпропокси, 2-гомопиперидин-1-илэтокси, 3-гомопиперидин-1-илпропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 4-пиперазин-1-илбутокси, 2-гомопиперазин-1-илэтокси или 3-гомопиперазин-1-илпропокси,

и где соседние атомы углерода в любой (2-6С)алкиленовой цепи в заместителе R¹необязательно разделены путем вставки в цепь группы, выбранной из О и NH,

и где любая группа СН₂ или СН₃ в заместителе R¹ необязательно несет на каждой указанной группе СН₂ или СН₃ заместитель, выбранный из гидрокси, амино, метокси, метилсульфонила, метиламино, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино, N-этил-N-метиламино, N-изопропил-N-метиламино, N-изобутил-N-метиламино, N-аллил-N-метиламино, ацетокси, ацетамидо, N-метилацетамидо, 2-пиридилокси, 3-пиридилокси и 4-пиридилокси,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе на R¹ необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя.

4. Производное хиназолина формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из m, R¹ и R² имеет любое из значений, определенных в п.1,

n равно 1 или 2 и группы R³, которые могут быть одинаковыми или различными, расположены в положениях 5 и/или 6 2,3-метилендиоксифенильной группы и выбраны из галогена, трифторметила, циано, гидрокси, (1-6С)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила и (1-6С)алкокси.

5. Производное хиназолина формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из m, R¹ и R² имеет любое из значений, определенных в п.1, и n равно 0.

6. Производное хиназолина формулы I по п.1, где

метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метиламино,

этиламино, диметиламино, диэтиламино, ацетамидо, пропионамидо,

2-имидазол-1-илэтокси, 2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси,

2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси,

4-пирролидин-1-илбутокси, пирролидин-3-илокси,

пирролидин-2-илметокси, 2-пирролидин-2-илэтокси,

3-пирролидин-2-илпропокси, 2-морфолиноэтокси,

3-морфолинопропокси, 4-морфолинобутокси,

2-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)этокси,

3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропокси,

2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 4-пиперидинобутокси,

пиперидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, пиперидин-3-илметокси,

пиперидин-4-илметокси, 2-пиперидин-3-илэтокси,

3-пиперидин-3-илпропокси, 2-пиперидин-4-илэтокси,

3-пиперидин-4-илпропокси, 2-гомопиперидин-1-илэтокси,

3-гомопиперидин-1-илпропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси,

3-пиперазин-1-илпропокси, 4-пиперазин-1-илбутокси,

2-гомопиперазин-1-илэтокси и 3-гомопиперазин-1-илпропокси,

и где любая группа СН₂, или СН₃ в заместителе R¹ необязательно несет на каждой указанной группе СН₂ или СН₃ заместитель, выбранный из гидрокси, амино, метокси, метилсульфонила, метиламино, диметиламино, диэтиламино, N-этил-N-метиламино, N-изопропил-N-метиламино, N-метил-N-пропиламино и ацетокси;

и где любая гетероциклильная группа в заместителе на R¹ необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя;

R² представляет водород;

n равно 0 или 1 и группа R³, если она присутствует, расположена в положении 5 или 6 2,3-метилендиоксифенильной группы и выбрана из фтора, хлора, трифторметила, циано, гидрокси, метила, этила, винила, аллила, этинила, метокси и этокси;

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты.

7. Производное хиназолина формулы I по п.1, где

m равно 2 и каждая из групп R¹, которые могут быть одинаковыми или различными, расположена в положениях 6 и/или 7 и выбрана из гидрокси, амино, метила, этила, метокси, этокси,

пропокси, изопропокси, бутокси, метиламино, этиламино,

диметиламино, диэтиламино, ацетамидо, пропионамидо, бензилокси,

2-пиррол-1-илэтокси, 3-пиррол-1-илпропокси,

2-имидазол-1-илэтокси, 3-имидазол-1-илпропокси,

2-(1,2,3-триазол-1-ил)этокси, 3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропокси,

2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси,

2-пиридилметокси, 3-пиридилметокси, 4-пиридилметокси,

2-тетрагидропиран-4-илэтокси, 3-тетрагидропиран-4-илпропокси,

2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси,

4-пирролидин-1-илбутокси, пирролидин-3-илокси,

пирролидин-2-илметокси, 2-пирролидин-2-илэтокси,

3-пирролидин-2-илпропокси, 2-морфолиноэтокси,

3-морфолинопропокси, 4-морфолинобутокси,

2-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)этокси,

3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропокси,

2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 4-пиперидинобутокси,

пиперидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, пиперидин-3-илметокси,

пиперидин-4-илметокси, 2-пиперидин-3-илэтокси,

3-пиперидин-3-илпропокси, 2-пиперидин-4-илэтокси,

3-пиперидин-4-илпропокси, 2-гомопиперидин-1-илэтокси,

3-гомопиперидин-1-илпропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси,

3-пиперазин-1-илпропокси, 4-пиперазин-1-илбутокси,

2-гомопиперазин-1-илэтокси или 3-гомопиперазин-1-илпропокси,

и где соседние атомы углерода в любой (2-6С)алкиленовой цепи в заместителе R¹ необязательно разделены путем вставки в цепь группы, выбранной из О и NH,

и где любая группа СН₂ или СН₃ в заместителе R¹ необязательно несет на каждой указанной группе СН₂ или СН₃ заместитель, выбранный из гидрокси, амино, метокси, метилсульфонила, метиламино, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино, N-этил-N-метиламино, N-изопропил-N-метиламино, N-изобутил-N-метиламино, N-аллил-N-метиламино, ацетокси, ацетамидо, N-метилацетамидо, 2-пиридилокси, 3-пиридилокси и 4-пиридилокси,

и где любая фенильная, пирролильная, имидазолильная, триазолильная, пиридильная или гетероциклильная группа в заместителе на R¹ необязательно несет 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из фтора, хлора, трифторметила, циано, гидрокси, амино, карбамоила, метила, этила, N-метилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, метокси, метоксиметила и морфолинометила, и пирролидин-2-ильная, пиперидин-3-ильная, пиперидин-4-ильная, пиперазин-1-ильная или гомопиперазин-1-ильная группа в заместителе R¹ необязательно N-замещена метилом, этилом, 2-метоксиэтилом, 3-метоксипропилом, цианометилом, 2-аминоэтилом, 3-аминопропилом, 2-метиламиноэтилом, 3-метиламинопропилом, 2-диметиламиноэтилом, 3-диметиламинопропилом, 2-пирролидин-1-илэтилом, З-пирролидин-1-илпропилом, 2-морфолиноэтилом, 3-морфолинопропилом, 2-пиперидиноэтилом, 3-пиперидинопропилом, 2-пиперазин-1-илэтилом или З-пиперазин-1-илпропилом, причем каждый из последних 8 заместителей необязательно несет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из фтора, хлора, метила и метокси,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе на R¹ необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя;

R² представляет водород;

n равно 0 или 1 и группа R³, если она присутствует, расположена в положении 6 2,3-метилендиоксифенильной группы и выбрана из хлора, брома и трифторметила;

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты.

8. Производное хиназолина формулы I по п.1, где

m равно 2 и первая группа R¹ расположена в положении 6 и выбрана из гидрокси, метокси, этокси и пропокси, и вторая группа R¹ расположена в положении 7 и выбрана из

2-диметиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 4-диметиламинобутокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диэтиламинопропокси, 4-диэтиламинобутокси, 2-диизопропиламиноэтокси, 3-диизопропиламинопропокси,4-диизопропиламинобутокси,

2-(N-изопропил-N-метиламино)этокси,

3-(N-изопропил-N-метиламино)пропокси,

4-(N-изопропил-N-метиламино)бутокси, 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 4-пирролидин-1-илбутокси, пирролидин-3-илокси, N-метилпирролидин-3-илокси, пирролидин-2-илметокси, 2-пирролидин-2-илэтокси, 3-пирролидин-2-илпропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 4-морфолинобутокси, 2-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)этокси, 3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 4-пиперидинобутокси, пиперидин-3-илокси, N-метилпиперидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, N-метилпиперидин-4-илокси, пиперидин-3-илметокси, N-метилпиперидин-3-илметокси, пиперидин-4-илметокси, N-метилпиперидин-4-илметокси, 2-пиперидин-3-илэтокси, 2-(N-метилпиперидин-3-ил)этокси, 3-пиперидин-3-илпропокси, 3-(N-метилпиперидин-3-ил)пропокси, 2-пиперидин-4-илэтокси, 2-(N-метилпиперидин-4-ил)этокси, 3-пиперидин-4-илпропокси, 3-(N-метилпиперидин-4-ил)пропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутокси,

2-(4-цианометилпиперазин-1-ил)этокси,

3-(4-цианометилпиперазин-1-ил)пропокси,

4-(4-цианометилпиперазин-1-ил)бутокси,

2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]этокси,

2-метилсульфонилэтокси и 3-метилсульфонилпропокси,

и где любая гетероциклильная группа во второй группе R¹ необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя;

R² представляет водород; и

n равно 0 или n равно 1 и группа R³ расположена в положении 5 или 6 2,3-метилендиоксифенильной группы и выбрана из фтора, хлора, трифторметила, циано, метила, этила, этинила, метокси и этокси;

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты.

9. Производное хиназолина формулы I по п.1, где

m равно 2 и первая группа R¹ представляет 6-метоксигруппу, а вторая группа R¹ расположена в положении 7 и выбрана из 2-диметиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 4-диметиламинобутокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диэтиламинопропокси, 4-диэтиламинобутокси, 2-диизопропиламиноэтокси, 3-диизопропиламинопропокси, 4-диизопропиламинобутокси, 2-(N-изопропил-N-метиламино)этокси, 3-(N-изопропил-N-метиламино)пропокси, 4-(N-изопропил-N-метиламино)бутокси, 2-(N-изобутил-N-метиламино)этокси,

3-(N-изобутил-N-метиламино)пропокси,

4-(N-изобутил-N-метиламино)бутокси,

2-(N-аллил-N-метиламино)этокси,

3-(N-аллил-N-метиламино)пропокси,

4-(N-аллил-N-метиламино)бутокси, 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 4-пирролидин-1-илбутокси, пирролидин-3-илокси, N-метилпирролидин-3-илокси, пирролидин-2-илметокси, 2-пирролидин-2-илэтокси, 3-пирролидин-2-илпропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 4-морфолинобутокси,

2-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)этокси,

3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 4-пиперидинобутокси, пиперидин-3-илокси, N-метилпиперидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, Н-метилпиперидин-4-илокси, пиперидин-3-илметокси, N-метилпиперидин-3-илметокси, N-цианометилпиперидин-3-илметокси, пиперидин-4-илметокси, N-метилпиперидин-4-илметокси, N-цианометилпиперидин-4-илметокси, 2-пиперидин-3-илэтокси, 2-(N-метилпиперидин-3-ил)этокси, 3-пиперидин-3-илпропокси, 3-(N-метилпиперидин-3-ил)пропокси, 2-пиперидин-4-илэтокси, 2-(N-метилпиперидин-4-ил)этокси, 3-пиперидин-4-илпропокси, 3-(N-метилпиперидин-4-ил)пропокси, 2-гомопиперидин-1-илэтокси, 3-гомопиперидин-1-илпропокси, 4-гомопиперидин-1-илбутокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 4-пиперазин-1-илбутокси, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутокси, 2-(4-цианометилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-цианометилпиперазин-1-ил)пропокси, 4-(4-цианометилпиперазин-1-ил)бутокси, 2-(2-пиперазин-1-илэтокси)этокси, 2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]этокси, 2-метилсульфонилэтокси, 3-метилсульфонилпропокси, 2-тетрагидропиран-4-илэтокси, 3-тетрагидропиран-4-илпропокси, 2-пиррол-1-илэтокси, 3-пиррол-1-илпропокси, 2-(2-пиридилокси)этокси, 3-(2-пиридилокси)пропокси, 2-(3-пиридилокси)этокси, 3-(3-пиридилокси)пропокси, 2-(4-пиридилокси)этокси, 3-(4-пиридилокси)пропокси, 2-пиридилметокси, 3-пиридилметокси и 4-пиридилметокси,

и где любая гетероарильная группа во второй группе R¹ необязательно несет 1 или 2 заместителя, выбранных из хлора, циано, гидрокси и метила, и любая гетероциклильная группа во второй группе R¹ необязательно несет 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, метила и оксо;

R² представляет водород; и

n равно 0 или n равно 1 и группа R³ расположена в положении 6 2,3-метилендиоксифенильной группы и выбрана из хлора и брома;

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты.

10. Производное хиназолина формулы I по п.1, где

m равно 2 и первая группа R¹ представляет 6-метоксигруппу, а вторая группа R¹ расположена в положении 7 и выбрана из 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)этокси, 3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, пиперидин-3-илметокси, N-метилпиперидин-3-илметокси, пиперидин-4-илметокси, N-метилпиперидин-4-илметокси, 2-пиперидин-3-илэтокси, 2-(N-метилпиперидин-3-ил)этокси, 3-пиперидин-3-илпропокси, 3-(N-метилпиперидин-3-ил)пропокси, 2-пиперидин-4-илэтокси, 2-(N-метилпиперидин-4-ил)этокси, 3-пиперидин-4-илпропокси, 3-(N-метилпиперидин-4-ил)пропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-цианометилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-цианометилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]этокси, 2-метилсульфонилэтокси, 3-метилсульфонилпропокси, 2-(4-пиридилокси)этокси, 3-пиридилметокси и 2-цианопирид-4-илметокси;

R² представляет водород; и

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты.

11. Производное хиназолина формулы I по п.1, где

m равно 2 и первая группа R¹ представляет 6-метоксигруппу, а вторая группа R¹ расположена в положении 7 и выбрана из 3-(N-изопропил-N-метиламино)пропокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 3-морфолинопропокси, 3-(1,1-диоксотетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-ил)пропокси, 3-пиперидинопропокси, N-метилпиперидин-4-илметокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 3-(4-цианометилпиперазин-1-ил)пропокси и 2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]этокси,

и где любая группа СН₂ во второй группе R¹, которая присоединена к двум атомам углерода, необязательно несет гидроксильную группу на указанной группе СН₂;

R² представляет водород; и

n равно 0;

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты.

12. Производное хиназолина формулы I по п.1, выбранное из