Применение гидробромида 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола, для защиты печени от отравления четыреххлористым углеродом и/или от токсического отека легкого при профилактическом приеме

Авторы патента:

Марышева Вера Васильевна (RU)

Шабанов Петр Дмитриевич (RU)

Торкунов Павел Анатольевич (RU)

A61P1/16 - для лечения печени или расстройств желчного пузыря, например противогепатитные средства, желчегонные средства, средства, способствующие растворению конкрементов

A61P11/02 - назальные агенты, например противозастойные или противоотечные

A61K31/429 - конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами

Владельцы патента RU 2309742:

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова (RU)

В качестве вещества, защищающего печень от отравления четыреххлористым углеродом и/или обладающего профилактическим действием при токсическом отеке легкого, используют гидробромид 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индол. Технический результат - повышение степени защиты печени от отравления четыреххлористым углеродом, снижение выраженности отека легких по показателю легочного коэффициента и повышение выживаемости животных (по отношению к контролю). 2 табл.

Изобретение относится к применению гидробромида 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола формулы 1

для защиты печени от отравления четыреххлористым углеродом и/или от токсического отека легкого при профилактическом приеме.

Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этого соединения для предотвращения и лечения у людей острых ингаляционных отравлений парами четыреххлористого углерода. Широкое применение четыреххлористого углерода в промышленности, сельском хозяйстве и военном деле делает актуальным поиск фармакологических средств, защищающих организм от воздействия этого токсиканта. Для восстановления функции печени применяют эссенциале, однако его активность недостаточна.

Ранее была установлена гепатопротекторная активность гидробромида 2-амино-4-ацетилтиазоло [5,4-b] индола (патент 2076867 РФ, МКИ³ 6 С07D 478/04, А61К 31/40. Гидробромид 2-амино-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола, защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом и способ его получения / Вележева B.C., Мельман А.И., Томчин А.Б., Смирнов А.В., Оковитый С.В., Гайворонская В.В. (РФ). - 5042409/04; Заявлено 19.05.92.), формула 2

Отек легкого - достаточно широко распространенная патология в неотложной практике, связанная с воздействием на организм прооксидантных токсикантов, используемых в промышленности и на оборонных объектах (перекись водорода, кислоты, окислы азота, гидразин, компоненты ракетного топлива и т.д.). Эта патология является угрожающей жизни. Этиотропное лечение данной патологии в настоящее время отсутствует. Как правило, применяют высокодозную гормонотерапию (например, до 1000 мг гидрокортизона или 100 мг преднизолона), сердечные гликозиды, вазоактивные средства. Отсутствие средств специфического лечения отека легких обосновывает высокую актуальность и практическую значимость поиска и разработки препаратов для коррекции отека легких, особенно токсического происхождения.

Целью изобретения является применение гидробромида 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола для эффективной защиты печени от отравления четыреххлористым углеродом и токсического отека легкого.

Изучение биологической активности заявляемого соединения 1.

Гепатотропное действие изучали на крысах-самцах массой 140-170 г. Четыреххлористый углерод вводили подкожно ежедневно в 50% растворе в вазелиновом масле в течение 4 дней подряд в количестве 0,4 мл/100 г массы. Одновременно с CCl₄ вводили соединение 1 в дозе 84,6 мг/кг внутрибрюшинно. Его сравнивали с известным гепатопротектором эссенциале и соединением 2, которое исследовали в экимолярной дозе 67,5 мг/кг.

Клиническая картина отравления CCl₄ развивается медленно. Основные симптомы тяжелой интоксикации проявляются только к концу 2-х суток и через 4-7 суток приводят к летальному исходу. У всех больных наблюдается тяжелое поражение печени вплоть до жирового перерождения органа. Оценку защитного действия соединения 1 и аналогов проводили, исследуя активность специфической для печени аланиновой трансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в сыворотке крови. Изменение активности АлАТ и АсАТ в сыворотке крови свидетельствует о повреждающем действии CCl₄ на клеточные мембраны и органеллы клетки. Результаты опытов приведены в табл.1.

Таблица 1 Изменение активности АлАТ и АсАТ в сыворотке крови на седьмой день эксперимента.
Группы животных	АлАТ, %	АсАТ, %
Интактные	100	100
CCl₄	281	151
CCl₄ + эссенциале	127	105
CCl₄ + соединение 1	127	100
CCl₄ + соединение 2	151	120

Полученные данные свидетельствуют о том, что применение соединения 1 в 2,2 раза уменьшает концентрацию АлАТ и в 1,5 раза концентрацию АсАТ. Таким образом, по способности защищать печень от отравления четыреххлористым углеродом соединение 1 превосходит аналог 2 и действует на уровне эталона эссенциале.

О токсичности заявляемого соединения 1 судили по величине средней летальной дозы, рассчитанной по методу Прозоровского.

Острую токсичность определяли на белых нелинейных мышах-самцах массой 18-22 г (Прозоровский В.Б. и др. «Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки». Фармакология и токсикология, 1978, №4, с.494-502). Изучаемое соединение вводили внутрибрюшинно однократно в виде суспензии в воде с добавлением Твина-80. Величина LD₅₀ составила 842±142 мг/кг. Полученный результат свидетельствует о том, что заявляемое соединение можно отнести к малотоксичным веществам, причем оно менее токсично, чем аналог 2.

Эксперименты с токсическим отеком легких проводили на белых беспородных мышах-самцах массой 18-24 г. Отек легких моделировали путем ингаляции мышам фосгена в дозе 4,2 мг×мин/л. что соответствует уровню поражения LCt_50-84. Уровень поражения определяли по фактической гибели животных контрольной группы через 24 ч после отравления. Оценку результатов осуществляли через 3 и 24 ч после отравления. Определяли легочный коэффициент (ЛК), по которому судили о степени выраженности отека легких, и выживаемость животных через 24 ч после отравления. ЛК вычисляли по формуле

Препарат вводили внутрибрюшинно в виде тонкой суспензии в твин-80 в дозе 25 мг/кг в объеме 0,2 мл за 30-60 мин до отравления (профилактическое действие) или через 20-30 мин после отравления животных (лечебное действие). Контрольные животные получали инъекцию растворителя (дистиллированная вода). Выборка для каждой группы составляла 6 животных. Полученные результаты обрабатывали статистически с использованием t-критерия Стьюдента (для показателей продолжительности жизни и величины ЛК) и точного метода Фишера (для показателей выживаемости), они приведены в табл.2.

При профилактическом действии при токсическом отеке легкого соединение 1 приводит к достоверному снижению выраженности отека легких по показателю легочного коэффициента к 3-му и 24-му часу эксперимента и в 3,75 раза повышает выживаемость животных (по отношению к контролю). Лечебное действие соединения 1 менее выражено, оно повышает выживаемость экспериментальных животных вдвое.

Таблица 2 Противоэдематозная активность исследованного соединения на модели токсического отека легких у мышей
Группа	Легочный коэффициент, отн. ед.	Выживаемость, %
3 часа	24 часа
Контроль	10,2±0,2	19,7±0,8	20
Соединение 1, профилактика	9,2±0,3*	13,3±0,3*	75
Соединение 1, лечение	10,2±0,7	16,5±1,5	40
Примечание: *р≤0,05 по отношению к контролю.

Применение гидробромида 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола формулы

Изобретение относится к медицине, в частности к внутренним болезням, и может быть использовано для лечения печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени. .

Крем лечебно-профилактический "чистопсор" // 2307646

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается создания лечебно-профилактических кремов, используемых для предупреждения и лечения кожных заболеваний.

Способ лечения гиперхолестеринемических состояний у больных с желчнокаменной болезнью путем применения препарата "гепатосан", ускоряющего окисление холестерина в печени // 2306943

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается лечения гиперхолестеринемических состояний у больных с желчекаменной болезнью. .

Адсорбент для перорального введения // 2306941

Изобретение относится к медицине. .

Способ лечения больных хроническим вирусным гепатитом c // 2306934

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается лечения больных хроническим вирусным гепатитом С. .

Производное 8-азапростагландина, фармацевтическая композиция, агент для профилактики заболеваний // 2306309

Способ базисного лечения хронического вирусного гепатита c // 2306134

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается базисного лечения хронического вирусного гепатита. .

Способ получения капсулированной лекарственной формы фосфолипидного препарата "фосфоглив" для лечения и профилактики острых и хронических заболеваний печени // 2304431

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается способа получения капсулированной формы фосфолипидного препарата "Фосфоглив" для лечения и профилактики заболеваний печени, содержащего фосфолипиды растительного происхождения, глицирризиновую кислоту или ее соли и вспомогательные вещества, путем смешения фосфолипидов, глицирризиновой кислоты или ее солей и вспомогательных веществ в спиртовом растворе с последующими грануляцией и капсулированием полученной смеси.

Способ получения инъекционной лекарственной формы фосфолипидного препарата "фосфоглив" для лечения и профилактики острых и хронических заболеваний печени // 2304430

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается способа получения инъекционной формы фосфолипидного препарата "Фосфоглив" для лечения и профилактики заболеваний печени, содержащего фосфолипиды растительного происхождения, глицирризиновую кислоту или ее соли и углеводы, путем смешения фосфолипидов, глицирризиновой кислоты или ее солей и углеводов в водной среде с последующими гомогенизацией эмульсионно-дисперсионной смеси при давлении 800-1200 бар, фильтрацией и сублимационной сушкой.

Способ выбора тактики острого вирусного гепатита // 2302862

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается выбора тактики лечения острого вирусного гепатита. .

Новая комбинация не оказывающих седативного действия противогистаминных средств с соединениями, влияющими на действие лейкотриена, для лечения ринита/конъюнктивита // 2292208

Изобретение относится к лекарственным средствам, а именно к фармацевтическому препарату и лекарственному средству для местного применения, предназначенному для лечения аллергического и/или вазомоторного ринита, соответственно аллергического конъюнктивита, содержащему 50-500 мкг азеластина, 100-2000 мкг антагониста лейкотриена, представляющего собой антагонист лейкотриена D4 (монтелукаст, зафирлукаст или пранлукаст) или ингибитор 5-липоксигеназы (зилейтон, пирипост или AWD 23-115) и обычные физиологически приемлемые носители, а также к способу получения указанного лекарственного средства.

Способ лечения гипертрофии аденоидов у детей // 2291699

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии и оториноларингологии, и может быть использовано для лечения гипертрофии аденоидов у детей 5-7 летнего возраста.

Способ консервативного лечения хронического аденоидита // 2290932

Изобретение относится к медицине, отоларингологии и педиатрии и может быть использовано для консервативного лечения хронического аденоидита. .

7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индол-2-сукцинимид, защищающий организм от гипоксии и обладающий лечебным действием при токсическом отеке легкого // 2281951

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к 7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индол-2-сукцинимиду формулы с Тпл. .

4-ацетилтиазоло[5,4-b]индол-2-сукцинимид, защищающий организм от гипоксии и обладающий профилактическим действием в отношении токсического отека легкого // 2281950

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к 4-ацетилтиазоло[5,4-b]индол-2-сукцинимид у формулы с Тпл. .

Способ лечения гнойно-воспалительных заболеваний околоносовых пазух // 2268048

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано в качестве одного из компонентов комплексной терапии гнойно-воспалительных заболеваний околоносовых пазух.

Улучшенная растительная композиция, обладающая противоаллергическими свойствами, и способ ее получения // 2264224

Способ лечения острых синуситов // 2264218

Изобретение относится к медицине, в частности к оториноларингологии, и касается лечения острых синуситов. .

Назальная композиция и способ профилактики и лечения простуды и гриппа вирусного происхождения // 2228177

Капли назальные бризолин, обладающие сосудосуживающим, противовоспалительным и противоотечным действием // 2212235

Изобретение относится к области медицины и касается препарата Бризолин капли назальные 0,06% и 0,1% для лечения заболеваний полости носа и горла. .

Конъюгат, обладающий избирательным действием по отношению к раковым опухолям // 2303997

Изобретение относится к фармакологии и может быть использовано в качестве противоракового лекарственного средства направленного действия. .