2,2-диметил-4-(4,6-диметил-2-пиридон-3-ил)-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолина гидрохлорид, проявляющий прямое антикоагулянтное действие

Авторы патента:

Полыгалова Наталья Николаевна (RU)

Исмайлова Наталья Геннадьевна (RU)

Вахрин Михаил Иванович (RU)

Михайловский Александр Георгиевич (RU)

Удодов Владимир Владимирович (RU)

Сыропятов Борис Яковлевич (RU)

C07D401/04 - связанные непосредственно

A61P7/02 - антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов

A61K31/473 - орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например акридины, фенантридины

A61K31/4427 - содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы

A61K31/4412 - содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу

Владельцы патента RU 2320654:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно синтезу биологически активных производных пиридилизохинолина. Описывается 2,2-диметил-4-(4,6-диметил-2-пиридон-3-ил)-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолина гидрохлорид, проявляющий прямое антикоагулянтное действие:

Технический результат: получено новое соединение, обладающее полезными биологическими свойствами. 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, производным изохинолина, а именно новому биологически активному 2,2-диметил-4-(4,6-диметил-2-пиридон-3-ил)-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолина гидрохлориду (1) формулы

обладающему прямым антикоагулянтным действием, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия.

Ближайшим структурным аналогом к заявляемому соединению являются соединения общей формулы 2, проявляющие антидепрессантное действие [Пат. 6353103 США, МПК⁷ С07D 237/26, С07D 217/22. Neurogen Corp., Yuan Taeyoung, №09/648200; Заявл. 25.08.2000; Опубл. 05.03.2002; НПК 544/235. - РЖХимия 03.04 - 19 O93П (2003)].

Данных об их антикоагулянтной активности в литературе не имеется. Среди производных изохинолина с прямым антикоагуляным действием известен только один препарат - папаверина гидрохлорид [Кремлева В.Ф., Ивлева А.Я. Влияние папаверина на систему свертывания крови // Фармакология и токсикология. - 1974. - Т.37. - №2. - С.232-235], который взят нами в качестве эталона сравнения антикоагулянтной активности соединения 1.

Целью предлагаемого изобретения является поиск среди производных изохинолина соединений, обладающих прямой антикоагулянтной активностью. Поставленная цель достигается получением 2,2-диметил-4-(4,6-диметил-2-пиридон-3-ил)-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолина гидрохлорида (1), который синтезируют реакцией циклоконденсации известных карбинола [Михайловский А.Г., Сыропятов Б.Я., Шкляев В.С., Тимофеева Ю.П., Долженко А.В. Синтез, антиагрегантная и гипотензивная активность конденсированных производных изохинолина // Хим.-фарм. журнал. - 1998. - Т.32. - №8. - С.21-23], и соответствующего нитрила [Т.Kametani, M.Sato, J. Pharmacy and Chem., 34, 117 (1962); РЖХимия, 23Ж 210 (1963)].

Методика получения 2,2-диметил-4-(4,6-диметил-2-пиридон-3-ил)-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолина гидрохлорида. К смеси 3 г (0,015 моль) 2-метил-1-(1-нафтил)-пропанола-2 и 2,2 г (0,015 моль) 4,6-диметил-3-циано-2-пиридона в 50 мл бензола при охлаждении ледяной водой и перемешивании добавляют по каплям 6 мл концентрированной серной кислоты, затем реакционную смесь перемешивают еще 30 минут при температуре водяной бани 80°С, после чего охлаждают до 20°С и вливают в 100 мл ледяной воды. Водный слой отделяют, промывают бензолом и нейтрализуют гидрокарбонатом натрия. При охлаждении выпадает осадок желтого цвета, который отфильтровывают, сушат, растворяют в 150 мл этилацетата и пропусканием сухого HCl получают гидрохлорид 1, который отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход гидрохлорида 1 составляет 3,46 г (63%).

Заявляемое соединение представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в воде, ДМСО, ДМФА. Т_пл. 290°С. Вычислено, % С 72,0; Н 6,1; N 7,6; Cl 9,7. C₂₂H₂₂N₂O·HCl Найдено, % С 71,9; Н 6,0; N 7,6; Cl 9,6.

В спектре ЯМР ¹Н ("Tesia BS 576А" (100 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ГДМС) гидрохлорида 1 имеются: синглеты метильных групп изохинолинового цикла при 1,4 и 1,5 м.д. и пиридинового цикла - при 2,0 и 2,2 м.д.; группы СН= пиридинового цикла при 6,0 м.д., группы CONH при 12,0 м.д., синглеты неэквивалентных протонов метиленовой группы изохинолинового цикла при 3,7 и 3,8 м.д., мультиплет 6 ароматических протонов системы бензо[f]изохинолина (7,2-8,3 м.д.); синглет протона NH⁺ находится в обмене с водой растворителя.

В ИК спектре соединения 1, снятом в вазелиновом масле, наиболее интенсивными являются полоса поглощения карбонильной группы в области 1690-1700 см^-1 и полоса группы NH пиридона (3320-3340 см^-1).

Соединение 1 исследовали на наличие прямой антикоагулянтной активности. Исследования проведены с помощью коагулометра «Минилаб 701». Для исследования использовали нитратную (3,8%) кровь (9:1). Влияние соединения и эталона сравнения по структуре папаверина гидрохлорида на свертывание крови изучали в одинаковой концентрации 1 мг/мл. В качестве эталона прямой антикоагулянтной активности использовали гепарин, который испытывали в концентрации 1 ЕД/мл крови.

Таблица
Влияние на свертывающую систему крови заявляемого соединения и эталонов сравнения
Соединение	Время свертывания, с	% изменения свертываемости	Р
Контроль	опыт
2,2-диметил-4-(4,6-пиридон-3-ил)-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолина гидрохлорид	59,1±1,74	71,8±3,49	-21,4	<0,01
Папаверина гидрохлорид	40,9±3,12	47,8±3,17	-16,8	<0,05
Гепарин	29,9±0,48	36,6±1,82	-22,4	<0,01

Как видно из таблицы, исследуемое соединение достоверно увеличивает время свертывания цитратной крови на 21,4%, папаверина гидрохлорид в той же концентрации - на 16,8%.

Острую токсичность определяли при внутривенном введении на нелинейных белых мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502].

Острая токсичность (ЛД₅₀) заявляемого соединения составила 141,0 (91,4÷209,4) мг/кг, папаверина гидрохлорида - 27 (23,5÷31,0) мг/кг.

Таким образом, заявляемое соединение 1 - гидрохлорид 2,2-диметил-4-(4,6-диметил-2-пиридон-3-ил)-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолина проявляет прямое антикоагулянтное действие, не уступающее по уровню активности аналогу по структуре папаверина гидрохлориду при меньшей токсичности и поэтому может найти применение в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Пат. 6353103 США, МПК⁷ С07D 237/26, С07D 217/22. Neurogen Corp., Yuan Taeyoung, №09/648200; Заявл. 25.08.2000; Опубл. 05.03.2002; НПК 544/235. - РЖХимия 03.04 - 19 O93П (2003).

2. Кремлева В.Ф., Ивлева А.Я. Влияние папаверина на систему свертывания крови // Фармакология и токсикология. - 1974. - Т.37. - №2. - С.232-235.

3. Михайловский А.Г., Сыропятов Б.Я.. Шкляев В.С., Тимофеева Ю.П., Долженко А.В. Синтез, антиагрегантная и гипотензивная активность конденсированных производных изоханолина // Хим.-фарм. журнал. - 1998. - Т.32. - №8. - С.21-23.

4. Т.Kametani, M.Sato, J. Pharmacy and Chem., 34, 117 (1962); РЖХимия, 23Ж 210 (1963).

5. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502.

2,2-Диметил-4-(4,6-диметил-2-пиридон-3-ил)-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолина гидрохлорид, проявляющий прямое антикоагулянтное действие

Изобретение относится к соединениям формулы I, которые могут найти применение в качестве ингибиторов ГФАТ, и к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении ГФАТ, включающей упомянутое соединение формулы I, в котором R 1 обозначает -низш.

Замещенные дигидро 3-галоген-1h-пиразол-5-карбоксилаты, их получение и использование // 2317983

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и формулы II где R1 представляет собой галоген; R2 представляет галоген; R 3 представляет C1-C 4 алкил; Х представляет N или СН; и n равно 0-3, при условии, что когда Х представляет собой СН, тогда n равно, по меньшей мере, 1.

Производные аминопиррола, способ их получения, их применение и фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью // 2315045

Изобретение относится к производным аминопиррола формулы (I) где каждый из радикалов Ar1 и Ar2 независимо означает необязательно замещенный фенил, а каждый из R1 и R 2 независимо означает водород, алкил или защитную группу при атоме азота, его изомер, смесь изомеров или его фармацевтически приемлемая соль; фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, также изобретение включает в себя способ получения соединений формулы (I) и применение данных соединений для приготовления лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания млекопитающего, в особенности такого, как артрит.

Амидное производное, фармацевтическая композиция и терапевтические средства на его основе // 2315043

Изобретение относится к амидному производному, представленному следующей формулой [1] в любом из следующих случаев (А) и (В), или его соли. .

2-гетарилзамещенные 1,3-трополона, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция антимикробного действия // 2314295

Изобретение относится к 2-гетарилзамещенным 1,3-трополонов общей формулы Ia, где R1 и R2 =C1-С6 алкил, R 3=водород, C1-С6 алкил, нитрогруппа, Het=шестичленный азотистый гетероцикл, конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, включающей галоид, нитрогруппу, C1-С6 алкил, окси C1-С6 алкил, вторичная аминогруппа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолила.

Ингибиторы катепсин-цистеинпротеазы // 2312861

Изобретение относится к соединениям, представленным формулой где значения заместителей указаны в описании, и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут использоваться для лечения и/или профилактики катепсин-зависимых состояний или болезней млекопитающих, нуждающихся в этом.

Производные 1,3,5-триазина, фармацевтическая композиция на их основе и их применение // 2312859

Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе // 2309953

Изобретение относится к соединению формулы (I) где атом углерода, обозначенный *, находится в R или S конфигурации; R1 представляет C 1-С6 алкил; R2 представляет Н, C1-С6 алкил или C1-С6 галогеналкил; R3 представляет Н или галоген; R4 представляет фенил, нафтил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, фуранил, тиенил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил или пиразинил, где R4 группа необязательно замещена 1-4 R14 заместителями; R5, R6 и R 7, каждый независимо, выбирают из группы: Н, галоген, -OR 11, -CN, C1-С4 галогеналкил или C1-С6 алкил,; или R5 и R6 , взятые вместе, могут представлять собой -O-C(R 12)2-O-; R8 представляет H; R11 представляет Н или C1-С4 алкил; R 12 представляет C1-С 4 алкил; R14 независимо выбирают в каждом случае из заместителя, выбранного из группы: галоген, -OR11, -NR11R 12, морфолинил, C1-С 6 алкил и C1-С4 галогеналкил, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

3-фенилсульфонил-8-пиперазин-1-ил-хинолины, обладающие аффинностью к 5-ht6 рецептору, способы их получения (варианты) // 2309154

Нейротензин активные производные 2,3-диарилпиразолидина // 2304578

Изобретение относится к группе новых соединений формулы (1). .

Новые слитые белки тромбомодулина, обеспечивающие направленный перенос к тканевому фактору, в качестве антикоагулянтов // 2320366

Изобретение относится к области медицины и касается новых слитых белков тромбомодулина, обеспечивающих направленный перенос к тканевому фактору, которые могут применяться в качестве антикоагулянтов.

Производные бензофурана, содержащие группу карбамоильного типа // 2319700

Пирролидин-2-оны в качестве ингибиторов фактора ха // 2318807

Изобретение относится к новым пирролидин-2-онам формулы (I): где R1 означает группу, выбранную из: каждая из которых необязательно содержит дополнительный гетероатом N; Z означает необязательный заместитель галоген, -CH2NH2, -NR aRb или -CN, Z' означает необязательный заместитель галоген, -CH2NH 2 или -CN, alk означает алкилен или алкенилен, Т означает S, О; R2 означает Н, -С 1-3алкилCONRaRb , -C1-3алкилCO2C 1-4алкил, -C1-3алкилморфолино, -CO 2C1-4алкил или -C 1-3алкилCO2Н; Х означает фенильную или 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранный из О, N или S, каждая из которых необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -C1-4алкила, -C2-4алкенила, -CF3 , -NRaRb, -NO2, -N(C1-4 алкил)(СНО), -NHCOC1-4алкила, -NHSO 2Rc, С0-4алкилOR d, -C(O)Rc, -C(O)NR aRb, -S(O)n Rc и -S(O)2NR aRb; Y означает (i) заместитель, выбранный из Н, галогена, -CN, -C1-4алкила, -С2-4алкенила, -CF3 , -NRaRb, -NO 2, -Н(С1-4алкил)(СНО), -NHCOC 1-4алкила, -NHSO2R c, C0-4алкилORd, -C(O)Rc, -C(O)NRa Rb, -S(O) nRc и -S(O)2 NRaRb, или (ii) фенильную или 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из О, N или S, каждая из которых необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С1-4алкила, -CF3, -(CH2) nNRaRb, -(CH 2)nN+R aRbCH2CONH 2, С0-4алкилORd , -C(O)Rc, -C(O)NR aRb, -S(O)n Rc, -S(O)2NR aRb, =О, оксида у атома N в цикле, -СНО, -NO2 и -N(Ra )(SO2Rc); R a и Rb независимо означают Н, -С 1-6алкил; Rc означает -С 1-6алкил; Rd означает Н, -С 1-6алкил; n означает 0-2; и его фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Способ проведения антикоагулянтной терапии у детей с термической травмой // 2318521

Изобретение относится к области медицины. .

Соединения триазоло(4,5-d)пиримидина, фармацевтические композиции на их основе и способ лечения, способ их получения и промежуточные соединения // 2317990

Производные 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина, обладающие гемореологической активностью // 2316551

Изобретение относится к фармацевтической химии и фармакологии и касается новых производных 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина формул Ia, b, с, d. .

3-гидроксипропиламид 4,6-диметил-1н-2-оксоникотиновой кислоты, проявляющий антикоагулянтную, противовоспалительную и анальгетическую активность // 2315040

Изобретение относится к области органической химии, описывается 3-гидроксипропиламид 4,6-диметил-1Н-2-оксоникотиновой кислоты, проявляющий антикоагулянтную, противовоспалительную и анальгетическую активность.

Пептидиларгинали и способы лечения синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания // 2312856

Изобретение относится к новым пептидиларгиналям формулы (I) где Хаа означает остаток альфа-замещенной угольной кислоты формулы(II) где Q означает C1-3алкилоксикарбониламино группу, метиламино группу или гидроксильную группу, и R означает C7-9циклоалкилметильную группу или С 5-7циклоалкильную группу, Xbb представляет остаток L-пролина или L-азетидин-2-карбоновой кислоты и его аддитивные соли кислоты, образованные с органической или неорганической кислотой.

4-ацетил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-он, проявляющий антикоагулянтную активность // 2312660

Изобретение относится к новому биологически активному веществу ряда 3-гидрокси-3-пирролин-2-она, а именно к 4-ацетил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-ону формулы: обладающему антикоагулянтной активностью, что позволяет предполагать возможность использования его в медицине в качестве препарата, эффективно снижающего свертываемость крови.

Замещенные 4-алкоксиоксазолпроизводные в качестве агонистов ppar // 2312106

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. .

Способ лечения аутоиммунного тиреоидита циклофероном // 2306932

Изобретение относится к области медицины, а именно эндокринологии и иммунологии, и может быть использовано в реабилитации больных с аутоиммунным тиреоидитом. .