Способ получения n-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-n-метил-ацетамида в полиморфной модификации в



Способ получения n-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-n-метил-ацетамида в полиморфной модификации в
Способ получения n-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-n-метил-ацетамида в полиморфной модификации в
Способ получения n-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-n-метил-ацетамида в полиморфной модификации в

 


Владельцы патента RU 2404984:

Феррер Интернасионал, С.А. (ES)

Изобретение относится к способу получения N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида в полиморфной модификации В, в котором осуществляют реакцию (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-2-ил-метанона и N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фтор-фенил]-N-метил-ацетамида в растворителе, выбранном из группы, включающей уксусную кислоту, пропионовую кислоту и муравьиную кислоту, при температуре от 50°С до температуры кипения смеси, затем к полученной смеси добавляют (С14)-спирт при температуре от 40°С до 80°С, после чего выдерживают полученную смесь в течение по меньшей мере 30 мин при температуре от 30°С до 55°С для инициирования кристаллизации, а затем выделяют кристаллический продукт. Технический результат - разработан способ получения N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида в полиморфной модификации В, который может найти применение в медицине для лечения и профилактики тревожности, эпилепсии, расстройств сна и бессонницы. 7 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение описывает способ получения N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида в полиморфной модификации В.

Уровень техники

N-{5-[3-(Тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамид представляет собой активный лиганд рецепторов А γ-аминомасляной кислоты (ГАМКA), который может применяться для лечения или профилактики тревожности, эпилепсии, расстройств сна и бессоницы, для индуцирования седативно-гипнотического эффекта, анестезии и мышечной релаксации и для модулирования времени, необходимого для наступления сна и его продолжительности, так как описано в РСТ/ЕР2006/063243 и US 60/692866.

В тексте настоящего описания термин "соединение (I)" относится к N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамиду. Кристаллическая форма соединения (I), полученного в вышеуказанных заявках, обозначается в данном документе как полиморфная модификация А.

Эта форма соединения (I) показывает температуру плавления 165-167°С. В настоящем исследовании эта форма показывает кривую ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) с острым пиком плавления между 166,2°С и 167,4°С. Небольшое расхождение с опубликованной ранее температурой плавления является допустимым и лежит в пределах ошибки эксперимента. Эта форма обозначается в данном описании как полиморфная модификация В.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к способу промышленного получения N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида в новой полиморфной модификации В, который включает синтез соединения (I) in situ с последующим добавлением к реакционной смеси (С14)-спирта для того, чтобы вызвать выпадение конечного продукта, который выделяют в виде твердого вещества фильтрованием.

Полиморфная модификация В соединения (I) демонстрирует кривую порошковой рентгеновской дифрактометрии, имеющую наиболее интенсивные пики при 2θ=7,1°(±0,1°) и 21,4°(±0,1°). Полимерная модификация В также проявляет Фурье-спектры комбинационного рассеяния (FT-Raman Spectrum) с характеристическими сигналами 3107 см-1, 1605 см-1, 1593 см-1, 1538 см-1, 1336 см-1 и 102 см-1; и кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с пиком плавления при примерно 158°С.

По сравнению с полиморфной модификацией А полиморфная модификация В соединения (I) является удобной в обращении и обработке благодаря своей более высокой стабильности. Это важно не только с точки зрения получения коммерчески осуществимого способа получения, но также с точки зрения последующего производства фармацевтических препаратов, включающих активное соединение. Лекарственное вещество и композиции, включающие его, должны иметь достаточно большой срок хранения без проявления существенных изменений в физико-химических характеристиках активного компонента.

Краткое описание чертежей

Изобретение описывается с помощью приложенных чертежей, на которых:

Фиг.1 представляет собой кривую порошковой рентгеновской дифрактометрии полиморфной модификации В. Интенсивность по оси ординат представлена в импульсах в секунду (cps);

Фиг.2 представляет Фурье-спектр комбинационного рассеяния (FT-Raman) полиморфной модификации В;

Фиг.3 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) полиморфной модификации В.

Осуществление изобретения

Заявитель открыл, что получение соединения (I) in situ реакцией (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-2-ил-метанона и N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фтор-фенил]-N-метил-ацетамида в уксусной кислоте с последующим добавлением (С14)-спирта, такого как 2-пропанол, в комбинации с определенными условиями обработки, является очень важным для обеспечения того, чтобы конечное вещество было благополучно получено, без проблем с воспроизводимостью, качеством и выходом.

В соответствии с настоящим изобретением предложен более эффективный промышленный способ получения, который дает высокий выход и постоянные стандатры чистоты при получении N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида в полиморфной модификации В в килограммовых масштабах, обходя вышеупомянутые проблемы. Таким образом, в первом варианте осуществления настоящее изобретение заключается в способе промышленного получения N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло-[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида в полиморфной модификации В, который включает следующие стадии:

(1) реакцию (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-2-ил-метанона и N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фтор-фенил]-N-метил-ацетамида в растворителе, выбранном из группы, включающей уксусную кислоту, пропионовую кислоту и муравьиную кислоту, при температуре в диапазоне от 50°С до температуры кипения смеси;

(2) добавление (С1-C4)-спирта, такого как метанол, этанол, 2-пропанол или 1-пропанол, при температуре в диапазоне между 40°С и 80°С;

(3) выдерживание по меньшей мере 30 мин при температуре в диапазоне между 30 и 55°С для начала кристаллизации; и

(4) выделение полученного кристаллического продукта.

Стадия (1) способа также может осуществляться в спирте, таком как метанол, этанол, 2-пропанол, 1-пропанол; диметилформамиде или диметилсульфоксиде.

В частном варианте осуществления способ включает следующие стадии:

(1) реакцию (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-2-ил-метанона и N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фтор-фенил]-N-метил-ацетамида в уксусной кислоте при температуре в диапазоне от 100°С до температуры кипения при перемешивании, в атмосфере азота;

(2) охлаждение реакционной смеси до 40-80°С и добавление 2-пропанола;

(3) охлаждение реакционной смеси до 30-55°С и выдерживание от 1/2 до 2 часов;

(4) охлаждение реакционной смеси за 2-3 часа до 0-10°С; выдерживание от 1 до 4 часов; отфильтровывание и промывание полученного кристаллического материала 2-пропанолом; и высушивание продукта под вакуумом при 40-60°С.

В другом варианте осуществления предпочтительная температура способа на стадии (1) лежит в диапазоне между 115°С и 125°С. В другом конкретном варианте осуществления предпочтительная температура составляет 100°С.

В другом варианте осуществления реакционную смесь на стадии (2) охлаждают до 60-70°С.

В другом варианте осуществления реакционную смесь на стадии (3) охлаждают до 40-45°С.

В другом варианте осуществления выдерживание на стадии (3) занимает по меньшей мере 1 час.

В другом варианте осуществления кристаллический продукт выделяется путем охлаждения смеси при температуре в диапазоне между 0 и 10°С, с последующим отфильтровыванием продукта. В более предпочтительном варианте осуществления реакционную смесь на стадии (4) охлаждают по меньшей мере 1 час до 0-5°С.

В другом варианте осуществления выдерживание на стадии (4) занимает по меньшей мере 2 часа, предпочтительно более 2,5 часов.

В другом варианте осуществления продукт на стадии (4) высушивают при температуре в диапазоне от 45 до 55°С.

Изобретение и его наилучший способ осуществления иллюстрируется следующим неограничивающим примером.

Пример

N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамид в полиморфной модификации В

Сосуд емкостью 300 л продули азотом. Поместили в него уксусную кислоту (40,0 л), а затем последовательно добавили 7,312 кг (37,84 моль) (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-2-ил-метанона и 10,000 кг (37,84 моль) N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фтор-фенил]-N-метил-ацетамида. Смесь нагревали до 120°С (±5°С) при перемешивании. Реакцию контролировали с помощью ВЭЖХ до ее завершения (<1% каждого из исходных материалов), которое обычно наступало через 4 часа. Реакционную массу охлаждали до 60-70°С. К реакционной смеси добавляли 2-пропанол (80,0 л), охлаждали до 40-45°С и выдерживали по меньшей мере 1 час. Примерно за 2,5 часа смесь охлаждали до 0-5°С и выдерживали по меньшей мере 2 часа. Твердое вещество отфильтровывали и дважды промывали 10,0 л холодного 2-пропанола. Твердый продукт высушивали под вакуумом при 50°С (±5°С) для удаления остатков растворителей (<0,5% вес/вес уксусной кислоты и <0,5% вес/вес 2-пропанола).

N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамид получали в виде кристаллического материала (12,686 кг). Выход 85%. Чистота ≥95%.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,98 (3Н, с), 3,3 (3Н, с), 7,13 (1Н, д, J=4 Гц), 7,18-7,20 (1Н, м), 7,42 (1Н, т, J=8,8 Гц), 7,71 (1Н, д, J=5,2 Гц), 8,02-8,08 (2Н, м), 8,12 (1Н, дд, J=2,4 и 7,6 Гц), 8,71 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, J=4 Гц).

MS (ES) m/z=395 (МН+).

Полученный кристаллический материал идентифицировался как полиморфная модификация В при помощи следующих процедур.

Инструментальные и экспериментальные условия

Порошковая рентгеновская дифрактометрия: Bruker D8 Advance. Cu Kα излучение; мощность рентгеновской трубки 35 кВт/45 мА; детектор VANTEC1; 0,017° 2θ размер шага, 105±5 с на шаг, 2°-50° 2θ диапазон сканирования (записанный диапазон может быть другим). Применялся держатель для образцов с монокристаллом кремния, диаметр образца 12 мм, глубина 0,1 мм.

Спектроскопия комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием: Bruker RFS100. Nd:YAG 1064 нм возбуждение, мощность лазера 100 мВт, Ge-детектор, 64 сканирования, диапазон 50-3500 см-1, разрешение 2 см-1, алюминиевый держатель для образца.

Дифференциальная сканирующая калориметрия: Perkin Elmer DSC 7. Золотые тигли, скорость нагревания 2°С мин-1 или 10°С мин-1, переменная начальная и конечная температуры.

Рентгеноструктурный анализ монокристаллов: кристалл измерялся на дифрактометре Nonius Kappa CCD при 173 K с использованием графитомонохромированного Мо Kα излучения с λ=0,71073 Å. Набор COLLECT применялся для сбора данных и их интегрирования. Структура определялась прямыми методами с использованием программы SIR92. По всем неводородным атомам выполнялась обработка методом наименьших квадратов относительно F с использованием программы CRYSTALS. Sheldrick веса применялись для окончательной обработки. Графики получали с использованием ORTEP III для Windows.

Результаты

Порошковая рентгеновская дифрактометрия: наиболее интенсивные пики на рентгеновской дифрактограмме расположены при 2θ=7,1° (±0,1°) и 21,4° (±0,1°). Рентгеновская дифрактограмма показана на Фиг.1.

Спектроскопия комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием: характеристические сигналы спектры комбинационного рассеяния полиморфной модификации В найдены при 3107 см-1 (наиболее интенсивный пик в области С-Н), 1605 см-1, 1593 см-1, 1538 см-1, 1336 см-1 и 102 см-1. Фурье-спектр комбинационного рассеяния показан на Фиг.2.

Дифференциальная сканирующая калориметрия: измерения ДСК показали острый пик плавления при примерно 158°С с энтальпией плавления ΔfusH=104 Дж/г. Кривая ДСК показана на Фиг.3.

Структура монокристалла: соединение кристаллизуется в центрально-симметричную пространственную группу Р-1. Структура показывает две молекулы в асимметрической единице, которые не связаны в пространственную группу симметрии. Эти две молекулы могут почти идеально накладываться при вращении вокруг оси "а", но элементарную ячейку невозможно преобразовать так, чтобы получилась кристаллическая решетка более высокой симметрии.

Структуру можно интерпретировать как соединение, основанное на димерах. Движущая сила образования этих димеров, наиболее вероятно, представляет собой π-π взаимодействие между фенильным циклом и тиофеновым циклом, с одной стороны, и N-гетероциклами, с другой стороны. Два разных типа молекул в элементарной ячейке образуют два разных типа димеров с несколько отличающимися короткими расстояниями между конденсированными N-гетероциклами (3,348 Å и 3,308 Å для самого короткого расстояния соответственно). Димеры располагаются в слоях наподобие структуры рыбьей кости. Области двух типов димеров всегда чередуются в структуре рыбьей кости, так же как они чередуются от одного слоя к другому. Кристаллическая структура описывается в Таблице.

Таблица
Кристаллические характеристики для полиморфной модификации В
Молекулярная формула C20H15FN4O4S
Молярная масса 394,43 г/моль
Число молекул в элементарной ячейке Z 4
Рассчитанная плотность 1,478 г/см3
Число электронов в элементарной ячейке F(000) 816
Размер кристалла 0,14×0,18×0,24 мм3
Молекулярная формула C20H15FN4O2S
Коэффициент абсорбции 0,218 мм-1
Мин./макс. пропускание 0,96/0,97
Температура 173 K
Излучение (длина волны) Мо Kα (α=0,71073 Å)
Кристаллическая система триклинная
Пространственная группа Р-1
а 8,9236(2) Å
b 14,0292(3) Å
с 15,6218(3) Å
α 65,3449(14)°
β 87,0440(14)°
γ 86,0799(14)°
Объем элементарной ячейки 1772,69(7) Å3
Мин./макс. θ 1,435°/27,883°
Число собранных отражений 16548
Число независимых отражений 8448 (merging r=0,034)
Число наблюдаемых отражений (I>2.00σ(I)) 5430
Молекулярная формула C20H15FN4O2S
Число уточненных параметров 506
r (наблюдаемые данные) 0.0455
rW (все данные) 0,0734
Соответствие 0,9980
Остаточная электронная плотность -0,37/0,39 e Å-3

Рентгеновская дифрактограмма, Фурье-спектр комбинационного рассеяния и кривая дифференциальной сканирующей калориметрии идентичны с описанными в упомянутой выше заявке на европейский патент под названием "Полиморфная модификация В N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида", при сравнении путем наложения. Более того, кристаллические данные согласуются с опубликованными в указанной заявке.

1. Способ получения N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]-пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида в полиморфной модификации В, в котором осуществляют реакцию (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-2-ил-метанона и N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фтор-фенил]-N-метил-ацетамида в растворителе, выбранном из группы, включающей уксусную кислоту, пропионовую кислоту и муравьиную кислоту, при температуре от 50°С до температуры кипения смеси, затем к полученной смеси добавляют (С14)-спирт при температуре от 40 до 80°С, после чего выдерживают полученную смесь в течение по меньшей мере 30 мин при температуре от 30 до 55°С для инициирования кристаллизации, а затем выделяют кристаллический продукт.

2. Способ по п.1, в котором реакцию (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-2-ил-метанона и N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фтор-фенил]-N-метил-ацетамида осуществляют при температуре от 115 до 125°С.

3. Способ по п.1, в котором указанный (С14)-спирт в виде 2-пропанола добавляют к смеси при температуре от 60 до 70°С.

4. Способ по п.1, в котором смесь после добавления (С14)-спирта выдерживают при температуре от 40 до 45°С.

5. Способ по п.4, в котором смесь выдерживают в течение по меньшей мере 1 ч.

6. Способ по п.1, в котором продукт кристаллизации выделяют путем охлаждения смеси при температуре от 0 до 10°С, с последующим отфильтровыванием полученного продукта.

7. Способ по п.6, в котором смесь перед фильтрованием выдерживают при температуре от 0 до 5°С в течение по меньшей мере 1 ч.

8. Способ по любому из пп.6-7, в котором отфильтрованный продукт высушивают при температуре от 45 до 55°С.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения производных в ряду пирроло[3,4-с]карбазол, а именно к способу получения неописанных 2-R1-6-R2-5-арил-пирроло[3,4-с]карбазол-1,3(2Н,6Н)-дионов формулы I: где R1=C1-С6 алкилфенил, C1-С6диалкилфенил, C1 -С6диалкилфенил диокси C1-C6 алкил; R2=C1-C6алкил; Аr=фенил, С1-С6алкилфенил, оксиалкилфенил, галоидфенил, обладающих потенциальной противораковой активностью.

Изобретение относится к области биологически активных соединений и касается нового соединения - дигидрата натриевой соли 2-этилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, обладающего противовирусным действием и предназначенного для лечения и профилактики инфекционных заболеваний животных и человека вирусной природы.

Изобретение относится к новым соединениям, ингибирующим репликацию ВИЧ, формулы (I) его фармацевтически приемлемой аддитивной соли; или стереохимически изомерной форме, где -а1 =а2-а3=а4- представляет собой двухвалентный радикал формулы -b1=b2-b3=b4 - представляет собой двухвалентный радикал формулы n представляет собой 0; m представляет собой 1, 2; -А-В- представляет собой двухвалентный радикал формулы R1 представляет собой водород; R2a представляет собой циано; R3 представляет собой С 1-6алкил, замещенный циано; С2-6алкенил, замещенный циано; каждый из R4 независимо представляет собой галоген или С1-6алкил; Q представляет собой водород или С1-6алкил; R5 представляет собой водород, С1-6алкил, арил, пиридил, тиенил, фуранил, амино, моно- или ди (С1-4алкил) амино, где арил представляет собой фенил.

Изобретение относится к новым производным пиразоло-пиримидина, обладающим свойствами антагониста метатропного глутаматного рецептора (mGluR2) формулы (I): где А выбран из группы, состоящей из: Ra представляет собой Н, галоген или C1-6-алкил; R1 представляет собой Н, галоген, C1-6-алкокси, C1-6-алкил, C 1-6-галоалкил, C1-6-галоалкокси; R2 представляет собой галоген, C1-6-галоалкил; R 3 представляет собой NRbRc, где R b и Rc независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н и C1-6-алкила, который возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и -NRb'Rc' , где Rb' и Rc' независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н и C1-6-алкила; или Rb и Rc вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют возможно замещенную гетероциклическую группу, включающую от 5 до 6 кольцевых атомов, возможно содержащую дополнительный гетероатом N, где заместители выбраны из группы, состоящей из гидрокси и C1-6-алкила; R4 представляет собой C1-6-галоалкил или С3-4 -циклоалкил; а также его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области биологически активных соединений и касается ди-гидратов натриевых солей 2-пропилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она и 2-бутилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, обладающего противовирусным действием, предназначенного для лечения и профилактики инфекционных заболеваний животных и человека вирусной природы.

Изобретение относится к новым 1-замещенным 3-(2-хлор-1Н-индол-3-ил)-4-фенил-1Н-пиррол-2,5-дионам формулы I: где R1 означает Н, C1 -С6алкил; R2 означает C1-С 6алкил, бензил, фенил, которые под действием видимого света образуют флуоресцирующие 2,8-замещенные бензо[а]пирроло[3,4-с]карбазол-1,3-(2Н,8Н)-дионы общей формулы II: где значения R1 и R2 указаны выше.

Изобретение относится к средству, снижающему влечение к алкоголю, представляющему собой замещенные 1H-бензимидазолы общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, фармацевтической композиции и лекарственному средству на их основе.

Изобретение относится к пирролотриазинам формулы (I) , где R1 выбран из группы, включающей фенил, нафтил, бензил и гетероарил, который означает моно- или бициклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, по меньшей мере, одно кольцо которого является ароматическим, где фенил и гетероарил при необходимости могут быть замещены 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -(С1-С4)алкила, где (С1-С 4)алкил может быть замещен 0, 1, 2 или 3 галогенами, 0 или 1 пирролидином, -(С1-С3)алкоксигруппы, где (С1-С3)алкоксигруппа при необходимости может быть замещена (С1-С3)алкиламиногруппой, -галогена, -трифторметила, -трифторметоксигруппы, -фенила, при необходимости замещенного 1 или 2 галогенами, , где Х означает О, -нитрогруппы, -(С1-С 3)алкилтиогруппы, -трифторметилтиогруппы, -(С1 -С3)алкилкарбонила, -(C1-С6)алкоксикарбонила, и -феноксигруппы, и где бензил может быть замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, включающей галоген; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена; R3 выбран из группы, состоящей из -карбоксила, -(C1-С 6)алкилкарбонила, -(С3-С6)циклоалкилкарбонила, -(С1-С6)алкоксикарбонила, при необходимости замещенного 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, включающей аминогруппу и (С1-С6)алкоксикарбонил, -аминокарбонила, -(С1-С6)алкиламинокарбонила, где (С 1-С6)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С3-С6)циклоалкила, галогена, аминогруппы, (С1-С6)алкиламиногруппы, гидроксигруппы, (С1-С6)алкоксигруппы, (С 1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С 6)алкилтиогруппы, (С1-С6)алкоксикарбониламиногруппы, и где (С1-С6)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен или 0 или 1 гетероциклилом, который означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, где гетероциклил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С1-С6)алкилом, -гетероциклилкарбонила, при необходимости замещенного 0 или 1 (С1-С6 )алкиламиногруппой, циклоалкилом или (С1-С6 )алкилом, где (С1-С6)алкил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С1-С6)алкиламиногруппой, и где гетероциклил означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, -(С1-С6 )алкила, при необходимости замещенного 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из а) гидроксила, b) (С1-С6)алкиламиногруппы, где (С 1-С6)алкиламиногруппа может быть замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкиламиногруппы, метоксигруппы, метилтиогруппы и метилсульфонила, с) фениламиногруппы, где фениламиногруппа может быть замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С6)алкоксигруппы и трифторметила, d) гетероциклила, где гетероцикл означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, и где гетероциклил может быть замещен 0 или 1 (С1-С6)алкилами, где (C1-С6)алкил может быть замещен 0 или 1 метоксигруппами или пиридилами, е) имидазолила, f) пиридиламиногруппы, g) (С1-С3)алкоксигруппы, при необходимости замещенной фтором или пипередином, где пиперидин при необходимости может быть замещен 0 или 1 (C1-С6)алкилом, h) (С1-С3)алкокси(С2-С3 )алкоксигруппы, и i) (С1-С6)алкоксикарбонила, j) (С3-С6)циклоалкила, k) цианогруппы, -(С3-С6)циклоалкиламинокарбонила, -цианогруппы, -гетероарила, где гетероарил означает моноциклический радикал, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов и до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода, кольцо которого является ароматическим, где гетероарил может быть замещен 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из q) (С1 -С6)алкила, где (C1-С6)алкил может быть замещен 0 или 1 морфолином или 0 или 1 гидроксигруппой, r) (C1-С6)алкоксикарбонила, -тиофенкарбонила, и R4 выбран из группы, состоящей из водорода; или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к кристаллической форме (R)-6-циклопентил-6-(2-(2,6-диэтилпиридин-4-ил)этил)-3-((5,7-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил)-4-гидрокси-5,6-дигидропиран-2-она, показывающей характеристические пики в картине дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженные в градусах два-тета, выбранные из примерно 7,1, примерно 12,1 и примерно 16,1; или примерно 7,1, примерно 12,1 и примерно 17,5; или примерно 7,1, примерно 12,1 и примерно 23,5; или примерно 12,1, примерно 16,1 и примерно 17,5; или примерно 12,1, примерно 16,1 и примерно 23,5; или примерно 16,1, примерно 17,5 и примерно 23,5; или примерно 7,1, примерно 17,5 и примерно 23,5; или примерно 7,1, примерно 12,1 и примерно 23,5; или примерно 7,1, примерно 16,1 и примерно 23,5 и к фармацевтической композиции на основе указанного соединения, которые могут найти применение в медицине для изготовления лекарственного средства, воздействующего на вирус гепатита С (HCV) у HCV-инфицированного млекопитающего.

Изобретение относится к промышленному способу получения оптически активных производных амина высокой чистоты с высоким выходом при подавлении образования побочных продуктов, который включает асимметрическое восстановление (Е)-2-(1,6,7,8-тетрагидро-2Н-индено[5,4-b]фуран-8-илиден)этиленамина, каталитическое восстановление полученного продукта при температуре от 40 до 100°С и рН от 3 до 9, пропионилирование полученного (S)-2-(1,6,7,8-тетрагидро-2Н-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этиламина, и затем кристаллизацию из реакционной смеси.

Изобретение относится к соединениям карбоновой кислоты, представленным формулой (I), где R1 представляет (1) атом водорода, (2) С1-4 алкил; Е представляет -СО-; R2 представляет (1) атом галогена, (2) С1-6 алкил, (3) тригалогенметил; R3 представляет (1) атом галогена, (2) С1-6 алкил; R4 представляет (1) атом водорода; R5 представляет (1) С1-6 алкил; представляет фенил; G представляет (1) С1-6 алкилен; представляет 9-12-членный бициклический гетероцикл, содержащий гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, одного или двух атомов кислорода; m представляет 0 или целое число от 1 до 4, n представляет 0 или целое число от 1 до 4, и i представляет 0 или целое число от 1 до 11, где R2 могут быть одинаковыми или разными, когда m равно 2 или более, R3 могут быть одинаковыми или разными, когда n равно 2 или более, и R5 могут быть одинаковыми или разными, когда i равно 2 или более; и R 12 и R13, каждый независимо, представляют (1) С1-4 алкил, (2) атом галогена, (3) гидроксил или (4) атом водорода, или R12 и R13, взятые вместе, представляют (1) оксо или (2) С2-5 алкилен, и где, когда R12 и R13, каждый, одновременно представляют атом водорода, соединение карбоновой кислоты, представленное формулой (I), представляет соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений (1)-(32), перечисленных в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения пригодной для внутреннего употребления пленки, содержащей трипролидин или его соль, или гидрат, в качестве активного ингредиента средства для пробуждения бодрым после сна.

Изобретение относится к химико-фармацевтической с промышленности. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции, обладающей седативным и анксиолитическим действием. .

Изобретение относится к новому применению известного соединения, в частности к применению указанного соединения в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом для лечения нарушений сна, которыми страдает субъект, какой бы ни была причина указанных нарушений.
Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным препаратам, содержащим органические активные ингредиенты, а именно к лекарственным средствам, проявляющим седативное, сосудорасширяющее и спазмолитическое действие, и способам их получения, и может быть использовано для лечения неврозов с повышенной раздражительностью, повышенной возбудимости, бессонницы, нейроциркуляторной дистонии, ранней стадии гипертонической болезни, не резко выраженного спазма сердечных сосудов, спазмов органов пищеварительного тракта, связанных с нейровегетативными расстройствами.

Изобретение относится к медицине, а именно к диетологии и неврологии, и касается лечения фармакорезистентной эпилепсии. .
Наверх