Натриевая соль 2-этилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат



Натриевая соль 2-этилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат
Натриевая соль 2-этилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат
Натриевая соль 2-этилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат
Натриевая соль 2-этилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат
Натриевая соль 2-этилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат

 


Владельцы патента RU 2404182:

Учреждение Российской академии наук Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН (ИОС УрО РАН) (RU)

Описывается новое соединение - натриевая соль 2-этилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат формулы (1)

обладающее противовирусным действием, которое может быть использовано в медицине, животноводстве и птицеводстве. 2 табл.

 

Изобретение относится к области биологически активных соединений и касается нового соединения - дигидрата натриевой соли 2-этилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, обладающего противовирусным действием и предназначенного для лечения и профилактики инфекционных заболеваний животных и человека вирусной природы. Изобретение может быть использовано в лечебных учреждениях, научно-исследовательских лабораториях, а также в животноводстве и птицеводстве.

Имеются данные о противовирусном действии 6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-онов (Синтез и противовирусная активность 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидроазоло [5,1-с][1,2,4]триазинов. В.Л.Русинов, Е.Н.Уломский, О.Н.Чупахин, М.М.Зубаиров, А.Б.Капустин, Н.И.Митин и др. / Химико-фармацевтический журнал. №9, 1990, с.41-44).

Известна натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат (1), которая принадлежит к ряду соединений, проявляющих противовирусное действие (О.Н.Чупахин, В.Л.Русинов, Е.Н.Уломский, В.Н.Чарушин, А.Ю.Петров, О.И.Киселев. Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она дигидрат, обладающая противовирусной активностью. Патент РФ № 2294936 от 10.03.2007) и может быть использована в медицинской практике, животноводстве, птицеводстве.

Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат (1) является близким структурным аналогом заявляемого соединения и потому выбрана в качестве прототипа. Указанное соединение (1) проявляет противовирусную активность в отношении вирусов ВЭЛ (венесуэльский энцефаломиэлит лошадей), ЛДР (лихорадка долины Рифт), Синдбис, ВБА (вирус болезни Ауески), вируса гриппа птиц, вируса ЗЭЛ (западный энцефаломиэлит лошадей).

Задачей изобретения является поиск нового соединения, обладающего более широким спектром действия и повышенной ингибирующей способностью.

Поставленная задача решается путем синтеза нового химического соединения - натриевой соли 2-этилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрата формулы (2)

которая обладает противовирусной активностью в отношении вируса Западного Нила, в отношении вируса ТОРС (тяжелый острый респираторный синдром), повышенной ингибирующей способностью в отношении вируса гриппа подтипа H5N1.

Пример 1. Синтез натриевой соли 2-этилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло [5,1-с]-1,2,4-триазин-7 - она дигидрата (2)

Соль 3-этилтио-1,2,4-триазолил-5-диазония, полученную из 14,4 г (0,1 моль) 5-амино-3-этилтио-1,2,4-триазола действием 0,1 моль нитрита натрия или калия в присутствии 0,25 экв. кислоты, конденсируют 11 мл (0,1 моль) этилнитроацетата в 150 мл 2 М растворе карбоната натрия. Выпавший осадок отфильтровывают, последовательно кристаллизуют из 20%-ной уксусной кислоты, воды и сушат на воздухе. Выход: 16,8 г (56%).

Натриевая соль 2-этилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат имеет следующие физико-химические характеристики: Тпл>300°C; 1Н ЯМР спектр в ДМСО-d6 δ, м.д.: 1,44 (3Н, т, С-СН3), 3,21 (2Н, кв, SCH2).

Найдено: С - 24.12, Н - 3,15, N - 27,82. Брутто-формула- C6H9N6NaO5S.

Вычислено: С - 24,00, Н - 3,02, N - 27,99, %.

Заявляемое соединение представляет собой желтое кристаллическое высокоплавкое (302-305°C) вещество, растворимое в воде, метаноле, ацетоне, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, малорастворимое в метаноле, нерастворимое в бензоле, хлороформе и большинстве апротонных растворителей.

Пример 2. Противовирусные свойства дигидрата натриевой соли 2-этилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она (2)

Изучение противовирусного действия заявляемого соединения проводили на культуре клеток MDCK, GMK-AH-1(Д).

Пример 2.1.

Изучение противовирусной эффективности заявляемого соединения в отношении вируса Западного Нила проводили на культуре клеток GMK-AH-1(Д). Для изучения противовирусной эффективности препарат вводили в поддерживающую среду через 1 час после инфицирования. На каждую дозу препарата использовали не менее 4 пробирок с монослоем культуры клеток двухсуточного возраста. Инфицирующая доза вируса составила 0,01 БОЕ/кл. После адсорбции вируса в течение 60 мин при температуре 36,5÷37,5°C монослой трижды промывали питательной средой ПС-4 на растворе Хенкса, содержащей 2% сыворотки КРС и по 100 ЕД/мл пенициллина и стрептомицина, затем вносили свежую среду, содержащую исследуемые дозы препарата, и инкубировали в течение 2 суток при температуре 36,5÷37,5°C. По окончании инкубации клетки разрушали криодеструкцией. Уровень накопления возбудителя в пробах определяли титрованием проб методом получения негативных колоний вируса в монослое клеток ОМК-АН-1(Д) под твердым агаровым покрытием. Результаты испытаний приведены в табл.1. Соединение-прототип не проявляет ингибирующего действия в отношении вируса Западного Нила.

Таблица 1
Противовирусное действие заявляемого соединения в отношении вируса Западного Нила
Доза препарата, мкг/мл Уровень накопления вируса, lg БОЕ/мл Уровень подавления репродукции вируса, Δ, lg Коэффициент ингибирования, %
1. 100 6,4 0,5 68,8
2. 10 6,9 0 0
3. 1 6,9 0 0
4. 100 (прототип) 6,4 0 0

Пример 2.2.

Изучение противовирусной эффективности заявляемого соединения в отношении вируса гриппа подтипа H5N1 проводили в культуре клеток MDCK. В качестве инфицирующего препарата использовали аллантоисную жидкость инфицированных развивающихся куриных эмбрионов с биологической активностью 6,5 lg ЦПД50/мл. Для изучения противовирусной эффективности препарат вводили в поддерживающую среду через 1 час после инфицирования. На каждую дозу препарата использовали не менее 10 пробирок с монослоем культуры клеток двухсуточного возраста. Инфицирующая доза вируса составила 0,1 ЦПД50/кл. После адсорбции вируса в течение 60 мин при температуре (37,0±5)°С монослой трижды промывали питательной средой ПС-4 на растворе Хенкса, содержащей 2% сыворотки КРС и по 100 ЕД/мл пенициллина и стрептомицина, затем вносили свежую среду, содержащую исследуемые дозы препарата, и инкубировали в течение 3 суток при температуре 36,5÷37,5°C. По окончании инкубации оценивали цитопатический эффект, вызванный вирусом, титрованием проб по гибели развивающихся куриных эмбрионов. При уровне накопления вируса 4,3 lg ЭЛД50/мл уровень подавления репродукции вируса составил 2,7 Δlg, что соответствует коэффициенту ингибирования 99,8%.

Коэффициент ингибирования вируса соединением-прототипом в этих условиях составил 90%.

Пример 2.3.

Оценку противовирусной эффективности заявляемого соединения в отношении возбудителя тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС) осуществляли с использованием культуры клеток GМК-АН-1(Д) при инфицирующей дозе вируса 0,01 БОЕ/кл. Результаты испытаний приведены в табл.2.

Таблица 2
Противовирусное действие заявляемого соединения в отношении вируса ТОРС
Доза препарата, мкг/мл Уровень накопления вируса, lg БОЕ/мл Уровень подавления репродукции вируса, Δ, lg Коэффициент ингибирования, %
1. 100 3,7 0,8 84,4
2. 10 3,7 0,1 18,8
3. 1 3,9 0 0
4. 100 (прототип) 3,7 0,1 18,8

Как видно из приведенных результатов испытаний, противовирусное действие предлагаемого соединения в сопоставимых с прототипом дозах оказалось в 4,5 раза выше в отношении вируса ТОРС, на 10% выше в отношении вируса гриппа подтипа H5N1 и оно проявило высокую противовирусную эффективность в отношении вируса Западного Нила.

Натриевая соль 2-этилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин -7-она дигидрат формулы



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям, ингибирующим репликацию ВИЧ, формулы (I) его фармацевтически приемлемой аддитивной соли; или стереохимически изомерной форме, где -а1 =а2-а3=а4- представляет собой двухвалентный радикал формулы -b1=b2-b3=b4 - представляет собой двухвалентный радикал формулы n представляет собой 0; m представляет собой 1, 2; -А-В- представляет собой двухвалентный радикал формулы R1 представляет собой водород; R2a представляет собой циано; R3 представляет собой С 1-6алкил, замещенный циано; С2-6алкенил, замещенный циано; каждый из R4 независимо представляет собой галоген или С1-6алкил; Q представляет собой водород или С1-6алкил; R5 представляет собой водород, С1-6алкил, арил, пиридил, тиенил, фуранил, амино, моно- или ди (С1-4алкил) амино, где арил представляет собой фенил.

Изобретение относится к новым производным пиразоло-пиримидина, обладающим свойствами антагониста метатропного глутаматного рецептора (mGluR2) формулы (I): где А выбран из группы, состоящей из: Ra представляет собой Н, галоген или C1-6-алкил; R1 представляет собой Н, галоген, C1-6-алкокси, C1-6-алкил, C 1-6-галоалкил, C1-6-галоалкокси; R2 представляет собой галоген, C1-6-галоалкил; R 3 представляет собой NRbRc, где R b и Rc независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н и C1-6-алкила, который возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и -NRb'Rc' , где Rb' и Rc' независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н и C1-6-алкила; или Rb и Rc вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют возможно замещенную гетероциклическую группу, включающую от 5 до 6 кольцевых атомов, возможно содержащую дополнительный гетероатом N, где заместители выбраны из группы, состоящей из гидрокси и C1-6-алкила; R4 представляет собой C1-6-галоалкил или С3-4 -циклоалкил; а также его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области биологически активных соединений и касается ди-гидратов натриевых солей 2-пропилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она и 2-бутилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, обладающего противовирусным действием, предназначенного для лечения и профилактики инфекционных заболеваний животных и человека вирусной природы.

Изобретение относится к новым 1-замещенным 3-(2-хлор-1Н-индол-3-ил)-4-фенил-1Н-пиррол-2,5-дионам формулы I: где R1 означает Н, C1 -С6алкил; R2 означает C1-С 6алкил, бензил, фенил, которые под действием видимого света образуют флуоресцирующие 2,8-замещенные бензо[а]пирроло[3,4-с]карбазол-1,3-(2Н,8Н)-дионы общей формулы II: где значения R1 и R2 указаны выше.

Изобретение относится к средству, снижающему влечение к алкоголю, представляющему собой замещенные 1H-бензимидазолы общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, фармацевтической композиции и лекарственному средству на их основе.

Изобретение относится к пирролотриазинам формулы (I) , где R1 выбран из группы, включающей фенил, нафтил, бензил и гетероарил, который означает моно- или бициклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, по меньшей мере, одно кольцо которого является ароматическим, где фенил и гетероарил при необходимости могут быть замещены 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -(С1-С4)алкила, где (С1-С 4)алкил может быть замещен 0, 1, 2 или 3 галогенами, 0 или 1 пирролидином, -(С1-С3)алкоксигруппы, где (С1-С3)алкоксигруппа при необходимости может быть замещена (С1-С3)алкиламиногруппой, -галогена, -трифторметила, -трифторметоксигруппы, -фенила, при необходимости замещенного 1 или 2 галогенами, , где Х означает О, -нитрогруппы, -(С1-С 3)алкилтиогруппы, -трифторметилтиогруппы, -(С1 -С3)алкилкарбонила, -(C1-С6)алкоксикарбонила, и -феноксигруппы, и где бензил может быть замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, включающей галоген; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена; R3 выбран из группы, состоящей из -карбоксила, -(C1-С 6)алкилкарбонила, -(С3-С6)циклоалкилкарбонила, -(С1-С6)алкоксикарбонила, при необходимости замещенного 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, включающей аминогруппу и (С1-С6)алкоксикарбонил, -аминокарбонила, -(С1-С6)алкиламинокарбонила, где (С 1-С6)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С3-С6)циклоалкила, галогена, аминогруппы, (С1-С6)алкиламиногруппы, гидроксигруппы, (С1-С6)алкоксигруппы, (С 1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С 6)алкилтиогруппы, (С1-С6)алкоксикарбониламиногруппы, и где (С1-С6)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен или 0 или 1 гетероциклилом, который означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, где гетероциклил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С1-С6)алкилом, -гетероциклилкарбонила, при необходимости замещенного 0 или 1 (С1-С6 )алкиламиногруппой, циклоалкилом или (С1-С6 )алкилом, где (С1-С6)алкил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С1-С6)алкиламиногруппой, и где гетероциклил означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, -(С1-С6 )алкила, при необходимости замещенного 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из а) гидроксила, b) (С1-С6)алкиламиногруппы, где (С 1-С6)алкиламиногруппа может быть замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкиламиногруппы, метоксигруппы, метилтиогруппы и метилсульфонила, с) фениламиногруппы, где фениламиногруппа может быть замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С6)алкоксигруппы и трифторметила, d) гетероциклила, где гетероцикл означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, и где гетероциклил может быть замещен 0 или 1 (С1-С6)алкилами, где (C1-С6)алкил может быть замещен 0 или 1 метоксигруппами или пиридилами, е) имидазолила, f) пиридиламиногруппы, g) (С1-С3)алкоксигруппы, при необходимости замещенной фтором или пипередином, где пиперидин при необходимости может быть замещен 0 или 1 (C1-С6)алкилом, h) (С1-С3)алкокси(С2-С3 )алкоксигруппы, и i) (С1-С6)алкоксикарбонила, j) (С3-С6)циклоалкила, k) цианогруппы, -(С3-С6)циклоалкиламинокарбонила, -цианогруппы, -гетероарила, где гетероарил означает моноциклический радикал, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов и до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода, кольцо которого является ароматическим, где гетероарил может быть замещен 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из q) (С1 -С6)алкила, где (C1-С6)алкил может быть замещен 0 или 1 морфолином или 0 или 1 гидроксигруппой, r) (C1-С6)алкоксикарбонила, -тиофенкарбонила, и R4 выбран из группы, состоящей из водорода; или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к кристаллической форме (R)-6-циклопентил-6-(2-(2,6-диэтилпиридин-4-ил)этил)-3-((5,7-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил)-4-гидрокси-5,6-дигидропиран-2-она, показывающей характеристические пики в картине дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженные в градусах два-тета, выбранные из примерно 7,1, примерно 12,1 и примерно 16,1; или примерно 7,1, примерно 12,1 и примерно 17,5; или примерно 7,1, примерно 12,1 и примерно 23,5; или примерно 12,1, примерно 16,1 и примерно 17,5; или примерно 12,1, примерно 16,1 и примерно 23,5; или примерно 16,1, примерно 17,5 и примерно 23,5; или примерно 7,1, примерно 17,5 и примерно 23,5; или примерно 7,1, примерно 12,1 и примерно 23,5; или примерно 7,1, примерно 16,1 и примерно 23,5 и к фармацевтической композиции на основе указанного соединения, которые могут найти применение в медицине для изготовления лекарственного средства, воздействующего на вирус гепатита С (HCV) у HCV-инфицированного млекопитающего.

Изобретение относится к средству, обладающему противовирусной активностью в отношении вируса гриппа, представляющему собой аминопроизводное адамантанового ряда общей формулы (1), где R=OH, R1=R2 =R3=H, R4=C2H5, X=Cl, n=1 (I);R=Br, R1=R2=R 3=H, R4=C2H5, X=Br, n=1 (II);R=OH, R1=R2=H, R 3+R4=-СН2СН2СН2 СН2-, Х=Cl, n=1 (III);R=Br, R 1=R2=H, R3+R4=-CH 2CH2CH2CH2-, X=Br, n=1 (IV);R=OH, R1=R2=CH 3, R3=R4=H, X=Cl, n=1 (V); R=СН3, R1=-CH2OH, R2 =R3=R4=H, X=Cl, n=1 (VI).
Изобретение относится к медицине и фармацевтике, а именно к созданию средства для профилактики гриппа и острых респираторных заболеваний. .
Изобретение относится к медицине, а именно к вирусологии, и может быть использовано для профилактики заболевания, вызванного вирусом гриппа птиц А субтипа H5N1. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для профилактики и/или лечения гриппа. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству с противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа А и В. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для профилактики и/или лечения простудных заболеваний, вызванных вирусом гриппа, вне зависимости от его серотипа, и простого герпеса.

Изобретение относится к медицине и касается применения соединений полианилина в качестве сорбента для удаления вирусов, белков невирусной природы и в качестве матрицы для получения иммуносорбента и может быть использовано в диагностических целях, для дезактивации и удаления вирусов из окружающей среды.

Изобретение относится к области ветеринарной вирусологии. .
Наверх