Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов



Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов
Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов
Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов
Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов
Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов
Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов
Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов
Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов
Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов

 


Владельцы патента RU 2412180:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южно-Российский государственный технический университет (Новочеркасский политехнический институт)" (RU)

Описывается усовершенствованный способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов общей формулы (I)

где R представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, заключающийся в том, что пиридинкарбоновую кислоту общей формулы (II)

где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с гидрокарбонатом аминогуанидина в присутствии соляной кислоты при мольном соотношении кислота (II) : гидрокарбонат аминогуанидина : соляная кислота = 1.0:1.0:1.3-1.5 при кипении реакционной смеси с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении до достижения температуры реакционной смеси 165-180°С и последующим выдерживанием реакционной смеси при этой температуре в течение 3-5 часов с последующим добавлением раствора щелочи в воде, кипячением щелочного раствора и выделением целевого продукта фильтрованием после нейтрализации реакционной смеси и охлаждения. Способ позволяет получать соединения (I) из более дешевого сырья, повысить выход целевых продуктов и уменьшить продолжительность синтеза.

 

Изобретение относится к области получения органических веществ и может быть использовано в производстве лекарственных и биологически активных веществ.

Известен способ получения 5(3)-амино-3(5)-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазола или 5(3)-амино-3(5)-(пиридин-2-ил)-1,2,4-триазола путем кипячения раствора сульфата аминогуанидина и пиридин-3-карбоновой кислоты или гидрохлорида пиридин-2-карбоновой кислоты в 40%-ной бромистоводородной кислоте в течение 40 часов с последующей нейтрализацией реакционной смеси карбонатом натрия, упариванием и экстракцией целевого продукта этилацетатом (Atkinson M.R., Komzak A.A., Parkes Е.А., Polya J.B. J. Chem. Soc., 1954, P.4508-4510). Недостатками этого способа являются сравнительно низкие выходы целевых продуктов (42-44%), большое количество отходов неорганических солей и большая длительность технологического процесса.

Описан способ получения 5(3)-амино-3(5)-(пиридин-4-ил)-1,2,4-триазола сплавлением хлорангидрида пиридин-4-карбоновой кислоты с гидрохлоридом аминогуанидина при температуре 205-210°С с последующим выделением и циклизацией полученного 1-(4-пиридоиламиногуанидина) при кипячении в растворе КОН (Гринштейн В.Я., Чипен Г.И. Журн. общей химии, 1961, Т.31, С.886-890). Недостатками данного способа являются высокая стоимость хлорангидрида пиридин-4-карбоновой кислоты, перерасход дорогостоящего гидрохлорида аминогуанидина (синтез проводится в мольном соотношении хлорангидрид пиридин-4-карбоновой кислоты: гидрохлорид аминогуанидина 1:2, по стехиометрии необходимо 1:1), сравнительно низкий общий выход продукта (47%).

Описан способ получения 5(3)-амино-3(5)-(пиридин-2-ил)-1,2,4-триазола или 5(3)-амино-3(5)-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазола взаимодействием гидразида пиридин-2-карбоновой кислоты или гидразида пиридин-3-карбоновой кислоты с сульфатом S-метилизотиомочевины в присутствии щелочи с последующим нагреванием полученных гуанилгидразидов соответствующих кислот при температуре около 250°С (Lipinski С.A. J. Med. Chem., 1983, Vol.26, P.1-6). Недостатками данного способа являются высокая стоимость исходных веществ (гидразидов пиридинкарбоновых кислот и сульфата метилизотиомочевины), образование побочных продуктов в результате разложения целевых триазолов при высокой температуре, выделение токсичного метилмеркаптана на стадии синтеза гуанилгидразидов и большая длительность процесса получения гуанилгидразидов (20 часов).

Описан способ получения 5(3)-амино-3(5)-(пиридин-2-ил)-1,2,4-триазола или 5(3)-амино-3(5)-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазола или 5(3)-амино-3(5)-(пиридин-4-ил)-1,2,4-триазола взаимодействием гидразидов соответствующих пиридинкарбоновых кислот с сульфатом S-метилизотиомочевины в присутствии щелочи с последующим выделением и циклизацией полученных гуанилгидразидов пиридинкарбоновых кислот при кипячении в воде или в условиях микроволнового нагрева (Dolzhenko A.V., Chia H.-S., Chui W.-K. Synthesis of 5-amino-3-(het)aryl-1H-1,2,4-triazoles via cyclization of (het)aroylaminoguanidines in aqueous medium. 9th International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry. ECSOC-9. 1-30 November 2005. A-026. http://www.usc.es/congresos/ecsoc/9/GOS/a026/index.htm; Dolzhenko A.V., Pastorin G., Dolzhenko A.V., Chui W.-K. Tetrahedron Letters, 2009, Vol.50, P. 2124-2128). Недостатками данного способа являются высокая стоимость исходных гидразидов пиридинкарбоновых кислот и сульфата метилизотиомочевины, образование токсичного метилмеркаптана на стадии синтеза гуанилгидразидов.

Описан способ получения моногидрата 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты путем взаимодействия малоновой кислоты с гидрокарбонатом аминогуанидина при соотношении малоновая кислота : аминогуанидин 1.1-1.3:1.0 при рН 0-1 в присутствии соляной кислоты при температуре 80-100°С и отгонке воды от реакционной смеси в вакууме с последующей циклизацией образовавшегося гуанилгидразида в щелочной среде (Патент РФ 2313522. Способ получения моногидрата 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты. Заявл. 06.06.2006. Опубл. 27.12.2007. Бюл. №36. Чернышев В.М., Чернышева А.В., Таранушич В.А., Ивашков А.И.). Недостатками данного способа являются низкий выход целевых продуктов, так как взаимодействие аминогуанидина с пиридинкарбоновыми кислотами при температуре 80-100°С протекает очень медленно, а также использование вакуумной отгонки, что требует больших затрат энергии и сложного оборудования.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения 5(3)-амино-3(5)-(пиридин-4-ил)-1,2,4-триазола сплавлением пиридин-4-карбоновой кислоты с сульфатом аминогуанидина при температуре около 210°С с последующим растворением плава в воде и нейтрализацией гидроксидом натрия (Lipinski C.A. J. Med. Chem. 1983, Vol.26, P.1-6). Недостатками данного способа являются перерасход дорогостоящего сульфата аминогуанидина (синтез проводится в мольном соотношении пиридинкарбоновая кислота: сульфат аминогуанидина 1:2.4, по стехиометрии необходимо 1:1) и образование побочных продуктов в результате разложения целевого продукта при высокой температуре.

Задачей изобретения является разработка способа получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов общей формулы (1),

где R представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил- или 4-пиридил, из дешевых и доступных исходных веществ, позволяющего повысить выход продуктов и сократить время синтеза.

Поставленная задача достигается в заявляемом способе получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов общей формулы (I), заключающемся в том, что пиридинкарбоновую кислоту общей формулы (II), где R имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с гидрокарбонатом аминогуанидина в присутствии соляной кислоты при кипении реакционной смеси и при мольном соотношении кислота (II): гидрокарбонат аминогуанидина: соляная кислота =1.0:1.0:1.3-1.5 с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении до достижения температуры реакционной смеси 165-180°С, реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 3-5 часов, затем добавляют раствор щелочи в воде, кипятят полученный щелочной раствор, с последующей его нейтрализацией до рН 7-8 и выделением целевого продукта.

При смешении реагентов происходит образование гидрохлорида аминогуанидина (реакция 1). Применение гидрокарбоната аминогуанидина и соляной кислоты экономически более целесообразно, чем использование готового гидрохлорида аминогуанидина вследствие высокой коммерческой стоимости последнего. Избыток соляной кислоты создает кислую среду, которая необходима для катализа реакции образования гуанилгидразидов пиридинкарбоновых кислот (реакция 2). Мольное соотношение карбоновая кислота : гидрокарбонат аминогуанидина : соляная кислота = 1:1:1.3-1.5 является оптимальным. Использование избытка гидрокарбоната аминогуанидина или пиридинкарбоновой кислоты нецелесообразно, так как ведет к перерасходу одного из реагентов. Снижение количества соляной кислоты по отношению к остальным реагентам ведет к существенному уменьшению скорости реакции, а использование большего избытка соляной кислоты не приводит к существенному увеличению скорости реакции, однако вызывает перерасход щелочи на второй стадии синтеза и образование большого количества хлорида натрия, что экономически нецелесообразно. Температурный интервал 165-180°С на стадии синтеза гуанилгидразидов (реакция 2) является оптимальным. При более низкой температуре реакция протекает слишком медленно, а при более высокой происходит постепенное разложение целевого продукта, образование трудноотделимых примесей и снижение выхода. Поддержание температуры 165-180°С на стадии синтеза гуанилгидразидов позволяет не только обеспечить приемлемую скорость реакции, но и добиться достаточно полного удаления воды из реакционной смеси для достижения высокой равновесной степени превращения реагентов.

Отгонка воды при атмосферном давлении экономически более целесообразна, чем отгонка в вакууме, поскольку позволяет избежать дополнительных затрат энергии.

Концентрация соляной кислоты не оказывает существенного влияния на выход. Однако целесообразно использовать концентрированную соляную кислоту (с концентрацией не менее 30%), поскольку при этом в реакционную смесь вносится меньшее количество воды и сокращается продолжительность стадии отгонки воды до достижения температуры 165-180°С.

Способ осуществляется следующим образом.

Смешивают гидрокарбонат аминогуанидина, соответствующую пиридинкарбоновую кислоту (II) и соляную кислоту, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет требуемого значения (165-180°С). Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 3-5 часов, приливают раствор гидроксида натрия и при перемешивании нагревают до полного растворения. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, затем нейтрализуют соляной кислотой до рН 7-8, охлаждают до 5-10°С, выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают.

Пример 1

Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-3-карбоновой кислоты и 5.0 мл (0.0528 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 165°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 5 ч, после чего добавляют раствор 4.22 г (0.106 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-3-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 5.19 г (79%), Тпл 226-227°С.

Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (ДМСО-d6): 6.15 с (2Н, NH2), 7.41 д.д. (1Н, 3J=7.8 и 4.8 Гц, Н-5'), 8.16 д.т.(1Н, 3J=8.1 Гц, 4J=1.8 Гц, Н-4'), 8.53 д.д. (1Н, 3J=5.1 Гц, 4J=1.8 Гц, Н-6'), 9.03 д. (1Н, 4J=1.2 Гц, Н-6'), 12.28 ушир. с. (1Н, NH).

Найдено (%): С 52.21; Н 4.42; N 43.37

C7H7N5.

Вычислено (%): С 52.17; Н 4.38; N 43.45

Пример 2

Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-3-карбоновой кислоты и 5.0 мл (0.0528 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 180°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 3 ч, после чего добавляют раствор 4.22 г (0.106 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-3-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 5.23 г (80%). Свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.

Пример 3

Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-3-карбоновой кислоты и 4.6 мл (0.0487 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 180°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 3 ч, после чего добавляют раствор 4.22 г (0.106 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-3-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 4.45 г (68%). Свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.

Пример 4

Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-3-карбоновой кислоты и 7.6 мл (0.0812 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 180°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 5 ч, после чего добавляют раствор 6.5 г (0.1624 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-3-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 5.23 г (80%). Свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.

Пример 5

Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-3-карбоновой кислоты и 5.0 мл (0.0528 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 160°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 5 ч, после чего добавляют раствор 4.22 г (0.106 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-3-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 4.25 г (65%). Свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.

Пример 6

Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-3-карбоновой кислоты и 5.0 мл (0.0528 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 145°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 5 ч, после чего добавляют раствор 4.22 г (0.106 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-3-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 2.94 г (45%). Свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.

Пример 7

Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-3-карбоновой кислоты и 5.0 мл (0.0528 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 190°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 3 ч, после чего добавляют раствор 4.22 г (0.106 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды с добавлением активированного угля и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-3-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 3.92 г (60%). Свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.

Пример 8

Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-3-карбоновой кислоты и 20 мл воды, нагревают полученную смесь при перемешивании до полного растворения реагентов, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 0-1 и нагревают при температуре 90-100°С в течение 15 мин. Затем от реакционной смеси в вакууме водоструйного насоса (15 мм рт.ст.) отгоняют воду. К остатку приливают раствор 6.5 г (0.1625 моль) гидроксида натрия в 30 мл воды и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, затем нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок перекристаллизовывают и получают 0.65 г (выход 10%) 3-(пиридин-3-ил)-5-амино-1,2,4-триазола. Свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.

Пример 9

Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-4-карбоновой кислоты и 5.0 мл (0.0528 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 165°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 5 ч, после чего добавляют раствор 4.22 г (0.106 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-4-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 4.66 г (71%), Тпл 271-272°С.

Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (ДМСО-d6): 6.22 с (2Н, NH2), 7.76 д.д. (2Н, 3J=4.5 Гц, 4J=1.5 Гц, Н-3' и Н-5'), 8.57 д. (2Н, 3J=5.7 Гц, Н-4' и Н-6'), 12.35 ушир. с. (1Н, NH).

Найдено (%): С 52.01; Н 4.36; N 43.63

C7H7W5.

Вычислено (%): С 52.17; Н 4.38; N 43.45

Пример 10

Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-4-карбоновой кислоты и 5.0 мл (0.0528 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 180°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 3 ч, после чего добавляют раствор 4.22 г (0.106 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-4-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 4.73 г (72%). Свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 9.

Пример 11

Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-4-карбоновой кислоты и 5.7 мл (0.0609 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 165°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 3 ч, после чего добавляют раствор 4.87 г (0.122 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-4-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 4.78 г (73%). Свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 9.

Пример 12

Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-2-карбоновой кислоты и 5.0 мл (0.0528 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 165°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 5 ч, после чего добавляют раствор 4.22 г (0.106 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-2-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 4.91 г (75%), Тпл 214-216°С. В растворе в диметилсульфоксиде вещество представляет собой смесь двух таутомеров - 3-(пиридин-2-ил)-5-амино-1,2,4-триазол (таутомер А) и 5-(пиридин-2-ил)-3-амино-1,2,4-триазола (таутомер Б) в соотношении 1:0.6.

Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (ДМСО-d6: 5.32 с (2Н, NH2 таутомера Б), 6.07 (2Н, NH2 таутомера А), 7.32-7.43 м. (1H, Н-5'), 7.81-7.90 м. (2Н, Н-3' и Н-4'), 8.57 м. (1Н, Н-6'), 12.22 ушир. с. (1Н, NH таутомера А), 13.44 (1Н, NH таутомера Б).

Найдено (%): С 52.34; Н 4.20; N 43.46

C7H7N5.

Вычислено (%): С 52.17; Н 4.38; N 43.45

Пример 13

Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-2-карбоновой кислоты и 5.7 мл (0.0609 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 180°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 3 ч, после чего добавляют раствор 4.87 г (0.122 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-2-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 5.04 г (77%). Свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 12.

Пример 14

Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-2-карбоновой кислоты и 20.1 мл (0.0609 моль) 10.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 180°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 3 ч, после чего добавляют раствор 4.87 г (0.122 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-2-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 5.11 г (78%). Свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 12.

Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов общей формулы (I)

где R представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, заключающийся в том, что пиридинкарбоновую кислоту общей формулы (II)

где R имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с гидрокарбонатом аминогуанидина в присутствии соляной кислоты при кипении реакционной смеси и при мольном соотношении кислота(II): гидрокарбонат аминогуанидина : соляная кислота = 1,0:1,0:1,3-1,5 с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении до достижения температуры реакционной смеси 165-180°С, реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 3-5 ч, затем добавляют раствор щелочи в воде, кипятят полученный щелочной раствор с последующей его нейтрализацией до рН 7-8 и выделением целевого продукта.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой [I-D1] или к его фармацевтически приемлемой соли: где каждый символ определен в формуле изобретения.

Изобретение относится к производным 4-аминокарбонилпиримидина формулы (I) и их применению в качестве антагонистов P2Y12 рецептора для лечения и/или профилактики заболеваний или болезненных состояний периферических сосудов, а также сосудов, снабжающих внутренние органы, сосудов печени и почек, при лечении и/или профилактике сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний и состояний, связанных с агрегацией тромбоцитов, включая тромбоз у человека и млекопитающих.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы 1а, где X представляет галоген или С1-С 4галогеналкил; Z представляет N или CR9; каждый R5 независимо представляет галоген или С1 -С4галогеналкил; R9 представляет Н, галоген или С1-С4галогеналкил; R10 представляет Н или С1-С4алкил; и n представляет целое число от 0 до 3, который включает контактирование 2-пиразолина формулы 2а, где X, Z, R5, R9, R10 и n имеют вышеуказанные значения, с бромом в среде подходящего инертного органического растворителя при температуре от 80 до 180°С.

Изобретение относится к новым амидным производным общей формулы [1] в любой из версий (А) или (В) или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибитора тирозинкиназы BCR-ABL и могут найти применение для лечения хронического миелолейкоза, острого лимфобластного лейкоза и острого миелобластного лейкоза.

Изобретение относится к новым производным пиперидина формулы I: в которой: R1 и R2 выбраны из группы, включающей алкил, галогеналкил, алкил, замещенный одной или большим количеством гидроксигрупп, -CN, алкинил, -N(R 6)2, -N(R6)-S(O2)-алкил, -N(R6)-C(O)-N(R9)2, -алкилен-CN, -циклоалкилен-CN, -алкилен-O-алкил, -С(O)-алкил, -C(=N-OR 5)-aлкил, -С(O)-O-алкил, -алкилен-С(O)-алкил, -алкилен-С(O)-O-алкил, -алкилен-С(O)-N(R9)2 и группы , , , ,при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 означает -CN или группу , , , ,W означает: =C(R8)- или =N-; X означает -С(O)- или -S(O2)-; Y выбран из группы, включающей -СН2-, -О- и -N(R6)-C(O)-, при условии, что: (а) атом азота группы -N(R6)-С(O)- связан с X, и(b) если R1 и/или R2 означает и Y означает -O-, то Х не означает -S(O2)-; Z означает -C(R7)2-, -N(R6)-, или -O-; R3 выбран из группы, включающей Н и незамещенный алкил; R4 означает Н; R5 означает Н или алкил; R6 выбран из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил и арил; каждый R7 независимо означает Н или алкил; или каждый R7 совместно с кольцевым атомом углерода, к которым, как показано, они присоединены, образует циклоалкиленовое кольцо; R8 выбран из группы, включающей Н, алкил, алкил, замещенный одной или большим количеством гидроксигрупп, -N(R6)2, -N(R6)-S(O2 )-алкил, -N(R6)-S(O2)-apил, -N(R6 )-C(O)-aлкил, -N(R6)-C(O)-apил, алкилен-O-алкил и -CN; R9 выбран из группы, включающей Н, алкил и арил, или каждый R9 совместно с атомом азота, к которому, как показано, они присоединены, образует гетероциклоалкильное кольцо; Аr1 означает незамещенный фенил; Аr2 означает фенил, замещенный 0-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галогеналкил; n равно 0, 1 или 2; и m равно 1, 2 или 3, и к их фармацевтически приемлемым солям и гидратам.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецептора CRF. .

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, где заместители R 1-R4 имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым аддитивным солям возможно в виде стереохимически изомерной формы, обладающим антивирусной активностью в отношении ВИЧ-инфекции, в частности, обладающих свойствами ингибитора ВИЧ и предназначенных для применения в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится к соединению формулы I: где Y1 и Y2 независимо выбирают из N и CR10, где R10 выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1 -С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, R1 выбирают из группы, включающей водород, циано, галоген, С1-С6алкил, галоген(С1 -С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С 1-С6)алкокси, диметиламино, С1-С 6алкилсульфанил, диметиламиноэтокси и пиперазинил, замещенной вплоть до 2 радикалов С1-С6алкил, R 2 и R5 независимо выбирают из группы, включающей водород, циано, галоген, С1-С6алкил, галоген(С 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси и диметиламино, R 3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, С1-С6алкил, галоген(С 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, или R1 и R5 вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют С5-С10гетероарил, R6 и R7 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С1 -С6алкокси и галоген(С1-С6)алкил, при условии, что R6 и R7 оба не означают водород, R8 выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1-С6алкил, С1-С 6алкокси и галоген(С1-С6)алкокси, R9 выбирают из -S(O)2R11, -C(O)R 11, -NR12aR12b и -R11, где R11 выбирают из группы, включающей арил, циклоалкил и гетероциклоалкил, R12a и R12b независимо выбирают из С1-С6алкила и гидрокси(С 1-С6)алкила, при этом указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил в составе R9 необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей С1-С6алкил, галоген(C 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, С6-С 10арил(С0-С4)алкил, C5 -С10гетероарил(С0-С4)алкил, С3-С12циклоалкил и С3-С 8гетероциклоалкил, где указанный арилалкильный заместитель в составе R9 необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей галоген, циано, С1-С6алкил, галоген(С 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, диметиламино и метил-пиперазинил, а также к его фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам и изомерам

Изобретение относится к соединениям формулы (I): в которой R означает дигидроксизамещенную С2-С6алкильную группу, и Су представляет собой спиро[4.5]дец-6-ил, спиро[2.5]окт-4-ил, спиро[3.5]нон-5-ил, 3,3-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил или 1-спиро(бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан)-3-ил-группу

Изобретение относится к улучшенному способу получения N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (I) (иматиниба) в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли

Изобретение относится к соединению пиридазина формулы (1), в котором R1 представляет собой атом хлора, атом брома, С1-С4 алкильную группу или С1-С4 алкоксигруппу, R 2 представляет собой С1-С4 алкильную группу, R3 представляет собой атом галогена, m представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1, Q представляет собой 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, выбранную из пиридильной группы, пиридазинильной группы, пиримидинильной группы и пиразинильной группы, причем указанная ароматическая гетероциклическая группа является необязательно замещенной, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей атомы галогена, С1-С4 алкильные группы, необязательно замещенные, по меньшей мере, одним атомом галогена, и С1-С4 алкоксигруппы, необязательно замещенные, по меньшей мере, одним атомом галогена

Изобретение относится к малатным солям (3S,5S)-7-[3-амино-5-метилпиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и ее полиморфам
Наверх