Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли



Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли

 


Владельцы патента RU 2415849:

СИПЛА ЛТД. (IN)

Изобретение относится к улучшенному способу получения N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (I) (иматиниба) в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли. Указанные соединения обладают противоопухолевой активностью и могут быть использованы, например, при лечении лейкемии. Способ включает восстановление N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (IV) в присутствии химического восстановителя, взаимодействие полученного N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с дигидрогалогенидной солью 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенида формулы (III) в присутствии инертного органического растворителя, который не является основанием-акцептором кислоты, для получения гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I), где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор, фтор или йод в гидратированной форме, которая может при необходимости необязательно подвергаться дальнейшему превращению в свободное основание или в другую кислотно-аддитивную соль. Способ позволяет упростить процесс получения и выделения. Процесс проходит в мягких условиях, получаемая гидрогалогенидная соль иматиниба практически не растворима в органических растворителях и легко выделяется из реакционной массы. 8 н. и 31 з.п. ф-лы.

 

Данное изобретение относится к способу получения иматиниба в виде свободного основания или в виде его кислотно-аддитивных солей, а также к свободному основанию и кислотно-аддитивным солям иматиниба, полученным способом данного изобретения.

Иматиниб - это международное непатентованное название N-{5-[4-(4-метилпиперазинметил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина.

В публикации ЕР 0565509 описывается получение иматиниба и его применение, особенно в качестве противоопухолевого лекарственного средства. В частности, в примере 21 описывается получение свободного основания иматиниба. Но конкретный способ получения соли иматиниба в ЕР 0565509 не представлен.

Синтез мезилата иматиниба описывается в WO 99/03854. В указанной публикации описывается получение мезилата иматиниба из свободного основания иматиниба, причем в качестве ссылки, в которой описан способ получения последнего, указана ЕР 0564409.

Синтез иматиниба предшествующего уровня, описанный в ЕР 0564409, включает восстановление (2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амина формулы (IV) с получением N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) и последующее амидирование, включающее взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (I) с 4- (4-метилпиперазинометил)бензоилхлоридом формулы (IIIa). В способах предшествующего уровня, описанных в ЕР 0564409, реакция восстановления обычно проводится в присутствии палладиевого катализатора в условиях гидрирования. Конденсация проводится в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин и т.п. Бензоилхлорид формулы (IIIа) обычно получают в форме дигидрохлорида и используют непосредственно в стадии амидирования, и далее в процессе взаимодействия N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с бензоилхлоридом формулы (IIIa) высвобождается эквивалент соляной кислоты. Следовательно, квалифицированный специалист в данной области может понять, что основание применяется в качестве акцептора кислоты, высвобождаемой в процессе реакции, а также для нейтрализации бензоилхлорида формулы (IIIa) перед взаимодействием с N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамином формулы (II).

Авторами данной заявки было установлено, что указанная выше реакция, описанная в предшествующем уровне, является неудовлетворительной, поскольку при восстановительном гидрировании используются большие объемы растворителя, реакция протекает в течение нескольких часов и приводит к получению продукта с низким выходом (40-45%). Реакция конденсации также была медленной, приводила к получению нежелательных побочных продуктов и включала трудоемкие методики обработки. Установлено, что применение на последней стадии растворителя, такого как пиридин, является нежелательным, так как его остаточные следовые количества трудно поддаются удалению из конечного продукта. Кроме того, установлено, что вследствие дополнительных стадий очистки, необходимых для удаления примесей, выход продукта в данном способе получения невысок.

В настоящее время авторами данного изобретения был разработан неожиданно простой способ получения иматиниба, который включает усовершенствованную стадию восстановления (2- метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амина формулы (IV) с получением N-(2-метил-5-аминофенил-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) и усовершенствованную стадию амидирования N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) бензоилгалогенидом формулы (III), и данный способ получения решает проблемы способа предшествующего уровня.

Таким образом, данное изобретение предоставляет способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли, способ включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенидом формулы (III)

в присутствии инертного органического растворителя с получением гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I), где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор или йод (в частности, бром или хлор, особенно хлор), в безводной или гидратированной форме (в частности, в форме гидробромида или гидрохлорида и особенно гидрохлорида), которая может при необходимости необязательно подвергаться дальнейшему превращению в свободное основание или в другую кислотно-аддитивную соль. Конкретная гидрохлоридная соль иматиниба формулы (I), полученная согласно данному изобретению, представляет собой моногидрат тригидрохлорида иматиниба.

Таким образом, в предпочтительном примере осуществления данного изобретения представлен способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилхлоридом формулы (IIIa)

в присутствии инертного органического растворителя с получением гидрогалогенидной соли иматиниба, которая представляет собой гидрохлоридную соль иматиниба формулы (Ia), где n равно 1, 2 или 3 в безводной или гидратированной форме, которая может при необходимости необязательно подвергаться дальнейшему превращению в свободное основание или в другую кислотно-аддитивную соль. Конкретной гидрохлоридной солью иматиниба формулы (Iа), полученной согласно способу данного изобретения, является моногидрат тригидрохлорида иматиниба.

Данное изобретение предоставляет также гидрогалогенидную соль иматиниба формулы (I) в безводной или гидратированной форме

где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор, фтор или йод, в частности, где гидрогалогенидная соль иматиниба формулы (I) представляет собой гидробромидную или гидрохлоридную соль иматиниба.

В частности, данное изобретение предоставляет гидрохлоридную соль иматиниба формулы (Ia) в безводной или гидратированной форме

где n равно 1, 2 или 3.

Конкретной гидрохлоридной солью иматиниба, полученной согласно данному изобретению, является моногидрат тригидрохлорида иматиниба.

Данное изобретение предоставляет также гидрогалогенидную соль иматиниба формулы (I) в безводной или гидратированной форме, полученную способом, по существу описанным выше

где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор, фтор или йод, в частности, где гидрогалогенидная соль иматиниба формулы (I) представляет собой гидробромидную или гидрохлоридную соль иматиниба.

В частности, данное изобретение предоставляет гидрохлоридную соль иматиниба формулы (Ia) в безводной или гидратированной форме (особенно, моногидрат тригидрохлорида иматиниба), полученную способом, по существу описанным выше

где n равно 1, 2 или 3.

Подходящая гидрогалогенидная соль иматиниба формулы (I), в частности гидробромидная или гидрохлоридная соль иматиниба, и особенно гидрохлоридная соль иматиниба формулы (Ia), которая по существу описана выше, может применяться в качестве промежуточного продукта при получении свободного основания иматиниба или другой кислотно-аддитивной соли иматиниба, такой как мезилат иматиниба, как, по существу, более подробно описано ниже.

Термин «инертный органический растворитель» означает органический растворитель, который в условиях реакции способа согласно данному изобретению не вступает в любую заметную реакцию с реагентами или продуктами. Подходящий инертный органический растворитель для применения в способе согласно данному изобретению может быть выбран из группы, включающей диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, сульфолан, диглим, диоксан, тетрагидрофуран и другие органические растворители, известные в данной области техники. Особенно подходящим инертным органическим растворителем для применения в описанном выше способе согласно данному изобретению является диметилформамид.

Из описания, представленного выше, понятно, что в описанной выше стадии способа основание в качестве акцептора не применяется, как это указывалось для способа предшествующего уровня, но реакция проводится в мягких условиях, в результате чего во время реакции образуется незначительное количество побочных продуктов. Обработка описанной выше стадии способа является очень простой, и продукт фильтруется из реакционной массы в виде гидрогалогенидной соли формулы (I). Выделение иматиниба в виде гидрогалогенидной соли и является способом очистки продукта. Кроме того, описанный выше способ подходит для крупномасштабного производства и экономически эффективен.

В случае, когда гидрогалогенидная соль иматиниба формулы (I), особенно гидрохлоридная соль иматиниба формулы (Ia), подвергается превращению в свободное основание иматиниба согласно способу данного изобретения, подходящая гидрогалогенидная соль иматиниба формулы (I) может подвергаться обработке подходящим основанием для получения свободного основания иматиниба. Способ согласно данному изобретению может дополнительно включать превращение гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I), особенно гидрохлоридной соли иматиниба формулы (Ia), в другую кислотно-аддитивную соль иматиниба подходящей обработкой свободного основания иматиниба, полученного как описано выше, подходящим количеством кислоты. Предпочтительно для получения мезилата иматиниба согласно способу данного изобретения используется метансульфоновая кислота.

В соответствии с предпочтительным аспектом данного изобретения представлен способ получения свободного основания иматиниба, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенидом формулы (III)

в присутствии инертного органического растворителя для получения гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I), где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор, фтор или йод (в частности бром или хлор и особенно хлор) в безводной или гидратированной форме (в частности, гидробромида или гидрохлорида и особенно гидрохлорида, обычно тригидрохлорида иматиниба, моногидрата) и последующее превращение полученной гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I) в свободное основание иматиниба. Обычно превращение включает обработку гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I) подходящим основанием для получения свободного основания иматиниба, как описано выше.

В соответствии с предпочтительным аспектом данного изобретения предоставлен способ получения свободного основания иматиниба, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил) бензоилхлоридом формулы (IIIa)

в присутствии инертного органического растворителя для получения гидрогалогенидной соли иматиниба, которая представляет собой гидрохлоридную соль иматиниба формулы (Ia), где n равно 1, 2 или 3, в безводной или гидратированной форме (обычно тригидрохлорида иматиниба, моногидрата) и последующее превращение полученной гидрохлоридной соли иматиниба формулы (Ia) в свободное основание иматиниба. Обычно превращение включает обработку гидрохлорида иматиниба формулы (Ia) подходящим основанием для получения свободного основания иматиниба, как описано выше.

Следовательно, данное изобретение предоставляет также свободное основание иматиниба, полученное способом согласно данному изобретению, по существу описанным выше.

Данное изобретение представляет также способ получения кислотно-аддитивной соли иматиниба, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенидом формулы (III)

в присутствии инертного органического растворителя для получения гидрогалогенидной соли иматиниба, где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор, фтор или йод (в частности, бром или хлор и особенно хлор) в безводной или гидратированной форме (в частности гидробромида или гидрохлорида и особенно гидрохлорида, обычно тригидрохлорида иматиниба, моногидрата), полученная соль подвергается дальнейшему превращению в другую кислотно-аддитивную соль. Обычно превращение включает обработку гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I) в безводной или гидратированной форме (в частности, гидробромида или гидрохлорида, и особенно гидрохлорида) подходящим основанием для получения свободного основания иматиниба, как по существу описано выше, и последующую обработку свободного основания иматиниба другой кислотой (обычно метансульфоновой кислотой) для получения другой кислотно-аддитивной соли иматиниба (обычно мезилата иматиниба).

Предпочтительно данное изобретение представляет способ получения кислотно-аддитивной соли иматиниба, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенидом формулы (IIIa)

в присутствии инертного органического растворителя для получения гидрогалогенидной соли иматиниба, которая представляет собой гидрохлоридную соль иматиниба формулы (Ia), где n равно 1, 2 или 3, в безводной или гидратированной форме (обычно тригидрохлорида иматиниба, моногидрата), которая подвергается дополнительному превращению в другую кислотно-аддитивную соль. Обычно превращение включает обработку гидрохлоридной соли иматиниба формулы (Ia) подходящим основанием для получения свободного основания иматиниба, как по существу описано выше, и последующую обработку свободного основания иматиниба другой кислотой (обычно метансульфоновой кислотой) для получения другой кислотно-аддитивной соли иматиниба (обычно мезилата иматиниба).

Данное изобретение предоставляет также кислотно-аддитивную соль иматиниба, полученную способом согласно данному изобретению, как по существу описано выше. Кислотно-аддитивная соль данного изобретения может представлять собой гидрохлоридную соль иматиниба формулы (Ia) в безводной или гидратированной форме, как по существу описано выше (обычно моногидрат тригидрохлорида иматиниба), или мезилат иматиниба, подходящим образом полученный из гидрохлоридной соли иматиниба формулы (Ia) в безводной или гидратированной форме через свободное основание иматиниба, и опять же - как по существу описано выше.

Способ согласно данному изобретению предпочтительно дополнительно включает получение N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) из (2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амина формулы (IV)

которое проводится в присутствии химического восстановителя обычно в кислотном растворе или более точно, где химический восстановитель включает металл или соль металла, и в особенно предпочтительном способе согласно данному изобретению - проводится в присутствии хлорида олова и соляной кислоты.

Будет ясно, что в способе согласно данному изобретению не используется гидрирование, но используется способ химического восстановления предпочтительно хлоридом олова, что приводит к повышенным выходам (65-70%), меньшему применению растворителей и повышенной чистоте продукта.

Способ согласно данному изобретению может быть приемлемо представлен следующим образом:

где восстановление (2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-(пиримидин-2-ил)амина формулы (IV) для получения N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) проводится в присутствии химического восстановителя и взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенидом формулы (III) проводится в присутствии инертного органического растворителя для получения гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I), где n и Hal принимают значения, по существу определенные выше, в безводной или гидратированной форме, которая может при необходимости необязательно подвергаться дальнейшему превращению в свободное основание или в другую кислотно-аддитивную соль, по существу как описано выше.

Таким предпочтительным способом согласно данному изобретению может быть следующий:

где восстановление (2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амина формулы (IV) для получения N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) проводится в присутствии химического восстановителя и взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилхлоридом формулы (IIIa) проводится в присутствии инертного органического растворителя для получения гидрохлоридной соли иматиниба формулы (Ia), где n принимает значения, по существу определенные выше, в безводной или гидратированной форме, которая может при необходимости необязательно подвергаться дальнейшему превращению в свободное основание или в другую кислотно-аддитивную соль, как по существу описано выше.

Иматиниб в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли согласно данному изобретению является особенно подходящим для применения в качестве противоопухолевого средства, как описано более подробно в публикации предшествующего уровня WO 99/033854. Следовательно, данное изобретение дополнительно предоставляет фармацевтически приемлемую композицию, включающую эффективное количество иматиниба, по существу описанного выше, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

Термин «эффективное количество», используемый в данном описании, означает количество иматиниба, которое способно предотвращать, облегчать или устранять болезненное состояние, в частности, опухолевое заболевание, для которого показано введение противоопухолевого средства. Обычно иматиниб применяется таким образом, поскольку проявляет антипролиферативное и особенно опухоль-ингибирующее действие.

Термин «фармацевтически приемлемая композиция» означает, что носитель, разбавитель или наполнитель должны быть совместимыми с иматинибом и не быть вредными для их реципиента. Подходящие фармацевтически приемлемые композиции согласно данному изобретению могут представлять собой композиции, приемлемые для местного применения, введения в тонкий кишечник, например, перорального или ректального, или парентерального введения и могут быть твердыми или жидкими. В частности, таблетки или желатиновые капсулы, содержащие иматиниб, по существу описанный выше, в сочетании с адъювантами или разбавителями могут использоваться для перорального введения. Растворы для инъекции могут также приготавливаться согласно данному изобретению растворением иматиниба, по существу описанного выше, в растворителе для инъекции, кроме того, могут вводиться подходящие добавки, стандартно используемые в данной области.

Из публикации W0 99/03854 также известно, что мезилат иматиниба может предотвращать развитие множественной устойчивости к лекарственному средству при терапевтическом лечении раковых болезней другими противоопухолевыми средствами или устраняет уже существующую устойчивость к другим противоопухолевым средствам. Следовательно, данное изобретение предоставляет также изделие, содержащее иматиниб в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли, по существу описанный выше, и другое противоопухолевое лекарственное средство для одновременного, отдельного или последовательного применения при лечении опухолевого заболевания.

Данное изобретение предоставляет также иматиниб в виде свободного основания или кислотно-аддитивной соли, как по существу описано выше, для применения при производстве лекарственного средства для лечения болезненного состояния, которое предотвращается, облегчается или устраняется введением противоопухолевого средства.

Данное изобретение предоставляет также способ лечения болезненного состояния, которое предотвращается, облегчается или устраняется введением противоопухолевого средства животному пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в частности опухолевого заболевания, указанный способ включает введение пациенту эффективного количества иматиниба, по существу описанного выше. В частности, такие способы согласно данному изобретению могут включать применение иматиниба для лечения опухолей, таких как глиомы, опухоли яичника, опухоли предстательной железы, опухоли толстой кишки и опухоли легких, особенно мелкоклеточной карциномы легких, и опухоли молочной железы или другие гинекологические опухоли. Эффективные дозы зависят от вида, возраста, индивидуального состояния, способа введения и наблюдаемой клинической картины, например, вводимые суточные дозы могут составлять примерно 1-2500 мг, обычно 1-1000 мг, более часто 5-500 мг.

Далее данное изобретение будет дополнительно иллюстрироваться примерами получения промежуточных продуктов и примерами, которые, тем не менее, никоим образом не ограничивают область данного изобретения.

Промежуточные продукты

Получение (2-метил-5-аминофенил)-4-(пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амина

(2-метил-5-нитрофенил)-4-(пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амин (25 г) растворяют в тетрагидрофуране (250 мл). К полученному раствору добавляют хлорид олова (90 г) и полученную смесь выдерживают при 60°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Твердый продукт растворяют в воде, подщелачивают и экстрагируют этилацетатом. Органический слой выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

Получение (2-метил-5-аминофенил)-4-(пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амина

(2-метил-5-нитрофенил)-4-(пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амин (25 г) суспендируют в воде (200 мл) и 200 мл концентрированной соляной кислоты. К полученной смеси добавляют хлорид олова (75 г) и полученную смесь выдерживают при 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают и нейтрализуют гидроксидом натрия. Твердые вещества отфильтровывают. Твердые вещества экстрагируют этилацетатом. Органический слой выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

Примеры

Пример 1

Получение гидрохлорида N-{5-[4-(4-метилпиперазинметил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина (моногидрат тригидрохлорида иматиниба)

N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин (5,0 г) суспендируют в диметилформамиде (25 мл). К полученной смеси при перемешивании добавляют дигидрохлорид 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилхлорида (7,5 г). Реакционную смесь выдерживают в течение 15 часов при 70°С. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают до 20°С, перемешивают в течение 2 часов и фильтруют. Полученный продукт сушат в вакууме при 60°С в течение 6 часов, получая указанное в заголовке соединение (6 г) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Пример 2

N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиперидил)-2-пиримидинамин в виде свободного основания (иматиниб в виде свободного основания)

Тригидрохлорид N-{5-[4-(4-метилпиперазинметил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина (25 г), полученный в соответствии с методикой примера 1, растворяют в 100 мг воды, обрабатывают углем и фильтруют. Значение рН прозрачного фильтрата доводят до примерно 10 водным раствором аммиака. Твердый осадок фильтруют и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.

Пример 3

Мезилат N-{5-[4-(4-метилпиперазинметил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина (мезилат иматиниба)

N-{5-[4-(4-метилпиперазинметил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин в виде свободного основания (50 г) суспендируют в изопропаноле (500 мл). К полученной суспензии добавляют метансульфоновую кислоту (9,85 г) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют до объема примерно 100 мл, охлаждают и указанный в заголовке продукт выделяют в виде мезилатной соли (55 г).

1. Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с дигидрогалогенидной солью 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенида формулы (III)

в присутствии инертного органического растворителя, который не является основанием-акцептором кислоты, для получения гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I), где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор, фтор или йод, в гидратированной форме, которая может при необходимости необязательно подвергаться дальнейшему превращению в свободное основание или в другую кислотно-аддитивную соль.

2. Способ по п.1, где Hal представляет собой бром или хлор и, таким образом, полученная гидрогалогенидная соль иматиниба представляет собой гидробромидную или гидрохлоридную соль иматиниба.

3. Способ по п.2, где Hal представляет собой хлор и, таким образом, полученная гидрогалогенидная соль иматиниба представляет собой гидрохлоридную соль иматиниба.

4. Способ по п.3, где полученная гидрогалогенидная соль иматиниба представляет собой моногидрат тригидрохлорида иматиниба.

5. Способ по любому из пп.1-4, где указанный инертный органический растворитель выбран из группы, включающей диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, сульфолан, диглим, диоксан и тетрагидрофуран.

6. Способ по любому из пп.1-4, где гидрогалогенидная соль иматиниба подвергается обработке основанием для получения свободного основания иматиниба.

7. Способ по любому из пп.1-4, который дополнительно включает получение N-(2- метил-5-аминофенил-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) из 2-(2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламина формулы (IV)

и который осуществляется в присутствии химического восстановителя.

8. Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с дигидрохлоридной солью 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилхлорида формулы (IIIa)

в присутствии инертного органического растворителя, который не является основанием-акцептором кислоты, для получения гидрогалогенидной соли иматиниба, которая представляет собой гидрохлоридную соль иматиниба формулы (Ia), где n равно 1, 2 или 3, в гидратированной форме, которая может при необходимости необязательно подвергаться дальнейшему превращению в свободное основание или в другую кислотно-аддитивную соль.

9. Способ по п.8, где полученная гидрогалогенидная соль представляет собой моногидрат тригидрохлорида иматиниба.

10. Способ по п.9, где указанное свободное основание иматиниба подвергается обработке кислотой для получения другой кислотно-аддитивной соли иматиниба.

11. Способ по п.10, где указанное свободное основание иматиниба подвергается обработке метансульфоновой кислотой для получения мезилата иматиниба.

12. Способ по любому из пп.8-11, где указанный инертный органический растворитель выбран из группы, включающей диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, сульфолан, диглим, диоксан и тетрагидрофуран.

13. Способ по п.12, где указанный инертный органический растворитель включает диметилформамид.

14. Способ по любому из пп.8-11, где гидрогалогенидная соль иматиниба подвергается обработке основанием для получения свободного основания иматиниба.

15. Способ по любому из пп.8-11, который дополнительно включает получение N-(2-метил-5-аминофенил-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) из 2-(2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амина формулы (IV)

и который осуществляется в присутствии химического восстановителя.

16. Способ получения свободного основания иматиниба, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с дигидрогалогенидной солью 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенида формулы (III)

в присутствии инертного органического растворителя, который не является основанием-акцептором кислоты, для получения гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I), где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор, фтор или йод, в гидратированной форме, и последующую реакцию полученной гидрогалогенидной соли иматиниба с основанием с получением свободного основания иматиниба.

17. Способ по п.16, где Hal представляет собой бром или хлор и, таким образом, полученная гидогалогенидная соль иматиниба представляет собой гидробромидную или гидрохлоридную соль иматиниба.

18. Способ по п.17, где Hal представляет собой хлор и, таким образом, полученная гидрогалогенидная соль иматиниба представляет собой гидрохлоридную соль иматиниба.

19. Способ по п.18, где полученная гидрохлоридная соль иматиниба представляет собой моногидрат тригидрохлорида иматиниба.

20. Способ по любому из пп.16-19, который дополнительно включает получение N-(2-метил-5-аминофенил-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) из 2-(2-метил-5- нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламина формулы (IV)

и который осуществляется в присутствии химического восстановителя.

21. Способ получения свободного основания имиатиниба, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с дигидрохлоридной солью 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилхлорида формулы (IIIa)

в присутствии инертного органического растворителя и в отсутствии основания-акцептора кислоты, который не является основанием-акцептором кислоты, для получения гидрохлоридной соли иматиниба формулы (Ia), где n равно 1, 2 или 3, и дальнейшее превращение полученной гидрохлоридной соли иматиниба в свободное основание иматиниба.

22. Способ по п.21, который дополнительно включает получение N-(2-метил-5-аминофенил-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) из 2-(2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламина формулы (IV)

и который осуществляется в присутствии химического восстановителя.

23. Способ получения кислотно-аддитивной соли иматиниба, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с дигидрогалогенидной солью 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенида формулы (III)

в присутствии инертного органического растворителя, который не является основанием-акцептором кислоты, для получения гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I), где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор, фтор или йод, в гидратированной форме, которая подвергается дальнейшему превращению в другую кислотно-аддитивную соль.

24. Способ по п.23, где Hal представляет собой бром или хлор и, таким образом, полученная гидрогалогенидная соль иматиниба представляет собой гидробромидную или гидрохлоридную соль иматиниба.

25. Способ по п.24, где Hal представляет собой хлор и, таким образом, полученная гидрогалогенидная соль иматиниба представляет собой гидрохлоридную соль иматиниба.

26. Способ по п.25, где полученная гидрогалогенидная соль иматиниба представляет собой моногидрат тригидрохлорида иматиниба.

27. Способ по любому из пп.23-25, который включает обработку гидрогалогенидной соли иматиниба основанием для получения свободного основания иматиниба и последующую обработку свободного основания иматиниба другой кислотой.

28. Способ по любому из пп.23-25, который дополнительно включает получение N-(2-метил-5-аминофенил-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) из 2-(2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламина формулы (IV)

и который осуществляется в присутствии химического восстановителя.

29. Способ получения кислотно-аддитивной соли иматиниба, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с дигидрохлоридной солью 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилхлоридом формулы (IIIа)

в присутствии инертного органического растворителя, который не является основанием-акцептором кислоты, для получения гидрогалогенидной соли иматиниба, которая представляет собой гидрохлоридную соль иматиниба формулы (Ia), где n равно 1, 2 или 3, в гидратированной форме, которая подвергается дальнейшему превращению в другую кислотно-аддитивную соль.

30. Способ по п.29, который включает обработку гидрогалогенидной соли иматиниба основанием для получения свободного основания иматиниба и последующую обработку свободного основания иматиниба кислотой.

31. Способ по п.30, который включает обработку свободного основания иматиниба метансульфоновой кислотой для получения мезилата иматиниба.

32. Способ по любому из пп.29-31, который дополнительно включает получение N-(2- метил-5-аминофенил-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) из 2-(2-метил-5- нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламина формулы (IV)

и который осуществляется в присутствии химического восстановителя.

33. Способ по п.32, где химический восстановитель включает металл или соль металла.

34. Способ по п.33, который осуществляется в присутствии хлорида олова или соляной кислоты.

35. Способ, представленный на следующей схеме:

где восстановление 2-(2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламина формулы (IV) с получением N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) проводится в присутствии химического восстановителя и взаимодействие N-(2- метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с дигидрогалогенидной солью 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенида формулы (III) проводится в присутствии инертного органического растворителя, который не является основанием-акцептором кислоты, с получением, таким образом, гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I), где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор, фтор или йод, в гидратированной форме, которая может при необходимости необязательно подвергаться дополнительному превращению в свободное основание или в другую кислотно-аддитивную соль.

36. Способ по п.35, где Hal представляет собой бром или хлор и, таким образом, полученная гидрогалогенидная соль иматиниба представляет собой гидробромидную или гидрохлоридную соль иматиниба.

37. Способ по п.36, где Hal представляет собой хлор и, таким образом, полученная гидрогалогенидная соль иматиниба представляет собой гидрохлоридную соль иматиниба.

38. Способ по п.37, где полученная гидрогалогенидная соль иматиниба представляет собой моногидрат тригидрохлорида иматиниба.

39. Способ, представленный на следующей схеме:

где восстановление 2-(2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламина формулы (IV) с получением N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) проводится в присутствии химического восстановителя и взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилхлоридом формулы (IIIa) проводится в присутствии инертного органического растворителя, который не является основанием-акцептором кислоты, с получением, таким образом, гидрохлоридной соли иматиниба формулы (Ia), где n равно 1, 2 или 3, гидратированной форме, которая может при необходимости необязательно подвергаться дополнительному превращению в свободное основание или в другую кислотно-аддитивную соль.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению 3-{[5-(азетидин-1-илкарбонил)пиразин-2-ил]окси}-5-{[(1S)-1-метил-2-(метилокси)этил]окси}-N-(5-метилпиразин-2-ил)бензамид или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где R3 представляет собой Н, [(C1-С6)алкилен]0-1-R'; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н, галоген или (C1-С6)алкил; R 5 представляет собой Н или галоген; R6 представляет собой Н, (C1-C8)алкил, R', (C1 -С6) алкилен-R'; R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, (C 1-С6) алкил, О-(С1-С6)алкил, R'; R9 представляет собой (С1-С 6)алкил; n равно 0 или 1; L представляет собой О или O-(С 1-С6)алкилен; где R' представляет собой (С3-C8)циклоалкил; (С5-С 10)гетероциклил, который обозначает ароматическую или насыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему, которая включает кроме атома углерода один или несколько гетероатомов, таких как атомы азота, кислорода и серы; или (С6-С10) арил; причем гетероциклил является незамещенным или замещен (С 1-С6)алкилом, а арил является незамещенным или замещен галогеном, (C1- С4)алкилом, -O-(С 1-С4)алкилом, SO2-(C1-C 4) алкилом или N[(С1-С4)алкил] 2; и где в группах R4, R6 и R 7 алкил может быть галогенирован в одном или более положениях; или их фармацевтически приемлемым солям и/или стереоизомерным формам.

Изобретение относится к новым производным пирролидина общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемым солям, где значения R101 и R102 определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы: или к его фармацевтически приемлемой соли, где: Ar2 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из R2; Х и Z представляют собой N; Y представляет собой CRx; D представляет собой N; F представляет собой N, СН или углерод, замещенный заместителем, представляющим собой R1 или R10; К и J независимо представляют собой СН или углерод, замещенный заместителем, представляющим собой R1 или R10; Rx в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена, С1 -С4алкила, амино, циано и моно- или ди-(С1 -С4алкил)амино; R1 представляет собой 0-3 заместителя, независимо выбранные из: (а) галогена, циано и нитро; (б) групп формулы -Q-M-Ry; R10 представляет собой один заместитель, выбранный из: (а) групп формулы -Q-M-R y; так, что R10 не является гидрокси, амино или незамещенной группой, выбранной из C1-С6 алкила, С2-С6алкенила, С2-С 6алкинила, C1-С6алкокси, С2 -С6алкилового простого, эфира, С2-С 6алканоила, С3-С6алканона, C 1-С6галогеноалкила, C1-С6 галогеноалкокси, моно- или ди-(С1-С6алкил)амино, C1-С6алкилсульфонила, моно- или ди-(С 1-С6алкил)аминосульфонила или моно- или ди-(С 1-С6алкил)аминокарбонила; каждый Q независимо выбран из С0-С4алкилена; каждый М независимо отсутствует или выбран из О, С(=O), ОС(=O), С(=O)O, S(O) m, N(Rz), C(=O)N(Rz), C(=NH)N(R z), N(Rz)C(=O), N(Rz)C(=NH), N(R z)S(O)m, S(O)mN(Rz) и N[S(O)mRz]S(O)m, где m равен 2; и Rz в каждом случае независимо выбран из водорода, С1-С8алкила и групп, которые, взятые вместе с Ry, образуют возможно замещенный (4-7)-членный гетероцикл; и каждый Ry независимо представляет собой водород, С1-С8галогеноалкил, С1-С 8алкил, С2-С8алкенил, (С3 -С8карбоцикл)С0-С4алкил, ((4-7)-членный гетероцикл)С0-С4алкил или взятый вместе с Rz образует (4-7)-членный гетероцикл, где каждый алкил, карбоцикл и гетероцикл замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, амино, циано, нитро, -СООН, аминокарбонила, аминосульфонила, C1-С6алкила, С3-С7циклоалкила, С2-С6 алкилового простого эфира, C1-С6алканоила, C1-С6алкилсульфонила, С1-С 8алкокси, С1-С8гидроксиалкила, моно- и ди-(С1-С6алкил)аминокарбонила, моно- и ди-(С1-С6алкил)аминосульфонила, моно- и ди-(С1-С6алкил)амино, C1-С 6алканоиламино и фенила; так, что Ry не является водородом, если Q представляет собой С0алкил и М отсутствует; каждый R2: (а) независимо выбран из (1) гидрокси, амино, циано, галогена, -СООН, нитро и (2) C1-С 6алкила, (С3-С8циклоалкил)С0 -С4алкила, C1-С6галогеноалкила; R3 выбран из: (1) водорода; (2) C1- 6алкила и (С3-С8Циклоалкил)С 0-2алкила; и (3) групп формулы: , где: L представляет собой С0-С6 алкилен; R5 и R6: (а) независимо выбраны из С1-С12алкила, (С3-С8 циклоалкил)С0-С4алкила; или (б) объединены с образованием (4-6)-членного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранные из О и N; и где каждый из (2) и (3) замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из: C1-С6алкила и (С3-С 8циклоалкил)С0-С2алкила, каждый их которых замещен 0-4 вторичными заместителями, независимо выбранным из гидрокси, С1-С4алкила и С1 -С4алкокси; и R4 представляет собой 0-2 заместителя, независимо выбранных из C1-С3 алкила.

Изобретение относится к соединению формулы I: где Y1 и Y2 независимо выбирают из N и CR10, где R10 выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1 -С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, R1 выбирают из группы, включающей водород, циано, галоген, С1-С6алкил, галоген(С1 -С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С 1-С6)алкокси, диметиламино, С1-С 6алкилсульфанил, диметиламиноэтокси и пиперазинил, замещенной вплоть до 2 радикалов С1-С6алкил, R 2 и R5 независимо выбирают из группы, включающей водород, циано, галоген, С1-С6алкил, галоген(С 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси и диметиламино, R 3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, С1-С6алкил, галоген(С 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, или R1 и R5 вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют С5-С10гетероарил, R6 и R7 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С1 -С6алкокси и галоген(С1-С6)алкил, при условии, что R6 и R7 оба не означают водород, R8 выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1-С6алкил, С1-С 6алкокси и галоген(С1-С6)алкокси, R9 выбирают из -S(O)2R11, -C(O)R 11, -NR12aR12b и -R11, где R11 выбирают из группы, включающей арил, циклоалкил и гетероциклоалкил, R12a и R12b независимо выбирают из С1-С6алкила и гидрокси(С 1-С6)алкила, при этом указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил в составе R9 необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей С1-С6алкил, галоген(C 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, С6-С 10арил(С0-С4)алкил, C5 -С10гетероарил(С0-С4)алкил, С3-С12циклоалкил и С3-С 8гетероциклоалкил, где указанный арилалкильный заместитель в составе R9 необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей галоген, циано, С1-С6алкил, галоген(С 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, диметиламино и метил-пиперазинил, а также к его фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам и изомерам.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) в форме (R) или (S)-изомеров, индивидуально или в смеси, а также к их физиологически приемлемым солям и гидратам, обладающим свойствами антагониста рецептора витронектина.

Изобретение относится к соединениям формулы (I): в которой R означает дигидроксизамещенную С2-С6алкильную группу, и Су представляет собой спиро[4.5]дец-6-ил, спиро[2.5]окт-4-ил, спиро[3.5]нон-5-ил, 3,3-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил или 1-спиро(бицикло[2.2.1]гептан-2,1'-циклопропан)-3-ил-группу.

Изобретение относится к соединению формулы I: где Y1 и Y2 независимо выбирают из N и CR10, где R10 выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1 -С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, R1 выбирают из группы, включающей водород, циано, галоген, С1-С6алкил, галоген(С1 -С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С 1-С6)алкокси, диметиламино, С1-С 6алкилсульфанил, диметиламиноэтокси и пиперазинил, замещенной вплоть до 2 радикалов С1-С6алкил, R 2 и R5 независимо выбирают из группы, включающей водород, циано, галоген, С1-С6алкил, галоген(С 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси и диметиламино, R 3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, С1-С6алкил, галоген(С 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, или R1 и R5 вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют С5-С10гетероарил, R6 и R7 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С1 -С6алкокси и галоген(С1-С6)алкил, при условии, что R6 и R7 оба не означают водород, R8 выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1-С6алкил, С1-С 6алкокси и галоген(С1-С6)алкокси, R9 выбирают из -S(O)2R11, -C(O)R 11, -NR12aR12b и -R11, где R11 выбирают из группы, включающей арил, циклоалкил и гетероциклоалкил, R12a и R12b независимо выбирают из С1-С6алкила и гидрокси(С 1-С6)алкила, при этом указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил в составе R9 необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей С1-С6алкил, галоген(C 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, С6-С 10арил(С0-С4)алкил, C5 -С10гетероарил(С0-С4)алкил, С3-С12циклоалкил и С3-С 8гетероциклоалкил, где указанный арилалкильный заместитель в составе R9 необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей галоген, циано, С1-С6алкил, галоген(С 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, диметиламино и метил-пиперазинил, а также к его фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам и изомерам.

Изобретение относится к области получения органических веществ и может быть использовано в производстве лекарственных и биологически активных веществ. .

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой [I-D1] или к его фармацевтически приемлемой соли: где каждый символ определен в формуле изобретения.

Изобретение относится к производным 4-аминокарбонилпиримидина формулы (I) и их применению в качестве антагонистов P2Y12 рецептора для лечения и/или профилактики заболеваний или болезненных состояний периферических сосудов, а также сосудов, снабжающих внутренние органы, сосудов печени и почек, при лечении и/или профилактике сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний и состояний, связанных с агрегацией тромбоцитов, включая тромбоз у человека и млекопитающих.
Наверх