Амидное производное и лекарственное средство



Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство
Амидное производное и лекарственное средство

 


Владельцы патента RU 2410375:

НИППОН СИНЯКУ КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к новым амидным производным общей формулы [1] в любой из версий (А) или (В) или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибитора тирозинкиназы BCR-ABL и могут найти применение для лечения хронического миелолейкоза, острого лимфобластного лейкоза и острого миелобластного лейкоза. Амидное производное общей формулы [1] представляет собой соединение:

где согласно версии (A) R1 представляет собой любую из следующих групп (1)-(3):

(1) -CH2-R11 [R11 представляет собой насыщенную 4-6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно содержащую дополнительный атом азота; насыщенную 5-6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно содержащую дополнительный атом азота, которая замещена группой, выбранной из группы, состоящей из оксо, -СН2-R111 (R111 представляет собой насыщенную 5-членную азотсодержащую гетероциклическую группу), насыщенной 5-членной азотсодержащей гетероциклической группы, аминометила, моноалкиламинометила, диалкиламинометила и (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метила, и, кроме того, может быть замещена 1 или 2 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C14)алкила, (С14)алкоксикарбонила, галогена, галоген(С14)алкила, гидрокси(С14)алкила, амино, карбамоила], (2) -O-R12 [R12 представляет собой насыщенную 4-6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу]; и (3) -CH=R13 [R13 представляет собой насыщенную 5-6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать дополнительный атом азота и которая может быть замещена 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, (С14)алкила]; R2 представляет собой (С14)алкил, галоген, галоген(С14)алкил, гидрокси(С14)алкил, (С14)алкокси и карбамоил; R3 представляет собой водород, галоген; Het1 представляет собой любую из групп со следующими химическими формулами [4] и [6]:

Het2 представляет собой пиридил или пиримидинил. Согласно версии (В)

R1 представляет собой -CH2-R14 [R14 представляет собой насыщенную 4-6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно содержащую дополнительный атом азота; насыщенную 5-6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 одинаковыми группами, выбранными из (C14)алкила; R2 представляет собой (C14)алкил, галоген, галоген(С14)алкил, гидрокси(С14)алкил, (C14)алкокси, (C14)алкокси(С14)алкил, (C14)алкоксикарбонил, (C14)ацил, амино, моно(C14)алкиламино, ди(С14)алкиламино, нитро, карбамоил, моно(С14)алкилкарбамоил, ди(С14)алкилкарбамоил или циано; R3 представляет собой водород или галоген;

Het1 представляет собой любую из групп со следующими химическими формулами [9] и [10], Het2 представляет собой пиридил. 5 н.п. ф-лы, 3 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к амидному производному или его соли и фармацевтической композиции, включающей амидное производное или его соль в качестве активного ингредиента.

Поскольку тирозинкиназа BCR-ABL (см., например, непатентный документ 1) обусловливает ненормальный рост клеток, ингибирующее ее активность соединение применимо для профилактики или лечения заболеваний, обусловленных активностью тирозинкиназы BCR-ABL, например хронического миелолейкоза, острого лимфобластного лейкоза и острого миелобластного лейкоза (см., например, непатентный документ 2).

Предпосылки создания изобретения

bcr представляет собой ген, содержащийся в 22-й хромосоме человека, ген abl представляет собой ген, содержащийся в 9-й хромосоме человека, а филадельфийская хромосома образуется в результате транслокации 22-й и 9-й хромосом человека. Известно, что продукт гена хромосомы, BCR-ABL, представляет собой белок, обладающий тирозиназной активностью и постоянно генерирующий сигнал к росту, обусловливающий ненормальный рост клеток (см., например, непатентный документ 2).

Поэтому ингибирование активности тирозинкиназы BCR-ABL делает возможным супрессирование обусловленного активностью киназы роста клеток, а соединение, которое ингибирует эту активность, подходит для применения в качестве терапевтического средства для лечения заболеваний, таких как хронический миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз и острый миелобластный лейкоз. Хотя на рынке в качестве лекарства, обладающего тем же действием, уже представлен Гливек® (см., например, патентный документ 1), другие лекарства, обладающие тем же механизмом действия, на рынке не представлены, а потому требуется разработка более эффективных лекарственных средств.

Недавно сообщалось о том, что, кроме примеров бластного криза, при хроническом миелобластном лейкозе рецидивы часто возникают у больных, у которых ремиссия достигается введением Гливек® при BCR-ABL-положительном остром лимфобластном лейкозе (см., например, непатентный документ 3). В результате изучения лейкозных клеток у больных, страдающих от рецидива заболевания, обнаружено появление бластного варианта, такого как E255K (см., например, непатентные документы 4-7). В случае введения Гливек® больным BCR-ABL-положительным острым лимфобластным лейкозом также обнаруживается появление резистентных клеток, которые в основном представляют собой бластный вариант E255K (см., например, непатентный документ 8). В связи с увеличением применения Гливек® дополнительно растет количество резистентных к нему больных, а потому требуется разработка терапии.

Патентный документ 1: нерассмотренная заявка на выдачу патента Японии № 6-87834

Патентный документ 2: брошюрная форма международной публикации WO 02/22597

Непатентный документ 1: Shtivelman E, et al.: Nature, 1985, 315, 550-554

Непатентный документ 2: Daley G Q, et al.: Science, 1990, 247, 824-830

Непатентный документ 3: Druker B J, et al.: N Engl J Med, 2001, 344, 1038-1042

Непатентный документ 4: Weisberg E, et al.: Drug Resist Updat, 2001, 4, 22-28

Непатентный документ 5: Gorre M E, et al.: Science, 2001, 293, 876-880

Непатентный документ 6: Blagosklonny M V: Leukemia, 2002, 16, 570-572

Непатентный документ 7: Hochhaus A, et al.: Leukemia, 2002, 16, 2190-2196

Непатентный документ 8: Hofmann W-K, et al.: blood, 2002, 99, 1860-1862

Непатентный документ 9: Deninger W N, et al.: blood, 2000, 96, 3343-3356

Непатентный документ 10: J. Org. Chem., 1996, 61, 1133-1135

Непатентный документ 11: J. Org. Chem., 2000, 65, 1144-1157

Непатентный документ 12: Recl. Trav. Chim. Pays-Bas., 1950, 69, 673-699

Непатентный документ 13: J. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1137-1141

Непатентный документ 14: J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 4369-4378

Непатентный документ 15: Tetrahedron Lett., 1997, 38, 8005-8008

Непатентный документ 16: J. Med. Chem., 2002, 45, 3406-3417

Непатентный документ 17: J. Med. Chem., 2000, 43, 3895-3905

Непатентный документ 18: J. Med. Chem., 2000, 43, 1508-1518

Непатентный документ 19: J. Med. Chem., 1975, 18, 1077-1088

Непатентный документ 20: Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2235-2239

Непатентный документ 21: J. Heterocyclic Chem., 2000, 37, 1457-1462

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, состоит в получении нового амидного производного, обладающего отличной ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназы BCR-ABL, или его фармацевтически приемлемой соли.

Способы решения задач

Авторы настоящего изобретения активно изучали различные соединения и обнаружили, что указанная выше задача может быть решена при помощи нового амидного производного и его фармацевтически приемлемой соли (здесь и далее в этом документе называемого «соединением по настоящему изобретению»), оформив тем самым настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к амидному производному, которое представляет собой соединение, представленное следующей общей формулой [1] в любой из последующих версий (A), (B) или (C) или к его фармацевтически приемлемой соли.

Версия (A)

R1 представляет собой любую из следующих групп (1)-(3):

(1) -CH2-R11 [R11 представляет собой насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу. Насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа замещена группой, выбранной из группы, состоящей из оксо, -CH2-R111 (R111 представляет собой насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу), насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы, аминоалкила, моноалкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкокси и (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метила, и, кроме того, может быть замещена 1 или 2 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксикарбонила, галогена, галогеналкила, гидроксиалкила, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбамоила, моноалкилкарбамоила и диалкилкарбамоила],

(2) -O-R12 [R12 представляет собой насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу. Насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, -CH2-R121 (R121 представляет собой насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу), насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы, аминоалкила, моноалкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкокси, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метила, алкила, алкоксикарбонила, галогена, галогеналкила, гидроксиалкила, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбамоила, моноалкилкарбамоила и диалкилкарбамоила], и

(3) -CH=R13 [R13 представляет собой насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу. Насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, -CH2-R131 (R131 представляет собой насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу), насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы, аминоалкила, моноалкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкокси, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метила, алкила, алкоксикарбонила, галогена, галогеналкила, гидроксиалкила, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбамоила, моноалкилкарбамоила и диалкилкарбамоила].

R2 представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, ацил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, нитро, карбамоил, моноалкилкарбамоил, диалкилкарбамоил или циано.

R3 представляет собой водород, галоген или алкокси.

Het1 представляет собой любую из групп со следующими химическими формулами [2]-[8]:

Het2 представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или 1,2-дигидропиридазинил (Het2 может быть замещен 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена и амино).

Исключением является соединение, в котором R11 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил (каждый пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил замещен группой, выбранной из ряда, состоящего из оксо, -CH2-R111 (R111 представляет собой насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу), насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы, аминоалкила, моноалкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкокси и (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метила, и, кроме того, может быть замещен 1 или 2 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксикарбонила, галогена, галогеналкила, гидроксиалкила, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбамоила, моноалкилкарбамоила и диалкилкарбамоила); Het1 представляет собой группу формулы [6]; и Het2 представляет собой пиразинил или пиридил, который может быть замещен алкилом.

Версия (B)

R1 представляет собой -CH2-R14 (R14 представляет собой насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу. Насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксикарбонила, галогена, галогеналкила, гидроксиалкила, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбамоила, моноалкилкарбамоила и диалкилкарбамоила).

R2 представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, ацил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, нитро, карбамоил, моноалкилкарбамоил, диалкилкарбамоил или циано.

R3 представляет собой водород, галоген или алкокси.

Het1 представляет собой любую из групп со следующими химическими формулами [9] и [10]:

Het2 представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или 1,2-дигидропиридазинил (Het2 может быть замещен 1-3 одинаковыми или разными представителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена и амино).

Версия (C)

R1 представляет собой любую из следующих групп (1)-(3):

(1) -CH2-R11 [R11 представляет собой насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу. Насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа замещена группой, выбранной из группы, состоящей из оксо, -CH2-R111 (R111 представляет собой насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу), насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы, аминоалкила, моноалкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкокси и (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метила, и, кроме того, может быть замещена 1 или 2 одинаковыми или разными представителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксикарбонила, галогена, галогеналкила, гидроксиалкила, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбамоила, моноалкилкарбамоила и диалкилкарбамоила],

(2) -O-R12 [R12 представляет собой насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу. Насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 одинаковыми или разными представителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, -CH2-R121 (R121 представляет собой насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу), насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы, аминоалкила, моноалкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкокси, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метила, алкила, алкоксикарбонила, галогена, галогеналкила, гидроксиалкила, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбамоила, моноалкилкарбамоила и диалкилкарбамоила], и

(3) -CH=R13 [R13 представляет собой насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу. Насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 одинаковыми или разными представителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, -CH2-R131 (R131 представляет собой насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу), насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы, аминоалкила, моноалкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкокси, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метила, алкила, алкоксикарбонила, галогена, галогеналкила, гидроксиалкила, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбамоила, моноалкилкарбамоила и диалкилкарбамоила].

R2 представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, ацил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, нитро, карбамоил, моноалкилкарбамоил, диалкилкарбамоил или циано.

R3 представляет собой водород, галоген или алкокси.

Het1 представляет собой любую из групп со следующими формулами [9] и [10]:

Het2 представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или 1,2-дигидропиридазинил (Het2 может быть замещен 1-3 одинаковыми или разными представителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена и амино).

Примеры предпочтительных соединений среди соединений представленной выше общей формулы [1] включают следующие амидные производные (1)-(14) или их фармацевтически приемлемые соли:

(1) 4-(1-метилпиперидин-4-илиденметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(2) 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(3) 4-(1-метилпиперазин-4-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[6-(3-пиридил)пиримидин-4-иламино]фенил}бензамид,

(4) 4-(1-метилпиперазин-4-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[6-(5-пиримидинил)пиримидин-4-иламино]фенил}бензамид,

(5) (-)-4-((S)-3-амино-2-оксопирролидин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(6) 4-[(S)-2-(1-пирролидинилметил)пирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(7) 4-[3-диметиламинометилазетидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(8) 4-[(S)-3-(1-пирролидинил)пирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(9) 4-{4-[(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил]пиперазин-1-илметил}-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(10) 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(4-пиридил)тиазол-2-иламино]фенил}бензамид,

(11) 4-[3-диметиламиноазетидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(12) 4-[(R)-3-диметиламинометилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(13) 4-[(S)-3-диметиламинометилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид, и

(14) 4-[(3R,4R)-3-диметиламино-4-метоксипирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид.

Кроме того, в настоящем изобретении представлены следующие примеры амидных производных (1)-(37) или их фармацевтически приемлемые соли:

(1) 3-дифторметил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(2) 3-этил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(3) 4-(1-метилпиперидин-4-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(4) 3,5-дихлор-4-[(S)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(5) 3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилфенил}бензамид,

(6) 4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(7) 4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилфенил}бензамид,

(8) 3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(9) 3-фторметил-4-(1-метилпиперидин-4-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(10) 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид,

(11) 4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид,

(12) 4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид,

(13) 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид,

(14) 4-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(15) 4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(16) 4-[(R)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(17) 4-(1-пиперазинилметил)-3-трифторметил-N-{3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилфенил}бензамид,

(18) 4-(1-пиперазинилметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид,

(19) 4-(1-пиперазинилметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(20) 4-(3-карбамоилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(21) 4-[(S)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(22) 4-(3-карбамоил-4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(23) 4-((S)-3-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(24) 4-((R)-3-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(25) 4-[(S)-3-N,N-диэтиламинопирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(26) 4-[(2R,4S)-4-диметиламино-2-метилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(27) 4-((S)-3-аминопиперидинометил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(28) 4-[(S)-3-диметиламинопиперидинометил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(29) 4-((3S,4R)-3-амино-4-метилпирролидин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(30) 4-[(3S,4R)-3-диметиламино-4-метилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(31) 4-[(S)-3-метиламинопирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(32) 4-((S)-3,4-диметилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(33) 4-((R)-3,4-диметилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(34) 4-[(3R,4R)-3-диметиламино-4-метоксипирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(35) 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,

(36) 4-(1-метилпиперидин-4-илиденметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид, и

(37) 4-[(R)-3-диметиламинометилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, например ингибитора тирозинкиназы BCR-ABL. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, применяемой в качестве терапевтического средства для лечения хронического миелолейкоза, терапевтического средства для лечения острого лимфобластного лейкоза или терапевтического средства для лечения острого миелобластного лейкоза.

Соединение по настоящему изобретению обладает ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназы BCR-ABL и применимо в качестве лекарства для профилактики или лечения таких заболеваний, как хронический миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз и острый миелобластный лейкоз (см., например, непатентный документ 9).

Далее настоящее изобретение будет описано подробно.

Выражение «насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа» включает 4-8-членную насыщенную кольцевую группу, представляющую собой насыщенную кольцевую группу, содержащую, по крайней мере, один атом азота в качестве кольцевого атома, которая также может содержать 1-3 одинаковых или разных представителей, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Если кольцевой атом представляет собой атом азота или атом серы, то атом азота или атом серы могут образовывать оксид. Примеры групп включают пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азетидинил, морфолинил, тиоморфолинил и гексагидро-1H-1,4-диазепинил. Тем не менее, выражение «насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа» по отношению к R13 ограничивается группами, в которых кольцевой атом, связанный с R13 посредством двойной связи, и соседний с ним кольцевой атом являются атомами углерода, и, например, -CH=R13 включает пиперидин-4-илиденметил.

Термин «алкил» включает неразветвленные или разветвленные алкильные группы, содержащие 1-10 атомов углерода, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, н-нонил и н-децил. Особенно предпочтительными являются неразветвленные группы, содержащие 1-3 атома углерода.

Алкильный радикал «диалкиламиноалкила», «алкокси», «алкоксикарбонила», «галогеналкила», «гидроксиалкила», «моноалкиламино», «диалкиламино», «моноалкилкарбамоила», «диалкилкарбамоила», «алкоксиалкила» и «гидроксиалкила» включает упомянутый выше алкил.

Термин «галоген» включает, например, фтор, хлор, бром и йод.

Термин «галогеналкил» включает моногалогеналкил, дигалогеналкил и тригалогеналкил, а галогеновый радикал «галогеналкила» включает упомянутый выше галоген. Термин «галогеналкил» включает, например, фторметил, 2-фторэтил, дифторметил, трифторметил и 2,2,2-трифторэтил.

Термин «ацил» включает ацильные группы, содержащие 1-11 атомов углерода, например формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, бензоил, 1-нафтоил и 2-нафтоил.

Термин «пиридил» включает, например, 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил.

Термин «пиримидинил» включает, например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил и 5-пиримидинил.

Термин «пиразинил» включает, например, 2-пиразинил.

Термин «пиридазинил» включает, например, 3-пиридазинил и 4-пиридазинил.

Термин «1,2-дигидропиридазинил» включает, например, 1,2-дигидропиридазин-3-ил и 1,2-дигидропиридазин-4-ил.

Выражение «насыщенная циклическая аминогруппа» включает 4-8-членную насыщенную группу, представляющую собой насыщенную циклическую аминогруппу, содержащую, по крайней мере, один атом азота в качестве кольцевого атома, а также может содержать 1-3 одинаковых или разных представителей, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Если кольцевой атом представляет собой атом азота или атом серы, то атом азота или атом серы могут образовывать оксид. Примеры групп включают 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 1-азетидинил, 4-морфолинил, 4-тиоморфолинил, гексагидро-1H-1,4-диазепин-1-ил.

Наиболее предпочтительный вариант осуществления изобретения

Соединение по настоящему изобретению может быть получено из известного per se соединения или промежуточного продукта, который может быть легко получен, например, в соответствии со следующим способом. В получении соединения по настоящему изобретению общеизвестно, что если исходные соединения содержат заместители, влияющие на проведение реакции, то исходные соединения используют в реакции после защиты подходящими защитными группами известными per se способами. После проведения реакции защитные группы могут быть удалены известными per se способами.

Способ получения 1

[где значения R1, R2, R3, Het1 и Het2 определены выше]

Данная реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [11] и соединения [12], а потому проводится в соответствии с известными per se способами, применяемыми в реакциях конденсации. Соединение [1] может быть получено путем осуществления взаимодействия карбоновой кислоты в виде соединения [12], или ее реакционно-способного производного, с амином в виде соединения [11]. Примеры реакционно-способных производных соединения [12] включают производные, которые обычно используются в реакции амидной конденсации, например галогенангидрид (например, хлорангидрид, бромангидрид и так далее), смешанный галогенангидрид, имидазол и активный амид. В случае использования карбоновой кислоты [12] используется конденсирующий агент (например, 1,1'-оксалилдиимдазол, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, дициклогексилкарбодиимид, диэтилцианофосфонат, дифенилфосфорилазид, йодид 2-хлор-1-метилпиридиния, гексафторфосфат 1H-бензотразол-1-илокситрипирролидинофосфония и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония), а реакцию проводят при температуре от -20ºC до 100ºC в присутствии или в отсутствие основания (например, органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропил-N-этиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и так далее). Выбор растворителя конкретно не ограничен, поскольку он не участвует в реакции, и примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; углеводороды, такие как бензол и толуол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; и смеси этих растворителей. В этом случае также могут применяться добавки (например, 1-гидроксибензотриазол, N-гидроксисукцинимид и так далее). Продолжительность реакции варьируют в зависимости от видов исходного материала и конденсирующего агента и температуры реакции, но обычно предпочтительно продолжительность реакции составляет от 30 минут до 24 часов. Количество соединения [12] и конденсирующего агента предпочтительно составляет 1-3 моль на моль соединения [11]. В случае использования галогенангидрида в качестве реакционно-способного производного соединения [12] реакцию проводят при температуре от -20ºC до 100ºC с использованием пиридинового растворителя, такого как пиридин или 4-метилпиридин, или того же основания или растворителя, что и описанный выше. В качестве добавки также может быть добавлен 4-диметиламинопиридин. Продолжительность реакции варьируют в зависимости от вида галогенангидрида и температуры реакции, но обычно предпочтительно продолжительность реакции составляет от 30 минут до 24 часов.

Способ получения исходного соединения [11] для применения в способе 1

Применяемое в качестве исходного соединения соединение [11], в котором Het1 представляет собой группу формулы [6], может быть получено, например, таким же образом, как описано в патентном документе 1.

Применяемое в качестве исходного соединения соединение [11], в котором Het1 представляет собой группу формулы [4], [5], [7] или [9], может быть получено следующим образом:

[где значения Het1 и Het2 определены выше; R4 и R5 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и представляют собой алкил или гидрокси; R6, R7 и R8 представляют собой алкил; и X1 представляет собой галоген]

Стадия 1

Данная реакция представляет собой реакцию кросс-сочетания, в которой используется соединение [13] и борорганическое соединение [14] или оловоорганическое соединение [15], и может проводиться известными per se способами. Например, указанную реакцию проводят при 20ºC-200ºC в подходящем растворителе в присутствии палладиевого катализатора. В качестве палладиевого катализатора обычно используют тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий и дихлорбис(три-орто-толилфосфин)палладий. Выбор растворителя конкретно не ограничен, поскольку он не участвует в реакции, и примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан; спирты, такие как метанол и этанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; органические амины, такие как пиридин и триэтиламин; и смеси этих растворителей. При использовании соединения [14] требуется добавление основания (например, гидроксида натрия, карбоната калия, трикалийфосфата и так далее). Продолжительность реакции варьируется в зависимости от природы исходного материала и температуры реакции, но обычно предпочтительно составляет от 1 часа до 48 часов.

Стадия 2

Данная реакция представляет собой реакцию восстановления ароматической нитрогруппы соединения [16] до аминогруппы, а потому проводится в соответствии с известными per se способами, применяемыми в реакциях восстановления. Способ включает, например, способ обработки цинком или оловом в кислых условиях. В соответствии со способом каталитического восстановления, например, может проводиться гидрирование с использованием в качестве катализатора платины, никеля Ренея, платинированного угля (Pt-C), палладированного угля (Pd-C) или комплекса рутения. Кроме того, в качества примера могут быть представлены способ использования сульфида, такого как дитионит натрия, и способ восстановления формиатом аммония или гидразином в присутствии металлического катализатора.

Используемое в качестве исходного материала соединение [13], в котором Het1 представляет собой группу формулы [4], может быть получено, например, путем осуществления взаимодействия 2,4-дихлорпиридина (полученного, например, в соответствии с модификацией способа, описанного в непатентном документе 12) с 2-метил-5-нитроанилином в соответствии со способом по J.P. Wolfe et al. с использованием палладиевого катализатора (см. непатентные документы 10 и 11). Если Het1 представляет собой группу формулы [5], то соединение может быть получено, например, путем осуществления взаимодействия 1-бром-3-йодбензола с 2-метил-5-нитроанилином. Если Het1 представляет собой группу формулы [7], то соединение может быть получено, например, путем осуществления взаимодействия 2,6-дихлорпиразина с 2-метил-5-нитроанилином. Если Het1 представляет собой группу формулы [9], то соединение может быть получено, например, путем осуществления взаимодействия 4,6-дихлорпиримидина с 2-метил-5-нитроанилином. Выбор растворителя конкретно не ограничен, поскольку он не участвует в реакции, и примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан; углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; и смеси этих растворителей. Реакцию проводят при 70ºC-100ºC в присутствии основания. Примеры палладиевого катализатора включают трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), ацетат палладия(II) и три(орто-толилфосфин)палладий(0). Обычно количество палладия предпочтительно составляет от 0,5 мол.% до 4 мол.% относительно галогенированного амина. В качестве лиганда палладиевого катализатора может применяться, например, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил [(±)-BINAP]. Примеры основания включают трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат цезия, карбонат калия и карбонат натрия. Продолжительность реакции варьируется в зависимости от природы исходного материала и температуры реакции, но обычно предпочтительно составляет от 1 часа до 36 часов.

Соединение [13] может быть также получено путем осуществления взаимодействия 2,4-дихлорпиридина, например, если Het1 представляет собой группу формулы [4], или путем осуществления взаимодействия 4,6-дихлорпиримидина, например, если Het1 представляет собой группу формулы [9], с 2-метил-5-нитроанилином при 20ºC-200ºC в подходящем растворителе или в отсутствие растворителя в присутствии или в отсутствие основания. Примеры основания включают пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропил-N-этиламин, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и гидроксид калия. Выбор растворителя конкретно не ограничен, поскольку он не участвует в реакции, и примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, дибутиловый эфир и 1,4-диоксан; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; углеводороды, такие как бензол и толуол; спирты, такие как этиленгликоль и 2-метоксиэтанол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; диметилсульфоксид; и смеси этих растворителей. Продолжительность реакции варьируется в зависимости от природы исходного материала и температуры реакции, но обычно предпочтительно составляет от 1 часа до 24 часов.

Используемое в качестве исходного материала соединение [16a] (соединение [16], в котором Het1 представляет собой группу формулы [4]) может быть получено, например, следующим образом:

[где значения R4, R5, R6, R7, R8 и Het2 определены выше и X2 и X3 представляют собой галоген].

Стадия 1

Данная реакция представляет собой реакцию кросс-сочетания, в которой используется соединение [17] и борорганическое соединение [14] или оловоорганическое соединение [15], и может проводиться аналогичным образом, как описано выше.

Стадия 2

Соединение [19] получают путем галогенирования соединения [18]. Поэтому реакцию проводят в соответствии с известными per se способами. Обычно реакцию проводят с использованием хлорангидрида фосфорной кислоты, бромангидрида фосфорной кислоты, пентахлорида фосфора или пентабромида фосфора с использованием или без использования растворителя. Выбор растворителя конкретно не ограничен, поскольку он не участвует в реакции, и примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, дибутиловый эфир и 1,4-диоксан; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; и смеси этих растворителей. Реакцию обычно проводят при температуре от комнатной температуры до 130ºC, а продолжительность реакции обычно предпочтительно составляет от 20 минут до 24 часов.

Стадия 3

Соединение [16a] может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения [19] с соединением [20] в соответствии с представленным выше способом с использованием палладиевого катализатора (см., например, непатентные документы 10 и 11).

Соединение [11a] (соединение [11], в котором Het1 представляет собой группу формулы [4]) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения [19] с соединением [21] в соответствии с представленным выше способом с использованием палладиевого катализатора (см., например, непатентные документы 10 и 11) с получением соединения [22] и снятия защитных групп с соединения [22].

[где значения Het2 и X3 определены выше и R9 представляет собой защитную группу].

Стадия 1

Исходное соединение [21] может быть получено путем защиты 2,4-диаминотолуола введением подходящей защитной группы в соответствии с известными per se способами. Примеры защитной группы включают ацилпроизводные, такие как бензоил, ацетил и формил, и производные уретанового типа, такие как бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил. Соединение [22] может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения [19] с соединением [21] с использованием палладиевого катализатора.

Стадия 2

В реакции снятия защитных групп с соединения [22] защитную группу ацильного типа удаляют путем гидролиза с использованием кислоты или щелочи или удаляют путем добавления аммиачной воды или гидразина. Примеры используемой для гидролиза кислоты включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота и серная кислота, а примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия. Выбор растворителя конкретно не ограничен, поскольку он не участвует в реакции, и примеры растворителя включают спирты, такие как метанол и этанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; воду; и смеси этих растворителей. Температура реакции составляет от 0ºC до 100ºC, а продолжительность реакции обычно составляет от нескольких минут до 24 часов. Если защитная группа представляет собой производное уретанового типа, то защитная группа может быть удалена путем гидрирования с использованием палладиевого катализатора или путем добавления соляной кислоты, трифторуксусной кислоты, триметилсилилйодида или трехфтористого бора, в зависимости от природы защитной группы.

Соединение [11b], используемое в качестве исходного соединения [11], в котором Het1 представляет собой группу формулы [10], может быть получено в соответствии со способом, сходным с изложенным, например, в непатентном документе 13, для получения соединения [16b] с последующим восстановлением ароматической нитрогруппы до аминогруппы, как представлено далее в этом документе.

[где значение Het2 определено выше].

Способ получения исходного соединения [12] для применения в способе 1

Соединение [12a], используемое в качестве исходного соединения [12], может быть получено, например, следующим образом:

[где значения R2, R3 и R12 определены выше и X4 представляет собой галоген].

Стадия 1

Соединение [25] может быть получено путем образования эфирной связи между галогенированным арилом [23] и спиртом [24]. Данная реакция представляет собой реакцию нуклеофильного замещения соединения [23] и спиртов и проводится в соответствии с известными per se способами. Указанную реакцию проводят в подходящем растворителе в присутствии основания. Примеры предпочтительно используемого основания включают любое обычно применяемое основание (например, пиридин, триэтиламин), алкоксиды щелочных металлов (например, трет-бутоксид калия), гидрид металла (например, гидрид натрия) и неорганические основания (например, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия). Выбор растворителя конкретно не ограничен, поскольку он не участвует в реакции, и примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; углеводороды, такие как бензол и толуол; диметилсульфоксид; воду; и смеси этих растворителей. Температура реакции обычно составляет от -78ºC до 200ºC. Продолжительность реакции варьируется в зависимости от природы исходного материала и температуры реакции, но обычно предпочтительно составляет от 30 минут до 24 часов. Кроме того, в таких реакциях замещения в качестве катализатора используют медный порошок, галогенид меди(I) или алкоксид меди. В качестве альтернативного способа для получения соединения [25] из галогенированного арила [23] и спирта [24] может применяться способ с использованием палладиевого катализатора по A. Aranyos, et al. или по G. Mann, et al. (см., например, непатентные документы 14 и 15).

Стадия 2

Соединение [12a] может быть получено путем гидролиза соединения [25]. Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе в присутствии кислоты или основания. Примеры используемой для гидролиза кислоты включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота и серная кислота, и органические кислоты, такие как уксусная кислота и муравьиная кислота, а примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия. Примеры реакционного растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол и этиленгликоль; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; воду; и смеси этих растворителей. Температура реакции составляет от 0ºC до 200ºC, а продолжительность реакции обычно предпочтительно составляет от 30 минут до 24 часов.

Соединение [12b], используемое в качестве исходного соединения [12], может быть получено, например, следующим образом:

[где значения R2, R3 и R13 определены выше; R10 представляет собой алкил; и Q представляет собой диалкоксифосфорилгалогенидную соль или диалкоксифосфорил].

Стадия 1

Данная реакция представляет собой реакцию Виттига или реакцию Хорнера-Эммонса фосфорорганического соединения [26] и соединения [27], а потому проводится в соответствии с известными per se способами, такими как реакция Виттига или реакция Хорнера-Эммонса. Реакцию проводят в подходящем растворителе в присутствии основания при температуре от -78ºC до 150ºC. Примеры используемого основания включают н-бутиллитий, гидрид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и диизопропиламид лития. Выбор растворителя конкретно не ограничен, поскольку он не участвует в реакции, и примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,2-диметоксиэтан; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; спирты, такие как метанол и этанол; углеводороды, такие как н-гексан, бензол и толуол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; диметилсульфоксид; и смеси этих растворителей. Продолжительность реакции варьируется в зависимости от природы исходного материала и конденсирующего средства и температуры реакции, но обычно предпочтительно составляет от 30 минут до 24 часов.

Используемое в качестве исходного материала соединение [26] представляет собой галогенидную соль алкил(триарил)фосфония или алкил(диалкокси)фосфорил, каждое из которых может быть получено в соответствии с модификацией способа, описанного в непатентных документах 16 и 17.

Стадия 2

Соединение [12b] может быть получено путем гидролиза соединения [28]. Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе в присутствии кислоты или основания. Примеры используемой для гидролиза кислоты включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота и серная кислота, а примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия. Примеры реакционного растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол и этиленгликоль; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; воду; и смеси этих растворителей. Температура реакции составляет от 0ºC до 100ºC, а продолжительность реакции обычно предпочтительно составляет от 30 минут до 24 часов.

Соединение [12c], используемое в качестве исходного соединения [12], может быть получено, например, следующим образом:

[где значения R2, R3, R10, R11, R14 и Q определены выше].

Стадия 1

Данная реакция представляет собой реакцию Виттига или реакцию Хорнера-Эммонса фосфорорганического соединения [26] и соединения [29] или соединения [30] и может проводиться в соответствии с модификацией общего способа синтеза соединения [28] из описанного выше соединения [26].

Стадия 2

Соединение [12c] может быть получено путем гидролиза соединения [31] с получением соединения [32] с последующим восстановлением соединения [32]. Альтернативно, соединение [12c] может быть получено путем восстановления соединения [31] с получением соединения [33] с последующим гидролизом соединения [33]. Реакцию гидролиза проводят в соответствии с модификацией общего способа синтеза соединения [12b] из описанного выше соединения [28]. Реакция восстановления может проводиться в соответствии с известными per se способами.

Кроме того, в том случае, если R11 или R14 представляет собой насыщенную циклическую аминогруппу, соединение может быть получено, например, в соответствии со следующим способом:

[где значения R2, R3 и R10 определены выше; R15 представляет собой насыщенную циклическую аминогруппу; X5 представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I, пара-толуолсульфонилокси и метансульфонилокси].

Стадия 1

Соединение [36] может быть получено путем конденсации соединения [34] (которое может быть получено, например, в соответствии с модификацией способа, описанного в непатентном документе 18) с насыщенным циклическим амином [35] (где уходящая группа X5 представляет собой уходящую группу, такую как галоген, пара-толуолсульфонилокси и метансульфонилокси). Данная реакция представляет собой реакцию нуклеофильного замещения соединения [34] и аминов и проводится в соответствии с известными per se способами. Данную реакцию проводят в подходящем растворителе с использованием избытка амина или в присутствии основания. Примеры предпочтительного основания включают пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропил-N-этиламин, карбонат калия и гидрокарбонат натрия. Выбор растворителя конкретно не ограничен, поскольку он не участвует в реакции, и примеры растворителя включают простые эфиры, такие тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; углеводороды, такие как бензол и толуол; спирты, такие как метанол и этанол; воду; и смеси этих растворителей. Температура реакции обычно составляет от 0ºC до 100ºC. Продолжительность реакции варьируется в зависимости от природы исходного материала и температуры реакции, но обычно предпочтительно составляет от 30 минут до 24 часов.

Стадия 2

Соединение [12d] может быть получено путем гидролиза соединения [36].

Данная реакция представляет собой реакцию гидролиза сложных эфиров и может проводиться в соответствии с модификацией общего способа синтеза соединения [12b] из описанного выше соединения [28].

Способ получения 2

[где значения R1, R2, R3, Het1 и Het2 определены выше; X6 представляет собой Cl, Br, I или SR16 (где R16 представляет собой алкил)].

Соединение [1] может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения [37] с соединением [38]. Реакцию проводят при 20ºC-200ºC в отсутствие растворителя или в подходящем растворителе в присутствии или в отсутствие основания. Примеры основания включают пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропил-N-этиламин, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и гидроксид калия. Выбор растворителя конкретно не ограничен, поскольку он не участвует в реакции, и примеры растворителя включают простые эфиры, такие тетрагидрофуран, дибутиловый эфир и 1,4-диоксан; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; углеводороды, такие как бензол и толуол; спирты, такие как этиленгликоль и 2-метоксиэтанол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; диметилсульфоксид; и смеси этих растворителей. Продолжительность реакции варьируется в зависимости от природы исходного материала и температуры реакции, но обычно предпочтительно составляет от 1 часа до 24 часов.

Кроме того, соединение [1] может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения [37] с соединением [38] в соответствии со способом с использованием палладиевого катализатора, описанного для способа получения 1 (см., например, непатентные документы 10 и 11).

Соединение [37], используемое в качестве исходного соединения, может быть получено, например, путем конденсации 2,4-диаминотолуола с карбоновой кислотой в качестве соединения [12] или его реакционно-способного производного в соответствии с модификацией способа получения 1.

Соединение [38], используемое в качестве исходного соединения, может быть получено в соответствии со способом получения 4, описанным здесь и далее в этом документе, с использованием 2,6-дибромпиридина, например, если Het1 представляет собой группу формулы [2]; 3,5-дибромпиридина, например, если Het1 представляет собой группу формулы [3]; 2,4-дибромпиридина, например, если Het1 представляет собой группу формулы [4]; 1,3-дибромбензола, например, если Het1 представляет собой группу формулы [5]; 2,4-дихлорпиримидина, например, если Het1 представляет собой группу формулы [6]; и 2,6-дихлорпиразина, например, если Het1 представляет собой группу формулы [7]. Если Het1 представляет собой группу формулы [4], то соединение [38] может быть также получено в соответствии со способом, описанным для упомянутого выше способа получения 1.

Способ получения 3

[где значения R1, R2, R3 и Het2 определены выше].

Соединение [1a] (соединение [1], где Het1 представляет собой группу формулы [6]) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения [39] или его соли добавления кислоты с соединением [40]. Реакцию проводят при 20ºC-200ºC в подходящем растворителе. Выбор растворителя конкретно не ограничен, поскольку он не участвует в реакции, и примеры растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метоксиэтанол. Соединение [40] используется в 1-2-кратном, предпочтительно 1-1,2-кратном, молярном количестве относительно 1 моля соединения [39]. Продолжительность реакции варьируется в зависимости от природы исходного материала и температуры реакции, но обычно предпочтительно составляет от 30 минут до 30 часов. В случае использования соли добавления кислоты соединения [39] реакция может проводиться с добавлением подходящего основания (например, карбоната калия, гидрокарбоната натрия, гидроксида натрия, гидроксида калия, и так далее).

Соединение [39], используемое в качестве исходного соединения, может быть получено в форме свободной соли или соли добавления кислоты путем осуществления взаимодействия соединения [37] с цианамидом в соответствии с описанным в документе способом (см., например, непатентный документ 19).

Соединение [40], используемое в качестве исходного соединения, может быть получено, например, в соответствии с модификацией способа, описанного в патентном документе 1.

Способ получения 4

[где значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Het1 и Het2 определены выше; и X7 представляет собой галоген].

Данная реакция представляет собой реакцию кросс-сочетания с использованием соединения [41] и борорганического соединения [14] или оловоорганического соединения [15] и может проводиться в соответствии с известными per se способами. Например, данную реакцию проводят при 20ºC-200ºC в подходящем растворителе в присутствии палладиевого катализатора. В качестве палладиевого катализатора обычно используют тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий и дихлорбис(три-орто-толилфосфин)палладий. Выбор реакционного растворителя конкретно не ограничен, поскольку он не участвует в реакции, и примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан; спирты, такие как метанол и этанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; органические амины, такие как пиридин и триэтиламин; и смеси этих растворителей. В случае использования соединения [14] требуется добавление основания (например, гидроксида натрия, карбоната калия, трикалийфосфата и так далее). Продолжительность реакции варьируется в зависимости от природы исходного материала и температуры реакции, но обычно предпочтительно составляет от 1 часа до 48 часов.

Соединение [41], используемое в качестве исходного соединения, может быть получено, например, путем осуществления взаимодействия соединения [37] с 4-гидрокси-2-метилтиопиридином, если Het1 представляет собой группу формулы [4], или путем осуществления взаимодействия соединения [37] с 4-гидрокси-2-метилтиопиримидином и обработки продукта реакции хлорангидридом фосфорной кислоты (см., например, непатентный документ 20), если Het1 представляет собой группу формулы [6], или путем проведения реакции в соответствии с описанным в документе способом (см., например, непатентный документ 21) с использованием соединения [37] и 2,4-дихлорпиримидина, если Het1 представляет собой группу формулы [6].

Способ получения 5

[где значения R2, R3 и R15, Het1 и Het2 определены выше; и X8 представляет собой галоген].

Стадия 1

Данную реакцию проводят путем конденсации соединения [11] и хлорангидрида [42] в соответствии со способом, описанным для способа получения 1.

Стадия 2

Соединение [1b] (соединение [1], где R1 представляет собой -CH2-R15) может быть получено путем конденсации соединения [43] с амином [35]. Данная реакция представляет собой реакцию конденсации хлорангидрида и аминов и проводится в соответствии с известными per se способами. Данную реакцию проводят в подходящем растворителе с использованием избытка амина или в присутствии основания. Примеры подходящего основания включают пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропил-N-этиламин, карбонат калия и гидрокарбонат натрия. Выбор растворителя конкретно не ограничен, поскольку он не участвует в реакции, и примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,3-диоксан; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; углеводороды, такие как бензол и толуол; спирты, такие как метанол и этанол; воду; и смеси этих растворителей. Температура реакции обычно составляет от 0ºC до 100ºC. Продолжительность реакции варьируется в зависимости от природы исходного материала и температуры реакции, но обычно предпочтительно составляет от 30 минут до 24 часов.

Способ получения 6

[где значения R1, R2, R3 и Het2 определены выше; и X9 представляет собой галоген].

Соединение [1c] (соединение [1], в котором Het1 представляет собой группу формулы [10]) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения [44] и соединения [45] или его соли добавления кислоты с образованием кольца. Данная реакция может проводиться в соответствии с известными per se способами в качестве способа синтеза производного 2-аминотриазола (см., например, непатентный документ 13).

Амидное производное по настоящему изобретению может применяться в качестве лекарственного средства в форме свободного основания, однако оно также может применяться в форме фармацевтически приемлемой соли, полученной в соответствии с известными per se способами. Указанные соли включают соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и соли органических кислот, таких как уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и метансульфоновая кислота.

Гидрохлорид амидного производного по настоящему изобретению может быть получен, например, путем растворения амидного производного по настоящему изобретению в растворе хлороводорода в спирте, этилацетате или простом эфире.

Как представлено в описанных ниже в этом документе тестовых примерах, соединение по настоящему изобретению обладает высокой ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназы BCR-ABL по сравнению с пиримидиновым производным, подробно раскрытым в патентном документе 1. Поэтому соединение по настоящему изобретению можно использовать в качестве профилактического или терапевтического средства для лечения заболеваний с участием тирозинкиназы BCR-ABL, например хронического миелолейкоза, острого лимфобластного лейкоза и острого миелобластного лейкоза.

В случае введения соединения по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства оно может вводиться млекопитающему, включая человека, либо само по себе, либо в форме фармацевтической композиции, в которой соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый нетоксичный и инертный носитель содержатся в отношении, например, 0,1% к 99,5% или предпочтительно 0,5% к 90%.

Для приготовления составов используется один или несколько вспомогательных средств, таких как наполнители или твердые, полутвердые или жидкие разбавители. Является желательным введение фармацевтической композиции в дозированной форме для однократного приема. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может вводиться внутривенно, перорально, непосредственно в ткань-мишень, местно (например, трансдермально) или ректально. Естественно, что используется дозированная форма, подходящая для описанных выше способов введения. Желательным является пероральное введение.

Желательно, чтобы при выборе дозировки соединения, действующего в качестве ингибитора тирозинкиназы BCR-ABL или терапевтического средства для лечения хронического миелолейкоза, учитывалось состояние больного, его возраст, масса тела, показатели и тяжесть заболевания и другие факторы, такие как путь введения; но, как правило, для взрослых количество соединения по настоящему изобретению варьируется в диапазоне от 0,1 мг/человека до 1000 мг/человека в сутки и предпочтительно от 1 мг/человека до 500 мг/человека в сутки.

В некоторых случаях достаточным является меньшее количество, и, наоборот, в некоторых случаях требуются большие количества. Они могут вводиться путем разделения общей дозы на два или три приема в сутки.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение будет рассмотрено далее более подробно посредством справочных примеров, примеров тестовых примеров и примеров составов соединения по настоящему изобретению, которыми, однако, настоящее изобретение не ограничивается.

Справочный пример 1

Гидрохлорид 3-этил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензоилхлорида

Стадия 1

Этил-3-йодо-4-метилбензоат

40,61 г 3-йодо-4-метилбензойной кислоты суспендировали в 406 мл этанола и добавляли 9,1 мл концентрированной серной кислоты, а затем нагревали смесь с обратным холодильником в течение 24 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток смешивали с водой со льдом, подщелачивали водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, а затем дважды экстрагировали этилацетатом. Экстракты последовательно промывали водой и насыщенным соляным раствором, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 44,44 г неочищенного продукта в виде коричневого маслянистого продукта.

Стадия 2

Этил-4-бромметил-3-йодобензоат

44,4 г этил-3-йодо-4-метилбензоата, полученного на стадии 1, растворяли в 550 мл тетрахлорида углерода и добавляли 25,3 г N-бромсукцинимида и 355 мг перекиси бензоила, а затем нагревали реакционный раствор с обратным холодильником под воздействием света от лампы накаливания (1500 Вт) в течение 8 часов. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрации, а затем отгоняли растворитель в фильтрате при пониженном давлении с получением 56,99 г неочищенного продукта в виде красновато-лиловых кристаллов.

Стадия 3

Этил-3-йодо-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензоат

57,0 г этил-4-бромметил-3-йодобензоата, полученного на стадии 2, растворяли в 570 мл безводного тетрагидрофурана и после добавления 22,8 г карбоната калия при перемешивании при комнатной температуре по каплям в течение 20 минут добавляли раствор 12,1 г N-метилпиперазина в 70 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов нерастворимые вещества удаляли путем фильтрации и отгоняли растворитель в фильтрате при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 32,9 г требуемого соединения в виде желтого маслянистого продукта.

Стадия 4

Этил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-(триметилсиланилэтинил)бензоат

К 3,77 г этил-3-йодо-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензоата, полученного на стадии 3, последовательно добавляли 34 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II), 19 мг йодида меди(I), 1,65 мл триметилсилилацетилена и 38 мл триэтиламина и нагревали реакционный раствор с обратным холодильником при 80ºC в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор охлаждали на воздухе, нерастворимые вещества удаляли путем фильтрации, нерастворимые вещества промывали этилацетатом, а затем отгоняли растворитель в фильтрате при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и последовательно промывали смесь 5% нашатырным спиртом, водой и насыщенным соляным раствором, а затем отгоняли органический слой при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2,60 г требуемого соединения в виде желтого маслянистого продукта.

Стадия 5

Этил-3-этил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензоат

2,60 г этил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-(триметилсиланилэтинил)бензоата, полученного на стадии 4, растворяли в 13 мл метанола и добавляли 3,0 г карбоната калия, а затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 минуты. После отгонки растворителя при пониженном давлении к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и разделяли водный слой. Органический слой дважды промывали водой и насыщенным соляным раствором, а затем сушили над безводным сульфатом магния и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяли в 26 мл этанола и добавляли 260 мг 10% палладированного угля, а затем гидрировали смесь при комнатной температуре под давлением 4 атм в течение 15 часов. Катализатор удаляли путем фильтрации и отгоняли растворитель в фильтрате при пониженном давлении с получением 1,83 г неочищенного продукта в виде желтого маслянистого продукта.

Стадия 6

3-Этил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензойная кислота

1,83 г этил-3-этил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензоата, полученного на стадии 5, растворяли в 20 мл этанола и добавляли 10 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия, а затем нагревали смесь с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционный раствор нейтрализовали путем добавления 10 мл 1н. соляной кислоты при охлаждении на льду. После отгонки воды при пониженном давлении воду азеотропно удаляли путем добавления к остатку толуола с получением 2,16 г неочищенного продукта в виде желтого кристалла.

Стадия 7

Гидрохлорид 3-этил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензоилхлорида

2,16 г 3-этил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензойной кислоты, полученной на стадии 6, растворяли в 8,3 мл тионилхлорида и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения реакционного раствора на воздухе к реакционному раствору добавляли диэтиловый эфир, выпавший кристалл собирали путем фильтрации, а затем промывали диэтиловым эфиром с получением неочищенного продукта.

Справочный пример 2

Дигидрохлорид 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифтометилбензоилхлорида

Стадия 1

Этил-4-метил-3-трифторметилбензоат

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 1 (стадия 1), за исключением того, что использовали 4-метил-3-трифторметилбензойную кислоту.

Бледно-желтый маслянистый продукт

Стадия 2

Этил-4-бромметил-3-трифторметилбензоат

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 1 (стадия 2), за исключением того, что использовали этил-4-метил-3-трифторметилбензоат, полученный на стадии 1.

Бледно-желтый маслянистый продукт

Стадия 3

Этил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилбензоат

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 1 (стадия 3), за исключением того, что использовали этил-4-бромметил-3-трифторметилбензоат, полученный на стадии 2.

Желтовато-коричневый маслянистый продукт

Стадия 4

Дигидрохлорид 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилбензойной кислоты

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 1 (стадия 6), за исключением того, что использовали этил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилбензоат, полученный на стадии 3, а реакционный раствор подкисляли (pH 3) добавлением концентрированной соляной кислоты вместо 1н. соляной кислоты.

Бледно-коричневые кристаллы

Температура плавления 233-238ºC (с разложением)

Стадия 5

Дигидрохлорид 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилбензоилхлорида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 1 (стадия 7), за исключением того, что использовали дигидрохлорид 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилбензойной кислоты, полученный на стадии 4, а реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов.

Бесцветные кристаллы

Справочный пример 3

Дигидрохлорид 3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензоилхлорида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 2 (стадии 2-5), за исключением того, что на стадии 2 использовали метил-3-метокси-4-метилбензоат.

Бесцветные кристаллы

Справочный пример 4

Дигидрохлорид 3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензоилхлорида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 2, за исключением того, что на стадии 1 использовали 3-хлор-4-метилбензойную кислоту.

Бесцветные кристаллы

Справочный пример 5

Дигидрохлорид 4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилбензоилхлорида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 2, за исключением того, что на стадии 2 использовали N-этилпиперазин.

Бесцветные кристаллы

Справочный пример 6

Гидрохлорид 3,5-дихлор-4-[(S)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]бензоилхлорида

Стадия 1

Метил-3,5-дихлор-4-метилбензоат

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 1 (стадия 1), за исключением того, что использовали 3,5-дихлор-4-метилбензойную кислоту (нерассмотренная патентная заявка на выдачу патента Японии (Kokai) № 6-192196), в качестве растворителя использовали метанол, а неочищенный продукт очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 49-50ºC

Стадия 2

Метил-4-бромметил-3,5-дихлорбензоат

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 1 (стадия 2), за исключением того, что использовали метил-3,5-дихлор-4-метилбензоат, полученный на стадии 1, а реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов.

Оранжевые кристаллы

Температура плавления 63-65ºC

Стадия 3

Метил-3,5-дихлор-4-[(S)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]бензоат

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 1 (стадия 3), за исключением того, что использовали метил-4-бромметил-3,5-дихлорбензоат, полученный на стадии 2, и (S)-(-)-3-диметиламинопирролидин, а реакцию проводили при комнатной температуре в течение 17 часов.

Бледно-желтый маслянистый продукт

Стадия 4

3,5-Дихлор-4-[(S)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]бензойная кислота

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 1 (стадия 6), за исключением того, что использовали метил-3,5-дихлор-4-[(S)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]бензоат, полученный на стадии 3, в качестве растворителя использовали метанол, а после добавления к остатку метанола и перемешивания полученной смеси нерастворимые вещества удаляли путем фильтрации и отгоняли растворитель в фильтрате при пониженном давлении с получением требуемого соединения.

Бледно-оранжевое аморфное вещество

Стадия 5

Гидрохлорид 3,5-дихлор-4-[(S)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]бензоилхлорида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 1 (стадия 7), за исключением того, что использовали 3,5-дихлор-4-[(S)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]бензойную кислоту, полученную на стадии 4, а обработка после реакции заключалась в том, что тионилхлорид отгоняли при пониженном давлении и дважды повторяли операцию добавления толуола к остатку с последующим азеотропным удалением тионилхлорида.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 210-219ºC (с разложением)

Справочный пример 7

Гидрохлорид 4-(1-метилпиперидин-4-илиденметил)-3-трифторметилбензоилхлорида

Стадия 1

Этил-4-диметоксифосфорилметил-3-трифторметилбензоат

6,20 г этил-4-бромметил-3-трифторметилбензоата (справочный пример 2 (стадия 2)) растворяли в 12 мл триметилфосфита и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 4 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции трижды повторяли операцию добавления толуола к остатку с последующим азеотропным удалением триметилфосфита. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 4,96 г требуемого соединения в виде желтого маслянистого продукта.

Стадия 2

Этил-4-(1-метилпиперидин-4-илиденметил)-3-трифторметилбензоат

В атмосфере аргона 624 мг 60% гидрида натрия дважды промывали н-гексаном, добавляли раствор 4,96 г этил-4-диметоксифосфорилметил-3-трифторметилбензоата, полученного на стадии 1, и 1,60 мл N-метилпиперидона, растворенного в 50 мл 1,2-диметоксиэтана, а затем постепенно нагревали смесь до 85ºC и нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали на воздухе, смешивали с водой со льдом, а затем дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором и сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 3,21 г требуемого соединения в виде желтого маслянистого продукта.

Стадия 3

4-(1-Метилпиперидин-4-илиденметил)-3-трифторметилбензойная кислота

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 1 (стадия 6), за исключением того, что использовали этил-4-(1-метилпиперидин-4-илиденметил)-3-трифторметилбензоат, полученный на стадии 2.

Желтое аморфное вещество

Стадия 4

Гидрохлорид 4-(1-метилпиперидин-4-илиденметил)-3-трифторметилбензоилхлорида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 1 (стадия 7), за исключением того, что использовали 4-(1-метилпиперидин-4-илиденметил)-3-трифторметилбензойную кислоту, полученную на стадии 3, а обработка после реакции заключалась в том, что тионилхлорид отгоняли при пониженном давлении и дважды повторяли операцию добавления толуола к остатку с последующим азеотропным удалением тионилхлорида.

Зеленовато-коричневое аморфное вещество

Справочный пример 8

Гидрохлорид 4-(1-метилпиперидин-4-илметил)-3-трифторметилбензоилхлорида

Стадия 1

Этил-4-(1-метилпиперидин-4-илметил)-3-трифторметилбензоат

1,57 г этил-4-(1-метилпиперидин-4-илиденметил)-3-трифторметилбензоат (справочный пример 7 (стадия 2)) растворяли в 32 мл метанола и добавляли 78 мг 10% палладированного угля, а затем гидрировали смесь при комнатной температуре под давлением 1 атм в течение 24 часов. Катализатор удаляли путем фильтрации и отгоняли растворитель в фильтрате при пониженном давлении. Смесь снова растворяли в 32 мл метанола и добавляли 78 мг 10% палладированного угля, а затем гидрировали смесь при комнатной температуре под давлением 1 атм в течение 4 часов. Затем добавляли 78 мг палладированного угля и гидрировали смесь при комнатной температуре под давлением 1 атм в течение 24 часов. Дополнительно добавляли 78 мг палладированного угля и гидрировали смесь при комнатной температуре под давлением 1 атм в течение 19 часов. Катализатор удаляли путем фильтрации и отгоняли растворитель в фильтрате при пониженном давлении с получением 1,54 г требуемого соединения в виде зеленого маслянистого продукта.

Стадия 2

4-(1-Метилпиперидин-4-илметил)-3-трифторметилбензойная кислота

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 1 (стадия 6), за исключением того, что использовали этил-4-(1-метилпиперидин-4-илметил)-3-трифторметилбензоат, полученный на стадии 1, неочищенный продукт смешивали с метанолом и перемешивали, нерастворимые вещества удаляли путем фильтрации, фильтрат отгоняли при пониженном давлении, а затем кристаллизовали остаток путем добавления ацетонитрила.

Бесцветные кристаллы

Температура плавления 247-250ºC (с разложением)

Стадия 3

Гидрохлорид 4-(1-метилпиперидин-4-илметил)-3-трифторметилбензоилхлорида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 1 (стадия 7), за исключением того, что использовали 4-(1-метилпиперидин-4-илметил)-3-трифторметилбензойную кислоту, полученную на стадии 2, а обработка после реакции заключалась в том, что тионилхлорид отгоняли при пониженном давлении, а затем дважды повторяли операцию добавления толуола к остатку с последующим азеотропным удалением тионилхлорида.

Бледно-зеленые кристаллы

Температура плавления 157-164ºC (с разложением)

Справочный пример 9

Гидрохлорид 3-дифторметил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензоилхлорида

Стадия 1

Трет-бутил-3-йодо-4-метилбензоат

26,20 г 3-йодо-4-метилбензойной кислоты суспендировали в 500 мл трет-бутилового спирта и добавляли 43,65 г ди-трет-бутил-дикарбоната, а затем перемешивали смесь при комнатной температуре. К смеси добавляли 1,22 г 4-диметиламинопиридина, перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 минут, а затем нагревали смесь с обратным холодильником в течение 4 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток смешивали с этилацетатом и дополнительно отгоняли при пониженном давлении. После добавления к остатку 10 мл этилацетата и 30 мл н-гексана полученную смесь перемешивали. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрации и отгоняли растворитель в фильтрате при пониженном давлении. К остатку добавляли 30 мл н-гексана и проводили со смесью описанную выше операцию. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 22,01 г требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого продукта.

Стадия 2

Трет-бутил-3-формил-4-метилбензоат

7,00 г трет-бутил-3-йодо-4-метилбензоата, полученного на стадии 1, растворяли в 200 мл безводного тетрагидрофурана и перемешивали смесь при охлаждении на бане с сухим льдом/ацетоном в атмосфере аргона. По каплям при внутренней температуре -66ºC или ниже добавляли 15,5 мл н-бутиллития (1,6M раствор в н-гексане). После перемешивания в течение 5 минут по каплям в течение 5 минут добавляли 3,4 мл N,N-диметилформамида и перемешивали смесь в течение 50 минут. К этому медленно по каплям добавляли 100 мл воды. Смесь нагревали до комнатной температуры, а затем экстрагировали этилацетатом. Смесь сушили над безводным сульфатом магния и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 3,76 г требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Температура плавления 53-55ºC

Стадия 3

Трет-бутил-3-дифторметил-4-метилбензоат

3,76 г трет-бутил-3-формил-4-метилбензоата, полученного на стадии 2, растворяли в 17 мл безводного хлористого метилена, добавляли при комнатной температуре 2,71 мл трифторида диэтиламиносеры (DAST), а затем перемешивали в течение 7 часов. Реакционную смесь смешивали с этилацетатом, промывали водным насыщенным гидрокарбонатом натрия и сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 3,10 г требуемого соединения в виде бледно-желтого маслянистого продукта.

Стадия 4

Трет-бутил-4-бромметил-3-дифторметилбензоат

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 1 (стадия 2), за исключением того, что использовали трет-бутил-3-дифторметил-4-метилбензоат, полученный на стадии 3.

Стадия 5

Трет-бутил-3-дифторметил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензоат

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 1 (стадия 3), за исключением того, что использовали трет-бутил-4-бромметил-3-дифторметилбензоат, полученный на стадии 4.

Бесцветный маслянистый продукт

Стадия 6

3-Дифторметил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензойная кислота

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 1 (стадия 6), за исключением того, что использовали трет-бутил-3-дифторметил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензоат, полученный на стадии 5, полученный неочищенный продукт смешивали с метанолом и перемешивали, нерастворимые вещества удаляли путем фильтрации, фильтрат отгоняли при пониженном давлении, а затем кристаллизовали остаток путем добавления ацетонитрила.

Бесцветные кристаллы

Температура плавления 160-167ºC (с разложением)

Стадия 7

Гидрохлорид 3-дифторметил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензоилхлорида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 1 (стадия 7), за исключением того, что использовали 3-дифторметил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензойную кислоту, полученную на стадии 6.

Бесцветные кристаллы

Температура плавления 217-222ºC (с разложением)

Справочный пример 10

Гидрохлорид 3-фторметил-4-(1-метилпиперазин-4-илметил)бензоилхлорида

Стадия 1

Трет-бутил-4-бромметил-3-йодобензоат

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 1 (стадия 2), за исключением того, что использовали трет-бутил-3-йодо-4-метилбензоат (справочный пример 9 (стадия 1)).

Пурпурный маслянистый продукт

Стадия 2

Трет-бутил-3-йодо-4-(1-метилпиперидин-4-илиденметил)бензоат

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 7 (стадии 1 и 2), за исключением того, что использовали трет-бутил-4-бромметил-3-йодобензоат, полученный на стадии 1.

Бледно-желтый маслянистый продукт

Стадия 3

Трет-бутил-3-формил-4-(1-метилпиперидин-4-илиденметил)бензоат

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 9 (стадия 2), за исключением того, что использовали трет-бутил-3-йодо-4-(1-метилпиперидин-4-илиденметил)бензоат, полученный на стадии 2, а полученный продукт не очищали.

Стадия 4

Трет-бутил-3-гидроксиметил-4-(1-метилпиперидин-4-илиденметил)бензоат

4,75 г трет-бутил-3-формил-4-(1-метилпиперидин-4-илиденметил)бензоата, полученного на стадии 3, растворяли в 47,5 мл безводного метанола и перемешивали смесь при охлаждении водой со льдом. К этому добавляли 689 мг боргидрида натрия и перемешивали смесь при охлаждении в течение 3,5 часов. Реакционную смесь смешивали со льдом и водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем трижды экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2,41 г требуемого соединения в виде желтого аморфного вещества.

Стадия 5

Трет-бутил-3-гидроксиметил-4-(1-метилпиперидин-4-илметил)бензоат

2,41 г трет-бутил-3-гидроксиметил-4-(1-метилпиперидин-4-илиденметил)бензоата, полученного на стадии 4, растворяли в метаноле и добавляли 241 мг 10% палладированного угля, а затем гидрировали смесь при комнатной температуре под давлением 4 атм в течение 2 часов. Добавляли 241 мг 10% палладированного угля и дополнительно гидрировали смесь при комнатной температуре под давлением 4 атм в течение 12 часов. Катализатор удаляли путем фильтрации и добавляли к фильтрату 482 мг 10% палладированного угля, а затем снова гидрировали смесь при комнатной температуре под давлением 4 атм в течение 22 часов. Катализатор удаляли путем фильтрации и отгоняли растворитель при пониженном давлении с получением 2,34 г требуемого соединения в виде бледно-зеленого аморфного вещества.

Стадия 6

Трет-бутил-3-фторметил-4-(1-метилпиперидин-4-илметил)бензоат

982 мг DAST растворяли в 10 мл безводного дихлорметана и перемешивали смесь при охлаждении на бане с сухим льдом/ацетоном в атмосфере аргона. По каплям в течение 3 часов добавляли раствор 1,77 г трет-бутил-3-гидроксиметил-4-(1-метилпиперидин-4-илметил)бензоата, полученного на стадии 5, в 18 мл безводного дихлорметана и перемешивали реакционную смесь в течение 2 часов. После нагревания до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия для разделения водного слоя. Водный слой дважды подвергали экстракции этилацетатом. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 954 мг неочищенного продукта в виде желтого маслянистого продукта.

Стадия 7

3-Фторметил-4-(1-метилпиперидин-4-илметил)бензойная кислота

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 1 (стадия 6), за исключением того, что использовали трет-бутил-3-фторметил-4-(1-метилпиперидин-4-илметил)бензоат, полученный на стадии 6, воду отгоняли, добавляли к остатку метанол, нерастворимые вещества удаляли путем фильтрации, а затем отгоняли растворитель в фильтрате при пониженном давлении.

Белое аморфное вещество

Стадия 8

Гидрохлорид 3-фторметил-4-(1-метилпиперидин-4-илметил)бензоилхлорида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 1 (стадия 7), за исключением того, что использовали 3-фторметил-4-(1-метилпиперидин-4-илметил)бензойную кислоту, полученную на стадии 7, а обработка после реакции заключалась в том, что тионилхлорид отгоняли при пониженном давлении, а затем дважды повторяли операцию добавления толуола к остатку с последующим азеотропным удалением тионилхлорида.

Оранжевое аморфное вещество

Справочный пример 11

Гидрохлорид 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилбензоилхлорида

Стадия 1

4-(1-Метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилбензонитрил

6,68 г трет-бутоксида калия суспендировали в 40 мл безводного тетрагидрофурана, при перемешивании с охлаждением водой со льдом по каплям в течение 35 минут добавляли раствор 6,85 г 1-метил-4-гидроксипиперидина в 20 мл безводного тетрагидрофурана и дополнительно перемешивали смесь в течение 30 минут. В то же время 7,50 г 4-фтор-3-трифторметилбензонитрила растворяли в 40 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивали смесь при охлаждении на бане с сухим льдом/ацетоном и по каплям добавляли приготовленный ранее раствор при внутренней температуре -70ºC. После добавления по каплям реакционный раствор перемешивали в течение ночи, пока он естественным образом нагревался до комнатной температуры. Реакционный раствор охлаждали на льду, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток дважды подвергали экстракции этилацетатом. Экстракты последовательно промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 7,31 г требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Температура плавления 66-69ºC

Стадия 2

4-(1-Метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилбензойная кислота

1,0 г 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилбензонитрила, полученного на стадии 1, растворяли в 20 мл этанола, добавляли 17,6 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 24 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли воду. Водный слой один раз промывали диэтиловым эфиром и нейтрализовали добавлением 17,6 мл 1н. соляной кислоты при охлаждении водой со льдом. После отгонки воды при пониженном давлении трижды повторяли операцию добавления к остатку метанола с последующим азеотропным удалением воды. После добавления метанола и перемешивания нерастворимые вещества удаляли путем фильтрации и отгоняли растворитель в фильтрате при пониженном давлении. Полученный неочищенный кристалл промывали ацетонитрилом с получением 0,96 г требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Температура плавления 254ºC (с разложением)

Стадия 3

Гидрохлорид 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилбензоилхлорида

800 мг 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилбензойной кислоты, полученной на стадии 2, суспендировали в безводном толуоле и последовательно добавляли 0,94 мл тионилхлорида и 80 мкл безводного N,N-диметилформамида, а затем нагревали смесь с обратным холодильником в течение 18 часов. После перемешивания при охлаждении водой со льдом выпавшие кристаллы собирали путем фильтрации, а затем промывали толуолом с получением 500 мг требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Температура плавления 242ºC (с разложением)

Справочный пример 12

4-[(R)-3-Диметиламинопирролидин-1-илметил)-3-трифторметилбензойная кислота

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 2 (стадии 1-4), за исключением того, что на стадии 3 использовали (R)-(+)-3-диметиламинопирролидин, на стадии 4 реакционный раствор нейтрализовали (pH 7) добавлением 1н. соляной кислоты вместо концентрированной соляной кислоты, а неочищенный продукт очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле.

Бесцветные кристаллы

Температура плавления 206-209ºC (с разложением)

Справочный пример 13

4-[4-(Трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметилбензойная кислота

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 2 (стадии 1-4), используя на стадии 3 N-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин. Однако на стадии 4 реакцию проводили при комнатной температуре в течение 3 часов; реакционный раствор нейтрализовали (pH 7) добавлением 1н. соляной кислоты вместо концентрированной соляной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом; а полученный неочищенный продукт, полученный путем очистки по методу колоночной хроматографии на силикагеле, промывали н-гексаном.

Бесцветные кристаллы

Температура плавления 131-136ºC (с разложением)

Справочный пример 14

4-[4-(2-Фторэтил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметилбензойная кислота

Стадия 1

Этил-4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметилбензоат

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 2 (стадия 3), за исключением того, что использовали 1-(2-гидроксиэтил)пиперазин.

Желтый маслянистый продукт

Стадия 2

Этил-4-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметилбензоат

4,50 г этил-4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметилбензоата, полученного на стадии 1, растворяли в 90 мл безводного дихлорметана и перемешивали смесь при охлаждении на бане с сухим льдом/ацетоном в атмосфере аргона. По каплям в течение 20 минут добавляли раствор 4,03 г DAST в 50 мл безводного дихлорметана и перемешивали реакционный раствор в течение 10 минут. Реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при охлаждении водой со льдом, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор подщелачивали (pH 9) путем добавления льда и 100 мл водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, а затем удаляли нерастворимые вещества путем фильтрации. Фильтрат подвергали экстракции этилацетатом и сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2,16 г требуемого соединения в виде желтого маслянистого продукта.

Стадия 3

4-[4-(2-Фторэтил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметилбензойная кислота

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 1 (стадия 6), за исключением того, что использовали этил-4-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметилбензоат, полученный на стадии 2, а после нейтрализации водный слой экстрагировали этилацетатом, разделенный водный слой смешивали с насыщенным соляным раствором, подвергали экстракции этилацетатом, дополнительно смешивали с поваренной солью, а затем пять раз экстрагировали этилацетатом.

Бесцветные кристаллы

Температура плавления 152-155ºC (с разложением)

Справочный пример 15

4-{4-[2-(Трет-бутилдиметилсиланокси)этил]пиперазин-1-илметил}-3-трифторметилбензойная кислота

Стадия 1

Этил-4-[4-(2-(трет-бутилдиметилсиланоксиэтил)пиперазин-1-илметил)-3-трифторметилбензоат

2,82 г этил-4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметилбензоата (справочный пример 14 (стадия 1)) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде и последовательно добавляли 1,33 г имидазола и 1,42 г трет-бутилдиметилхлорсилана, а затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь смешивали с водой, затем экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 3,70 г требуемого соединения в виде бледно-желтого маслянистого продукта.

Стадия 2

4-[4-(2-Трет-бутилдиметилсиланоксиэтилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилбензойная кислота

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 1 (стадия 6), за исключением того, что использовали этил-4-[4-(2-трет-бутилдиметилсиланоксиэтилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилбензоат, полученный на стадии 1, в качестве растворителя и после нейтрализации использовали этанол, водный слой дважды подвергали экстракции этилацетатом, а органический слой промывали насыщенным соляным раствором.

Бледно-желтое аморфное вещество

Справочный пример 16

4-[1-Трет-бутоксикарбонил-2-карбамоилпиперазин-4-илметил]-3-трифторметилбензойная кислота

Стадия 1

Этил-4-(3-карбамоилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилбензоат

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 2 (стадия 3), за исключением того, что использовали 2-карбамоилпиперазин.

Бесцветный маслянистый продукт

Стадия 2

Этил-4-[1-трет-бутоксикарбонил-2-карбамоилпиперазин-4-илметил]-3-трифторметилбензоат

3,07 г этил-4-(3-карбамоилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилбензоата, полученного на стадии 1, и 0,20 г 4-диметиламинопиридина растворяли в 34 мл ацетонитрила и добавляли 1,96 г ди-трет-бутил-дикарбонат, а затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Выпавший кристалл собирали путем фильтрации, а затем промывали небольшим количеством ацетонитрила с получением 2,08 г требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Температура плавления 124-125ºC

Стадия 3

4-[1-Трет-бутоксикарбонил-2-карбамоилпиперазин-4-илметил]-3-трифторметилбензойная кислота

2,84 г этил-4-[1-трет-бутоксикарбонил-2-карбамоилпиперазин-4-илметил]-3-трифторметилбензоата, полученного на стадии 2, суспендировали в 15 мл метанола и добавляли 10 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия, а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор нейтрализовали путем добавления 10 мл 1н. соляной кислоты. Выпавший кристалл собирали путем фильтрации, а затем промывали водой с получением 2,51 г требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Температура плавления 230-233ºC (с разложением)

Справочный пример 17

4-[(S)-3-Трет-бутоксикарбониламино-2-оксопирролидин-1-илметил]-3-трифторметилбензойная кислота

Стадия 1

Этил-4-[(S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-оксопирролидин-1-илметил]-3-трифторметилбензоат

669 мг (S)-3-трет-бутоксикарбониламинопирролидин-2-она (J. Med. Chem., 1999, 42, 3557-3571) растворяли в 30 мл тетрагидрофурана/N,N-диметилформамида (9/1) и перемешивали смесь при охлаждении на льду. Добавляли 60% гидрид натрия и перемешивали смесь в течение 20 минут. По каплям добавляли раствор (3 мл) этил-4-бромметил-3-трифторметилбензоата (справочный пример 2 (стадия 2)) в тетрагидрофуране, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов после удаления ледяной бани. Реакционный раствор вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем дважды экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 867 мг требуемого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.

Температура плавления 93-95ºC

Стадия 2

4-((S)-3-Трет-бутоксикарбониламино-2-оксопирролидин-1-илметил)-3-трифторметилбензойная кислота

829 мг этил-4-((S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-оксопирролидин-1-илметил)-3-трифторметилбензоата, полученного на стадии 1, растворяли в 5 мл метанола и добавляли 2,9 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия, а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционный раствор нейтрализовали путем добавления 2,9 мл 1н. соляной кислоты и отгоняли метанол при пониженном давлении. Остаток смешивали с водой, затем экстрагировали этилацетатом, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 800 мг требуемого соединения в виде бледно-желтого аморфного вещества.

Справочный пример 18

4-Метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]анилин

Стадия 1

3-Диметиламино-1-(5-пиримидинил)-2-пропен-1-он

6,01 г N,N-диметилформамиддиметилацеталя добавляли к 1,54 г 5-ацетилпиримидина (Khim. Geterotsikl. Soedim., 1981, (7), 958-962) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 15 часов. После охлаждения реакционного раствора на воздухе добавляли небольшое количество диизопропилового эфира и собирали выпавший кристалл путем фильтрации с получением 1,52 г требуемого соединения в виде красновато-коричневых кристаллов.

Температура плавления 133-135ºC

Стадия 2

1-(2-Метил-5-нитрофенил)гуанидин

К 135 г нитрата 1-(2-метил-5-нитрофенил)гуанидина (нерассмотренная патентная заявка на выдачу патента Японии (Kokai) № 6-87834) непосредственно добавляли 21 г гидроксида натрия в 1,0 л холодного водного раствора, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Кристаллы фильтровали, промывали достаточным количеством воды, а затем сушили в потоке воздуха при 60ºC с получением 102 г требуемого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.

Температура плавления 135-142ºC

Стадия 3

1-Метил-4-нитро-2-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]бензол

К 1,51 г 3-диметиламино-1-(5-пиримидинил)-2-пропен-1-она, полученного на стадии 1, добавляли 1,66 г 1-(2-метил-5-нитрофенил)гуанидина, полученного на стадии 2, а затем перемешивали при 120ºC в течение 2 часов. К смеси добавляли 2-пропанол, собирали кристаллы путем фильтрации, а затем последовательно промывали 2-пропанолом и диэтиловым эфиром с получением 1,95 г требуемого соединения в виде бледно-коричневых кристаллов.

Температура плавления 200-203ºC

Стадия 4

4-Метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]анилин

18,50 г 1-метил-4-нитро-2-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]бензола, полученного на стадии 3, суспендировали в 1,3 л тетрагидрофурана/метанола (1/1) и добавляли в атмосфере аргона 7,40 г 10% палладированного угля. При перемешивании при комнатной температуре добавляли 9,06 мл муравьиной кислоты, а затем нагревали реакционный раствор с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения реакционного раствора на воздухе катализатор удаляли путем фильтрации, промывали метанолом и отгоняли растворитель в фильтрате при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлороформе. Для разделения водного слоя к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Водный слой дважды подвергали экстракции хлороформом. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Аморфное вещество, полученное путем очистки остатка по методу колоночной хроматографии на силикагеле, кристаллизовали путем добавления хлороформа с получением 11,97 г требуемого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.

Температура плавления 164-167ºC

Справочный пример 19

3-[4-(5-Бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метиланилин

Стадия 1

5-Бромникотиноилхлорид

К 5,00 г 5-бромникотиновой кислоты добавляли 74 мл тионилхлорида и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 6 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении кристаллы промывали диизопропиловым эфиром и собирали путем фильтрации с получением 4,09 г требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Температура плавления 72-74ºC

Стадия 2

3-Ацетил-5-бромпиридин

1,24 г измельченного хлорида магния суспендировали в 13 мл толуола и последовательно добавляли 6,2 мл триэтиламина и 2,93 г диэтилмалоната. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 часов по каплям в течение 15 минут добавляли суспензию 4,08 г 5-бромникотиноилхлорида, полученного на стадии 1, в 10 мл толуола, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После нейтрализации путем добавления 40 мл 1н. соляной кислоты разделяли водный слой. Затем водный слой подвергали экстракции диэтиловым эфиром, объединяли органические слои, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. К полученному маслянистому продукту добавляли диметилсульфоксид/воду (17 мл/0,7 мл), а затем перемешивали с нагреванием при 150-160ºC в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали на воздухе, а затем добавляли воду. Затем выпавшие кристаллы собирали путем фильтрации. Выпавшие кристаллы растворяли в этилацетате, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Добавляли 0,60 г активированного угля (Kyoryoku Shirasagi MOIWY433), выдерживали в течение 10 минут, удаляли активированный уголь путем фильтрации и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 0,89 г требуемого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.

Температура плавления 87-89,5ºC

Стадия 3

1-(5-Бромпиридин-3-ил)-3-диметиламино-2-пропен-1-он

К 859 мг 3-ацетил-5-бромпиридина, полученного на стадии 2, добавляли 563 мг N,N-диметилформамиддиметилацеталя и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения на воздухе реакционный раствор непосредственно очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле. Полученные неочищенные кристаллы промывали диэтиловым эфиром, а затем собирали путем фильтрации с получением 860 мг требуемого соединения в виде желтых кристаллов.

Температура плавления 131-131,5ºC

Стадия 4

2-[4-(5-Бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-1-метил-4-нитробензол

К 833 мг 1-(5-бромпиридин-3-ил)-3-диметиламино-2-пропен-1-она, полученного на стадии 3, и 634 мг 1-(2-метил-5-нитрофенил)гуанидина (справочный пример 6 (стадия 2)) добавляли 7 мл 2-пропанола и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 17 часов. После охлаждения реакционного раствора на воздухе выпавшие кристаллы собирали путем фильтрации и промывали диэтиловым эфиром с получением 823 мг требуемого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.

Температура плавления 206-208ºC

Стадия 5

3-[4-(5-Бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метиланилин

К 807 мг 2-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-1-метил-4-нитробензола, полученного на стадии 4, добавляли 5 мл концентрированной соляной кислоты и при перемешивании с нагреванием при 55ºC добавляли раствор 2,36 г двухводного хлорида олова(II) в 3,5 мл концентрированной соляной кислоте. Смесь постепенно нагревали до 100ºC и дополнительно перемешивали при 100ºC в течение 15 минут. После охлаждения реакционного раствора на воздухе добавляли воду и подщелачивали раствор путем добавления 10% водного раствора гидроксида натрия. После добавления хлороформа и перемешивания в течение некоторого времени нерастворимые вещества удаляли путем фильтрации и разделяли водный слой. Водный слой дополнительно подвергали экстракции хлороформом, а органические слои объединяли и отгоняли растворитель при пониженном давлении после сушки над безводным сульфатом натрия. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт кристаллизовали путем добавления диэтилового эфира/этилацетата и собирали кристаллы путем фильтрации с получением 528 мг требуемого соединения в виде желтых кристаллов.

Температура плавления 129,5-130ºC

Справочный пример 20

4-Метил-3-[6-(3-пиридил)пиримидин-4-иламино]анилин

Стадия 1

2-[6-Хлорпиримидин-4-иламино]-1-метил-4-нитробензол

2,64 г 2-метил-5-нитроанилина и 10,33 г 4,6-дихлорпиримидина перемешивали с нагреванием при 110ºC в течение 16 часов. После охлаждения на воздухе реакционный раствор растворяли в метаноле. Для разделения водного слоя добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Затем водный слой дважды подвергали экстракции этилацетатом. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт промывали диизопропиловым эфиром с получением 3,61 г требуемого соединения в виде желтых кристаллов.

Температура плавления 161-163ºC

Стадия 2

1-Метил-4-нитро-2-[6-(3-пиридил)пиримидин-4-иламино]бензол

2,00 г 2-[6-хлорпиримидин-4-иламино]-1-метил-4-нитробензола, полученного на стадии 1, растворяли в 80 мл тетрагидрофурана, последовательно добавляли 1,22 г диэтил(3-пиридил)борана и 870 мг тетракси(трифенилфосфин)палладия(0), а затем перемешивали смесь при комнатной температуре в атмосфере аргона. К смеси добавляли 1,27 г гидроксида калия и 10 мл воды, а затем нагревали реакционный раствор с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь смешивали с водой, затем трижды экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Неочищенные кристаллы промывали этилацетатом с получением 1,43 г требуемого соединения в виде коричневых кристаллов.

Температура плавления 187-192ºC

Стадия 3

4-Метил-3-[6-(3-пиридил)пиримидин-4-иламино]анилин

1,85 г 1-метил-4-нитро-2-[6-(3-пиридил)пиримидин-4-иламино]бензола, полученного на стадии 2, суспендировали в 74 мл безводного метанола и добавляли 555 мг 10% палладированного угля. В атмосфере аргона добавляли 3,80 г формиата аммония и нагревали смесь с обратным холодильником на бане с температурой 90ºC в течение 4 часов. Катализатор удаляли путем фильтрации и отгоняли растворитель в фильтрате при пониженном давлении. Остаток смешивали с водой и дважды подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали путем добавления этилацетата с получением 1,41 г требуемого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.

Температура плавления 176-179ºC

Справочный пример 21

4-Метил-3-[6-(5-пиримидинил)пиримидин-4-иламино]анилин

Стадия 1

1-Метил-4-нитро-2-[6-(5-пиримидинил)пиримидин-4-иламино]бензол

3,28 г 2-[(6-хлор)пиримидин-4-иламино]-1-метил-4-нитробензола (справочный пример 20 (стадия 1)) растворяли при нагревании в 130 мл безводного этанола. Добавляли 1,69 г дигидрокси(5-пиримидинил)борана, а затем проводили деаэрацию с последующей продувкой аргоном. Последовательно добавляли 5,82 г карбоната калия и 2,15 г тетракси(трифенилфосфин)палладия(0), а затем нагревали смесь с обратным холодильником в течение 7,5 часов. Реакционную смесь смешивали с водой, затем дважды экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали путем добавления хлороформа/метанола с получением 808 мг требуемого соединения в виде охристых кристаллов.

Температура плавления 257-261ºC (с разложением)

Стадия 2

4-Метил-3-[6-(5-пиримидил)пиримидин-4-иламино]анилин

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 20 (стадия 3), за исключением того, что использовали 1-метил-4-нитро-2-[6-(5-пиримидил)пиримидин-4-иламино]бензола, полученного на стадии 1, а реакцию проводили в течение 1,5 часов.

Желтые кристаллы

Температура плавления 98-102ºC (с разложением)

Справочный пример 22

4-Метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиридин-2-иламино]анилин

Стадия 1

2-[(4-Хлор)пиридин-2-иламино]-1-метил-4-нитробензол

К 2,00 г 2,4-дихлорпиридина, 2,26 г 2-метил-5-нитроанилина, 121 мг ацетата палладия(II), 336 мг (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила [(±)-BINAP] и 6,16 г карбоната цезия добавляли 120 мл толуола, а затем перемешивали смесь с нагреванием при 70ºC в течение 23 часов в атмосфере аргона. После удаления нерастворимых веществ путем фильтрации отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт промывали диэтиловым эфиром с получением 1,22 г требуемого соединения в виде желтых кристаллов.

Температура плавления 130-133ºC

Стадия 2

1-Метил-4-нитро-2-[4-(5-пиримидинил)пиридин-2-иламино]бензол

К 120 мл деаэрированной смеси тетрагидрофуран/вода (1/1) последовательно добавляли 1,73 г 2-[4-хлорпиридин-2-иламино]-1-метил-4-нитробензола, полученного на стадии 1, 890 мг дигидрокси(5-пиримидинил)борана, 3,10 г карбоната калия и 1,15 г тетракси(трифенилфосфин)палладия(0) и перемешивали смесь с нагреванием при 80ºC в течение 46 часов в атмосфере аргона. Для разделения водного слоя реакционный раствор разбавляли этилацетатом, а затем водный слой дополнительно подвергали экстракции этилацетатом. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт промывали диэтиловым эфиром с получением 820 мг требуемого соединения в виде оранжевых кристаллов.

Температура плавления 229-230ºC (с разложением)

Стадия 3

4-Метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиридин-2-иламино]анилин

163 мг 1-метил-4-нитро-2-[4-(5-пиримидинил)пиридин-2-иламино]бензола, полученного на стадии 2, растворяли в 32 мл тетрагидрофурана/метанола (1/1) и добавляли 98 мг 10% палладированного угля. Кроме того, добавляли 284 мг формиата аммония и нагревали смесь с обратным холодильником на бане с температурой 90ºC в течение 40 минут. Катализатор удаляли путем фильтрации и отгоняли растворитель в фильтрате при пониженном давлении. Для разделения водного слоя к остатку добавляли воду и этилацетат. Водный слой дополнительно подвергали экстракции этилацетатом. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 149 мг требуемого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.

Температура плавления 179-180ºC

Справочный пример 23

4-Метил-3-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]анилин

Стадия 1

1-Метил-4-нитро-2-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]бензол

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 22 (стадия 2), за исключением того, что использовали диэтил(3-пиридил)боран, а неочищенный продукт, полученный путем очистки по методу колоночной хроматографии на силикагеле, кристаллизовали путем добавления хлороформа/метанола.

Оранжевые кристаллы

Температура плавления 170-173ºC (с разложением)

Стадия 2

4-Метил-3-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]анилин

К 126 мг 1-метил-4-нитро-2-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]бензола, полученного на стадии 1, добавляли 1 мл концентрированной соляной кислоты и при перемешивании с нагреванием при 60ºC добавляли раствор 465 мг двухводного хлорида олова (II) в 1 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь постепенно нагревали до 100ºC и дополнительно перемешивали при 100ºC в течение 40 минут. После охлаждения реакционного раствора на воздухе добавляли воду и подщелачивали раствор путем добавления 10% водного раствора гидроксида натрия. Реакционный раствор трижды подвергали экстракции этилацетатом и сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученные неочищенные кристаллы промывали небольшим количеством хлороформа, а затем собирали путем фильтрации с получением 93 мг требуемого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.

Температура плавления 183-186ºC

Справочный пример 24

Дигидрохлорид 1-метилпиперазин-2-карбоксамида

Стадия 1

4-Трет-бутоксикарбонил-1-метилпиперазин-2-карбоксамид

Раствор 6,00 г 4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-2-карбоксамида и 3,28 г 37% водного раствора формальдегида в 60 мл метаноле охлаждали на льду и добавляли 16,66 г триацетоксиборгидрида натрия, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов после удаления ледяной бани. Реакционный раствор снова охлаждали на льду и добавляли к нему 3,28 г 37% водного раствора формальдегида и 16,66 г триацетоксиборгидрида натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов реакционный раствор разбавляли водой со льдом, подщелачивали водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, а затем трижды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 5,42 г требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Температура плавления 137-138ºC

Стадия 2

Дигидрохлорид 1-метилпиперазин-2-карбоксамида

5,40 г 4-трет-бутоксикарбонил-1-метилпиперазин-2-карбоксамида, полученного на стадии 1, растворяли в 29 мл метанола, добавляли 48 мл соляной кислоты/метанола (Reagent 10, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и сушили при пониженном давлении с получением 5,97 г неочищенного продукта в виде сине-зеленого маслянистого продукта.

Справочный пример 25

Дигидрохлорид 3-диметиламинометилазетидина

Стадия 1

1-Трет-бутоксикарбонил-3-диметиламинометилазетидин

К раствору 920 мг 1-трет-бутоксикарбонил-3- аминометилазетидина в 18 мл метанола последовательно добавляли 5,66 мл уксусной кислоты, 4,12 г 37% водного раствора формальдегида и 3,14 г триацетоксиборгидрида натрия, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционный раствор подщелачивали путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и трижды подвергали экстракции этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 673 мг требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого продукта.

Стадия 2

Дигидрохлорид 3-диметиламинометилазетидина

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 24 (стадия 2), за исключением того, что использовали 1-трет-бутоксикарбонил-3-диметиламинометилазетидин, полученный на стадии 1.

Бледно-желтый маслянистый продукт

Справочный пример 26

Дигидрохлорид (S)-3-N,N-диэтиламинопирролидина

Стадия 1

(S)-1-Бензилоксикарбонил-3-N,N-диэтиламинопирролидин

К раствору 1,40 г (S)-3-амино-1-бензилоксикарбонилпирролидина (J. Med. Chem., 1992, 35, 1764-1773) в 28 мл тетрагидрофурана при перемешивании с охлаждением на льду добавляли 2,6 г карбоната калия и 1,0 мл этилйодида, а затем перемешивали в течение 24 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, смешивали с водой, затем экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 0,70 г требуемого соединения в виде желтого маслянистого продукта.

Стадия 2

Дигидрохлорид (S)-3-N,N-диэтиламинопирролидина

700 мг (S)-1-бензилоксикарбонил-3-N,N-диэтиламинопирролидина, полученного на стадии 1, растворяли в 28 мл метанола и добавляли 70 мг 10% палладированного угля, а затем гидрировали смесь при комнатной температуре под давлением 3 атм в течение 2 часов. Катализатор удаляли путем фильтрации и добавляли к фильтрату 10 мл 10% соляной кислоты/метанола, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 576 мг неочищенного продукта.

Справочный пример 27

Гидрохлорид (S)-3-(1-пирролидинил)пирролидина

Стадия 1

(S)-1-бензил-3-(1-пирролидинил)пирролидин

2,00 г (R)-1-бензил-3-пара-толуолсульфонилоксипирролидина (J. Med. Chem., 1992, 35, 4205-4208) растворяли в 12 мл этанола, добавляли 1,63 г пирролидина, а затем перемешивали смесь при 140ºC в течение 20 часов в герметичном сосуде. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, смешивали с водой, затем экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 0,97 г требуемого соединения в виде коричневого маслянистого продукта.

Стадия 2

Гидрохлорид (S)-3-(1-пирролидинил)пирролидин

0,97 г (S)-1-бензил-3-(1-пирролидинил)пирролидина, полученного на стадии 1, растворяли в 30 мл этанола и добавляли 4,21 мл 1н. соляной кислоты. Добавляли 1,68 г 10% палладированного угля, а затем гидрировали смесь при комнатной температуре при нормальном давлении в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрации и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением 0,74 г неочищенного продукта в виде слегка красноватого маслянистого продукта.

Справочный пример 28

Дигидрохлорид (3S,4S)-3-диметиламино-4-метоксипирролидин

Стадия 1

(3S,4S)-1-трет-бутоксикарбонил-3-диметиламино-4-гидроксипирролидин

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 25 (стадия 1), за исключением того, что использовали (3S,4S)-1-трет-бутоксикарбонил-3-гидрокси-4-метиламинопирролидин (Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2989-2997), реакцию проводили в течение 1 часа при охлаждении на льду, реакционный раствор подщелачивали путем добавления 1н. водного раствора гидроксида натрия, метанол большей частью отгоняли при пониженном давлении, а затем дважды экстрагировали этилацетатом.

Бесцветный маслянистый продукт

Стадия 2

(3S,4S)-1-трет-бутоксикарбонил-3-диметиламино-4-метоксипирролидин

К суспензии 448 мг 60% гидрида натрия в 5 мл безводного N,N-диметилформамида добавляли 1,59 г метилйодида по каплям при перемешивании с охлаждением на льду добавляли раствор 2,15 г (3S,4S)-1-трет-бутоксикарбонил-3-диметиламино-4-гидроксипирролидина, полученного на стадии 1, растворенного в 10 мл безводного N,N-диметилформамида, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа после удаления ледяной бани. Реакционный раствор охлаждали на льду и по каплям добавляли к нему 1% водный раствор уксусной кислоты, а затем дважды подвергали смесь экстракции этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным соляным раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,10 г требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого продукта.

Стадия 3

Дигидрохлорид (3S,4S)-3-диметиламино-4-метоксипирролидина

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 24 (стадия 2), за исключением того, что использовали (3S,4S)-1-трет-бутоксикарбонил-3-диметиламино-4-метоксипирроилидин, полученный на стадии 2, а реакцию проводили при 80ºC в течение 1,5 часов.

Желтый маслянистый продукт

Справочный пример 29

Дигидрохлорид (2R,4S)-4-диметиламино-2-метилпирролидина

Стадия 1

(2R,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-2-метил-4-пара-толуолсульфонилоксипирролидин

К раствору 1,02 г (2R,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-гидрокси-2-метилпирролидина (J. Med. Chem., 1988, 31, 1598-1611) в 10 мл безводного дихлорметана добавляли 1,7 мл триэтиламина и 1,16 г пара-толуолсульфонилхлорида, а затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь смешивали с водой, а затем дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, последовательно промывали водой, 1н. соляной кислотой и 1н. водным раствором гидроксида натрия, сушили над сульфатом натрия, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,54 г требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого продукта.

Стадия 2

(2R,4S)-1-трет-бутоксикарбонил-4-диметиламино-2-метилпирролидин

К 1,99 г (2R,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-2-метил-4-пара-толуолсульфонилоксипирролидина, полученного на стадии 1, добавляли 50 мл диметиламина (2M раствор в метаноле), а затем перемешивали смесь при 140ºC в течение ночи в герметичном сосуде. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, а затем очищали остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 874 мг требуемого соединения в виде коричневого маслянистого продукта.

Стадия 3

Дигидрохлорид (2R,4S)-4-диметиламино-2-метилпирролидина

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 24 (стадия 2), за исключением того, что использовали (2R,4S)-1-трет-бутоксикарбонил-4-диметиламино-2-метилпирролидин, полученный на стадии 2, а реакцию проводили при 80ºC в течение 2 часов.

Коричневый маслянистый продукт

Справочный пример 30

(S)-3-N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламинопирролидин

Стадия 1

(S)-1-бензил-3-N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламинопирролидин

0,67 г (S)-1-бензил-3-метиламинопирролидина (J. Med. Chem., 1992, 35, 4205-4213) растворяли в 5 мл дихлорметана, добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната в 5 мл дихлорметана и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, а затем неочищенный продукт очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 0,80 г требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого продукта.

Стадия 2

(S)-3-N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламинопирролидин

0,80 г (S)-1-бензил-3-N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламинопирролидина, полученного на стадии 1, растворяли в 18 мл этанола, добавляли 1,10 г 10% палладированного угля, а затем гидрировали смесь при комнатной температуре при нормальном давлении в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрации и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением 0,42 г требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого продукта.

Справочный пример 31

4-Бромметил-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Стадия 1

4-Бромметил-3-трифторметилбензойная кислота

К 60,0 г 4-метил-3-трифторметилбензойной кислоты добавляли 600 мл изопропилацетата. При перемешивании при комнатной температуре последовательно добавляли раствор 133,0 г бромата натрия в 420 мл воды и раствор 91,7 г гидросульфита натрия в 180 мл воды. Смесь постепенно нагревали от 30ºC до 50ºC с интервалом 10ºC и перемешивали до исчезновения окрашивания реакционного раствора. Водный слой разделяли и удаляли, к органическому слою добавляли раствор 133,0 г бромата натрия в 420 мл воды и раствор 91,7 г гидросульфита натрия в 180 мл воды, а затем постепенно нагревали смесь до 60ºC, как описано выше. После разделения к органическому слою дополнительно добавляли раствор 133,0 г бромата натрия в 420 мл воды и раствор 91,7 г гидросульфита натрия в 180 мл воды и постепенно нагревали смесь, как описано выше до температуры флегмы. После завершения реакции реакционный раствор разделяли, органический слой дважды промывали 5% водным раствором тиосульфата натрия и дважды 15% соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляли 120 мл н-гептан, смесь перемешивали, а затем собирали кристаллы путем фильтрации с получением 50,0 г требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Температура плавления 140-143ºC

Стадия 2

4-Бромметил-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

7,69 г 4-бромметил-3-трифторметилбензойной кислоты, полученной на стадии 1, суспендировали в 154 мл безводного дихлорметана. При перемешивании с охлаждением на льду по каплям добавляли 6,59 мл оксалилхлорида и 0,1 мл безводного N,N-диметилформамида. Смесь дополнительно перемешивали с охлаждением на льду в течение 3 часов, а затем концентрировали реакционный раствор при пониженном давлении. К остатку добавляли 70 мл безводного 1,4-диоксана, а затем последовательно добавляли 7,00 г 4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]анилина (справочный пример 18) и 4,18 г карбоната калия, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционному раствору добавляли 175 мл воды и с силой перемешивали смесь в течение 1 часа. Затем осадок собирали путем фильтрации и последовательно промывали водой, небольшим количеством ацетонитрила, этилацетатом и диизопропиловым эфиром с получением 8,10 г требуемого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.

Температура плавления 198-202ºC (с разложением)

Справочный пример 32

4-(Пиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 47, за исключением того, что использовали пиперазин в количестве 10 эквивалентов относительно исходного материала.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 208-213ºC

Справочный пример 33

4-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-[4-метил-3-тиоуреидофенил]бензамид

Стадия 1

4-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-(3-амино-4-метилфенил)бензамид

1,04 г 2,4-диаминотолуола, 104 мг 4-диметиламинопиридина и 4,9 мл N,N-диизопропил-N-этиламина растворяли в 40 мл ацетонитрила. При перемешивании с охлаждением на льду четырьмя порциями добавляли 3,70 г дигидрохлорида 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилбензоилхлорида (справочный пример 2). После перемешивания в течение 1 часа отгоняли растворитель при пониженном давлении и разбавляли водой. Реакционный раствор подщелачивали водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, а затем дважды экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2,56 г требуемого соединения в виде бледно-коричневого аморфного вещества.

Стадия 2

4-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-[3-(3-бензоилтиоуреидо)-4-метилфенил]бензамид

К раствору 0,21 г тиоцианата аммония в 1,5 мл ацетона при перемешивании при комнатной температуре по каплям добавляли раствор 0,35 г бензоилхлорида в 0,5 мл ацетона. После нагревания смеси с обратным холодильником в течение 15 минут по каплям добавляли раствор 1,00 г 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-(3-амино-4-метилфенил)бензамида, полученного на стадии 1, в 4 мл ацетона и дополнительно нагревали смесь с обратным холодильником в течение 15 минут. Реакционный раствор охлаждали на воздухе до комнатной температуры, а затем разбавляли водой. Раствор дважды подвергали экстракции этилацетатом и сушили над безводным сульфатом магния. Затем отгоняли растворитель при пониженном давлении и очищали остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 0,98 г требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Температура плавления 127-129ºC

Стадия 3

4-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-[4-метил-3-тиоуреидофенил]бензамид

К раствору 960 мг 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-[3-(3-бензоилтиоуреидо)-4-метилфенил]бензамида, полученного на стадии 2, в 10 мл метанола добавляли 4 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, затем отгоняли большую часть растворителя при пониженном давлении и разбавляли водой. Реакционный раствор подкисляли путем добавления 6 мл 1н. соляной кислоты, а затем подщелачивали путем добавления 28% водного аммиака. Выпавшие кристаллы собирали путем фильтрации с получением 718 мг требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Температура плавления 215-216ºC (с разложением)

Справочный пример 34

Дигидрохлорид 3-диметиламиноазетидина

Стадия 1

1-(Трет-бутоксикарбонил)-3-диметиламиноазетидин

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 25 (стадия 1), за исключением того, что использовали 1-трет-бутоксикарбонил-3-аминоазетидин.

Стадия 2

Дигидрохлорид 3-диметиламиноазетидина

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 25 (стадия 2), за исключением того, что использовали 1-трет-бутоксикарбонил-3-(диметиламино)азетидин, полученный на стадии 1.

Бесцветный маслянистый продукт

Справочный пример 35

Дигидрохлорид (S)-3-диметиламинометилпирролидина

Стадия 1

(R)-1-трет-бутоксикарбонил-3-диметиламинометилпирролидин

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 25 (стадия 1), за исключением того, что использовали (R)-3-аминометил-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин.

Стадия 2

Дигидрохлорид (S)-3-диметиламинометилпирролидина

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 25 (стадия 2), за исключением того, что использовали (R)-1-трет-бутоксикарбонил-3- диметиламинометилпирролидин, полученный на стадии 1.

Бесцветный маслянистый продукт

Справочный пример 36

Дигидрохлорид (R)-3-диметиламинометилпирролидина

Стадия 1

(S)-1-трет-бутоксикарбонил-3-диметиламинометилпирролидин

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 25 (стадия 1), за исключением того, что использовали (S)-3-аминометил-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин.

Стадия 2

Дигидрохлорид (R)-3-диметиламинометилпирролидина

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в справочном примере 25 (стадия 2), за исключением того, что использовали (S)-1-трет-бутоксикарбонил-3-диметиламинометилпирролидин, полученный на стадии 1.

Бледно-желтый маслянистый продукт

Справочный пример 37

Дигидрохлорид (3R,4R)-3-диметиламино-4-метоксипирролидина

Данное соединение получали с использованием (3R,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-3-гидрокси-4-метиламинопирролидина (Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2989-2997) в соответствии со способом справочного примера 28 (стадии 1-3).

Бесцветный маслянистый продукт

Структурные формулы и свойства соединений следующих справочных примеров 38-81 представлены в таблице 1.

Справочный пример 38

3-Бром-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 39

3-Йодо-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 40

3-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 41

3-Фтор-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 42

4-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 43

4-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 44

3-Бром-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(2-пиразинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 45

3-Бром-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{3-[4-(6-хлорпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилфенил}бензамид

Справочный пример 46

3-Бром-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилфенил}бензамид

Справочный пример 4

4-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилфенил}бензамид

Справочный пример 48

3-Бром-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{3-[4-(1,2-дигидропиридазин-4-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилфенил}бензамид

Справочный пример 49

3-Бром-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридазинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 50

3-Бром-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 51

3-Бром-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 52

3-Бром-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 53

3-Бром-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[2-(3-пиридинил)пиридин-6-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 54

3-Бром-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[3-(3-пиридинил)пиридин-5-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 55

3-Бром-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[3-(3-пиридил)фениламино]фенил}бензамид

Справочный пример 56

3-Бром-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[2-(3-пиридил)пиразин-6-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 57

3-Бром-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[5-(3-пиридил)-1,2,4-триазин-3-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 58

3-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 59

4-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-3-нитро-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 60

3-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 61

3,5-Дибром-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 62

3,5-Диметокси-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 63

3-(N,N-диметилкарбамоил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 64

3-Бром-4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 65

3-Бром-4-[4-(н-пропил)пиперазин-1-илметил]-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 66

3-Бром-4-(N,N-диметиламинометил)-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 67

3-Бром-4-(N,N-диэтиламинометил)-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 68

3-Бром-4-(1-пирролидинилметил)-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 69

3-Бром-4-пиперидинометил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 70

3-Бром-4-морфолинометил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 71

3-Бром-4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 72

3-Бром-4-(4-метил-гексагидро-1H-1,4-диазепин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 73

3-Бром-4-(1-пиперазинилметил)-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 74

4-[4-(Трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 75

4-(1-Пиперазинилметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 76

3-Метоксикарбонил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 77

3-Циано-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Справочный пример 78

Гидрохлорид 3-бром-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Справочный пример 79

Гидрохлорид 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Справочный пример 80

Гидрохлорид 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилфенил}бензамида

Справочный пример 81

Метансульфонат 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Соединения справочных примеров 38-81 были получены в соответствии с описанным выше способом получения 1.

Справочный пример 82

4-Бромметил-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Требуемое соединение получали с использованием 4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]анилина (патентный документ 1) тем же путем, что и изложено в справочном примере 31.

Пример 1

3-Дифторметил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

1,98 г 4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]анилина (справочный пример 18) растворяли в 35 мл безводного пиридина и добавляли 2,90 г гидрохлорида 3-дифторметил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензоилхлорида (справочный пример 9), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду со льдом и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, а затем подвергали смесь экстракции этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Неочищенные кристаллы промывали хлороформом/диэтиловым эфиром (1/1) с получением 2,66 г требуемого соединения в виде бледно-коричневых кристаллов.

Температура плавления 206-207ºC

Пример 2

Гидрохлорид 3-дифторметил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

2,66 г 3-дифторметил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида (пример 1) суспендировали в 26 мл этанола и добавляли 4,88 мл 1н. соляную кислоту, а затем перемешивали смесь с нагреванием на бане при 70ºC и растворяли. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, а затем промывали неочищенные кристаллы этанолом с получением 2,80 г требуемого соединения.

Охристые кристаллы

Температура плавления 264ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C29H30F2N8O·HCl·0,6EtOH)

Рассчитано (%): C, 59,59; H, 5,73; N, 18,41

Обнаружено (%): C, 59,59; H, 5,71; N, 18,53

Пример 3

3-Этил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 1, за исключением того, что использовали гидрохлорид 3-этил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензоилхлорида (справочный пример 1), а реакцию проводили при комнатной температуре в течение 2 суток и неочищенный продукт очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле.

Желтые кристаллы

Температура плавления 131-134ºC

Пример 4

Гидрохлорид 3-этил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 3-этил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 3), а полученные неочищенные кристаллы промывали этилацетатом.

Желтые кристаллы

Температура плавления 253-255ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C30H34N8O·HCl·2,1H2O)

Рассчитано (%): C, 60,36; H, 6,62; N, 18,77

Обнаружено (%): C, 60,10; H, 6,31; N, 18,75

Пример 5

4-(1-Метилпиперидин-4-илиденметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 1, за исключением того, что использовали суспензию гидрохлорида 4-(1-метилпиперидин-4-илиденметил)-3-трифторметилбензоилхлорида (справочный пример 7) в безводном тетрагидрофуране, а реакцию проводили при комнатной температуре в течение 21 часов.

Желтые кристаллы

Температура плавления 234-239ºC (с разложением)

Пример 6

Гидрохлорид 4-(1-метилпиперидин-4-илиденметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-(1-метилпиперидин-4-илиденметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 5), а полученные неочищенные кристаллы последовательно промывали этанолом и диэтиловым эфиром.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 202-206ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C30H28F3N7O·HCl·H2O)

Рассчитано (%): C, 58,68; H, 5,09; N, 15,97

Обнаружено (%): C, 58,42; H, 4,92; N, 16,10

Пример 7

4-(1-Метилпиперидин-4-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 1, за исключением того, что использовали суспензию гидрохлорида 4-(1-метилпиперидин-4-илметил)-3-трифторметилбензоилхлорида (справочный пример 8) в безводном тетрагидрофуране, реакцию проводили при комнатной температуре в течение 21 часов, а полученные неочищенные кристаллы промывали этилацетатом.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 230-233ºC (с разложением)

Пример 8

Гидрохлорид 4-(1-метилпиперидин-4-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-(1-метилпиперидин-4-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 7), а полученные неочищенные кристаллы последовательно промывали этанолом и диэтиловым эфиром.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 227-231ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C30H30F3N7O·HCl·0,5H2O)

Рассчитано (%): C, 59,35; H, 5,31; N, 16,15

Обнаружено (%): C, 59,02; H, 5,20; N, 16,08

Пример 9

4-(1-Метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 1, за исключением того, что использовали гидрохлорид 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилбензоилхлорида (справочный пример 11), реакцию проводили при комнатной температуре в течение ночи, а неочищенный продукт очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 187-191ºC

Пример 10

Гидрохлорид 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 9), а полученное аморфное вещество кристаллизовали путем добавления этанола/диизопропилового эфира.

Желтые кристаллы

Температура плавления 275ºC или выше

Элементный анализ (для C29H28F3N7O2·HCl·0,3H2O)

Рассчитано (%): C, 57,53; H, 4,93; N, 16,19

Обнаружено (%): C, 57,34; H, 4,99; N, 16,05

Пример 11

3,5-Дихлор-4-[(S)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 1, за исключением того, что использовали гидрохлорид 3,5-дихлор-4-[(S)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]бензоилхлорида (справочный пример 6), реакцию проводили при комнатной температуре в течение 66 часов, неочищенный продукт очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле, а полученные неочищенные кристаллы промывали этилацетатом.

Желтые кристаллы

Температура плавления 215-223ºC (с разложением)

Пример 12

Гидрохлорид (-)-3,5-дихлор-4-[(S)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 3,5-дихлор-4-[(S)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 11), а полученное аморфное вещество кристаллизовали путем добавления этилацетата/этанола.

Охристые кристаллы

Температура плавления 161-170ºC (с разложением)

[α]D20: -10,03° (c=0,538, метанол)

Элементный анализ (для C29H30Cl2N8O·HCl·0,06CH3CO2C2H5·1,7H2O)

Рассчитано (%): C, 54,04; H, 5,09; N, 17,24

Обнаружено (%): C, 54,41; H, 5,56; N, 16,94

Пример 13

3-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилфенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 1, за исключением того, что использовали 3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метиланилин (справочный пример 19) и дигидрохлорид 3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензоилхлорида (справочный пример 3), реакцию проводили при комнатной температуре в течение 17 часов, а неочищенный продукт очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 168-171ºC

Пример 14

Гидрохлорид 3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилфенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилфенил}бензамид (пример 13), а полученное аморфное вещество кристаллизовали путем добавления этилацетата.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 168-169ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C30H32BrN7O2·HCl·0,3CH3CO2C2H5·0,6H2O)

Рассчитано (%): C, 55,42; H, 5,46; N, 14,50

Обнаружено (%): C, 55,42; H, 5,45; N, 14,11

Пример 15

4-(4-Этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 1, за исключением того, что использовали дигидрохлорид 4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилбензоилхлорида (справочный пример 5), реакцию проводили при комнатной температуре в течение 20 часов, а неочищенный продукт промывали теплым метанолом, а затем диэтиловым эфиром.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 240-244ºC (с разложением)

Пример 16

Гидрохлорид 4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 15).

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 256-259ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C30H31F3N8O·HCl)

Рассчитано (%): C, 58,77; H, 5,26; N, 18,28

Обнаружено (%): C, 59,47; H, 5,32; N, 18,19

Пример 17

4-(4-Этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилфенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 1, за исключением того, что использовали 3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метиланилин (справочный пример 19) и дигидрохлорид 4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилбензоилхлорида (справочный пример 5), реакцию проводили при комнатной температуре в течение 24 часов, а аморфное вещество, полученное путем очистки по методу колоночной хроматографии на силикагеле, кристаллизовали путем добавления хлороформа/диэтилового эфира (1/1).

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 178-179ºC

Пример 18

Гидрохлорид 4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилфенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилфенил}бензамид (пример 17), а полученное аморфное вещество выкристаллизовывали из этанола.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 166-172ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C31H31BrF3N7O·HCl·0,5H2O)

Рассчитано (%): C, 53,19; H, 4,75; N, 14,01

Обнаружено (%): C, 52,89; H, 4,79; N, 14,05

Пример 19

3-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 1, за исключением того, что использовали дигидрохлорид 3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензоилхлорида (справочный пример 4), а реакцию проводили при комнатной температуре в течение 18 часов.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 210-227ºC (с разложением)

Пример 20

Гидрохлорид 3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 19), а полученное аморфное вещество выкристаллизовывали из этанола.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 197-200ºC

Элементный анализ (для C28H29ClN8O·HCl)

Рассчитано (%): C, 59,47; H, 5,35; N, 19,81

Обнаружено (%): C, 59,73; H, 5,38; N, 19,90

Пример 21

3-Фторметил-4-(1-метилпиперидин-4-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 1, за исключением того, что использовали гидрохлорид 3-фторметил-4-(1-метилпиперидин-4-илметил)бензоилхлорида (справочный пример 10), реакцию проводили при комнатной температуре в течение 3 суток, а аморфное вещество, полученное путем очистки по методу колоночной хроматографии на силикагеле, выкристаллизовывали из этилацетата.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 162-164ºC

Пример 22

4-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 1, за исключением того, что использовали 4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиридин-2-иламино]анилин (справочный пример 22) и дигидрохлорид 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилбензоилхлорида (справочный пример 2), а полученные неочищенные кристаллы промывали этилацетатом.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 277ºC (с разложением)

Пример 23

Гидрохлорид 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 22).

Бесцветные кристаллы

Температура плавления 203-206ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C30H30F3N7O·HCl·0,3H2O)

Рассчитано (%): C, 59,71; H, 5,28; N, 16,25

Обнаружено (%): C, 59,52; H, 5,34; N, 16,37

Пример 24

4-(4-Этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 1, за исключением того, что использовали 4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиридин-2-иламино]анилин (справочный пример 22) и дигидрохлорид 4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилбензоилхлорида (справочный пример 5), а полученные неочищенные кристаллы промывали этилацетатом.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 256-258ºC (с разложением)

Пример 25

Гидрохлорид 4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 24).

Бесцветные кристаллы

Температура плавления 254-256ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C31H32F3N7O·HCl·0,6H2O)

Рассчитано (%): C, 59,77; H, 5,53; N, 15,74

Обнаружено (%): C, 59,63; H, 5,34; N, 15,63

Пример 26

4-(4-Этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид

200 мг 4-метил-3-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]анилина (справочный пример 23) суспендировали в 4 мл ацетонитрила и последовательно добавляли 78,8 мг 4-диметиламинопиридина и 484 мкл N,N-диизопропил-N-этиламина. При перемешивании с охлаждением на льду добавляли 383 мг дигидрохлорида 4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилбензоилхлорида (справочный пример 5), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду и трижды подвергали смесь экстракции этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным соляным раствором и сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 93 мг требуемого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.

Температура плавления 227-229ºC (с разложением)

Пример 27

Гидрохлорид 4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 26).

Бесцветные кристаллы

Температура плавления 230-235ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C32H33F3N6O·HCl)

Рассчитано (%): C, 62,89; H, 5,61; N, 13,75

Обнаружено (%): C, 63,30; H, 5,70; N, 13,65

Пример 28

4-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 26, за исключением того, что использовали дигидрохлорид 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилбензоилхлорида (справочный пример 2), 5 раз проводили экстракцию хлороформом, а неочищенные кристаллы, полученные путем очистки по методу колоночной хроматографии на силикагеле, промывали этилацетатом.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 241-242ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C31H31F3N6O·0,4H2O)

Рассчитано (%): C, 65,57; H, 5,64; N, 14,80

Обнаружено (%): C, 65,31; H, 5,70; N, 14,90

Пример 29

Метансульфонат 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамида

1,21 г 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамида (пример 28) суспендировали в 20 мл метанола и добавляли 140 мкл метансульфоновой кислоты, а затем перемешивали при нагревании. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрации при нагревании и отгоняли растворитель в фильтрате при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали путем добавления изопропанола и собирали путем фильтрации с получением 1,33 г требуемого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.

Температура плавления 189-191ºC

Элементный анализ (для C31H31F3N6O·CH3SO3H·0,3H2O)

Рассчитано (%): C, 58,05; H, 5,42; N, 12,69

Обнаружено (%): C, 58,05; H, 5,30; N, 12,71

Пример 30

4-(1-Метилпиперазин-4-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[6-(3-пиридил)пиримидин-4-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 1, за исключением того, что использовали 4-метил-3-[6-(3-пиридил)пиримидин-4-иламино]анилин (справочный пример 20) и дигидрохлорид 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилбензоилхлорида (справочный пример 2), реакцию проводили при комнатной температуре в течение 92 часов, а полученные неочищенные кристаллы промывали этилацетатом.

Бесцветные кристаллы

Температура плавления 253-254ºC (с разложением)

Пример 31

Гидрохлорид 4-(1-метилпиперазин-4-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[6-(3-пиридил)пиримидин-4-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-(1-метилпиперазин-4-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[6-(3-пиридил)пиримидин-4-иламино]фенил}бензамид (пример 30), а полученные неочищенные кристаллы последовательно промывали этанолом и диэтиловым эфиром.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 190-194ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C30H30F3N7O·HCl·2,5H2O)

Рассчитано (%): C, 56,03; H, 5,64; N, 15,25

Обнаружено (%): C, 55,67; H, 5,76; N, 15,11

Пример 32

4-(1-Метилпиперазин-4-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[6-(5-пиримидинил)пиримидин-4-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 1, за исключением того, что использовали 4-метил-3-[6-(5-пиримидинил)пиримидин-4-иламино]анилин (справочный пример 21) и дигидрохлорид 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилбензоилхлорида (справочный пример 2), реакцию проводили при комнатной температуре в течение 17 часов, а полученные неочищенные кристаллы промывали этилацетатом.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 257-267ºC (с разложением)

Пример 33

Гидрохлорид 4-(1-метилпиперазин-4-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[6-(5-пиримидинил)пиримидин-4-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-(1-метилпиперазин-4-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[6-(5-пиримидинил)пиримидин-4-иламино]фенил}бензамид (пример 32), а полученные неочищенные кристаллы последовательно промывали этанолом и диэтиловым эфиром.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 203-207ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C29H29F3N8O·HCl·4H2O)

Рассчитано (%): C, 51,90; H, 5,71; N, 16,70

Обнаружено (%): C, 52,50; H, 5,68; N, 16,24

Пример 34

4-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

В атмосфере аргона 1,71 г 4-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметилбензойной кислоты (справочный пример 14) растворяли в 14 мл безводного N,N-диметилформамида и добавляли 1,56 г йодида 2-хлор-1-метилпиридиния, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Последовательно добавляли 1,50 г 4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]анилина (справочный пример 18) и 1,13 мл N,N-диизопропил-N-этиламина, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 300 мл воды, а затем экстрагировали этилацетатом. К водному слою добавляли 200 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, а затем экстрагировали смесь этилацетатом. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния, и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии и промывали неочищенные кристаллы диэтиловым эфиром/этилацетатом с получением 1,68 г требуемого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.

Температура плавления 207-209ºC (с разложением)

Пример 35

Гидрохлорид 4-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 34), а полученные неочищенные кристаллы промывали этанолом.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 213-233ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C30H30F4N8O·HCl·0,2H2O)

Рассчитано (%): C, 56,77; H, 4,99; N, 17,66

Обнаружено (%): C, 56,62; H, 4,99; N, 17,77

Пример 36

4-[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Стадия 1

4-{4-[2-(трет-бутилдиметилсиланокси)этил]пиперазин-1-илметил}-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 34, за исключением того, что использовали 4-{4-[2-(трет-бутилдиметилсиланокси)этил]пиперазин-1-илметил}-3-трифторметилбензойную кислоту (справочный пример 15), а аморфное вещество, полученное путем очистки по методу колоночной хроматографии, выкристаллизовывали из диэтилового эфира/этилацетата.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 193-198ºC (с разложением)

Стадия 2

4-[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

2,03 г 4-{4-[2-(трет-бутилдиметилсиланокси)этил]пиперазин-1-илметил}-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида, полученного на стадии 1, растворяли в 25 мл безводного тетрагидрофурана, а затем перемешивали с охлаждением на льду. Добавляли 5,74 мл фторида тетрабутиламмония (1M раствор в тетрагидрофуране) и перемешивали смесь в течение 5 минут, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали водой. Промытый водный слой четырежды подвергали экстракции этилацетатом. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 890 мг требуемого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.

Температура плавления 188-192ºC

Пример 37

Гидрохлорид 4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 36).

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 248-255ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C30H31F3N8O2·HCl·0,2H2O)

Рассчитано (%): C, 56,95; H, 5,16; N, 17,71

Обнаружено (%): C, 56,80; H, 5,06; N, 17,71

Пример 38

Гидрохлорид (+)-4-[(R)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Стадия 1

4-[(R)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 34, за исключением того, что использовали 4-[(R)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]-3-трифторметилбензойную кислоту (справочный пример 12), после добавления к реакционному раствору воды и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия смесь перемешивали, а затем выпавшие кристаллы собирали путем фильтрации и промывали водой.

Желтые кристаллы

Стадия 2

Гидрохлорид (+)-4-[(R)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-[(R)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид, полученный на стадии 1, а полученные неочищенные кристаллы последовательно промывали диизопропиловым эфиром и диэтиловым эфиром.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 178ºC (с разложением)

[α]D20: +9,75° (c=1,025, метанол)

Элементный анализ (для C30H31F3N8O·HCl·1,5H2O)

Рассчитано (%): C, 56,29; H, 5,51; N, 17,51

Обнаружено (%): C, 56,11; H, 5,43; N, 17,60

Пример 39

4-(1-Пиперазинилметил)-3-трифторметил-N-{3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилфенил}бензамид

Стадия 1

4-[4-(Трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилфенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 34, за исключением того, что использовали 4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметилбензойную кислоту (справочный пример 13) и 3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метиланилин (справочный пример 19).

Бледно-желтые кристаллы

Стадия 2

4-(1-Пиперазинилметил)-3-трифторметил-N-{3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилфенил}бензамид

К 214 мг 4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилфенил}бензамида, полученного на стадии 1, добавляли 1,5 мл трифторуксусной кислоты, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь подщелачивали (pH 9) путем добавления к реакционному раствору 10 мл 10% водного раствора гидроксида натрия, дважды экстрагировали этилацетатом, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле и выкристаллизовывали неочищенный продукт из диэтилового эфира/этилацетата с получением 99 мг требуемого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.

Температура плавления 195-197ºC (с разложением)

Пример 40

Гидрохлорид 4-(1-пиперазинилметил)-3-трифторметил-N-{3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилфенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-(1-пиперазинилметил)-3-трифторметил-N-{3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилфенил}бензамид (пример 39), а полученное аморфное вещество кристаллизовали путем добавления хлороформа/диэтилового эфира/метанола.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 176-182ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C29H27BrF3N7O·HCl·1,5H2O)

Рассчитано (%): C, 50,48; H, 4,53; N, 14,21

Обнаружено (%): C, 50,25; H, 4,21; N, 13,91

Пример 41

4-(1-Пиперазинилметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид

Стадия 1

4-[4-(Трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 34, за исключением того, что использовали 4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметилбензойную кислоту (справочный пример 13) и 4-метил-3-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]анилин (справочный пример 23), а неочищенные кристаллы, полученные путем очистки по методу колоночной хроматографии на силикагеле, выкристаллизовывали из н-гексана/этилацетата.

Стадия 2

4-(1-Пиперазинилметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 39 (стадия 2), за исключением того, что использовали 4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид, полученный на стадии 1.

Пример 42

Гидрохлорид 4-(1-пиперазинилметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-(1-пиперазинилметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 41), а полученное аморфное вещество кристаллизовали путем добавления изопропанола.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 190-195ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C30H29F3N6O·HCl·0,36(CH3)CHOH·1,9H2O)

Рассчитано (%): C, 57,64; H, 5,89; N, 13,40

Обнаружено (%): C, 58,02; H, 5,47; N, 12,97

Пример 43

Трифторацетат 4-(1-пиперазинилметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Стадия 1

4-[4-(Трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 34, за исключением того, что использовали 4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметилбензойную кислоту (справочный пример 13).

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 182-186ºC (с разложением)

Стадия 2

Трифторацетат 4-(1-пиперазинилметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

К 1,54 г 4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида, полученного на стадии 1, добавляли 15 мл трифторуксусной кислоты, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Трифторуксусную кислоту отгоняли при пониженном давлении, а затем очищали остаток по методу колоночной хроматографии на NH-силикагеле (Chromatorex (Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.), элюируя хлороформом → хлороформом/метанолом (10/1)). Полученное аморфное вещество выкристаллизовывали из этилацетата с получением 1,23 г требуемого соединения.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 199-202ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C28H27F3N8O·CF3CO2H·2H2O)

Рассчитано (%): C, 51,58; H, 4,62; N, 16,04

Обнаружено (%): C, 51,71; H, 4,26; N, 16,13

Пример 44

4-(3-Карбамоилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Стадия 1

4-[4-(Трет-бутоксикарбонил)-3-карбамоилпиперазин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 34, за исключением того, что использовали 4-[1-трет-бутоксикарбонил-2-карбамоилпиперазин-4-илметил]-3-трифторметилбензойную кислоту (справочный пример 16), а реакцию проводили при комнатной температуре в течение 6 часов.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 206-209ºC (с разложением)

Стадия 2

4-(3-карбамоилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

К 1,52 г 4-[4-трет-бутоксикарбонил-3-карбамоилпиперазин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида, полученного на стадии 1, добавляли 6,0 мл трифторуксусной кислоты, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Трифторуксусную кислоту отгоняли при пониженном давлении, растворяли остаток в этилацетате, последовательно промывали водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой и сушили над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении, а затем очищали остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 963 мг требуемого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.

Температура плавления 235-238ºC

Пример 45

Гидрохлорид 4-(3-карбамоилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-(3-карбамоилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 44).

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 205-208ºC

Элементный анализ (для C29H28F3N9O2·HCl·1,3H2O)

Рассчитано (%): C, 53,47; H, 4,89; N, 19,35

Обнаружено (%): C, 53,11; H, 4,92; N, 19,79

Пример 46

(-)-4-((S)-3-амино-2-оксопирролидин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Стадия 1

4-[(S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-2-оксопирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

800 мг 4-[(S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-2-оксопирролидин-1-илметил]-3-трифторметилбензойной кислоты (справочный пример 17) растворяли в 7 мл безводного N,N-диметилформамида и последовательно добавляли 0,67 мл N,N-диизопропил-N-этиламина и 1,00 г гексафторфосфата 1H-бензотразол-1-илокситрипирролидинофосфония (PyBOP), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли 4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]анилин (справочный пример 18) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор разбавляли водой, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 453 мг требуемого соединения в виде бледно-желтого аморфного вещества.

Стадия 2

(-)-4-((S)-3-амино-2-оксопирролидин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

К 439 мг 4-[(S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-2-оксопирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида, полученного на стадии 1, добавляли 2,0 мл трифторуксусной кислоты, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Трифторуксусную кислоту отгоняли при пониженном давлении, а затем остаток растворяли в воде и промывали диэтиловым эфиром. Смесь подщелачивали путем добавления к водному слою насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем дважды экстрагировали хлороформом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, затем остаток очищали по методу колоночной хроматографии, кристаллизовали путем добавления к полученному аморфному веществу этилацетата и собирали путем фильтрации с получением 244 мг требуемого соединения в виде желтых кристаллов.

Температура плавления 156-159ºC (с разложением)

[α]D20: -26,13° (c=0,352, метанол)

Элементный анализ (для C28H25F3N8O·0,5CH3CO2C2H5·0,5H2O)

Рассчитано (%): C, 58,53; H, 4,91; N, 18,20

Обнаружено (%): C, 58,99; H, 4,88; N, 17,76

Пример 47

4-[(S)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

К раствору 6,00 г 4-бромметил-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида (справочный пример 31) в 60 мл безводного N,N-диметилформамида добавляли 1,51 г (S)-(-)-3-диметиламинопирролидина и 1,83 г карбоната калия, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционному раствору добавляли воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали смесь этилацетатом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 4,57 г бледно-желтых кристаллов.

Температура плавления 179-183ºC (с разложением)

Пример 48

Гидрохлорид (-)-4-[(S)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-[(S)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 47), а полученные неочищенные кристаллы промывали изопропанолом.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 154-158ºC (с разложением)

[α]D20: -10,25° (c=0,546, метанол)

Элементный анализ (для C30H31F3N8O·HCl·2,5H2O)

Рассчитано (%): C, 54,75; H, 5,67; N, 17,03

Обнаружено (%): C, 54,72; H, 5,38; N, 16,96

Пример 49

4-(3-Карбамоил-4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 47, за исключением того, что использовали дигидрохлорид 1-метилпиперазин-2-карбоксамида (справочный пример 24), а карбонат натрия использовали в количестве 10 эквивалентов относительно исходного материала.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 248-253ºC

Пример 50

Гидрохлорид 4-(3-карбамоил-4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-(3-карбамоил-4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 49).

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 203-208ºC

Элементный анализ (для C30H30F3N9O2·HCl·1,7H2O)

Рассчитано (%): C, 53,56; H, 5,15; N, 18,74

Обнаружено (%): C, 53,53; H, 4,98; N, 18,46

Пример 51

4-[(S)-2-(1-пирролидинилметил)пирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 47, за исключением того, что использовали (S)-(+)-2-(1-пирролидинилметил)пирролидин.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 147-152ºC (с разложением)

Пример 52

Гидрохлорид (-)-4-[(S)-2-(1-пирролидинилметил)пирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-[(S)-2-(1-пирролидинилметил)пирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 51).

Бледно-желтое аморфное вещество

[α]D20: -11,00° (c=0,509, метанол)

Элементный анализ (для C33H35F3N8O·HCl·0,5H2O)

Рассчитано (%): C, 59,86; H, 5,63; N, 16,92

Обнаружено (%): C, 59,66; H, 5,89; N, 16,61

Пример 53

4-[3-Диметиламинометилазетидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 47, за исключением того, что использовали дигидрохлорид 3-диметиламинометилазетидина (справочный пример 25), а карбонат калия использовали в количестве 5 эквивалентов относительно исходного материала.

Желтые кристаллы

Температура плавления 174-181ºC (с разложением)

Пример 54

Гидрохлорид 4-[3-диметиламинометилазетидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-[3-диметиламинометилазетидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 53).

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 142-152ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C30H31F3N8O·HCl·H2O)

Рассчитано (%): C, 57,10; H, 5,43; N, 17,76

Обнаружено (%): C, 57,41; H, 5,79; N, 17,53

Пример 55

4-((S)-3-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 47, за исключением того, что использовали (S)-(+)-2-метилпиперазин.

Желтые кристаллы

Температура плавления 193-196ºC

Пример 56

Гидрохлорид (+)-4-((R)-3-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Стадия 1

4-((R)-3-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 47, за исключением того, что использовали (R)-(-)-2-метилпиперазин.

Бледно-желтые кристаллы

Стадия 2

Гидрохлорид (+)-4-((R)-3-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-((R)-3-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид, полученный на стадии 1.

Желтые кристаллы

Температура плавления 254-258ºC

[α]D20: +9,63° (c=0,498, метанол)

Элементный анализ (для C29H29F3N8O·HCl·0,3C2H5OH·H2O)

Рассчитано (%): C, 55,85; H, 5,46; N, 17,97

Обнаружено (%): C, 55,93; H, 5,33; N, 18,08

Пример 57

Гидрохлорид (-)-4-[(S)-3-N,N-диэтиламинопирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Стадия 1

4-[(S)-3-N,N-диэтиламинопирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 47, за исключением того, что использовали дигидрохлорид (S)-3-N,N-диэтиламинопирролидина (справочный пример 26), а карбонат калия использовали в количестве 6 эквивалентов относительно исходного материала.

Бледно-желтые кристаллы

Стадия 2

Гидрохлорид (-)-4-[(S)-3-N,N-диэтиламинопирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-[(S)-3-N,N-диэтиламинопирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид, полученный на стадии 1.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 200-202ºC

[α]D20: -9,74° (c=0,513, метанол)

Элементный анализ (для C32H35F3N8O·HCl·2,5H2O)

Рассчитано (%): C, 56,01; H, 6,02; N, 16,33

Обнаружено (%): C, 56,27; H, 5,94; N, 15,96

Пример 58

Гидрохлорид (-)-4-[(S)-3-(1-пирролидинил)пирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Стадия 1

4-[(S)-3-(1-пирролидинил)пирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 47, за исключением того, что использовали гидрохлорид (S)-3-(1-пирролидинил)пирролидина (справочный пример 27), а карбонат калия использовали в количестве 3,8 эквивалентов относительно исходного материала.

Желтые кристаллы

Стадия 2

Гидрохлорид (-)-4-[(S)-3-(1-пирролидинил)пирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-[(S)-3-(1-пирролидинил)пирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид, полученный на стадии 1.

Желтые кристаллы

Температура плавления 168-171ºC

[α]D20: -12,20° (c=1,016, метанол)

Элементный анализ (для C32H33F3N8O·HCl·3H2O)

Рассчитано (%): C, 55,45; H, 5,82; N, 16,17

Обнаружено (%): C, 55,44; H, 5,48; N, 16,06

Пример 59

Гидрохлорид 4-[(3S,4S)-3-диметиламино-4-метоксипирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Стадия 1

4-[(3S,4S)-3-диметиламино-4-метоксипирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 47, за исключением того, что использовали дигидрохлорид (3S,4S)-3-диметиламино-4-метоксипирролидина (справочный пример 28), а карбонат калия использовали в количестве 5 эквивалентов относительно исходного материала.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 187-190ºC (с разложением)

Стадия 2

Гидрохлорид 4-[(3S,4S)-3-диметиламино-4-метоксипирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-[(3S,4S)-3-диметиламино-4-метоксипирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид, полученный на стадии 1. Неочищенные кристаллы промывали изопропанолом.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 155-161ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C31H33F3N8O·HCl·0,2i-PrOH·1,5H2O)

Рассчитано (%): C, 55,64; H, 5,70; N, 16,43

Обнаружено (%): C, 55,59; H, 5,37; N, 16,69

Пример 60

Гидрохлорид (-)-4-[(2R,4S)-4-диметиламино-2-метилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Стадия 1

4-[(2R,4S)-4-диметиламино-2-метилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 47, за исключением того, что использовали дигидрохлорид (2R,4S)-4-диметиламино-2-метилпирролидина (справочный пример 29), а карбонат калия использовали в количестве 5 эквивалентов относительно исходного материала.

Бледно-желтые кристаллы

Стадия 2

Гидрохлорид (-)-4-[(2R,4S)-4-диметиламино-2-метилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-[(2R,4S)-4-диметиламино-2-метилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид, полученный на стадии 1.

Желтые кристаллы

Температура плавления 188-193ºC

[α]D20: -51,87° (c=0,347, метанол)

Элементный анализ (для C31H33F3N8O·HCl·0,5C2H5OH·2H2O)

Рассчитано (%): C, 55,23; H, 6,13; N, 16,62

Обнаружено (%): C, 55,42; H, 6,10; N, 16,96

Пример 61

4-((S)-3-аминопиперидинометил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Стадия 1

4-[(S)-3-трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 47, за исключением того, что использовали (S)-(-)-3-трет-бутоксикарбониламинопиперидин (Synthetic Communications, 1998, 28, 3919-3926).

Бледно-желтое аморфное вещество

Стадия 2

4-((S)-3-аминопиперидинометил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 46 (стадия 2), за исключением того, что использовали 4-[(S)-3-трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид, полученный на стадии 1, проводили экстракцию смешанным раствором хлороформа/метанола (10:1), отгоняли растворитель, а затем промывали полученные неочищенные кристаллы диэтиловым эфиром.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 163-167ºC

Пример 62

Гидрохлорид (+)-4-((S)-3-аминопиперидинометил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-((S)-3-аминопиперидинометил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 61).

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 193-199ºC

[α]D20: +28,31° (c=0,438, метанол)

Элементный анализ (для C29H29F3N8O·HCl·2,1H2O)

Рассчитано (%): C, 54,69; H, 5,41; N, 17,59

Обнаружено (%): C, 54,33; H, 5,40; N, 18,05

Пример 63

4-[(S)-3-диметиламинопиперидинометил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

К суспензии 1,47 г 4-((S)-3-аминопиперидинометил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида (пример 61) в 30 мл метанола последовательно добавляли 3 мл уксусной кислоты, 2 мл 37% водного раствора формальдегида и 1,66 г триацетоксиборгидрида натрия, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Смесь подщелачивали путем добавления к реакционному раствору насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 0,62 г требуемого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.

Температура плавления 160-162ºC

Пример 64

Гидрохлорид (+)-4-[(S)-3-(диметиламино)пиперидинометил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-[(S)-3-(диметиламино)пиперидинометил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 63), а полученные неочищенные кристаллы промывали ацетоном.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 195-198ºC

[α]D20: +15,92° (c=0,314, метанол)

Элементный анализ (для C31H33F3N8O·HCl·2H2O)

Рассчитано (%): C, 56,15; H, 5,78; N, 16,90

Обнаружено (%): C, 55,45; H, 5,80; N, 17,30

Пример 65

4-((3S,4R)-3-амино-4-метилпирролидин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Стадия 1

4-[(3S,4R)-3-(трет-бутоксикарбонил)амино-4-метилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 47, за исключением того, что использовали (3S,4R)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпирролидин (Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 883-887).

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 191-201ºC

Стадия 2

4-((3S,4R)-3-амино-4-метилпирролидин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 46 (стадия 2), за исключением того, что использовали 4-[(3S,4R)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид, полученный на стадии 1, а экстракцию проводили смешанным раствором хлороформа/ метанола (10/1).

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 148-155ºC (с разложением)

Пример 66

4-[(3S,4R)-3-диметиламино-4-метилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 63, за исключением того, что использовали 4-((3S,4R)-3-амино-4-метилпирролидин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 65).

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 153-156ºC (с разложением)

Пример 67

Гидрохлорид (-)-4-[(3S,4R)-3-диметиламино-4-метилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-[(3S,4R)-3-диметиламино-4-метилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 66).

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 164-174ºC (с разложением)

[α]D20: -2,43° (c=0,493, метанол)

Элементный анализ (для C31H33F3N8O·HCl·0,5H2O)

Рассчитано (%): C, 58,53; H, 5,55; N, 17,62

Обнаружено (%): C, 58,50; H, 5,73; N, 17,38

Пример 68

(-)-4-[(S)-3-метиламинопирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Стадия 1

4-{(S)-3-[N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино]пирролидин-1-илметил}-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 47, за исключением того, что использовали (S)-3-[N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино]пирролидин (справочный пример 30).

Желтые кристаллы

Стадия 2

(-)-4-[(S)-3-метиламинопирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

0,99 г 4-{(S)-3-[N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино]пирролидин-1-илметил}-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида, полученного на стадии 1, растворяли в 15 мл дихлорметана и добавляли 10 мл трифторуксусной кислоты, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 20% водного раствора гидроксида натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором и сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 0,70 г требуемого соединения кристаллов телесного цвета.

Температура плавления 142-149ºC (с разложением)

[α]D20: -7,14° (c=1,007, метанол)

Элементный анализ (для C29H29F3N8O·HCl·0,6H2O)

Рассчитано (%): C, 66,75; H, 5,31; N, 19,54

Обнаружено (%): C, 66,78; H, 5,30; N, 19,37

Пример 69

Гидрохлорид (-)-4-((S)-3,4-диметилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Стадия 1

4-((S)-3,4-диметилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 63, за исключением того, что использовали 4-((S)-3-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 55).

Желтые кристаллы

Стадия 2

Гидрохлорид (-)-4-((S)-3,4-диметилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-((S)-3,4-диметилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид, полученный на стадии 1.

Желтые кристаллы

Температура плавления 187-193ºC

[α]D20: -5,27° (c=0,379, метанол)

Элементный анализ (для C30H31F3N8O·HCl·2,6H2O)

Рассчитано (%): C, 54,60; H, 5,68; N, 16,98

Обнаружено (%): C, 54,46; H, 5,46; N, 16,81

Пример 70

4-((R)-3,4-диметилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 63, за исключением того, что использовали 4-((R)-3-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 56 (стадия 1)).

Желтый порошок

Температура плавления 246-249ºC (с разложением)

Пример 71

Гидрохлорид (+)-4-((R)-3,4-диметилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-((R)-3,4-диметилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 70).

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 186-194ºC

[α]D20: +5,42° (c=0,369, метанол)

Элементный анализ (для C30H31F3N8O·HCl·0,4C2H5OH·2H2O)

Рассчитано (%): C, 54,77; H, 5,88; N, 17,04

Обнаружено (%): C, 55,04; H, 5,65; N, 16,74

Пример 72

4-{4-[(5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил]пиперазин-1-илметил}-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Стадия 1

4-Бромметил-5-метил-1,3-диоксол-2-он

К 403 мг 4-хлорметил-5-метил-1,3-диоксол-2-она и 525 мг бромида натрия добавляли 0,8 мл безводного N,N-диметилформамида, а затем при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционному раствору добавляли 1,2 мл безводного ацетона, смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем удаляли нерастворимые вещества путем фильтрации. Нерастворимые вещества трижды промывали 0,8 мл безводного ацетона и использовали полученный бледно-желтый раствор в следующей реакции.

Стадия 2

4-{4-[(5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил]пиперазин-1-илметил}-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

К суспензии 1,22 г 4-(пиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида (справочный пример 32) в 5 мл безводного N,N-диметилформамида добавляли 222 мг гидрокарбоната калия и при перемешивании при комнатной температуре по каплям добавляли раствор 4-бромметил-5-метил-1,3-диоксол-2-она, полученного на стадии 1, в ацетоне. После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 часов реакционный раствор разбавляли водой, а затем 5 раз экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,00 г требуемого соединения в виде бледно-желтого аморфного вещества.

Пример 73

Гидрохлорид 4-{4-[(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил]пиперазин-1-илметил}-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-{4-[(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил]пиперазин-1-илметил}-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 72), а полученные неочищенные кристаллы промывали метанолом.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 218-226ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C33H31F3N8O4·HCl·3H2O)

Рассчитано (%): C, 56,86; H, 4,63; N, 16,07

Обнаружено (%): C, 56,55; H, 4,70; N, 16,14

Пример 74

4-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(4-пиридил)тиазол-2-иламино]фенил}бензамид

К 697 мг 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-[4-метил-3-тиоуреидофенил]бензамида (справочный пример 33) последовательно добавляли 3 мл этанола, 1,5 мл воды и 1,5 мл 1н. соляной кислоты и нагревали смесь на масляной бане при 65ºC. Добавляли 6 мл водного раствора 421 мг гидробромида 4-бромацетилпиридина (J. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1137-1141) и перемешивали смесь в течение 2 часов. После охлаждения на воздухе реакционный раствор разбавляли водой, подщелачивали путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом магния. Затем отгоняли растворитель при пониженном давлении и очищали остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 701 мг требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Температура плавления 226-227ºC

Пример 75

Гидрохлорид 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(4-пиридил)тиазол-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(4-пиридил)тиазол-2-иламино]фенил}бензамид (пример 74).

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 186-188ºC

Элементный анализ (для C29H29F3N6OS·HCl·H2O)

Рассчитано (%): C, 56,08; H, 5,19; N, 13,53

Обнаружено (%): C, 56,37; H, 5,26; N, 13,25

Пример 76

4-[3-Диметиламиноазетидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 47, за исключением того, что использовали дигидрохлорид 3-диметиламиноазетидина (справочный пример 34), а карбонат калия использовали в количестве 5 эквивалентов относительно исходного материала.

Желтые кристаллы

Температура плавления 169-173ºC (с разложением)

Пример 77

Гидрохлорид 4-[3-диметиламиноазетидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-[3-диметиламиноазетидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 76).

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 159-167ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C29H29F3N8O·HCl·H2O)

Рассчитано (%): C, 56,45; H, 5,23; N, 18,16

Обнаружено (%): C, 56,35; H, 5,04; N, 17,90

Пример 78

4-[(R)-3-диметиламинометилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 47, за исключением того, что использовали дигидрохлорид (S)-3-диметиламинометилпирролидина (справочный пример 35), а карбонат калия использовали в количестве 5 эквивалентов относительно исходного материала.

Желтые кристаллы

Температура плавления 159-164ºC (с разложением)

Пример 79

Гидрохлорид 4-[(R)-3-диметиламинометилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-[(R)-3-диметиламинометилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 78), а неочищенные кристаллы промывали изопропанолом.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 114-122ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C31H33F3N8O·HCl·0,5i-PrOH·0,5H2O)

Рассчитано (%): C, 58,61; H, 5,97; N, 16,67

Обнаружено (%): C, 58,73; H, 5,87; N, 16,31

Пример 80

4-[(S)-3-диметиламинометилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 47, за исключением того, что использовали дигидрохлорид (R)-3-диметиламинометилпирролидина (справочный пример 36), а карбонат калия использовали в количестве 5 эквивалентов относительно исходного материала.

Желтые кристаллы

Температура плавления 158-163ºC (с разложением)

Пример 81

Гидрохлорид 4-[(S)-3-диметиламинометилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-[(S)-3-диметиламинометилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 80), а неочищенные кристаллы промывали изопропанолом.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 114-122ºC (с разложением)

Элементный анализ (для C31H33F3N8O·HCl·0,5i-PrOH·0,2H2O)

Рассчитано (%): C, 59,08; H, 5,86; N, 16,96

Обнаружено (%): C, 59,02; H, 5,79; N, 16,62

Пример 82

4-[(3R,4R)-3-диметиламино-4-метоксипирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 47, за исключением того, что использовали дигидрохлорид (3R,4R)-3-диметиламино-4-метоксипирролидина (справочный пример 37), а карбонат калия использовали в количестве 5 эквивалентов относительно исходного материала.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 185-188ºC

Пример 83

Гидрохлорид 4-[(3R,4R)-3-диметиламино-4-метоксипирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамида

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 2, за исключением того, что использовали 4-[(3R,4R)-3-диметиламино-4-метоксипирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (пример 82), а неочищенные кристаллы промывали изопропанолом.

Бледно-желтые кристаллы

Температура плавления 166-170ºC

Элементный анализ (для C31H33F3N8O·HCl·1,5H2O)

Рассчитано (%): C, 55,56; H, 5,57; N, 16,72

Обнаружено (%): C, 55,53; H, 5,19; N, 16,77

Пример 84

4-(1-Метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 1, за исключением того, что использовали 4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]анилин (патентный документ 1) и гидрохлорид 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилбензоилхлорида (справочный пример 11).

Пример 85

4-(1-Метилпиперидин-4-илиденметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 1, за исключением того, что использовали 4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]анилин (патентный документ 1) и гидрохлорид 4-(1-метилпиперидин-4-илиденметил)-3-трифторметилбензоилхлорида (справочный пример 7).

Пример 86

4-[(R)-3-диметиламинометилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

Данное соединение получали тем же путем, что и изложено в примере 47, за исключением того, что использовали 4-бромметил-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (справочный пример 82) и дигидрохлорид (S)-3-диметиламинометилпирролидина (справочный пример 35), а карбонат калия использовали в количестве 5 эквивалентов относительно исходного материала.

Структурные формулы соединений примеров 1-86 представлены в таблице 2.

Тестовый пример 1

Эффект ингибирования роста клеток

Клетки K562 и клетки U937 (закупленные в American Type Culture Collection) культивировали в среде RPMI-1640 (производства Sigma), содержащей 10 об.% (v/v) фетальной телячьей сыворотки (FCS) (производства Sigma) (RPMI-1640/FCS). Клетки K562 и клетки U937 засевали с плотностью 5000 клеток/100 мкл/лунку и 4000 клеток/100 мкл/лунку в каждую лунку 96-луночного микропланшета (производства Costar) соответственно. Микропланшет инкубировали в CO2-инкубаторе в течение ночи. Получали раствор тестируемого лекарства в диметилсульфоксиде (DMSO) (производства Nacalai Tesque) в концентрации, в 1000 раз большей, чем тестируемая концентрация (0; 0,00001-1 мкМ). Полученный раствор разбавляли в 500 раз средой RPMI-1640/FCS, а затем добавляли в лунку 100 мкл разбавителя. Микропланшет инкубировали в CO2-инкубаторе. Через 72 часа в каждую лунку добавляли 20 мкл набора для подсчета клеток Cell counting Kit-8 (5 ммоль/л WST-8, 0,2 ммоль/л 1-метокси-PMS, 150 ммоль/л NaCl) (производства Dojindo). После формирования цвета в реакционной смеси в CO2-инкубаторе в течение 3 часов определяли оптическую плотность формазана, образованного путем восстановления WST-8, при 450 нм с использованием многоуровневого счетчика ARVOsx (производства Wallac).

Если в содержащей 0,1% DMSO среде RPMI-1640/FCS оптическая плотность участка, в который высевали клетки после культивации в CO2-инкубаторе в течение 72 часов, определена как скорость ингибирования роста клеток, равная 0%, и оптическая плотность участка, в который не высевали клетки, определена как скорость ингибирования роста клеток, равная 100%, то значение десятичного логарифма концентрации рассчитывают как десятичный логарифм отношения (скорость ингибирования/(100 - скорость ингибирования)) и графически определяют значение IC50 (мкМ). Результаты представлены в таблице 3.

В качестве контрольного лекарства использовали 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид (см. патентный документ 1).

Таблица 3
Тестируемые лекарства клетки K562 (значение IC50, мкМ) клетки U937 (значение IC50, мкМ Коэффициент (клетки U937/клетки K562)
Пример 2 0,0028 15 5357
Пример 4 0,0020 28 14000
Пример 6 0,0012 4,3 3583
Пример 8 0,00098 4,6 4694
Пример 10 0,0021 8,1 3857
Пример 12 0,0056 4,7 839
Пример 14 0,0079 2,0 253
Пример 16 0,0011 4,1 3727
Пример 18 0,0048 4,6 958
Пример 20 0,0026 29 11154
Пример 21 0,0063 42 6667
Пример 23 0,0011 5,0 4545
Пример 25 0,0018 3,8 2111
Пример 27 0,0025 2,6 1040
Пример 29 0,0017 1,4 824
Пример 31 0,0069 2,1 304
Пример 33 0,0084 11 1310
Пример 35 0,0034 11 3235
Пример 37 0,0014 10 7143
Пример 38 0,0019 8,9 4684
Пример 40 0,0039 4,4 1128
Пример 42 0,0068 1,4 206
Пример 43 0,0011 3,9 3,545
Пример 45 0,0031 15 4839
Пример 46 0,019 29 1526
Пример 48 0,0040 12 3000
Пример 50 0,0046 16 3478
Пример 52 0,0040 3,9 975
Пример 54 0,0096 16 1667
Пример 55 0,0022 10 4545
Пример 56 0,0046 4,4 957
Пример 57 0,0058 5,6 966
Пример 58 0,0047 9,4 2000
Пример 59 0,0081 13 1605
Пример 60 0,0050 4,0 800
Пример 62 0,0014 1,6 1143
Пример 64 0,0043 3,7 860
Пример 67 0,0077 6,5 844
Пример 68 0,0024 5,8 2417
Пример 69 0,0022 10 4545
Пример 71 0,0061 6,7 1098
Пример 73 0,0023 9,7 4217
Пример 75 0,0059 2,7 458
Пример 77 0,018 >100 >13699
Пример 79 0,0059 20 4348
Пример 81 0,0047 >100 >27778
Контрольные лекарства 0,15 17,8 136,9

Из результатов, представленных в таблице 3, видно, что соединения по настоящему изобретению обычно обладают большей по сравнению с контрольным лекарством способностью ингибировать рост клеток. Кроме того, применяемые в тестовом примере 1 клетки K562 представляют собой BCR-ABL-положительные клетки, которые получали из плеврального выпота у пациента с хроническим миелолейкозом в поздней стадии, который был подвергнут трансформации в острую форму. Клетки U937 представляют собой злокачественные BCR-ABL-отрицательные клетки, которые получали у пациента с гистиоцитарной лимфомой. Из значений коэффициента ингибирования роста клеток (клетки U937/клетки K562) видно, что по сравнению с контрольным лекарством соединения по настоящему изобретению являются более безопасными лекарствами (от 20 до 8000 раз или более). Более того, соединения по настоящему изобретению также способны ингибировать рост экспрессирующих E255K клеток, а потому можно предполагать, что они обладают достаточным эффектом ингибирования аутофосфорилирования в отношении мутантных киназ, которые могут быть обнаружены в будущем. Соответственно, соединения по настоящему изобретению чрезвычайно полезны в качестве терапевтического средства для заболеваний, таких как хронический миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз и острый миелобластный лейкоз.

Пример состава 1

Таблетка (таблетка для перорального приема)

Состав таблетки (в 80 мг): соединение примера 1 5,0 мг
кукурузный крахмал 46,6 мг
кристаллическая целлюлоза 24,0 мг
метилцеллюлоза 4,0 мг
стеарат магния 0,4 мг

Смешанный порошок данного состава сжимают в соответствии с традиционным способом и формуют с получением таблеток для перорального приема.

Пример состава 2

Таблетка (таблетка для перорального приема)

Состав таблетки (в 80 мг): соединение примера 2 5,0 мг
кукурузный крахмал 46,6 мг
кристаллическая целлюлоза 24,0 мг
метилцеллюлоза 4,0 мг
стеарат магния 0,4 мг

Смешанный порошок данного состава сжимают в соответствии с традиционным способом и формуют с получением таблеток для перорального приема.

Промышленная применимость

Ввиду того что соединение по настоящему изобретению является, как представлено выше, соединением с отличной ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназы BCR-ABL, фармацевтическая композиция, включающая соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, может быть использована в качестве ингибитора тирозинкиназы BCR-ABL, терапевтического средства для лечения хронического миелолейкоза, терапевтического средства для лечения острого миелобластного лейкоза и терапевтического средства для лечения острого лимфобластного лейкоза у млекопитающих, включая человека.

1. Амидное производное, представляющее собой соединение общей формулы [1] в любой из версий (А) или (В), или его фармацевтически приемлемая соль:

Версия (А)
R1 представляет собой любую из следующих групп (1)-(3):
(1) -CH2-R11 [R11 представляет собой насыщенную 4-6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно содержащую дополнительный атом азота; насыщенную 5-6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно содержащую дополнительный атом азота, которая замещена группой, выбранной из группы, состоящей из оксо, -CH2-R111 (R111 представляет собой насыщенную 5-членную азотсодержащую гетероциклическую группу), насыщенной 5-членной азотсодержащей гетероциклической группы, аминометила, моноалкиламинометила, диалкиламинометила и (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метила, и, кроме того, может быть замещена 1 или 2 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C14)алкила, (C1-C4) алкоксикарбонила, галогена, галоген(С14)алкила, гидрокси(C14)алкила, амино, карбамоила],
(2) -O-R12 [R12 представляет собой насыщенную 4-6 членную азотсодержащую гетероциклическую группу] и
(3) -CH=R13 [R13 представляет собой насыщенную 5-6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать дополнительный атом азота и которая может быть замещена 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, (С14)алкила];
R2 представляет собой (С14)алкил, галоген, галоген(С14)алкил, гидрокси(С14)алкил, (С14)алкокси и карбамоил;
R3 представляет собой водород, галоген;
Hetl представляет собой любую из групп со следующими химическими формулами [4] и [6]:

Het2 представляет собой пиридил или пиримидинил, при условии, что исключаются соединения, в которых R11 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, или пиперазинил или морфолинил (каждый пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил замещен группой, выбранной из группы, состоящей из оксо, -CH2-R111 (R111 представляет собой насыщенную 5-членную азотсодержащую гетероциклическую группу), насыщенной 5-членной азотсодержащей гетероциклической группы, аминометила, моноалкиламинометила, диалкиламинометила и (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метила, и, кроме того, может быть замещен 1 или 2 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C14)алкила, (C14)алкоксикарбонила, галогена, галоген(С14)алкила, гидрокси(C14)алкила, амино, карбамоила);
Het1 представляет собой группу формулы [6] и Het2 представляет собой пиридил.
Версия (В)
R1 представляет собой -CH2-R14 [R14 представляет собой насыщенную 4-6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно содержащую дополнительный атом азота; насыщенную 5-6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 одинаковыми группами выбранными, из (C14)алкила];
R2 представляет собой (C14)алкил, галоген, галоген(С14)алкил, гидрокси(С14)алкил, (C14)алкокси, (C14)алкокси(С14)алкил, (C14)алкоксикарбонил, (C14)ацил, амино, моно(C14)алкиламино, ди(С14)алкиламино, нитро, карбамоил, моно(C14)алкилкарбамоил, ди(С14)алкилкарбамоил или циано;
R3 представляет собой водород или галоген;
Het1 представляет собой любую из групп со следующими химическими формулами [9] и [10]:

Het2 представляет собой пиридил;

2. Амидное производное по п.1, представляющее собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений (1), (5), (6), (8), (9), (12) и (13), или его фармацевтически приемлемая соль:
(1) 4-(1-метилпиперидин-4-илиденметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(5) (-)-4-((3)-3-амино-2-оксопирролидин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(6) 4-[(S)-2-(1-пирролидинилметил)пирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(8) 4-[(S)-3-(1-пирролидинил)пирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(9) 4-{4-[(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил]пиперазин-1-илметил}-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(12) 4-[(R)-3-диметиламинометилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид и
(13) 4-[(S)-3-диметиламинометилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид

3. Амидное производное, представляющее собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений (1)-(44), или его фармацевтически приемлемая соль:
(1) 3-дифторметил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(2) 3-этил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(3) 4-(1-метилпиперидин-4-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(4) 3,5-дихлор-4-[(S)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(5) 3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-{3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилфенил}бензамид,
(6) 4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(7) 4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилфенил}бензамид,
(8) 3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-]N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(9) 3-фторметил-4-(1-метилпиперидин-4-илметил)-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(10) 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид,
(11) 4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид,
(12) 4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид,
(13) 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид,
(14) 4-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(15) 4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(16) 4-[(R)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(17) 4-(1-пиперазинилметил)-3-трифторметил-N-{3-[4-(5-бромпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилфенил}бензамид,
(18) 4-(1-пиперазинилметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридинил)пиридин-2-иламино]фенил}бензамид,
(19) 4-(1-пиперазинилметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(20) 4-(3-карбамоилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(21) 4-[(S)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(22) 4-(3-карбамоил-4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(23) 4-((S)-3-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(24) 4-((R)-3-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(25) 4-[(S)-3-N,N-диэтиламинопирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(26) 4-[(2R,4S)-4-диметиламино-2-метилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(27) 4-((S)-3-аминопиперидинометил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(28) 4-[(S)-3-(диметиламино)пиперидинометил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(29) 4-((3S,4R)-3-амино-4-метилпирролидин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(30) 4-[(3S,4R)-3-диметиламино-4-метилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(31) 4-[(S)-3-(метиламино)пирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(32) 4-((S)-3,4-диметилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(33) 4-((R)-3,4-диметилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(34) 4-[(3R,4R)-3-диметиламино-4-метоксипирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(35) 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(36) 4-(1-метилпиперидин-4-илиденметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид, и
(37) 4-[(R)-3-диметиламинометилпирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-1N-{4-метил-3-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид.
(38) 4-(1-метилпиперазин-4-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[6-(3-пиридил)пиримидин-4-иламино]фенил}бензамид,
(39) 4-(1-метилпиперазин-4-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[6-(5-пиримидинил)пиримидин-4-иламино]фенил}бензамид,
(40) 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(4-пиридил)тиазол-2-иламино]фенил}бензамид,
(41) 4-[3-диметиламиноазетидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(42) 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид,
(43) 4-[3-диметиламинометилазетидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино] фенил} бензамид,
(44) 4-[(3R,4R)-3-диметиламино-4-метоксипирролидин-1-илметил]-3-трифторметил-N-{4-метил-3-[4-(5-пиримидинил)пиримидин-2-иламино]фенил}бензамид.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора тирозинкиназы BCR-ABL, включающая в качестве активного ингредиента амидное производное по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль.

5. Ингибитор тирозинкиназы BCR-ABL, представляющий собой амидное производное по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль.

6. Терапевтическое средство для лечения хронического миелолейкоза, острого лимфобластного лейкоза и острого миелобластного лейкоза, включающее в качестве активного ингредиента амидное производное по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым аддитивным солям возможно в виде стереохимически изомерной формы, обладающим антивирусной активностью в отношении ВИЧ-инфекции, в частности, обладающих свойствами ингибитора ВИЧ и предназначенных для применения в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится к производным пиразола формулы (I): ,где R1 обозначает водород; R 2 обозначает адамантан, незамещенный или замещенный гидроксигруппой или галогеном; R3 обозначает трифторметильную, пиразоловую, триазоловую, пиперидиновую, пирролидиновую, гидроксиметилпиперидиновую, бензилпиперазиновую, гидроксипирролидиновую, трет-бутилпирролидиновую гидроксиэтилпиперазиновую, гидроксипиперидиновую или тиоморфолиновую группу; R4 обозначает циклопропил, трет-бутил, -CH(СН 3)2CH2OH, метил, -CF3 или группу - (CH2)nCF3, где n равно 1 или 2; R5 обозначает водород или низш.

Изобретение относится к соединениям формулы I: и их фармацевтически приемлемым солям, в которой R1-R4 имеют значения, указанные в пункте 1 формулы изобретения. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где R1 выбирают из группы, включающей: фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, галогеном или низшим галогеналкилом; нафтил; тетрагидронафтил; С3-7 циклоалкил; -(CHR3)m-фенил, где m обозначает 1, 2 или 3; и фенил при этом является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным низшей алкоксигруппой, и где R3 независимо выбирают из водорода и низшего алкила; -(СН2 )n-гетероарил, где n обозначает 1, 2 или 3; причем термин «гетероарил» относится к ароматическому 5- или 6-членному кольцу или к бициклическим 9-членным ароматическим группам, которые могут включать 1, 2 или 3 атома, выбранные из азота и/или серы; -(СН2)n-гетероарил, где n обозначает 1, 2 или 3, причем термин «гетероарил» относится к ароматическому 5- или 6-членному кольцу или к бициклическим 9-членным ароматическим группам, которые могут включать 1, 2 или 3 атома, выбранные из азота и/или серы, и гетероарил является моно-, ди- или тризамещенным независимо низшей алкоксигруппой; и R2 выбирают из группы, включающей: н-бутил; фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом, галогеном или низшей алкоксигруппой; гетероарил, причем термин «гетероарил» относится к ароматическому 5-членному кольцу, которое может включать 1, 2 или 3 атома, выбранные из азота и/или серы, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшей алкоксигруппой; -C(O)-NR4R5 , где R4 и R5 обозначают низший алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членный гетероцикл, который может кроме того содержать гетероатом, выбранный из N или S, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новому соединению, которое полезно в качестве терапевтического средства или профилактики заболеваний, приписываемых желудочной хлороводородной кислоте.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (Ib) в которой R1 представляет (1) -N(R 1A)SO2-R1B, (2) -SO2NR 1CR1D, (3) -COOR1E, (4) -OR1F , (5) -S(O)mR1G, (6) -CONR1H R1J, (7) -NR1KCOR1L, или (8) циано, где m представляет 0, 1 или 2; Х представляет собой связь или спейсер, содержащий 1-3 атома, в качестве основной цепи; R1A, R1B, R1C, R1D , R1E, R1F, R1G, R1H , R1J, R1K и R1L каждый независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) С1-8алкильную группу, которая может иметь заместитель(заместители), выбранные из группы, состоящей из [1] гидрокси группы, [2] карбокси группы, [3] С1-6алкокси группы, которая может быть замещена галогеном, и [4] моно- или дизамещенного аминозамещенного С1-8 алкильной группой или (3) тетрагидропиран, пиперазин, пиперидин, азетидин, пирролидин или морфолин, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-8алканоила и C1-10галогеналкила, и где R1C и R1D или R1H и R1J вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пиперазин, пиперидин, азетидин, пирролидин или морфолин, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-8алканоила и C1-10галогеналкила; кольцо А представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, каждое из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-8алкила, нитро, C1-6алкокси и галогена; кольцо В представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиразиновое кольцо, каждое из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-8алкила; R51 представляет собой (1) С1-8алкил, С2-8алкенил или С2-8алкинил, каждый из которых может иметь заместитель (заместители) бензола или (2) бензол, пиразол, пиридин, изоксазол, тиофен, бензотиазол, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-4алкокила, C1-6алкокси, C1-6алкилтио, С1-6алкилсульфинила, C1-6алкилсульфоинила и галогена; R52 представляет собой атом водорода; R53 представляет собой (1) С1-8алкил, С2-8алкенил или С2-8алкинил, каждый из которых может иметь заместитель (заместители) бензола или (3) бензол, пиразол, пиридин, тиофен, бензодиоксан, циклогексан или тетрагидропиран, каждый из которых может иметь заместитель(заместители), выбранные из группы, состоящей из [1] гидрокси группы, [2] циано, [3] карбомоила, [4] аминокарбонила, замещенного одним или двумя заместителями выбранными из (а) гидрокси группы, (b) амино, (с) С1-4алкокси, (d) моно или дизамещенного амина, замещенного С1-8углеводородной группой, (е) карбоксила и (f) C1-6алкоксикарбонила, [5] карбокси, [6] галогена, [7] C1-6алкокси, [8] С1-6алкилсульфонила, [9] амино, [10] C1-6ациламино, [11] алкил-сульфониламино, [12] циклического аминокарбонила и [13] С1-8углеводородная группа, замещенная 1 или 2 заместителями, выбранными из (а) гидрокси, (b) амино, (с) С1-4алкокси, (d) моно или дизамещенного амина, замещенного С1-8углеводородной группой, и (е) аминокарбонила, замещенного С1-8углеводородной группой; к его соли, его N-оксиду, его сольвату.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагониста CXCR2 рецептора человеческих нейтрофилов.

Изобретение относится к соединениям формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам, или N-оксидам, для применения в профилактике или лечении болезненных состояний или заболеваний, опосредуемых циклин-зависимой киназой и гликоген синтаз киназой-3, таких, как раковые заболевания.

Изобретение относится к соединениям с общими формулами I, III, IV и V , , , , значения радикалов, такие, как представлено в формуле изобретения. .

Изобретение относится к соединениям с общими формулами I, II, IV и V , , , , значения радикалов, такие, как представлено в формуле изобретения. .
Наверх