Способ получения золедроновой кислоты


 


Владельцы патента RU 2415145:

Закрытое акционерное общество "Фарм-Синтез" (RU)

Настоящее изобретение относится к способу получения золедроновой кислоты, которая применяется при лечении резорбции костных тканей, болезни Педжета, гиперкальциемии, злокачественных опухолях и метаболических нарушениях костной ткани. Предложенный способ заключается в том, что проводят последовательное взаимодействие 1-(цианометил)имидазола с водным раствором метансульфокислоты при 70-100°С и далее с треххлористым фосфором при 50-100°С без выделения промежуточных продуктов при мольном соотношении 1-(цианометил)имидазол:метансульфокислота:треххлористый фосфор 1:1,5-3,0:1,2-3,0 с последующим выделением целевого продукта известными методами. Технический результат - упрощение процесса получения золедроновой кислоты с одновременным увеличением выхода целевого продукта. 3 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к новому способу получения [1-гидрокси-2(1Н-имидазол-1-ил)этилиден]бисфосфоновой кислоты формулы

[1-Гидрокси-2(1Н-имидазол-1-ил)этилиден]бисфосфоновая кислота (золедроновая кислота) используется в качестве субстанции при получении лекарственного средства для лечении различных доброкачественных и злокачественных заболеваний, характеризующихся повышенной резорбцией костной ткани, включая остеопороз, болезнь Педжета [1].

Бисфосфонаты, к которым относится золедроновая кислота, широко используются для ингибирования активности остеокластов при различных как доброкачественных, так и злокачественных заболеваниях, связанных с избыточной или нарушенной резорбцией костной ткани. Эти пирофосфатные аналоги позволяют не только уменьшать количество случаев нарушения скелета, но также улучшают клиническое состояние пациентов и повышают их выживаемость. Бисфосфонаты обладают способностью предупреждать резорбцию костной ткани in vivo; доказана терапевтическая эффективность бисфосфонатов при лечении остеопороза, нарушения остеогенеза, болезни Педжета, индуцированной опухолью гиперкальциемии, а в последние годы также метастазов в костную ткань и множественной миеломы [2].

Известен способ получения золедроновой кислоты, основанный на взаимодействии гидрохлорида 1-имидазолуксусной кислоты с 85% фосфорной кислотой и треххлористым фосфором в среде хлорбензола при 100°С с последующей обработкой реакционной смеси 9 н. соляной кислотой и выделением целевого продукта осаждением ацетоном с последующей перекристаллизации из воды [3].

Недостатком этого способа является низкий выход целевого продукта (41%) и многостадийность процесса. Вышеуказанные недостатки делают этот способ малопригодным для крупнотоннажного промышленного производства золедроновой кислоты.

Технической задачей изобретения является повышение выхода и упрощение процесса получения золедроновой кислоты.

Поставленная техническая задача достигается способом получения золедроновой кислоты, включающим последовательное взаимодействие 1-(цианометил)имидазола с водным раствором метансульфокислоты при 70-100°С и далее с треххлористым фосфором при 50-100°С без выделения промежуточных продуктов при мольном соотношении 1-(цианометил)имидазол: метансульфокислота: треххлористый фосфор 1:1,5-3,0:1,2-3,0 с последующим выделением целевого продукта известными методами.

В заявленном способе получения золедроновой кислоты стадию взаимодействия 1-(цианометил)имидазола с водным раствором метансульфокислоты предпочтительно проводят при 80-100°С, или при 70-90°С, или более предпочтительно при 90-100°С, или при 70-80°С.

В заявленном способе стадию взаимодействия с треххлористым фосфором осуществляют при температурном интервале 65-100°С.

Нижеследующие примеры иллюстрируют заявленное изобретение, но не ограничивают его.

Пример 1

В колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, и термометром, и капельной воронкой, загружают смесь 510,6 мл 85%-ного водного раствора метансульфокислоты (2,5 моль) и 107,0 г (1,0 моль) 1-(цианометил)имидазола, смесь нагревают при перемешивании до 90-100°С и перемешивают при этой температуре 8 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до 65°С, добавляют по каплям 233,75 г (1,7 моля) треххлористого фосфора, перемешивают при 65-70°С в течение 5 часов, охлаждают до 30°С и медленно добавляют при перемешивании 800 мл охлажденной воды.

Затем реакционную смесь нагревают до 98-100°С, выдерживают при этой температуре 15 часов, охлаждают до 50°С и добавляют 1000 мл метанола, охлаждают до 5-10°С, перемешивают 2 часа, образовавшийся осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и сушат. В итоге получают 266 г (92%) золедроновой кислоты с содержанием основного вещества 99,1% (по данным ВЭЖХ), т.пл. 242-244°С (разл.).

Элементный анализ: рассчитано для C5H10N2O7P2·H2O (%): С 20,70; Н 4,17; N 9,65; Найдено (%): С 20,51; Н 4,15; N 9,58.

1HNMR: (NaOD/D2O, 300 MHz): δ 7.80 (s, 1Н), 7.30 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.50 (t, JH-P=10 Hz, 2H). 31P NMR (5% NaOD/D2O): δ 16.18. Anal. (C5H10N2O7P2·H2O) С, H, N, P.

Пример 2

Аналогично примеру, 1 с тем отличием, что процесс взаимодействия метасульфокислоты с 1-(цианометил)имидазол ведут при мольном соотношении 1-(цианометил)имидазол: метансульфокислота 1,0-2,5 и температуре 70-80°С, а на стадии выделения вместо метанола используют этанол. В итоге получают 260 г (90%) золедроновой кислоты с содержанием основного вещества 99,2% и т.пл. 243-244 (разл.). При этом взаимодействие на следующей стадии (с треххлористым фосфором) осуществляют при температуре 65-70°С, как в примере 1.

Элементный анализ: рассчитано для C5H10N2O7P2·H2O (%): С 20,70; Н 4,17; N 9,65; Найдено (%): С 20,01; Н 4,16; N 9,56.

Пример 3

Аналогично примеру 1, с тем отличием, что процесс ведут при мольном соотношении 1-(цианометил)имидазол: метансульфокислота: треххлористый фосфор 1:1,25:1,5.

При этом взаимодействие на следующей стадии (с треххлористым фосфором) осуществляют при температуре 65-70°С, как в примере 1. В итоге получают 245,5 г (85%) золедроновой кислоты с т.пл. 242-244°С (разл.).

Пример 4.

Аналогично примеру 1, с тем отличием, что процесс взаимодействия метасульфокислоты с 1-(цианометил)имидазол ведут при мольном соотношении 1-(цианометил)имидазол:

метансульфокислота 1,0-3,0 и температуре 90-100°С. При этом взаимодействие на следующей стадии (с треххлористым фосфором) осуществляют при температуре 65-70°С, как в примере 1.

В итоге получают 130 г (90%) золедроновой кислоты с содержанием основного вещества 99,2% и т.пл. 240-241(разл.).

Элементный анализ: рассчитано для C5H10N2O7P2·H2O (%): С 20,70; Н 4,17; N 9,65; Найдено (%): С 20,05; Н 4,12; N 9,52.

Как видно из вышеприведенных примеров, заявленный способ позволяет существенно упростить процесс получения золедроновой кислоты и позволяет получать целевой продукт с высоким выходом (85-93%) и высокой степенью чистоты. Описываемый способ прост в аппаратурном оформлении, не требует выделения промежуточных соединений, что позволяет проводить крупнотоннажную наработку целевого продукта.

Источники информации

1. Кондратьева А.П., Зомета (золедроновая кислота) - новый бисфосфонат в лечении костных метастазов и опухоль-индуцированной гиперкальциемии. Современная онкология, т.3, №4, 2007 г.

2. Fleisch Н. Bisphosphonates clinical (1997) в: Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient, изд-во The Parthenon Publishing Group, New York/London cc. 68-163).

3. Патент США №4939130 (1990) (прототип).

1. Способ получения золедроновой кислоты, включающий последовательное взаимодействие 1-(цианометил)имидазола с водным раствором метансульфокислоты при 70-100°С и далее с треххлористым фосфором при 50-100°С без выделения промежуточных продуктов при мольном соотношении 1-(цианометил)имидазол: метансульфокислота:треххлористый фосфор 1:1,5-3,0:1,2-3,0 с последующим выделением целевого продукта известными методами.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию взаимодействия 1-цианометил)имидазола с водным раствором метансульфокислоты осуществляют при 80-100°С.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию взаимодействия 1-(цианометил)имидазола с водным раствором метансульфокислоты осуществляют при температурном интервале 70-90°С.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию взаимодействия с треххлористым фосфором осуществляют при температуре 65-100°С.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к способу получения аминополиалкиленфосфоновых кислот, имеющих применение в различных областях, включая очистку воды, замедление процесса образования накипи, использование в моющих присадках, в активирующих добавках при добыче нефти и морских промыслах, в фармацевтических компонентах.
Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений и непосредственно к способам получения цинковых комплексов щелочных солей гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты, применяемых в качестве ингибиторов солеотложений и коррозии в сельском хозяйстве, в медицине и биологии.

Изобретение относится к химии фосфоросодержащих соединений, используемых в качестве ингибиторов отложений минеральных солей для защиты водооборотных систем предприятий, нефтепромыслового оборудования и трубопроводов от минеральных отложений, коррозии и биологических поражений, которые являются основными проблемами и приводят к частым поломкам дорогостоящего оборудования, производству бракованной продукции, увеличению энергопотребления и т.д.
Изобретение относится к способу получения солей щелочных металлов N-фосфонометилглицина и может быть применено в сельском хозяйстве для борьбы с сорной растительностью.
Изобретение относится к химической технологии органических соединений, в частности к способу получения соединений металлов(+2) с 1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновой кислотой состава Н3 NCH2СН2NH3M(СН3С(ОН)(РО 3Н)2)2·2Н2O, где М означает медь(+2), цинк(+2), никель(+2).

Изобретение относится к способу получения полиалкиленполиаминполиметилфосфоновых кислот, применяемых в качестве ингибиторов отложений минеральных солей в системах отопления, горячего водоснабжения и водоотборного снабжения промышленных предприятий

Изобретение относится к ингибиторам протеинтирозинфосфатазы 1В формулы, пригодным для лечения диабета 2 типа и рака или его фармацевтически приемлемым солям, в которых X выбирают из СН и N; R1 выбирают из С1-3алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами или одной группой -ОН, -CN, -С(=О)Н, -С(=О)С1-3алкилом, -HC=NOH, -(CH3)C=NOH,-НС=NОС 1-3алкилом, -(СН3)С=NOC1-3алкила, -С(=О)ОС1-3алкила, -C(=O)NHR6 , -СН=СН-фенила, в котором фенил замещен -С(=О)ОН; R3 - галоген; R6 выбран из Н, С1-3алкила, фенила, и СН2-фенила, где фенил в обоих случаях необязательно замещен галогеном
Настоящее изобретение относится к способу получения алкиламиноалкиленфосфоновых кислот формулы U-[X-N(W)(ZPO3M2)]s, который может быть использован в химической промышленности. Предложенный способ состоит во взаимодействии соединения формулы Y-X-N(W)(ZPO3M2) с предшественником для группировки U, выбранным из NH3, NH2R', NH(R')2, HOR', NaOH, Na2S, тиомочевины и Na2S2, где Y представляет собой хлор, X представляет собой C2-C3 линейный алкил, Z представляет собой C1 алкилен, M представляет собой H; W представляет собой ZPO3M2, U выбран из NH2, NHR', N(R')2, NH, N, OH, OR, S, SH и S-S, R' представляет собой фенил или C1-C3 линейный алкил, s представляет собой 1, если U обозначает NH2, NHR', N(R')2, HS, OR или ОН; s представляет собой 2, если U обозначает NH, S или S-S; и s представляет собой 3, если U обозначает N, в водной среде при pH, равном 8 или больше, при температуре от 10°C до 110°C. Предложен новый эффективный способ получения алкиламиноалкиленфосфоновых кислот. 2 з.п., 14 пр.

Изобретение относится к фуллеренам формулы 1 и способам их получения, которые могут использоваться в химической промышленности и солнечной энергетике, где Х означает: атом водорода или алкильный (CnH2n+1; n=1-20) радикал, где R1 означает: атом водорода, алкильный (CnH2n+1; n=1-20), алкенильный (CnH2n-1; n=1-20) или алкинильный радикал (СnН2n-3; n=1-20); остаток алкилгалогенида -(СН2)nНаl (Hal=F, Cl, Вr, I), простого эфира -(CH2)nOR'1 или -(СН2СН2O)nR'1, для которых n=0-20, a R'1 - это атомы водорода или линейные или разветвленные алкильные (CmH2m+1; n=1-20), алкенильные (CmH2m-1; n=1-20) или алкинильные радикалы (СmН2m-3, n=1-20). Предложенный способ заключается в том, что проводят реакцию Арбузова, в которую с соответствующими органическими фосфитами вводится хлорид фуллерена С60Сl6. Предложены новые фуррелены, пригодные для использования в органических солнечных батареях, а также новый эффективный способ их получения. 2 н.п. ф-лы, 20 ил., 6 пр.
Изобретение может быть использовано в химической промышленности. Способ модифицирования поверхности минерального материала, находящегося в виде водного шлама или суспензии, имеющих рН от 5 до 10, включает добавление, по меньшей мере, одного агента к указанному минеральному материалу. Указанный агент добавляют в количестве, соответствующем 0,04-1 мг в расчете на сухую массу агента на м2 общей поверхности минерального материала. При этом получают суспензию минерального материала, имеющую значение рН, которое составляет менее 10 и более 7, если значение изоэлектрической точки указанного минерального материала превышает 7, и превышает значение изоэлектрической точки указанного минерального материала, если значение указанной изоэлектрической точки составляет 7 или ниже. Указанный агент находится в форме водного раствора или стабильного водного коллоида, имеющего рН менее 6, и образован в результате смешивания в водной среде, по меньшей мере, одного соединения, содержащего фосфоновую кислоту, с одним или более катионом металла или одним или более катионным соединением, содержащим металл. Указанный металл выбран из группы, состоящей из алюминия, циркония, цинка, кобальта, хрома, железа, меди, олова, титана и их смесей. Соединение, содержащее фосфоновую кислоту и указанные катионы металлов или катионные соединения, содержащие металлы, добавляют в таком количестве, что молярное отношение фосфонатных гидроксильных групп к катиону металла или катионному соединению, содержащему металл, составляет от 10:1 до 2:1. Изобретение позволяет образовывать фильтрационный или отцентрифугированный осадок малого объема с высоким содержанием твердых веществ после обезвоживания суспензии. 6 н. и 20 з.п. ф-лы, 5 табл., 2 пр.
Изобретение относится к способу производства используемых в промышленности кислот формулы: (X)a[N(W)(Y)2-a]z, где X - необязательно замещенный С1-С200000 линейный, разветвленный, циклический или ароматический углеводород, ZPO3M2, [V-N(К)]n-K, [V-N(Y)]n-V или [V-О]x-V; где V - необязательно замещенный C2-50 линейный, разветвленный, циклический или ароматический углеводород; Y = ZPO3M2, [V-N(K)]n-K или [V-N(К)]n-V; x = от 1 до 50000; z = от 0 до 200000 и ≤ числа атомов углерода в Х; а = 0 или 1; n = от 0 до 50000; Z - C1-6алкилен; М = Н; W = Н, X и ZPO3M2; К = ZPO3M2 или Н. Способ включает добавление P4O6 к водной реакционной среде, содержащей гомогенную кислоту Бренстеда, причем P4O6 гидролизуется до фосфористой кислоты, а указанная водная среда содержит амин формулы (X)b[N(W)(Н)2-b]z, где b = 0 или 1, и амин добавляют одновременно с P4O6 или после гидролиза P4O6; воды после гидролиза от 0 до 40% по весу, pH в течение всего времени гидролиза поддерживался ниже 5 с последующим добавлением формальдегида и гомогенной кислоты Бренстеда с рКа ≤ 3,1 и гетерогенной кислоты Бренстеда, соотношения: (а) фосфористой кислоты, (b) амина, (с) формальдегида и (d) кислоты Бренстеда: (а):(b) от 0,05:1 до 2:1; (с):(b) от 0,05:1 до 5:1; (с):(а) от 5:1 до 0,25:1; и (b):(d) от 40:1 до 1:5; где (а) и (с) - число молей, (b) - число молей, умноженное на число N-H групп в амине, (d) - число молей, умноженное на число доступных протонов на моль катализатора. Предложен новый эффективный способ получения аминоалкиленфосфоновых кислот. 13 з.п. ф-лы, 10 пр.

Изобретение относится к получению фталоцианинов с одной или двумя фосфонатными группами, которые могут быть использованы в качестве оптических и медицинских материалов. Предложенный способ заключается во взаимодействии фталоцианинов с избытком треххлористого или трехбромистого фосфора в присутствии хлористого или бромистого алюминия, соответственно, при температуре 80-120°C с последующей обработкой реакционной массы льдом, окислением и дополнительным гидролизом выделенного продукта. Предложен новый способ, позволяющий получать с удовлетворительным выходом моно- и дифосфоновые кислоты фталоцианина, которые ранее не были получены. 1 з.п. ф-лы, 4 пр.
Наверх