Синтез оптически чистого (r)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида

Авторы патента:


Синтез оптически чистого (r)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида
Синтез оптически чистого (r)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида
Синтез оптически чистого (r)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида
Синтез оптически чистого (r)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида

 


Владельцы патента RU 2419605:

ЛЕК ФАРМАСЬЮТИКЛЗ Д.Д. (SI)

Изобретение относится к способу получения (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида. Способ осуществляют из D-аланина и метоксибензола через реакцию Фриделя-Крафтса, и через (R)-1-(4-метокси-3-сульфамоилфенил)-2-трифторацетиламинопропан в качестве промежуточного продукта. Способ включает следующие стадии: (a) защиту аминогруппы D-аланина, (b) реакцию полученного защищенного по атому N D-аланина с метоксибензолом с получением соответствующего защищенного по аминогруппе 4'-метокси-2-аминопропиофенола, (c) полное восстановление оксогруппы образовавшегося защищенного по аминогруппе 4'-метокси-2-аминопропиофенола с получением соответствующего защищенного по аминогруппе 1-(4-метоксифенил)пропан-2-амина, (d) хлорсульфонирование полученного защищенного по аминогруппе 1-(4-метоксифенил)пропан-2-амина и последующий аммонолиз образовавшейся хлорсульфонильной группы, и (е) удаление защитной группы аминогруппы. Изобретение также относится к способу получения тамсулозина или тамсулозин гидрохлорида, включающий стадии от (а) до (е), стадию о-этоксифеноксиэтилирования аминогруппы (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензола и, при необходимости, стадию обработки полученного тамсулозина раствором HCl. Технический результата - повышение оптической чистоты (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида. 3 н. и 9 з.п. ф-лы.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида из D-аланина и метоксибензола через реакцию Фриделя-Крафтса. Точнее, настоящее изобретение относится к новому способу получения тамсулозина.

Уровень техники

Тамсулозин является фармацевтически активным веществом из группы антагонистов α1-адренергических рецепторов, которые применяются для лечения функциональных нарушений предстательной железы. Химическое название тамсулозина - (R)-5-(2-((2-(2-этоксифенокси)этил)амино)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид (формула 1) и он относится к группам бензолсульфонамидов и сульфамоилфенетиламинов.

Тамсулозин имеется в продаже в форме гидрохлорида чистого (R)-энантиомера и применяется для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В настоящем изобретении термин "тамсулозин" означает соединение формулы (1) в форме гидрохлорида, а соединение в несолевой форме называется основанием тамсулозина.

Постоянно необходимо получение фармацевтически активных веществ, обладающих качеством, пригодным для включения в готовое лекарственное средство возможно более технологически простым и экономичным способом. Тамсулозин является хиральной молекулой и его (R)-энантиомер применяется в качестве терапевтически активного вещества. Получение оптически чистого соединения, обладающего минимальным содержанием нежелательного (S)-изомера, является трудной технической задачей, которую относительно затруднительно решить, поскольку энантиомеры невозможно разделить с помощью обычных химических методик и способов разделения.

Тамсулозин можно получить в соответствии с основополагающим патентом ЕР 34432, в содержащихся в котором примерах раскрыто проводимое сначала получение рацемата, который затем очищается с помощью хроматографии на колонке на хиральной матрице с получением энантиомеров.

В заявках на патенты WO 03/37850 и WO 03/37851 раскрыто альтернативное получение тамсулозина путем синтеза кристаллического рацемического основания тамсулозина, которое необходимо очистить с помощью дорогостоящей камфор-5-сульфоновой кислоты. В WO 03/37850 явно описано такое выделение полученного рацемического основания тамсулозина, однако на последней стадии всегда существует опасность того, что хиральное разделение не будет полным и будет получен продукт с большим содержанием противоположного энантиомера.

В CZ 290708 раскрыт способ разделения рацемического тамсулозина с использованием кислоты.

Для исключения такого разделения необходимо получить оптически чистый (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамид (2).

(R)-5-(2-Аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамид (2) известен в данной области техники как ключевой промежуточный продукт при синтезе тамсулозина. Способы синтеза (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида (2) уже описаны в предшествующем уровне техники. Например:

В US 5447958 раскрыт синтез соединения (2). Исходным веществом является (-)-2-(п-метоксифенил)-1-метилэтиламин, но его синтез не раскрыт.

В ЕР 380144 раскрыт синтез соединения (2), начиная с восстановительного аминирования 5-ацетонил-2-метоксибензолсульфонамида с помощью R(+)α-метилбензиламина с последующим гидрогенезисом. Синтез 5-ацетонил-2-метоксибензолсульфонамида не раскрыт.

В СА 1282077 наряду с другими способами также раскрыт синтез соединения (2) с использованием (R)(-)-2-(п-метоксифенил)-1-метилэтиламина в качестве исходного вещества, но способ получения последнего не указан.

Поэтому необходимо разработать альтернативные способы более прямого получения (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида, которые не требуют оптического разделения промежуточных продуктов, позволяют упростить промышленное получение этого продукта и тем самым снизить производственные затраты.

Краткое содержание изобретения

Настоящее изобретение относится к новому и прямому способу получения (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида из D-аланина и метоксибензола через реакцию Фриделя-Крафтса.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, исключает серьезные недостатки, связанные с указанными выше способами: сложный синтез, дорогие реагенты и исходные вещества, оптическое разделение промежуточных продуктов и/или выделение энантиомера тамсулозина после заключительной стадии способа.

Подробное описание изобретения

Реакция Фриделя-Крафтса известна в данной области техники. Например, Nordlander et al. показали, что хиральные N-трифторацетилзамещенные аминокислоты вступают в реакцию Фриделя-Крафтса с бензолом и метоксибензолом (J. Org. Chem., 50 (1985), 3481). Кроме того, сообщают, что реакция Фриделя-Крафтса ароматических соединений с защищенным по атому N аланилхлоридом является способом получения гомохиральных катинонов (М. Osorio-Olivares et al., Tetrahedron: Asymmetry, 14 (2003), 1473). Однако реакция Фриделя-Крафтса D-аланина с метоксибензолом не была раскрыта в предшествующем уровне техники.

Согласно изобретению неожиданно было обнаружено, что с использованием минимального количества стадий можно синтезировать (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамид из D-аланина и метоксибензола посредством реакций, при которых не происходит рацемизация асимметрического центра. Таким образом можно получить (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамид, обладающий оптической и химической чистотой, пригодными для получения тамсулозина, предназначенного для любого фармацевтического применения.

Первый вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида из D-аланина и метоксибензола через реакцию Фриделя-Крафтса.

Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу получения (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида, включающему следующие стадии:

a) защиту аминогруппы D-аланина,

b) реакцию полученного защищенного по атому N D-аланина с метоксибензолом с получением соответствующего защищенного по аминогруппе 4'-метокси-2-аминопропиофенола,

c) полное восстановление оксогруппы образовавшегося защищенного по аминогруппе 4'-метокси-2-аминопропиофенола с получением соответствующего защищенного по аминогруппе 1-(4-метоксифенил)пропан-2-амина,

d) хлорсульфонирование полученного защищенного по аминогруппе 1-(4-метоксифенил)пропан-2-амина и последующий аммонолиз образовавшейся хлорсульфонильной группы и

e) удаление защитной группы аминогруппы.

D-Аланин является простым исходным веществом, имеющимся в продаже в больших количествах по умеренной цене и обладающим высокой оптической чистотой.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, дает возможность выполнить синтез (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида (2) путем использования простого сырья, такого как D-аланин и метоксибензол, без рацемизации. Таким образом, способ, предлагаемый в настоящем изобретении, является прямым, не требует каких-либо специальных условий для обеспечения энантиоселективного синтеза и/или разделения энантиомеров, при котором имеется опасность того, что оно будет неполным, что приведет к продукту, обладающему слишком низким энантиомерным избытком и не являющемуся оптически чистым продуктом, соответственно. Поэтому необходимо выбрать реакции, при которых не происходит рацемизация по асимметрическому атому углерода, что приводит к оптически чистому продукту, который можно применять для синтеза фармацевтически активного вещества тамсулозина.

В соответствии со стадией (а) D-аланин защищают с помощью любой защитной группы аминогруппы (X), хорошо известной и обычно использующейся в химии пептидов, при условии, что указанная защитная группа не допускает рацемизации асимметрического центра D-аланина путем превращения в оксазолидинон на последующей стадии способа (схема 1). Например, подходящие защитные группы аминогруппы выбираются из группы, включающей трифторацетил; алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, флуоренилметилоксикарбонил; фталимид. Предпочтительной защитной группой аминогруппы является трифторацетильная группа.

Затем защищенный по аминогруппе D-аланин превращают в кислотно-активированный защищенный по аминогруппе D-аланин с помощью кислотно-активирующего реагента. Указанная кислотно-активирующая группа может представлять собой хлорангидрид, ангидрид кислоты или любую другую кислотно-активирующую группу, хорошо известную в синтезе пептидов. Например, подходящие кислотно-активирующие реагенты выбираются из группы, включающей хлорангидрид или ангидрид, предпочтительно - ангидриды кислот. Более предпочтительными кислотно-активирующими реагентами для получения (R)-(N-трифторацетил)пропионилхлорида являются оксалилхлорид и тионилхлорид. Наиболее предпочтительным является тионилхлорид.

Кислотно-активированный защищенный по аминогруппе D-аланин можно выделить и как таковой направить на следующую стадию реакции (b) или можно направить на следующую стадию реакции (b) в растворе, без выделения. Метиленхлорид является растворителем, подходящим и для образования кислотно-активированного защищенного по аминогруппе D-аланина, и для реакции Фриделя-Крафтса, так что образовавшийся кислотно-активированный защищенный по аминогруппе D-аланин можно направить непосредственно на следующую стадию (реакцию Фриделя-Крафтса).

Метоксибензол, также называющийся анизолом, имеется в продаже. Метоксибензол является достаточно активированным для электрофильного замещения типа Фриделя-Крафтса, чтобы обеспечить мягкую реакцию с кислотно-активированным защищенным по аминогруппе D-аланином. При проведении реакции Фриделя-Крафтса в соответствии со стадией (b) предпочтительно прибавлять кислоту Льюиса. Подходящая кислота Льюиса выбирается из группы, включающей соединения алюминия, железа(III), олова(IV), висмута, бора и соли других переходных металлов или лантанидов.

При реакции Фриделя-Крафтса между анизолом и кислотно-активированным защищенным по аминогруппе D-аланином замещение может протекать в пара-положении (в положении 4 относительно метоксигруппы) или в орто-положении (в положении 2 относительно метоксигруппы) с учетом активации для электрофильного замещения. Мы обнаружили, что в этой реакции более предпочтительным является пара-положение. Соотношение количеств орто- и пара-замещенных продуктов зависит от условий проведения реакции, растворителей и, прежде всего, от типа кислоты Льюиса. Доля орто-замещенного продукта во всем количестве замещенных продуктов составляет от 15 до 30%, если в качестве кислоты Льюиса используется АlСl3, FеСl3, TiCl4 или трифлат висмута при добавлении или без добавления вспомогательного лиганда, нитрометана. Реакцию проводят при температурах от примерно 0 до примерно 45°С, предпочтительно - примерно при 20-25°С. Оптимальный выход достигается при использовании хлорида алюминия при комнатной температуре, где термин "оптимальный" означает, что учитывается диапазон конверсии, доля пара-замещенного продукта и отсутствие рацемизации по асимметрическому атому углерода.

Оксогруппу пропионфенонового промежуточного продукта, полученного по реакции Фриделя-Крафтса, можно восстановить в соответствии со стадией (с) путем полного восстановления в метиленовую группу. Предпочтительными восстановительными реагентами являются гидриды кремния в виде полиалкилгидроксисиланов или алкилсиланов. Предпочтительно использовать триэтилсилан. Защищенный по атому N (R)-(4-метоксифенил)пропан-2-амин получают на стадии (с).

В соответствии со стадией (d) защищенный по атому N (R)-(4-метоксифенил)пропан-2-амин хлорсульфонируют хлорсульфоновой кислотой, при котором электрофильное замещение в основном протекает по положению 2 относительно метоксигруппы. Хлорсульфонирование в соответствии со стадией (d) можно провести в самом реагенте или его можно разбавить. Для указанной реакции предпочтительно использовать тионилхлорид. Полученный сульфонилхлорид после этого превращают в сульфонамид с помощью аммиака, предпочтительно - водного раствора аммиака.

Искомое соединение, (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамид, получают удалением защитной группы аминогруппы в соответствии со стадией (e). Это удаление защитной группы можно провести по любой обычной методике, хорошо известной в данной области техники, такой как описана в публикации T.W.Greene and P.G.Wuts in "Protective groups in organic synthesis", 2nd Edition. Например, удаление трифторацетильной группы можно провести или в кислой среде, например, разбавленной хлористо-водородной кислоте, или в щелочной среде, например, путем гидролиза карбонатом калия в спирте, предпочтительно - в метаноле, более предпочтительно - в водном растворе метанола.

(R)-5-(2-Аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамид, полученный согласно настоящему изобретению, является подходящим сырьем для получения тамсулозина, поскольку с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с использованием хиральной колонки можно обнаружить не более 0,3% нежелательного (S)-изомера. При использовании известного способа основание тамсулозина превращается в тамсулозина гидрохлорид, который пригоден для любого фармацевтического применения.

Предпочтительный способ, предлагаемый в настоящем изобретении, приводящий к превосходным результатам при синтезе (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида, представлен на схеме 2.

В предпочтительном варианте осуществления способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает дополнительную стадию, на которой тамсулозин получают после о-этоксифеноксиэтилирования аминогруппы (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида. Эта последующая стадия раскрыта в данной области техники, например, в ЕР 380144 и в US 5447958. Затем тамсулозина гидрохлорид можно получить путем обработки тамсулозина этанольным раствором НСl.

Настоящее изобретение также относится к (R)-5-(2-аминопропил)-2-метокси-бензолсульфонамиду, полученному способом получения, раскрытым ранее.

Настоящее изобретение также относится к тамсулозину или тамсулозину гидрохлориду, полученному из (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида, полученного способом получения, раскрытым ранее.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида для синтеза тамсулозина, характеризующемуся тем, что (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамид получают способом получения, раскрытым ранее.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к следующим новым промежуточным продуктам:

(R)-1-(4-метокси-3-сульфамоилфенил)-2-трифторацетиламинопропану,

(R)-1-(4-метокси-3-сульфамоилфенил)-2-трифторацетиламино-1-пропанону.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей тамсулозин или тамсулозина гидрохлорид, для которой тамсулозин получен из (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида, полученного способом получения, раскрытым ранее.

Примеры

Настоящее изобретение более подробно описано и разъяснено с помощью приведенных ниже примеров. Однако следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается этими примерами и что без отклонения от объема настоящего изобретения в него могут быть внесены различные изменения и модификации.

Пример 1

Синтез N-(трифторацетил)-D-аланина

К смеси D-аланина (20,00 г; 0,224 моль) и триэтиламина (31,3 мл; 0,224 моль) в абсолютном метаноле (100 мл) прибавляют этилтрифторацетат (33,4 мл; 0,280 моль) и перемешивают при комнатной температуре для гомогенизации смеси (примерно 1 день). Раствор концентрируют в роторном испарителе (35°С; 16 мм рт.ст.) и затем растворяют в смеси ТГФ (тетрагидрофуран)/вода (1:1; 140 мл). Прибавляют кислый ионообменник Dowex 50W-X8 (100 г), перемешивают в течение 10 мин, фильтруют и повторно концентрируют в роторном испарителе (35°С; 16 мм рт.ст.). Остаток возгоняют (80°С; 0,05 мм рт.ст.). Получают чистый продукт в виде бесцветных кристаллов (33,50 г; 80,8%).

Пример 2

Синтез (R)-N-(трифторацетил)-α-амино-4'-метоксипропиофенона

К смеси N-(трифторацетил)-D-аланина (10,00 г; 0,054 моль) и пиридина (100 мкл) в CH2Cl2 (100 мл) при комнатной температуре по каплям прибавляют тионилхлорид (4,1 мл; 0,057 моль) и затем перемешивают в течение 7 ч при 45°С. Прибавляют анизол (7,0 мл; 0,065 моль) и раствор охлаждают на бане со льдом. Порциями прибавляют АlСl3 (7,92 г; 0,059 моль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч. Реакцию останавливают путем прибавления холодного 1 М НСl (150 мл) и льда (100 мл). Органическую фазу промывают с помощью 1 М НСl (2×100 мл), водой (2×100 мл), насыщенным раствором NаНСО3 (2×100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. К остатку при перемешивании прибавляют гептан (35 мл). Образовавшийся пара-продукт отфильтровывают и промывают гептаном (2×25 мл). Получают белые иглообразные кристаллы: 4,80 г (выход 32,3%); >99% энантиомерный избыток; - 40,4; - 47,0 (с 1,0; МеОН), содержание орто-продукта 1-2%, температура плавления 110-114°С, 1Н-ЯМР (CDCl3): 1,52 (d, 3Н, СН3; J=7,2 Гц); 3,91 (s, 3Н, МеО); 5,47 (m, 1Н, CH); 7,00 (m, 2H, Н-2,6); 7,64 (широкий s, 1Н, NНСОСF3); 7,97 (m, 2H, Н-3,5).

Дополнительная порция кристаллов образуется из фильтрата и их отфильтровывают и промывают петролейным эфиром (2×15 мл): 1,4 г; орто: пара = 1:1.

Пример 3

Синтез (R)-N-(трифторацетил)-α-амино-4'-метоксипропиофенона

К охлажденной (0°С) смеси D-N-(трифторацетил)аланина (1,00 г; 5,4 ммоль) и пиридина (1 капля) в СН2Сl2 (20 мл) по каплям прибавляют оксалилхлорид (0,50 мл; 5,7 ммоль) и затем перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Прибавляют нитрометан (330 мг; 5,4 ммоль) и анизол (0,7 мл; 6,5 ммоль) и раствор охлаждают на бане со льдом. Порциями прибавляют АlСl3 (0,79 г; 5,9 моль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч. Реакцию останавливают путем прибавления холодного 1 M HCl (15 мл) и льда (10 мл). Органическую фазу промывают с помощью 1 M HCl (2×10 мл), водой (2×10 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (2×10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. К остатку при перемешивании прибавляют петролейный эфир (2,5 мл). Образовавшийся пара-продукт отфильтровывают и промывают петролейным эфиром (2×2,5 мл). Получают белые иглообразные кристаллы: 330 мг, энантиомерный избыток >99%.

Пример 4

Синтез (R)-N-(трифторацетил)-α-амино-4'-метоксипропиофенона

К смеси D-N-(трифторацетил)аланина (1,0 г; 5,4 ммоль) и пиридина (5,0 мкл) в СН2Сl2 (10 мл) при комнатной температуре по каплям прибавляют тионилхлорид (0,41 мл; 5,7 ммоль) и затем перемешивают в течение 5 ч при 45°С. Прибавляют нитрометан (330 мг; 5,4 ммоль) и анизол (0,7 мл; 6,5 ммоль) и раствор охлаждают на бане со льдом. Порциями прибавляют FеСl3 (0,96 г; 5,9 моль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакцию останавливают путем прибавления холодного 1 М HCl (15 мл) и льда (10 мл). Органическую фазу промывают с помощью 1 М HCl (2×10 мл), водой (2×10 мл), насыщенным раствором NаНСО3 (2×10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. К остатку при перемешивании прибавляют петролейный эфир (2,5 мл). Образовавшийся пара-продукт отфильтровывают и промывают петролейным эфиром (2×2,5 мл). Получают белые иглообразные кристаллы: 405 мг, энантиомерный избыток >99%.

Пример 5

Синтез (R)-N-(трифторацетил)-α-амино-4'-метоксипропиофенона

К смеси D-N-(трифторацетил)аланина (10,0 г; 0,054 ммоль) и пиридина (50 мкл) в CH2Cl2 (100 мл) при комнатной температуре по каплям прибавляют тионилхлорид (4,1 мл; 0,057 моль) и затем перемешивают в течение 5 ч при 45°С. Прибавляют анизол (7,0 мл; 0,065 моль) и раствор охлаждают на бане со льдом. Порциями прибавляют TiCl4 (32,1 г; 0,135 моль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч. Реакцию останавливают путем прибавления холодного 1 М НСl (150 мл) и льда (100 мл). Органическую фазу промывают с помощью 1 М НСl (2×100 мл), водой (2×100 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (2×100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. К остатку при перемешивании прибавляют петролейный эфир (25 мл). Образовавшийся пара-продукт отфильтровывают и промывают петролейным эфиром (2×25 мл). Получают белые иглообразные кристаллы: 0,6 г, энантиомерный избыток >99%.

Пример 6

Синтез (R)-2-(N-(трифторацетил)амино)-1-(4'-метоксифенил)пропана

К смеси (R)-2-N-(трифторацетил)-α-амино-4'-метоксипропиофенона (7,5 г; 27,2 ммоль) в СF3СО2Н (21 мл; 273 ммоль) по каплям прибавляют триэтилсилан (13,5 мл; 81,8 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Затем смесь выливают на лед (40 мл) и нейтрализуют с помощью 4 н. NaOH. Продукт экстрагируют с помощью EtOAc (3×20 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Остаток промывают гептаном (3×30 мл) и сушат. Получают белые бесцветные кристаллы: 6,78 г; энантиомерный избыток >99%; +15,0 (с 1,0; МеОН); температура плавления 100-102°С, 1Н-ЯМР (СDСl3): 1,21 (d, 3Н, СН3; J=6,6 Гц); 2,79 (m, 2H, CH2); 3,80 (s, 3Н, ОМе); 4,25 (m, 1H, СН); 6,05 (широкий s, 1H, NHCOCF3); 6,86 (m, 2H, H-3,5); 7,08 (m, 2H, H-2,6).

Пример 7

Синтез (R)-2-(N(трифторацетил)амино)-1-(4'-метокси-3'-сульфамоил)-фенилпропана

К охлажденному (-10°С) раствору (R)-2-(N-(трифторацетил)амино)-1-(4'-метокси)фенилпропана (5,00 г; 19,1 ммоль) в SOСl2 (4,2 мл; 57,4 ммоль) по каплям прибавляют СlSO3Н (2,5 мл; 38,2 ммоль). Смесь медленно нагревают до 40°С и перемешивают при такой же температуре в течение 3 ч. Получают вязкую смесь коричнево-красного цвета, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют по каплям к охлажденному (0°С) 28% водному раствору аммиака (30 мл) и ацетона (15 мл). После завершения прибавления смесь перемешивают в течение 10 мин и затем ацетон выпаривают. Образовавшийся в виде белого осадка продукт отфильтровывают, промывают водой (2×20 мл), сушат и затем промывают с помощью i-Pr2O (40 мл): белый порошок; 6,13 г; выход 94%. -5,0 (с 1,0; МеОН); температура плавления 171-173°С, 1Н-ЯМР (ДМСО(диметилсульфоксид)-d6): 1,14 (d, 3Н, СН3; J=6,6 Гц); 2,76 (m, 2H, СН2); 3,87 (s, 3Н, ОМе); 4,00 (m, 1Н, CH); 7,01 (br s, 2H, SO2NH2); 7,12 (d, 1H, H-5; J=8,4 Гц); 7,38 (dd, 1H, H-6; J=8,4 и 2,1 Гц); 7,58 (d, 1H, H-2; J=2,1 Гц); 9,34 (широкий d, 1H, NHCOCF3; J=8,1 Гц).

Пример 8

Синтез (R)-2-амино-1-(4'-метокси-3'-сульфамоил)фенилпропана

K2СО3 (13 г; 94 ммоль) и воду (5 мл) прибавляют к раствору R-2-(N-(трифторацетил)амино)-1-(4'-метокси-3'-сульфамоил)фенилпропана (4,00 г; 11,75 ммоль) в МеОН (80 мл). Смесь нагревают в течение 8 ч при температуре кипения и выпаривают. К остатку прибавляют воду (20 мл) и перемешивают в течение ночи. Образовавшийся в виде белого осадка продукт отфильтровывают, промывают водой (2×5 мл) и сушат; получают слабоокрашенный белый порошок, 2,65 г; 94% выход, по данным Н-ЯМР чистота составляет более 97%. Продукт перекристаллизовывают из i-PrOH (45 мл): получают слабоокрашенный белый порошок; 2,55 г; выход 89%, по данным 1Н-ЯМР чистота составляет >98%, -17,8 (с 1,0, МеОН); температура плавления 168-170°С; 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 0,94 (d, 3Н, СН3; J=6,3 Гц); 2,51 (m, перекрывается с ДМСО, СН2); 2,94 (m, 1H, CH); 3,87 (s, 3H, ОМе); 7,11 (d, 1H, H-5; J=8,4 Гц); 7,36 (dd, 1H, H-6; J=8,4 и 2,0 Гц); 7,36 (d, 1H, H-2; J=2,0 Гц).

Пример 9

Синтез 5-(2-(2-(2-этоксифенокси)-этиламино)-пропил)-2-метоксибензол-сульфонамидгидрохлорида (тамсулозина)

(R)-2-(N-(Трифторацетил)амино)-1-(4'-метокси-3'-сульфамоил)фенилпропан (10 г), 2-(о-этоксифенокси)этилбромид (19 г) и МеОН (170 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 43 ч. МеОН выпаривают в вакууме в роторном испарителе при 60°С. К остатку прибавляют 170 мл воды, 130 мл этилацетата и при охлаждении и перемешивании 16 г 50% NaOH. Если обе фазы непрозрачны, то прибавляют NaOH до осветления. После разделения фаз водную фазу экстрагируют с помощью 2×100 мл этилацетата. Объединенные экстракты промывают с помощью 2×130 мл воды и выпаривают в вакууме в роторном испарителе при 60°С. Полученное неочищенное основание тамсулозина все еще содержит большой избыток 2-(2-этоксифенокси)этилбромида. Его растворяют в 100 мл EtOH и при охлаждении и перемешивании прибавляют 7 мл этанольного раствора НСl (примерно 300 мг НСl/мл). При охлаждении (0°С) перемешивают в течение 4 ч и образовавшийся неочищенный тамсулозин в виде гидрохлорида удаляют центрифугированием, промывают с помощью 20 мл холодного EtOH и сушат в вакууме при 40°С и получают 7,0 г продукта.

Х = защитная группа аминогруппы, описанная выше.

1. Способ получения (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида, характеризующийся тем, что он осуществляется из D-аланина и метоксибензола через реакцию Фриделя-Крафтса, и через (R)-1-(4-метокси-3-сульфамоилфенил)-2-трифторацетиламинопропан в качестве промежуточного продукта и включает следующие стадии:
a) защиту аминогруппы D-аланина,
b) реакцию полученного защищенного по атому N D-аланина с метоксибензолом с получением соответствующего защищенного по аминогруппе 4'-метокси-2-аминопропиофенола,
c) полное восстановление оксогруппы образовавшегося защищенного по аминогруппе 4'-метокси-2-аминопропиофенола с получением соответствующего защищенного по аминогруппе 1-(4-метоксифенил)пропан-2-амина,
d) хлорсульфонирование полученного защищенного по аминогруппе 1-(4-метоксифенил)пропан-2-амина и последующий аммонолиз образовавшейся хлорсульфонильной группы, и
e) удаление защитной группы аминогруппы.

2. Способ по п.1, в котором указанная защита на стадии (a) проводится с помощью этилтрифторацетата.

3. Способ по п.1, в котором на стадии (b) прибавляют кислоту Льюиса.

4. Способ по п.3, в котором указанная кислота Льюиса представляет собой соль висмута, титана, железа (III) или алюминия.

5. Способ по п.4, в котором указанная кислота Льюиса представляет собой хлорид железа (III).

6. Способ по п.4, в котором указанная кислота Льюиса представляет собой хлорид алюминия.

7. Способ по п.1, в котором стадия (с) проводится с использованием триэтилсилана в качестве восстановительного реагента.

8. Способ по п.1, в котором стадия (d) проводится с использованием хлорсульфоновой кислоты в качестве хлорсульфонирующего реагента.

9. Способ по п.1, в котором реагентом для аммонолиза хлорсульфонильной группы является водный раствор аммиака.

10. Способ по п.1, в котором удаление защитной группы на стадии (е) проводится с помощью карбоната калия.

11. Способ получения тамсулозина или тамсулозин гидрохлорида, включающий стадии от (а) до (е) по пп.1-10 и стадию, на которой тамсулозин получают после о-этоксифеноксиэтилирования аминогруппы (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензола и, при необходимости, путем обработки полученного тамсулозина, раствором HCl, получают тамсулозин гидрохлорид.

12. (R)-1-(4-Метокси-3-сульфамоилфенил)-2-трифторацетиламинопропан.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным бензолсульфонамида формулы (I), его таутомерным, стереоизомерным формам, его физиологически приемлемым солям: где Х означает О, S; R1 означает Н, галоген; R2 означает Н, галоген; R3 означает NO2CN; R4 означает: где R71 означает Н; R72 означает Н; Z1 означает -[CH2]p -, где р=2.

Изобретение относится к соединениям, представленным формулой где значения заместителей указаны в описании, и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут использоваться для лечения и/или профилактики катепсин-зависимых состояний или болезней млекопитающих, нуждающихся в этом.

Изобретение относится к производному 5-амидино-2-гидроксибензолсульфонамида, общей формулы: где R1 означает Н, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (А); (А) означает -COORA, -CONR BRC, 3-7-членная моноциклическая гетероциклоалкильная группа, содержащая в кольце один или два гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может содержать оксогруппу, и 5-6-членная моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа, содержащая в кольце один-три гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может содержать оксогруппу или низший алкил; где RA означает Н, 3-7-членную моноциклическую алифатическую алкильную группу, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (i); (i) означает -COOR A1, где RA1 означает Н, низший алкил, -OCORA2, где RA2 является низшей алкильной группой, -OCOORA3 , где RA3 является низшим алкилом OR A4, где RA4, означает Н, низший алкил -CONRA5RA6, где R A5 и RA6 независимо означают Н, низший алкил, или -NRA5RA6 образует 5-6-членную моноциклическую аминогруппу, содержащую в кольце один гетероатом, выбранный из N, О, S, и другой, отличный от N, вместо связи; где RB и R C независимо означают Н, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (ii), или -NR BRC образует 5-6-членную моноциклическую аминогруппу, содержащую в кольце один гетероатом, выбранный из N, О, S, и другой, отличный от N, вместо связи; (ii) означает -COORB1, где RB1 означает Н, низший алкил; Т означает О, сульфонильную группу; или TR1 означает -SO2 NRB3RC3, где R B3 и RC3 независимо означают Н, низший алкил; R2 означает низший алкил, фенил, который может содержать один-три заместителя, выбранных из группы (В); (В) означает галоген, -COORE, сульфамоил, низший алкилсульфонил; где RE означает низший алкил; Q означает Н, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (D); (D) означает 5-6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь один-три гетероатома, выбранные из N, О, S, которая может иметь заместитель, выбранный из группы (iv); (iv) означает оксогруппу, низший алкил; иZ означает Н, ОН, гидроксильную группу -COORN, где RN означает низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (viii); (viii) означает -OCORN5 , где RN5 означает низший алкил, который может содержать -OCORN51, где R N51 означает низший алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к новым бифенилсульфонилцианамидам формулы (I), где:R(1) означает1) С1-С 8алкил,4) -CnH2n-nn-Y, nn=0 или 2 иn=0-4; примем n не равно 0 или 1, если nn равно 2;5) CnH2n-nn-Y, nn=0 или 2 иn=1-4; причем n не равно 1, если nn равно 2;причем 1 атом водорода в двухвалентном остатке C nH2n-nn замещен аминогруппой или NR(22)R(23), R(2)2) С1-С8алкил, 4) С2-С12алкенил,5) С2 -С8алкинил,6) -CnH2n-nn -Z,nn=0 или 2 иn=0-4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;7) -CnH2n-nn -Z,nn=0 или 2 иn=1-4; причем n не равно 1, если nnравно 2;причем 1 атом водорода в двухвалентном остатке CnH2n-nn замещен остатком из ряда 1) фенил,3) NR(22)R(23),5) COOR(16); R(3) и R(4) водород;R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга означают H, C1-C8алкил; SO 2-C1-C4алкил, F, Cl, Br, J, OR(10), где R(10) означает H, C1-C4 алкил при необходимости замещенный метокси или этоксигруппой; R(9) - означает OR(13),R(13) означает H, С1 -С8,Х означает карбонил, -CO-СО- или сульфонил; Y и Z независимо друг от друга означают1) фенил, 1-нафтил, 2-нафтил,2) один из остатков, определенных в п.1, замещенный 1-5, одинаковыми или различными остатками из ряда фенила,F, Cl, Br, J, CF3, SOq R(18), OR(16), NR(19)R(20), -CN, NO2, COR(9); или два остатка образуют метилендиоксигруппу,3) фурил, тиенил, пиридил, бензимидазолил, индолил, бензотиофенил, дигидрохиназолинил, 5) С3-С10циклоалкил предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, инданил,6) один из остатков, определенных в п.5, замещенный фенилом;R(16) означает 1, водород,2) С1-С4алкил, 3) С1-С4алкил, замещенный С 1-С4алкокси;R(19) и R(20) независимо означаютН, С1-С4алкил;R(22) и R(23) означают независимо друг от другаН или CO-OR(24); R(24) означает –CnH2n-фенил с n=1-4; q означает 2,а также их физиологически приемлемые соли.

Изобретение относится к бензолсульфонамидным соединениям общей формулы I, где R1 представляет собой атом водорода, галогена, такого как хлор или фтор, или линейную или разветвленную C1-4алкильную или C1-4алкоксильную группу, R2, R3 и R4 представляют собой, независимо друг от друга, атомы водорода или линейные, разветвленные или циклические C1-4алкильные группы, и R5 представляет собой атом водорода или C1-2алкильную группу в форме энантиомеров или диастереоизомеров или смесей этих различных форм, включая рацемические смеси, а также их соли, полученные присоединением фармацевтически приемлемых кислот.

Изобретение относится к арилсульфамидам, в частности к 2-хлор-5-{Ы-(3,5-дикарбоксифенил )аминосульфонил анилиду(3,5- дикарбоксифенокси) 2-октадецилоксибензоилуксусной кислоты в качестве цветообразующей компоненты для синечувствительного слоя цветного фотографического материала.

Изобретение относится к экономичному способу получения соединения формулы 1: взаимодействием соединений формул 2 и 3: с получением соединения 4: где R1, R2, R3 и R4 каждый независимо означает Н, галоген, -CN, -СНО, -СF3, -ОСF3, -ОН, -NO2, -С1-6-алкил, -C1-6 -алкокси, -NH2, -NН(С1-6-алкил), -N(C 1-6-алкил)2 и -NHC(O)-С1-6-алкил; R5 означает Н, -С(O)O- C1-6-алкил; и реакцию проводят в присутствии основания, палладиевого катализатора и медного катализатора с последующим взаимодействием полученного соединения 4 с иодидом меди с получением соединения 5: которое подвергают взаимодействию с соединением 6: с получением соединения 7: с последующим взаимодействием с основанием для удаления эфирной С1-6алкильной группы.

Изобретение относится к производным нитросульфобензамида формулы (I), в которой R1 - алкил с 1-6 атомами углерода, R2 - алкил с 1-6 атомами углерода; Q - водород или катион щелочного металла, а также к способу их получения взаимодействием амина формулы NHR1R2 или его соли с дикислотой формулы (III) или ее солью, где Q1 и Q2 являются одинаковыми или разными и означают водород или катион щелочного металла.

Изобретение относится к новым арилсульфонилмочевинам формулы (I) где Q обозначает кислород;Y обозначает СН или N;Z обозначает N;R обозначает водород; (С 1-С12)-алкил; (С2 -С10)-алкенил;R1 обозначает Н, C1-С3 -алкил; R2 обозначает Н, галоген, C 1-С3-алкил, C1 -С3-алкокси, причем оба указанных последними остатка незамещены или одно- или многократно замещены галогеном или C1-С3-алкокси; R3 обозначает Н, галоген, C 1-С3-алкил, C1 -С3-алкокси, С1-С 4-алкилтио, причем указанные алкилсодержащие остатки незамещены или одно- или многократно замещены галогеном или одно- или двукратно замещены C1-С3-алкокси или C1-С3-алкилтио, или обозначает NR5R6 ; R5 и R6 независимо обозначают Н, С1-С4 -алкил.

Изобретение относится к новому способу получения N'-метил-1-фенил-1-N,N-диэтиламинометансульфонамида, проявляющего антимикробную, антивирусную и иммуностимулирующую активность.

Изобретение относится к замещенным амидам арилсульфокислот, конкретно к способу получения производных феноксиуксусной кислоты общей формулы RsS02NH - C(Ri)(R3) C(R2)(P/i)-A-OCH2COOR6 или их фармацевтически приемлемых солей, где один или два Ru R2, Ra и R/j - низший алкил, а другие - водород; А - фенилен, который может иметь один или два заместителя, выбранных из групп; галоген, низший алкил; RS - фенил, который может иметь один или два заместителя, выбранных из группы: галоген , нитро, тригалогенметил, низший алкил, низший алкокси; Re - водород, низший алкил , которые проявляют агрегационную активность .

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения агониста LXR для изготовления лекарственного средства, полезного для лечения и/или предупреждения диабета типа I и способа повышения жизнеспособности первичных островковых клеток поджелудочной железы ex vivo, при котором приводят в контакт указанные островковые клетки поджелудочной железы с агонистом LXR.
Наверх