Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения инфекционных и неинфекционных диарей


 


Владельцы патента RU 2427389:

Диковский Александр Владимирович (RU)

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и представляет собой фармацевтическую композицию для профилактики и лечения инфекционных и неинфекционных диарей, состоящую из лигнина гидролизного лечебного и живых клеток штамма дрожжей Saccharomyces boulardii, взятых в количестве 109-5×1010 живых клеток дрожжей на 1 грамм лигнина гидролизного. Изобретение обеспечивает расширение диапазона подавляемых возбудителей диарей, уменьшение разброса и сокращение сроков лечения в отношении разнообразных иных возбудителей пищевых токсикоинфекций. 1 з.п. ф-лы, 5 табл., 1 ил.

 

Острые кишечные инфекции (ОКИ) в структуре инфекционной заболеваемости населения занимают второе место после острых респираторно-вирусных инфекций, характеризуются отсутствием сезонности и возрастной избирательности заболеваемости, развитием нестойкого, кратковременного видоспецифического иммунитета, что предполагает повторное развитие инфекционного процесса, вызванного другим возбудителем, в течение ограниченного времени. Создание новых и совершенствование существующих методов лечения ОКИ формируется параллельно с новыми сведениями, полученными в ходе выполнения научных исследований в области патогенеза инфекционных заболеваний, создающих предпосылки для разработки новых лекарственных форм препаратов и их клинической апробации. Настоящая заявка направлена на создание средства, позволяющего отказаться в ряде случаев от традиционно применяемых в лечении инфекционных больных антибактериальных средств за счет усиления патогенетической терапии, исходя из принципа минимального неблагоприятного воздействия на организм больного.

Вопросы этиопатогенетической терапии ОКИ сохраняют актуальность в связи с их повсеместным распространением, утяжелением клинического течения отдельных нозологических форм, развитием резистентности возбудителей к традиционно применяемым этиотропным препаратам. Широкое и нередко бесконтрольное применение антибактериальных средств часто оказывается не только малоэффективным, но и сопровождается нежелательными побочными эффектами и неблагоприятными последствиями для организма больного.

Среди острых кишечных инфекций в последние годы уделяется большое внимание так называемой диарее путешественников. Это обусловлено увеличивающимся числом путешествующих, миграцией населения. Диарея путешественников - полиэтиологический клинический синдром, характеризующийся послаблением стула (более трех раз в сутки), у лиц, выезжающих за пределы своей страны или в другую климатогеографическую зону. Подавляющее число случаев острой диареи ассоциируется с острыми кишечными инфекциями, однако причинами ее могут быть и неинфекционные факторы: погрешности в питании, диетические перегрузки, несовместимость пищевых продуктов, избыток в пище грубоволокнистой клетчатки, аллергические реакции на определенные продукты (грибы, ракообразные, земляника), побочные эффекты медикаментов.

Частота возникновения диареи, как и других болезней путешественников, зависит от региона пребывания, длительности нахождения, условий обитания (качества воды и характера питания), а также вида деятельности. В развивающихся странах диарея путешественников явно доминирует, заболевают 60% и более приехавших лиц. Наиболее часто она возникает в странах Азии, Африки, Латинской Америки, Среднего Востока, реже в странах Южной Европы и Карибского бассейна (до 20%), наиболее редко - в США, Канаде, странах Северной Европы, Австралии (менее 8%). Есть сведения, что заболевание обнаруживается достаточно часто и у жителей развивающихся стран с низким уровнем санитарной культуры при въезде их в развитые страны.

Возбудителями диареи путешественников являются различные микроорганизмы: бактерии, вирусы, простейшие. Причинами дисфункции кишечника при въезде в другие страны или иную климатогеографическую зону также могут быть изменения диеты, режима питания и быта, солевого состава воды, злоупотребление алкоголем, непривычная пища, изменение на этом фоне бактериальной флоры кишечника.

Спектр инфекционных возбудителей, по обобщенным данным, по разным регионам (% случаев) приведен в таблице 1.

Таблица 1
Escherichiae coli до 80
из них: энтеротоксигенные 40-60
энтеропатогенные 15
энтероинвазивные <5
Шигеллы 10
Сальмонеллы <5
Кампилобактер <5
Вибрионы <5
Аэромонады <5
Ротавирусы <5
Простейшие:
лямблии <5
амеба <5
гистолитическая
криптоспоридии <5

Неидентифицированными остаются до 40% случаев.

В разных регионах и в разное время года соотношение тех или иных возбудителей может различаться в пределах 5-10% и более. Так, по некоторым данным, в отдельных странах преимущественно в холодное время года частота кампилобактериоза составляет до половины выявляемых случаев заболевания, микст-инфекции (одновременное наличие двух и более возбудителей) - в 15-30% случаев.

Основными факторами передачи инфекций являются пища, вода и лед из нее, а также напитки.

Риск увеличивается для путешественников из наиболее развитых стран, они попадают в непривычные условия; для тех, кто не посещал тропические страны в течение последних 6 месяцев; при несоблюдении диетических и гигиенических мер предосторожности; при наличии заболеваний желудка и кишечника (гастриты, болезнь Крона, язвенный колит, лечение антацидами), иммунодефицитных состояний.

Несмотря на разнообразие возбудителей, вызывающих диарею путешественников, можно выделить наиболее характерные клинические симптомы. Заболевание развивается обычно через 2-4 дня после прибытия в новую страну, иногда через 8-10 дней, однако не более чем через две недели. Частота дефекаций колеблется от 3-5 до 6-15 раз в сутки. Отмечаются умеренно выраженные спастические боли по ходу кишечника с повышением температуры тела, ознобом, рвотой и болями в суставах, мышцах, как проявления общеинтоксикационного синдрома. Аппетит снижен или отсутствует.

Примерно у 10% пациентов в кале появляется примесь крови, слизи, фебрильная лихорадка длится более трех дней, боль в нижних отделах живота схваткообразная. Такие симптомы свидетельствуют об утяжелении заболевания, чаще ассоциируются с шигеллами, энтероинвазивными Е. coli, иерсиниями.

При определении степени тяжести заболевания следует обращать внимание на следующие симптомы: повышение температуры тела до 38,5°С и выше в течение трех дней и более, появление крови в стуле, многократная рвота, симптомы прогрессирующего обезвоживания.

Традиционное (базисное) лечение диареи путешественников предусматривает в первую очередь проведение регидратации в максимально ранние сроки. Оральная регидратация не показана при инфекционно-токсическом шоке, обезвоживании III и IV степеней, нестабильной гемодинамике, неукротимой рвоте, потере жидкости при рвоте и поносе более литра в час, сахарном диабете, нарушении всасывания глюкозы.

Антибактериальные препараты в большинстве случаев не назначают. Показанием для их назначения следует считать пролонгацию температуры тела до 38,5°С и более свыше трех дней, наличие колитического синдрома, появление крови в стуле, нарастание интоксикации. В таких случаях целесообразно применять фторхинолоны: норфлоксоцин по 400 мг 2 раза в сутки, ципрофлоксацин по 500 мг 2 раза в сутки. Обычная длительность лечения - 3-5 дней до момента купирования клинических симптомов. К частым сегодняшним рекомендациям назначения триметоприм/сульфаметоксазола и доксициклина следует относиться осторожно. В последнее время к ним значительно возросла устойчивость микроорганизмов и увеличилось число серьезных побочных реакций. Широко рекомендуемый лоперамид можно назначать при диареях, вызванных неинвазивными возбудителями. Однако провести клиническую дифференциальную диагностику в ранние сроки заболевания практически не представляется возможным. Последние рекомендации о более широком назначении лоперамида одновременно с антибиотиками также не могут быть однозначно приняты: показания к назначению антибиотиков при диарее путешественников, как было отмечено выше, наблюдаются у 10% больных. Есть рекомендации и по использованию в терапии заболевания висмута субсалицилата.

При инвазии лямблиями лучше использовать орнидазол, так как к метронидазолу значительно возросла устойчивость лямблий.

Известен способ лечения диарей различной этиологии с использованием энтеросорбентов, в частности лигниновых энтеросорбентов например, таблеток «Фильтрум-СТИ») или сорбентов минерального типа (например, сорбентов «Полисорб», Энтеросгель»). Таким образом, энтеросорбенты являются одним из действенных средств лечения не только инфекционных диарей, но и диарей, связанных с нарушением режима питания (пищевая дизадаптация), по некоторым данным встречающихся почти в половине случаев диареи путешественников. Их использование возможно как дополнение к комплексной дезинтоксикационной терапии, так и, в легких и среднетяжелых случаях - в виде монотерапии.

В качестве единственного средства этиотропной терапии кишечных инфекций, независимо от этиологии (вирусная, бактериальная) и типа диареи («инвазивный», «осмотический» и др.) можно использовать в начальном периоде заболевания энтеросорбенты, обладающие патогенетическим (дезинтоксикационным, антидиарейным) и «этиотропным» действием за счет сорбции и элиминации возбудителей. [Новокшонов А.А., Мазанкова Л.Н., Соколова Н.В. Патогенетическое обоснование оптимальной терапии ОКИ у детей. // Детские инфекции, 2002, №1, стр.32-37, Новокшонов А.А., Учайкин В.Ф., Соколова Н.В. и др. Биоценоз-сберегающая терапия инфекционных заболеваний кишечника у детей // Фарматека, 13 (90), 2004, с.85-88]. К таким энтеросорбентам относятся, в первую очередь, препараты на основе гидролизного лигнина (например, таблетки лигнина Фильтрум-СТИ), а также минеральные сорбенты на основе диосмектита (препараты под названием Неосмектин, Смекта) или геля алюмосиликатов (препарата Энтеросгель). «Фильтрум» - это торговое название препарата гидролизного лигнина. Преимущественно реализуется в виде таблеток («Фильтрум-СТИ»). Эти энтеросорбенты при легких и среднетяжелых формах диареи могут быть использованы как единственное средство этиотропной терапии независимо от типа диареи, при тяжелых формах - только при осмотическом и секреторном типе диареи с первых дней болезни.

Кроме указанных выше, в комплексном лечении диарей рекомендовано также применение ряда сорбентов с меньшим сорбционным потенциалом (минеральные сорбенты - Аттапульгит, Полисорб МП), сорбент на основе микрокристаллической целлюлозы Микросорб-П, а также препараты разных типов - Неоинтестопан, Реабан, Энтеродез.

Энтеросорбенты перечисленных видов назначаются в комбинации с другими средствами этиотропной терапии, а как альтернативная неспецифическая этиотропная терапия они могут быть использованы только при легких формах заболевания. Энтеросорбенты как при монотерапии, так и при комбинированной терапии оказывают быстрый и выраженный детоксикационный и антидиарейный эффект и существенно сокращают продолжительность острого периода заболевания.

Обращает на себя внимание тот факт, что эффективные дозы различных сорбентов при лечении диарей значительно отличаются. Так, рекомендованная для взрослых разовая дозировка энтеросгеля - не менее 15 г, а суточная доходит до 45-50 граммов (60-80 мл геля), доза смектитов - до 9 граммов в сутки, полисорба - 9-12 граммов в сутки. Наименьшие значения разовых и суточных доз имеют препараты на основе лечебных лигнинов: например, препарат Фильтрум-СТИ для взрослых - 6 таблеток (около 2,4 г лигнина) в сутки при легких формах и до 8 таблеток (около 3 граммов) в сутки (разделенных на 3-4 приема по 2 таблетки или около 0,8 г сорбента на один прием). В то же время, полученные в лаборатории данные о сорбционной активности наиболее эффективных сорбентов - смектитов, лигнинов, пектинов - показывают, что в условиях in vitro их способность сорбировать различные токсичные вещества патогенных бактерий вполне сопоставима.

Патогенетические механизмы положительных эффектов энтеросорбентов при лечении диарей более сложны, чем это может быть представлено в чисто физических понятиях сорбции токсинов и вирусов на поверхности частиц сорбентов. Помимо прямого связывания патогенных микроорганизмов и токсичных веществ, энтеросорбенты оказывают свое действие посредством дополнительных механизмов:

- адсорбции, опосредованной вторичными сорбционными эффектами (адсорбция связанных частицами сорбента полимерных молекул),

- прямое и опосредованное связывание жидкости (за счет абсорбционного поглощения и путем связывания осмотически активных свободных жирных кислот, что особенно важно при диареях осмотического генеза);

- цитопротекторное (защитное) действие на клетки эпителия слизистой оболочки кишечника (обволакивающее действие);

- кроме того, сорбенты как представители грубых неперевариваемых компонентов пищевого комка вызывают комплекс специфичных реакций торможения перистальтической активности кишечника.

Необходимо отметить, что в отличие от группы минеральных сорбентов, или сорбентов на основе очищенной целлюлозы, или синтетических полимерных молекул (типа Энтеродеза), препараты энтеросорбентов на основе лечебного лигнина получают из природного растительного сырья (древесины), содержащего в себе огромное количество различных биологически активных соединений разных групп (антиоксидантов, дубильных веществ, растительных гормоноподобных веществ, растительных поли- и олигосахаридов с иммуностимулирующим действием, растительных соединений с выраженной антибактериальной и противовирусной активностью, веществ с цитопротекторным действием). Используемые при производстве лечебных лигнинов технологии переработки исходного растительного сырья позволяют, наряду с получением продукта с высокими сорбционными свойствами, сохранять в его составе большое количество этих природных полезных компонентов, которые и обеспечивают лигнинам значительно более высокие лечебные эффекты при существенно меньших дозировках. Минеральные сорбенты, синтетические полимерные сорбенты и даже сорбенты на основе высокоочищенной природной целлюлозы, так же как и активированные угли, полученные путем сжигания древесной основы, лишены таких полезных компонентов.

Однако даже такие высокоэффективные энтеросорбенты, как лечебные лигнины, не могут одинаково быстро и эффективно защитить организм при возникновении инфекционных заболеваний кишечника под воздействием микробных агентов разных групп. Недостатками способа лечения диарей с помощью энтеросорбентов являются ограниченность их применения только случаями заболевания легкой и средней степени тяжести, достаточно длительные сроки получения результатов. При более тяжелых формах течения заболеваний, особенно вызванных высокопатогенными бактериальными возбудителями, обычно применяются препараты антибиотиков или иные антимикробные средства, способные подавлять развитие в кишечнике патогенных микроорганизмов.

Но препараты антибиотиков также имеют ограниченный потенциал терапевтического действия. Применение антибактериальных, антимикробных синтетических средств в случаях диарей путешественников часто дает не столько положительный, сколько отрицательный эффект, поскольку до 40-50% случаев этой формы диареи связаны либо с инфекциями небактериального происхождения (например, амебами или другими простейшими организмами), либо имеют неинфекционную природу (нарушения диеты, пищевая, в том числе водная дизадаптация). Поэтому назначение антибактериальных или иных противомикробных средств оправдано только при наличии подтверждения инфекционного процесса и только при его тяжелом течении.

Также известен способ лечения диарей различного происхождения путем приема внутрь препарата живых пробиотических организмов (например, препаратов пробифор, бифиформ, споробактерин, полибактерин и др.), в том числе препарата, содержащего живую культуру дрожжей Saccharomyces cerevisiae var. boulardii (торговое название «Энтерол»). См., например, Use of saccharomyces yeasts for the manufacture of a medicament for preventing or treating pseudo-membranous colitis. EP 149579 (A2) 1985-07-24 HUBLOT BERNARD; LEVY RENE HANANIA, BIOCODEX LAB [FR], A61K 36/064; A61K 36/06; (IPC1-7): A61K 35/72, а также: Treating weight loss in patients suffering from inflammatory bowel diseases with S. boulardii EP1693064 (A1) 2006-08-23 HUBLOT BERNARD [FR]; GROUX HERVE [FR]; BERNASCONI PAUL [FR]; LEVY RENE [US]; LE GUERN MARIE-EMMANUELLE [FR] BIOCODEX [FR] A61K 36/064; A61P 1/00; A61K 36/06; A61P 1/00.

Во-первых, Saccharomyces boulardii оказывает некоторое антимикробное действие в отношении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов и грибов кишечника (Clostridium difficile, Candida krusei, Candida pseudotropicalis, Candida albicans, Klebsiella spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella typhi, Shigella spp., Entamoeba histolytica, Gardia lambliae, Vibrio cholerae и др.). При этом необходимо подчеркнуть, что антагонистическое действие этого вида дрожжей связано с выделением ряда противомикробных факторов именно в процессе жизнедеятельности дрожжей. Если же клетки Saccharomyces boulardii убивали путем нагревания, то антагонистическое действие препарата исчезало. Это единственный пример антагонизма по отношению к микробам, проявляемого in vivo микроорганизмом, используемым в терапевтических целях, который не является частью нормальной кишечной флоры, но проходит через кишечник в большом количестве без потери жизнеспособности.

Другим механизмом действия Saccharomyces boulardii является доказанное in vivo антисекреторное действие, за счет уменьшения выработки аденилатциклазы и снижения вследствие этого секреции воды и солей под действием энтеротоксинов. Установлено, что за этот механизм действия при диарее, вызванной Vibrio cholerae и энтеротоксигенной Е. coli, отвечает белок размером 120 кДа. Saccharomyces boulardii обладает также прямым антитоксическим действием благодаря выработке трипсиноподобной протеазы размером 54 кДа, расщепляющей токсины (особенно токсин A Clostridium difficile), а также рецепторы на ворсинчатой поверхности энтероцита, с которыми связывается токсин.

Saccharomyces boulardii обладают естественной устойчивостью к антибиотикам, что нехарактерно для бактериальных микроорганизмов. Введение людям невсасываемого нистатина, в отличие от флуконазола, приводит к полному удалению дрожжей из фекальных масс. Пероральный прием Энтерола® через 4-6 ч после введения флуконазола не сказывается на жизнестойкости Saccharomyces boulardii в кишечнике. Соляная кислота в желудке не действует на них, они не перевариваются, и их можно обнаружить в живом виде во всех отделах пищеварительной системы. Поскольку Saccharomyces boulardii выживают, но не колонизируют кишечник, для получения поддерживающей концентрации (>106 колоний/г) в содержимом слепой кишки необходим ежедневный прием препарата.

Недостатками использования препаратов живых дрожжей Saccharomyces boulardii являются большой разброс эффективности в отношении разнообразных патогенных и условно-патогенных микроорганизмов и грибов кишечника, а также иных возбудителей, недостаточно быстрая эффективность лечения, недостаточно эффективное антимикробное и антитоксическое действие при отсутствии связывания и активного выведения из организма уже накопившихся в кишечнике токсичных продуктов, которые всасываются и вызывают проявления интоксикации даже на фоне приема этих препаратов.

В клинической практике для профилактики развития тяжелых форм и для лечения диарей известно применение препаратов, которые объединят в себе пробиотические организмы, в том числе культуры дрожжей, и вещества с известными сорбционными свойствам. В частности, известен препарат Бифидумбактерин-форте, состав: лиофильно высушенная микробная масса живых бактерий антагонистически активного штамма Bifidobacterium bifidum №1, сорбированных на частицах активированного измельченного угля, не менее 5×107 КОЕ бифидобактерий. Фармакологическое действие: нормализующее микрофлору кишечника, улучшающее пищеварение, иммуномодулирующее. Является антагонистом широкого спектра патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, препятствует их адгезии к слизистой оболочке кишечника. Восстанавливает микробиоценоз ЖКТ, активизирует пристеночное пищеварение, синтез витаминов и аминокислот, повышает неспецифическую резистентность организма. Показания: дисбактериоз, в том числе при заболеваниях ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатит, холецистит, гепатит и др.), дыхательного (ОРВИ, бронхит, пневмония) и урогенитального трактов, аллергических заболеваниях, назначении антибактериальных препаратов (в т.ч. антибиотиков), гормонов и НПВС; острые кишечные инфекции установленной (шигеллез, сальмонеллез, стафилококковый энтероколит, ротавирусная инфекция) и неустановленной этиологии, пищевая токсикоинфекция, диарея на фоне длительной антибактериальной терапии, синдром мальабсорбции, хронический запор; коррекция микробиоценоза и профилактика гнойно-септических заболеваний перед и после операций на кишечнике, печени, поджелудочной железе.

Недостатками этого препарата являются недостаточная антагонистическая активность в отношении высокопатогенных штаммов кишечной палочки и стафилококков, отсутствие цитопротекторного действия на клетки слизистой кишечника, низкая противовирусная активность, раздражение слизистой кишечника частицами угля, недостаточная сорбционная активность угольного энтеросорбента в отношении высокомолекулярных токсинов и клеток патогенных бактерий и вирусов, что делает препарат недостаточно эффективным при ОКИ и, в частности, при диарее путешественников.

Известен комбинированный лекарственный препарат (торговое название Carbolevure), состоящий из сорбента - активированного угля и живых клеток дрожжей Saccharomyces cerevisiae, который предназначается для профилактики и лечения диарей (Frexinos J, Bloom М, Milinkevitch D. Effect of Carbolevure on intestinal fermentation induced by the ingestion of lactulose. /Int J Clin Pharmacol Res. 1988; 8(6): 449-55). Недостаток этого препарата состоит в слабой лечебной эффективности; это обусловлено низкой сорбционной способностью активированного угля в отношении клеток микроорганизмов, раздражающим действием угольного сорбента на слизистую желудочно-кишечного тракта, а также использованием в такой комбинации штамма дрожжей с низкой антагонистической активностью в отношении патогенных микроорганизмов.

Известны также препараты, включающие в себя полезные штаммы дрожжей и технологически мало переработанные грубые пищевые волокна с сорбционными свойствами, такие как пшеничные или ржаные отруби. Например, способ получения биологически активной добавки (RU №2233320) предусматривает культивирование и иммобилизацию биомассы Saccharomycetaeceae на носителе. Препарат представляет собой биологически активную добавку, включающую компоненты клеток Saccharomyces cerevisiae, иммобилизованные на пористом носителе растительного происхождения. Носитель представляет собой смесь нативных и экструдированных отрубей зерновых культур. При этом носитель имеет пористую поверхность не менее 2,0 м2/г. Концентрация клеток Saccharomyces составляет не менее 109-1012 клеток/г. Препарат содержит, мас.%: липиды 2-5, углеводы 25-50, белки, витамины, макроэлементы и пищевые волокна - остальное, а белки включают 10 незаменимых аминокислот в количестве 30,0-75,0 мас.% от количества белков. Витамины представлены: В, B1, B2, В3, В6, РР, С, макроэлементы: фосфор, калий, натрий, магний, кальций. Растворимые пищевые волокна составляют не менее 45 мас.%, а нерастворимые - не менее 35 мас.%. Это позволяет получить биологически активную добавку и лекарственный препарат с выраженными пребиотическими действиями, высокими бифидо- и лактогенными эффектами, а также сорбционными свойствами.

Известно средство, содержащее стерильные отруби, выращенные на них микробные клетки штамма Saccharamyces cerevisae (vini) ВКМП Y-511, биологически-активные вещества и микроэлементы. Препарат содержит инактивированные микробные клетки штамма Saccharamyces cerevisae (vini) ВКМП Y-511 в количестве 2,55×1010-2,65×1010 микробных тел на 1 г отрубей, в качестве отрубей средство содержит отруби пшеничные - пищевые, стерильные, красно-желтого цвета, без постороннего запаха с количеством микроэлементов 4,8-5,5%, при этом в качестве микроэлементов средство содержит 0,10-0,15 мас.% кальция, 1,00-1,40 мас.% фосфора, 0,08-0,10 мас.% натрия, (106-109)×10-6 мас.% цинка и (114-118)×10-6 мас.% железа. Способ получения средства включает культивирование Saccharamyces cerevisae (vini) ВКМП Y-511 на отрубях путем их предварительного увлажнения водой и последующей тепловой обработки среды, стерилизации конечного продукта, при этом отруби увлажняют перед культивированием водой без привкуса и запаха, с мутностью менее 0,1, рН 8,7, не содержащей хлора, и окисляемостью перманганата мгО/дм3 не более 1,6 мг/дм3, жесткостью 1,5 мг/дм3, общей минерализацией не более 384 мг/дм3, а тепловую обработку при культивировании ведут путем равномерного прогрева всей культивируемой среды (RU №2206330).

Недостатком приведенных композиций сорбентов и дрожжей является включение в процесс приготовления препаратов стадии инактивации живых клеток дрожжей, которые при этом утрачивают значительную часть своей антагонистической активности в отношении патогенных микроорганизмов.

Кроме того, отруби пшеничные или ржаные обладают незначительной сорбционной активностью в отношении патогенных микроорганизмов при прохождении в кишечнике.

Известен способ профилактики и лечения интоксикаций, вызванных кишечными дисбактериозами, предусматривающий пероральное введение живых клеток пекарских дрожжей и вспомогательных компонентов (транспортных, сорбционных, питательных и других), причем в качестве вспомогательных компонентов используют водоросли ламинарии, чеснок (сухой порошок), поливитамины и микроэлементы (в виде стандартного набора), аскорбиновую кислоту и пшеничные отруби, при следующих массовых соотношениях между компонентами, в частях:

Дрожжи Saccharomyces cerevisiae - 10-12,

Водоросли ламинарии - 3-5,

Чеснок /сухой порошок/ - 3-5,

Поливитамины и микроэлементы /стандартный набор/ - 0,1-0,2,

Аскорбиновая кислота - 1-2,

Пшеничные отруби - До 100.

Для целей профилактики вводят по 10-15 г смеси компонентов ежедневно в течение 7-14 суток, а для целей лечения вводят по 15-20 г смеси ежедневно в течение 3-7 суток до исчезновения симптомов интоксикации (RU №97113383/14).

Недостатками этой композиции сорбентов и дрожжей являются низкая антагонистическая активность пекарских дрожжей в отношении многих патогенных микроорганизмов, вызывающих диарею, и невысокая сорбционная активность отрубей в отношении патогенных микроорганизмов.

Технической задачей изобретения является создание универсальной и эффективной фармацевтической композиции для профилактики и лечения инфекционных и неинфекционных диарей и расширение арсенала фармацевтических композиций для профилактики и лечения инфекционных и неинфекционных диарей.

Технический результат, обеспечивающий решение поставленной задачи, состоит в расширении диапазона подавляемых возбудителей диарей (унифицированное для разных видов возбудителей, см. таблицу 1), сокращении сроков и уменьшении разброса по срокам лечения в отношении разнообразных иных возбудителей пищевых токсикоинфекций, вызывающих диарею путешественников, уменьшении тяжести симптомов диарей за счет повышения антагонистически активного и продуцирующего факторы иммуностимуляции организма этиопатогенетического действия указанного штамма дрожжей и их действующей концентрации, а также активизации поглощения лигнином токсических веществ и нормализации моторной функции кишечника.

Сущность изобретения состоит в том, что фармацевтическая композиция для профилактики и лечения инфекционных и неинфекционных диарей состоит из лигнина гидролизного лечебного и живых клеток штамма дрожжей Saccharomyces boulardii, взятых в количестве 109-5×1010 живых клеток дрожжей на 1 грамм лигнина гидролизного. Предпочтительно она приготовлена путем равномерного перемешивания лиофилизированного порошка клеток штамма дрожжей Saccharomyces boulardii с порошком лигнина лечебного.

Заявляемое изобретение основано на использовании для профилактики и лечения диарей и острых кишечных инфекций комбинации наиболее высокоэффективного из известных энтеросорбента (лигнина гидролизного) и живых клеток наиболее высокоантагонистически активного штамма дрожжей - штамма дрожжей сахаромицетов булардии (Saccharomyces boulardii), взятых в эффективных терапевтических количествах и сочетание которых приводит к взаимному усилению проявляемых каждым из компонентов по отдельности полезных эффектов (реализуется синергизм действия): антагонистическая активность живых клеток дрожжей в сочетании не только с сорбционными свойствами лигнина, но и его же способностью нормализовать моторную активность кишечника и вызывать дополнительные физиологические эффекты обеспечивают достижение неочевидного эффекта: например, при примерно одинаковой эффективности каждого из препаратов по уменьшению продолжительности симптомов общей интоксикации (вялость, рвота, тошнота, диарея и др.) их композиция дает статистически достоверное еще большее (на 1-3 суток для разных симптомов) уменьшение продолжительности и тяжести симптомов в отношении разнообразных возбудителей пищевых токсикоинфекций, вызывающих диарею и сопутствующие симптомы. Важное значение имеет трофическое действие композиции за счет выделения полиаминов (спермина и спермидина). Путем увеличения в мембране количества транспортных путей они улучшают всасывание глюкозы энтероцитами. С трофическим эффектом непосредственно связана дисахаридазная активность Saccharomyces boulardii. Повышение ферментативной активности дисахаридаз (сахарозо-альфа-глюкозидазы, лактазы и мальтазы кишечного эпителия) способствует резкому улучшению всасывания углеводов при диарее и наиболее эффективно предупреждает брожение в кишечнике при лечении с помощью заявляемой композиции. Тем самым данная композиция в кратчайшие сроки восстанавливает метаболические свойства слизистой оболочки кишечника. Одновременно повышается местный иммунитет за счет активизации комплемента, увеличения секреции IgA и иммуноглобулинов в криптах энтероцитов и ворсинках слизистой оболочки кишечника, чему способствует глюкан, являющийся компонентом клеточной стенки сахаромицетов.

Эффективность этой комбинации существенно превышает эффективность известных средств при наибольших быстродействии и универсальности.

На чертеже приведена продолжительность симптомов при различных видах лечения, определенная при проведении исследований. Слева приведены данные о сравниваемых препаратах, снизу - число дней наличия симптома. По каждому из сравниваемых препаратов приведена группа временных диаграмм контролируемых симптомов. Временные диаграммы продолжительности по каждому симптому расположены в каждой группе одна за другой в том же порядке, как и перечисление симптомов в правом столбце.

Для изучение клинической эффективности и подтверждения достижения технического результата использования заявляемой фармацевтической композиции, включающей препарат «Фильтрум» (лигнин гидролизный) + клетки штамма дрожжей Saccharomyces boulardii (дрожжей сахаромицетов булардии), при содержании живых клеток штамма дрожжей вида булардии (Saccharomyces boulardii), взятых в количестве 109-5×1010 живых клеток дрожжей на 1 грамм лигнина гидролизного, в комплексной терапии острых кишечных инфекций у взрослых проведены следующие исследования.

Подразумевается, что заявляемая композиция состоит именно из порошка или гранул гидролизного лечебного лигнина со связанными на них живыми, например, лиофилизированными, т.е. находящимися в анабиотическом состоянии, клетками штамма дрожжей Saccharomyces boulardii (дрожжей сахаромицетов булардии). Композицию целесообразно готовить смешиванием, добавляя к порошку лигнина лечебного лиофилизированный (высушенный из замороженного состояния в глубоком вакууме) порошок живых (точнее, жизнеспособных, находящихся в анабиотическом состоянии) клеток штамма дрожжей Saccharomyces.

При увлажнении смеси высушенные клетки дрожжей восстанавливают процессы жизнедеятельности и начинают вырабатывать активные вещества. Однако в кишечнике (после их приема внутрь) дрожжи вида булардии (в отличие от пивных или хлебопекарных дрожжей) активно не размножаются ввиду их высокой локальной концентрации на сорбенте и неадекватности среды кишечника оптимальным условиям их развития (по величинам рН, окислительно-восстановительному потенциалу и др.), поэтому они не могут вызвать осложнения диареи за счет активного выделения газов или низкомолекулярных органических кислот.

Работа по изучению клинической эффективности заявляемой фармацевтической композиции проведена в ИКБ №3 ДЗ г.Москвы (главный врач - Л.И.Лазуткина).

Под наблюдением находилось 68 больных со среднетяжелым течением пищевых токсикоинфекций в возрасте от 17 до 72 лет. Диагноз заболевания устанавливался на основании типичных клинико-эпидемиологических данных. Верификация диагноза осуществлялась бактериологическими и серологическими методами путем исключения у больных возбудителей дизентерии и сальмонеллеза.

Простым слепым методом были рондомизированы 4 группы больных:

1-я - больные получали в дополнение к базисной терапии заявляемую композицию, содержащую «Фильтрум» (2 табл. 3 раза в сутки) + энтерол (Saccharomyces boulardii) (при содержании живых клеток штамма дрожжей Saccharomyces boulardii, взятых в количестве 109-5×1010 живых клеток дрожжей на 1 грамм лигнина гидролизного), 3 раза в сутки (20 человек);

2-я - больные получали в дополнение к базисной терапии «Фильтрум» в дозе по 2 таблетки 3 раза в сутки (16 человек);

3-я - больные получали в дополнение к базисной терапии препарат энтерол (Saccharomyces boulardii) в дозе по 1 капсуле 3 раза в сутки (16 человек);

4-я (группа сравнения) - больные получали только базисную терапию (16 человек).

Базисное лечение включало регидратационную терапию кристаллоидными полиионными растворами парентерально («Ацесоль», «Хлосоль») и перорально («Регидрон»), ферменты (мезим-форте, панзим-форте, фестал), спазмолитики (но-шпа, платифиллин), глюконат кальция, поливитамины.

Для оценки клинической эффективности различных видов лечения учитывалась продолжительность следующих симптомов пищевых токсикоинфекций:

- температура тела выше 37°С;

- рвота;

- вялость;

- снижение аппетита;

- тошнота;

- боли в животе;

- болезненность при пальпации живота;

- вздутие живота, урчание в животе;

- диарея.

Сравнительная оценка продолжительности основных клинических симптомов пищевых токсикоинфекций у больных различных групп проводилась общепринятыми статистическими методами. Для оценки достоверности (р) различий показателей у больных использовали t-критерий Стъюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В таблице 2 представлена продолжительность основных клинических симптомов у больных пищевыми токсикоинфекциями (в днях, М±м).

Таблица 2
Клинические симптомы Группы больных
«Фильтрум»+Saccharomeces boulardii «Фильтрум» Saccharomyces boulardii Базисная
температура тела выше 37°С 1,47±0,17** 1,5±0,25** 2,1±0,29* 3,11±0,33
рвота 1,0 1,14±0,15 1,14±0,15 1,62±0,28
вялость 1,8±0,12** 2,33±0,25* 2,3±0,16* 3,75±0,44
снижение аппетита 1,7±0,13** 2,33±0,18* 2,3±0,16* 3,75±0,44
тошнота 1,29±0,15* 2,0±0,16 1,8±0,21 2,56±0,4
боли в животе 1,39±0,15** 2,43±0,32 2,3±0,16 3,67±0,59
болезненность при
пальпации живота
1,56±0,15** 2,62±0,26 2,4±0,17* 4,0±0,58
вздутие живота, урчание в животе 1,26±0,15** 2,12±0,29* 2,3±0,16* 4,1±0,65
диарея 1,45±0,12*** 2,78±0,34* 2,7±0,31* 4,11±0,33
Примечание: достоверность различия показателей по сравнению с группой больных, получавших базисную терапию с * р < 0,05; ** р < 0,01; *** р < 0,001

В группах больных (таблица 2), получавших в дополнение к базисной терапии композицию «Фильтрум»+Saccharomyces boulardii (при содержании живых клеток штамма дрожжей Saccharomyces boulardii, взятых в количестве 109 живых клеток дрожжей на 1 грамм лигнина гидролизного), либо «Фильтрум», либо энтерол, продолжительность таких симптомов интоксикации, как повышенная температура, вялость, снижение аппетита, была достоверно ниже (p<0,05; p<0,01) по сравнению с группой больных, получавших только базисную терапию. Продолжительность периода тошноты была достоверно короче по сравнению с больными, получавшими базисное лечение, только в группе больных, получавших дополнительно композицию «Фильтрум»+Saccharomyces boulardii (p<0,05). Прием композиции «Фильтрум»+Saccharomyces boulardii достоверно сокращал продолжительность болей в животе и болезненности при пальпации живота (p<0,01) по сравнению с больными группы сравнения. При приеме только «Фильтрума» достоверных различий в продолжительности болевого синдрома по сравнению с базисной терапией не выявлено. Назначение только Saccharomyces boulardii достоверно укорачивало пальпаторную болезненность живота (p<0,05) по сравнению с базисной терапией, достоверно не влияя на продолжительность болей в животе. Продолжительность вздутия и урчания в животе, диареи у больных, получавших либо «Фильтрум», либо Saccharomyces boulardii, была достоверно короче по сравнению с больными, находившимися на базисной терапии (*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001), но больше, чем при приеме композиции «Фильтрум» + Saccharomyces boulardii.

Таким образом, в отличие от раздельного назначения «Фильтрума» и Saccharomyces boulardii, назначение композиции «Фильтрум» + Saccharomyces boulardii сопровождалось достоверным сокращением продолжительности всех клинических симптомов пищевых токсикоинфекций по сравнению с больными, принимавшими только базисное лечение.

Проведены также сравнительные испытания продолжительности клинических симптомов у больных, получавших комбинацию лигнина лечебного (препарат «Фильтрум» + Saccharomyces boulardii и по отдельности каждый из препаратов «Фильтрум» или Saccharomyces boulardii (таблицы 3, 4).

В таблице 3 приведена сравнительная оценка продолжительности основных клинических симптомов у больных пищевыми токсикоинфекциями, получавших комбинацию «Фильтрум» + Saccharomyces boulardii и «Фильтрум» (в днях, М±м).

Таблица 3
Клинические симптомы Группы больных р
«Фильтрум» + Saccharomyces boulardii «Фильтрум»
температура тела выше 37°С 1,47±0,17 1,5±0,25 p>0,05
рвота 1,0 1,14±0,15
вялость 1,8±0,12 2,33±0,25 p>0,05
снижение аппетита 1,7±0,13 2,33±0,18 p<0,05
тошнота 1,29±0,15 2,0±0,16 p<0,05
боли в животе 1,39±0,15 2,43±0,32 p<0,05
болезненность при
пальпации живота
1,56±0,15 2,62±0,26 p<0,01
вздутие живота, урчание в животе 1,26±0,15 2,12±0,29 p<0,05
диарея 1,45±0,12 2,78±0,34 p<0,01

Комбинированное назначение «Фильтрум»+ Saccharomyces boulardii (при содержании живых клеток штамма дрожжей Saccharomyces boulardii, взятых в количестве 2×1010 живых клеток дрожжей на 1 грамм лигнина гидролизного) сопровождалось достоверно более быстрым разрешением симптомов гастроинтестинального синдрома - болей в животе, болезненности при пальпации живота, вздутия живота, урчания в животе, диареи (p<0,05; p<0,01), по сравнению с приемом только «Фильтрума». Продолжительность таких симптомов интоксикации, как повышенная температура и вялость, достоверных различий в указанных группах не имели. Однако тошнота разрешалась при назначении «Фильтрума» + Saccharomyces boulardii достоверно быстрее по сравнению с больными, получавшими только «Фильтрум» (p<0,05), а аппетит восстанавливался достоверно быстрее (p<0,05).

В таблице 4 приведена сравнительная оценка продолжительности основных клинических симптомов у больных пищевыми токсикоинфекциями, получавших комбинацию «Фильтрум» + Saccharomyces boulardii и Saccharomyces boulardii (в днях, М±м).

Таблица 4
Клинические симптомы Группы больных P
«Фильтрум» + Saccharomyces boulardii Saccharomyces boulardii
температура тела выше 37°С 1,47±0,17 2,1±0,29 p>0,05
рвота 1,0 1,14±0,15
вялость 1,8±0,12 2,3±0,16 p<0,05
снижение аппетита 1,7±0,13 2,3±0,16 p<0,05
тошнота 1,29±0,15 1,8±0,21 p>0,05
боли в животе 1,39±0,15 2,3±0,16 p<0,01
болезненность при
пальпации живота
1,56±0,15 2,4±0,17 p<0,01
вздутие живота, урчание в животе 1,26±0,15 2,3±0,16 p<0,01
диарея 1,45±0,12 2,7±0,31 p<0,01

Аналогичная тенденция обнаружена при сравнительном анализе продолжительности клинических симптомов пищевых токсикоинфекций у больных, получавших «Фильтрум» + Saccharomyces boulardii и Saccharomyces boulardii. Комбинированное назначение «Фильтрум» + Saccharomyces boulardii сопровождалось достоверно более быстрым разрешением симптомов гастроинтестинального синдрома - болей в животе, болезненности при пальпации живота, вздутия живота, урчания в животе, диареи (p<0,01), по сравнению с приемом только Saccharomyces boulardii. Достоверных различий у больных указанных групп в продолжительности температуры и тошноты не зафиксировано, однако вялость и снижение аппетита разрешались у больных, получавших «Фильтрум» + Saccharomyces boulardii, достоверно быстрее (p<0,05) по сравнению с больными, получавшими только Saccharomyces boulardii.

Проведена проверка применения заявляемой композиции «Фильтрум» + Saccharomyces boulardii: у 119 детей (2 мес - 13 лет) с ОКИ, в основном с легкими и средними формами, в т.ч. 38 - вирусная ОКИ (ротавирусы, вирусы Norwalk, Торовирусы); у 61 - использована композиция «Фильтрум» + Saccharomyces boulardii, 58 - контроль на базисной терапии.

При приеме «Фильтрум» + Saccharomyces boulardii лихорадка, боли при пальпации, диарея (стул до 5 раз/д), слизь в стуле купировались быстрее на 1-3 дня (особенно - болезненность при пальпации (почти на 2 суток) и нормализация консистенции стула, наличие непереваренных остатков - на 2-2,5 дня. У 70% детей лихорадка купировалась в первые 2 суток. У почти 87% больных симптомы метеоризма исчезали к 3-му дню приема. При сопоставлении результатов лечения в разных подгруппах пациентов показано, что композиция «Фильтрум» + Saccharomyces boulardii оказала наилучший эффект при вирусных диареях: явно быстрее купировалась диарейные проявления, болезненность при пальпации.

В таблице 5 приведена оценка продолжительности основных клинических симптомов у детей, больных ОКИ, получавших композицию «Фильтрум» + Saccharomyces boulardii (при содержании живых клеток штамма дрожжей Saccharomyces boulardii, взятых в количестве 5×1010 живых клеток дрожжей на 1 грамм лигнина гидролизного), в днях, М±м.

Таблица 5
Симптомы Средняя продолжительность симптомов
Сальмонеллез (n=9) Вирусные диареи (n=9) ГЭ неясной этиологии (n=23)
лихорадка 1,4±0,25 1,33±0,33 2,33±0,33
боли при пальпации 3,3±0,44 2±0,21 2,33±0,38
диарея (стул до 5 раз/д) 4,47±0,38 3,44±0,29 3,29±0,33
слизь в стуле 2,6±0,41 2,80±0,39 2,20±0,33

Проведенное исследование сравнительной клинической эффективности композиции энтеросорбента - лигнина лечебного («Фильтрум») + Saccharomyces boulardii, в сопоставлении с использованием раздельно препаратов «Фильтрум» и Saccharomyces boulardii, позволяет сделать следующие заключения.

Комбинированное назначение «Фильтрум» + Saccharomyces boulardii в дополнение к базисной терапии сопровождается достоверным сокращением продолжительности всех клинических симптомов пищевых токсикоинфекций по сравнению с больными, получавшими только базисную терапию. Этого не происходит при раздельном назначении «Фильтрум» или Saccharomyces boulardii. При назначении композиции «Фильтрум» + Saccharomyces boulardii продолжительность симптомов гастроинтестинального синдрома (боли в животе, болезненность при пальпации живота, вздутие живота, урчание в животе, диарея) у больных пищевыми токсикоинфекциями достоверно короче, чем при раздельном назначении указанных препаратов (см. чертеж). Один из важных моментов, обусловивший результат заявляемого решения, - синергичность лигнина лечебного и клеток живых дрожжей не только в смысле сочетания сорбционного связывания токсинов и плохих бактерий, но и синергизма за счет наличия и у дрожжей и у лигнина лечебного особых химических веществ, наиболее эффективно совместно подавляющих рост и развитие патогенных микробов (в том числе вирусов), а также дополнительного обеспечения защиты клеток кишечника за счет повышенного антиоксидантного действия, стимуляции развития и регенерации эпителия путем усиленного образования сложных гелеобразных структур вдоль стенки кишечника, а также ускоренного возникновения сложного гуморального и иммунного ответа, сопровождающегося выработкой ряда гормоноподобных веществ - регуляторов пищеварения, продукцией сигнальных молекул клетками лимфоидного и макрофагального рядов в ретикуло-эндотелиальной системе. При этом практически отсутствовал разброс эффективности в отношении разнообразных иных возбудителей пищевых токсикоинфекций, вызывающих диарею путешественников и сопутствующие симптомы.

Побочных эффектов в виде развития аллергических состояний, лекарственной болезни, ухудшения самочувствия, утяжеления клинических проявлений основного заболевания при приеме композиции лечебного лигнина и Saccharomyces boulardii у наблюдаемых больных не зафиксировано.

Заявляемый препарат (фармацевтическую композицию) предполагается продвигать предпочтительно как универсальное средство против диарей, возникающих у путешественников в дороге, когда трудно поставить диагноз, выяснить причину поноса и расстройств кишечника, а также тогда, когда надо срочно, еще до посещения врача, применить какой-то эффективный препарат, который не только уменьшит частоту посещений туалета, но и окажет сорбирующий и выраженный антимикробный и противовирусный эффект, или, по меньшей мере, нормализующее действие на моторную функцию (при диарее неинфекционного происхождения).

Таким образом, создана универсальная и эффективная фармацевтическая композиция для профилактики и лечения инфекционных и неинфекционных диарей и расширен арсенал фармацевтических композиций для профилактики и лечения инфекционных и неинфекционных диарей.

При этом достигнуто расширение диапазона подавляемых возбудителей диарей, уменьшение разброса и сокращение сроков лечения в отношении разнообразных иных возбудителей пищевых токсикоинфекций.

1. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения инфекционных и неинфекционных диарей, состоящая из лигнина гидролизного лечебного и живых клеток штамма дрожжей Saccharomyces boulardii, взятых в количестве 109-5·1010 живых клеток дрожжей на 1 г лигнина гидролизного.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она приготовлена путем равномерного перемешивания лиофилизированного порошка клеток штамма дрожжей Saccharomyces boulardii с порошком лигнина лечебного.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к детской урологии, и может быть использовано для профилактики послеоперационных осложнений у детей с обструктивными уропатиями.
Изобретение относится к области медицины. .
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для производства жидких составов наружного применения, обладающих антимикробными свойствами и предназначенных для профилактики и лечения заболеваний кожных покровов у людей, лечения ран и язв, для стимулирования регенерации и заживления раневой поверхности при синдроме диабетической стопы.
Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения осложненных форм микозов стоп. .
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для профилактики пролапса гениталий у женщин репродуктивного периода. .
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для консервативного лечения женщин перименопаузального периода с пролапсом гениталий.

Изобретение относится к области фармакологии и представляет собой наполненные действующим веществом наночастицы на основе гидрофильного протеина или сочетания гидрофильных протеинов для переноса упомянутого действующего вещества через гематоэнцефалический барьер, отличающиеся тем, что гидрофильный протеин или, по меньшей мере, один из гидрофильных протеинов выбирают из группы, включающей сывороточные альбумины, желатин А, желатин В и казеин, а упомянутые наночастицы содержат, по меньшей мере, один функциональный тиолированный протеин, выбранный из тиолированных аполипопротеинов, который посредством эфиров полиэтиленгликоль- -малеимид- -N-гидроскисукцинимида связан с гидрофильным протеином или гидрофильными протеинами, при этом малеимидные группы эфиров полиэтиленгликоль- -малеимид- -N-гидроскисукцинимида образуют тиоэфирные связи с упомянутым тиолированным аполипопротеином(-ами).

Изобретение относится к карбосилановым дендримерам, способу их получения и их применению. .

Изобретение относится к области биотехнологии и касается композиций для производства вакцин против Neisseria meningitidis, представляющих собой конъюгаты различных серогрупп N.meningitidis с белком-носителем, выбранным из бактериальных токсинов или анатоксинов, с определенным размером, при определении гель-проникающей хроматографией (GPC) и/или с определенной молекулярной массой при определении эксклюзионной хроматографией с детектированием фотометрией многоуглового рассеяния света (SEC-MALS).

Изобретение относится к фармакологии и медицине и представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую конъюгат или его фармацевтически приемлемую соль, где указанный конъюгат включает: полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 80% идентичную последовательности Ангиопеп-2 (SEQ ID NO.:97); и, по меньшей мере, одну молекулу таксола, конъюгированную с указанным полипептидом; и Solutol® HS-15.

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и представляет собой лекарственное средство пролонгированного действия для лечения резистентных форм туберкулеза на основе рифампицина, отличающееся тем, что представляет собой стабильные наночастицы и содержит рифампицин, биодеградируемый полимер молочной кислоты или сополимер молочной и гликолевой кислот, а также поверхностно-активное вещество, криопротектор, при этом компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.%.
Изобретение относится к области медицины и касается композиции, содержащей вирусоподобную частицу (ВПЧ) и пептид амилоид-бета. .
Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии и гематологии. .

Изобретение относится к фармакологии и медицине и представляет собой способ получения препарата С-пептида проинсулина для перорального применения на основе активированного полиэтиленгликоля, отличающийся тем, что полиэтиленгликоль активируют путем облучения ионизирующим излучением в кислой среде в присутствии катионов кальция и/или цинка до конечной концентрации 5-10 мМ, а затем смешивают с С-пептидом проинсулина, при этом берут полиэтиленгликоль с мол.
Наверх