Диарилмочевина для лечения легочной гипертензии

Изобретение относится к фармацевтике и медицине и касается применения соединения диарилмочевины формулы II для лечения, предотвращения и управления легочной гипертензией. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения, предотвращения или управления легочной гипертензией, содержащим, по меньшей мере, соединение диарилмочевины, при необходимости, комбинированное, по меньшей мере, с одним дополнительным терапевтическим средством. Пригодные комбинации включают в качестве соединения диарилмочевины, например, BAY 43-9006.

BAY 43-9006 относится к метиламиду 4{4-[3-(4-хлоро-3-трифторометилфенил)-уреидо]-3-фторофенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты и представляет собой разновидность соединений диарилмочевины, которые являются сильнодействующими противораковыми и антиангиогенными средствами, для которых характерны различные виды активности, включая ингибиторную активность на сигнальные молекулы VEGFR-, PDGFR-, raf-, р38- и/или flt-3-киназы. Смотри, например, WO 2004/113274 и WO 2005/000284.

Термин "легочная гипертензия" используется для обозначения заболевания, характеризующегося продолжительным повышением давления в легочной артерии (L.J.Rubin, The New England Journal of Medicine, 1997, 336 (2), 111). Современное лечение легочной гипертензии зависит от стадии и механизма заболевания. Типичные лечения легочной гипертензии включают антикоагулянтную терапию, кислородную поддержку, традиционную вазодилататорную терапию, трансплантацию и хирургическое лечение. Терапевтические средства, используемые в настоящее время для лечения легочной гипертензии, включают, например, блокаторы кальциевых каналов и легочные вазодилататоры (сосудорасширяющие средства).

Настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции для лечения, предотвращения или управления легочной гипертензией, содержащие соединение формулы I и, при необходимости, по меньшей мере, одно дополнительное терапевтическое средство.

Настоящее изобретение может быть применено, например, путем введения соединения диарилмочевины формулы I и, при необходимости, дополнительного терапевтического средства, его фармацевтически приемлемых солей и производных и т.д.

Соединения со структурой формулы I, их фармацевтически приемлемые соли, полиморфные модификации, сольваты, гидраты, метаболиты и пролекарства, включая диастереоизомерные формы (как изолированные стереоизомеры, так и смеси стереоизомеров), совместно обозначаются здесь термином "соединения формулы I".

Формула I имеет следующий вид:

где

Q означает -C(O)R_x,

R_x означает гидрокси, С₁-С₄алкил, С₁-С₄-алкокси или NR_aR_b,

R_a и R_b независимо:

а) водород;

б) С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный

- гидрокси,

- С₁-С₄-алкокси,

- гетероарильной группой, выбранной из пиррола, фурана, тиофена, имидазола, пиразола, тиазола, оксазола, изоксазола, изотиазола, триазола, тетразола, тиадиазола, оксадиазола, пиридина, пиримидина, пиридазина, пиразина, триазина, бензоксазола, изохинолина, хинолина и имидазопиримидина;

- гетероциклической группой, выбранной из тетрагидропирана, тетрагидрофурана, 1,3-диоксолана, 1,4-диоксана, морфолина, тиоморфолина, пиперазина, пиперидина, пиперидинона, тетрагидропиримидона, сульфида пентаметилена, сульфида тетраметилена, дигидропирана, дигидрофурана и дигидротиофена,

- амино, -NH₂, необязательно замещенным одной или двумя С₁-С₄-алкильными группами, или

- фенилом,

в) фенил, необязательно замещенный

- галогеном или

- амино, -NH₂, необязательно замещенным одной или двумя С₁-С₄-алкильными группами, или

г) гетероарильная группа, выбранная из пиррола, фурана, тиофена, имидазола, пиразола, тиазола, оксазола, изоксазола, изотиазола, триазола, тетразола, тиадиазола, оксадиазола, пиридина, пиримидина, пиридазина, пиразина, триазина, бензоксазола, изохинолина, хинолина и имидазопиримидина;

А означает необязательно замещенную фенильную группу формулы 1хх:

необязательно замещенную пиридинильную группу формулы 1х:

или необязательно замещенную нафтильную часть формулы 1у:

В означает необязательно замещенный фенил или нафтил формул 2а и 2b:

и

L мостиковая группа, которая означает -S- или -О-,

р имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4,

n имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,

m имеет значение 0, 1, 2 или 3;

каждый R² означает независимо: C₁-C₅-алкил, C₁-C₅-галоалкил, C₁-С₃-алкокси, N-оксо или N-гидрокси.

Структуры необязательно замещенных фенильных частей формулы I, которые представляют особый интерес, включают структуры формулы 1хх:

Структуры необязательно замещенных пиридинильных частей формулы I, которые представляют особый интерес, включают структуры формулы 1х:

Структуры необязательно замещенных нафтильных частей формулы I, которые представляют особый интерес, включают структуры формулы 1у:

Структура 1у показывает, что заместители R³ могут находиться на любом атоме углерода в любом кольце, которое имеет валентность, которая в других случаях заполнена атомом водорода в качестве заместителя. Связь с мочевинной группой может быть также через любой атом углерода на любом кольце, которое имеет валентность, которая в других случаях заполнена атомом водорода в качестве заместителя.

В представляет собой необязательно замещенный фенил или нафтил. Структуры необязательно замещенных фенильных или нафтильных частей формулы I, которые представляют особый интерес, включают структуры 2а и 2b:

и

Структуры 2а и 2b показывают, что заместители R¹ могут находиться на любом атоме углерода в структуре, которая имеет валентность, которая в других случаях заполнена атомом водорода в качестве заместителя, и связь с мочевинной группой может быть также через любой атом углерода в структуре, которая имеет валентность, которая в других случаях заполнена атомом водорода в качестве заместителя.

В одной группе осуществлений настоящего изобретения В замещен, по меньшей мере, одним заместителем галогеном. В другой группе осуществлений R_x означает NR_aR_b, a R_a и R_b означают независимо водород или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный гидрокси, и L представляет собой мостиковую группу, которая означает -S- или -О-.

Переменная р имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 0 или 1. Переменная n имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, предпочтительно 0, 1, 2, 3 или 4. Переменная m имеет значение 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0.

Каждый R¹ означает независимо: галоген C₁-C₅-галоалкил, NO₂, C(O)NR⁴R⁵, C₁-С₆-алкил, С₁-С₆-диалкиламин, C₁-С₃-алкиламин, CN, амино, гидрокси или С₁-С₃-алкокси. R¹ означает более предпочтительно галоген, а из галогенов предпочтительно хлор или фтор и более предпочтительно фтор.

Каждый R² означает независимо: C₁-C₅-алкил, С₁-С₅-галоалкил, С₁-С₃-алкокси, N-оксо или N-гидрокси. R² предпочтительно означает метил или трифторметил.

Каждый R³ означает независимо: галоген, R⁴, OR⁴, S(O)R⁴, C(O)R⁴, C(O)NR⁴R⁵, оксо, циано или нитро (NO₂).

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода, C₁-С₆-алкила и вплоть до пергалогенированного С₁-С₆-алкила.

Другие примеры А включают: 3-трет-бутил-фенил, 5-трет-бутил-2-метоксифенил, 5-трет-бутил-2-метоксифенил, 5-(трифторметил)-2-фенил, 3-(трифторметил)-4-хлорфенил, 3-(трифторметил)-4-бромфенил или 5-(трифторметил)-4-хлор-2-метоксифенил.

Другие примеры В включают:

, ,

, , ,

, , и

Предпочтительно мочевинная группа -NH-C(O)-NH- и мостиковая группа, L, не связаны со смежными углеродами кольца В, но предпочтительно имеется 1 или 2 углерода кольца, разделяющие их.

Примеры R¹ групп включают фтор, хлор, бром, метил, NO₂, C(O)NH₂, метокси, SCH₃, трифторметил и метансульфонил.

Примеры R² групп включают метил, этил, пропил, кислород и циано.

Примеры R³ групп включают трифторметил, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, хлор, фтор, бром, циано, метокси, ацетил, трифторметансульфо-нил, трифторметокси и трифторметилтио.

Группа соединений, представляющих интерес, имеют приведенную ниже формулу II

где R_a и R_b независимо означают водород и С₁-С₅-алкил.

В в формуле II означает

, , , ,

, , , ,

, , , или ,

где мочевинная группа, -NH-C(O)-NH-, и кислородная мостиковая группа не связаны со смежными углеродами кольца В, но предпочтительно имеется 1 или 2 углерода кольца, разделяющие их,

и А в формуле II означает

или

где переменная n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4.

R³ означает трифторметил, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, хлор, фтор, бром, циано, метокси, ацетил, трифторметансульфонил, трифторметокси или трифторметилтио.

В подгруппе таких соединений, каждый R³ заместитель А в формуле II выбран из хлора, трифторметила, трет-бутила или метокси.

В других подгруппах таких соединений А в формуле II означает

и В в формуле II означает фенилен, фторзамещенный фенилен или дифторзамещенный фенилен.

Другая группа соединений, представляющих интерес, включает соединения, имеющие структуру формулы X, приведенной ниже, где фенильное кольцо «В» необязательно имеет галогеновый заместитель.

Для соединений формулы X R², m и А такие, как определены выше для формулы I. Переменная «m» предпочтительно имеет значение ноль, оставляя С(O)NHCH₃ в качестве единственного заместителя у пиридинильной части. Предпочтительным значением для А является замещенный фенил, который имеет, по меньшей мере, один заместитель R³. R³ предпочтительно означает галоген, предпочтительно хлор или фтор, трифторметил и/или метокси.

Подгруппа соединений, представляющих интерес, включает соединения, имеющие структурные формулы Z1 и Z2, приведенные ниже:

Предпочтительно применяемыми в качестве соединений формулы I в соответствии с изобретением является метиламид 4{4-[3-(4-хлоро-3-трифторометилфенил)-уреидо]-3-фторофенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты (BAY 43-9006) или соль p-толуенсульфоновой кислоты метиламида 4{4-[3-(4-хлоро-3-трифторометилфенил)-уреидо]-3-фторофенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты (тозилатная соль соединения I)). Более предпочтительно соль p-толуенсульфоновой кислоты метиламида 4{4-[3-(4-хлоро-3-трифторометилфенил)-уреидо]-3-фторофенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты существует, по меньшей мере, на 80% в стабильной полиморфной форме I. Более предпочтительно соль р-толуенсульфоновой кислоты метиламида 4{4-[3-(4-хлоро-3-трифторометилфенил)-уреидо]-3-фторофенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты существует, по меньшей мере, на 80% в стабильной полиморфной форме и в микронизированной форме.

Микронизация может быть достигнута стандартными методами размалывания, предпочтительно воздушным размалыванием, известным специалистам. Микронизированная форма может иметь средний размер частиц от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 6 мкм, более предпочтительно от 1 до 3 мкм. Указанный размер частиц представляет собой среднее значение распределения размера частиц, измеренное лазерной дифракцией, известной специалистам в данной области (измерительное устройство: HELOS, Sympatrc).

Процесс приготовления соли p-толуенсульфоновой кислоты метиламида 4{4-[3-(4-хлоро-3-трифторометилфенил)-уреидо]-3-фторофенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты и его стабильной полиморфной формы I описан в патентных заявках ЕР 04023131.8 и ЕР 04023130.0.

Когда любая часть «замещена», она может иметь вплоть до наивысшего числа указанных заместителей, и каждый заместитель может быть расположен в любой подходящей позиции части и может быть присоединен через любой подходящий атом заместителя. Под «любой подходящей позицией» подразумевается любая позиция части, которая химически доступна средствами, известными из уровня техники или изученными в нем, и которая не создает нестабильную молекулу, например, которая не допустима для введения человеку. Когда присутствуют два и более заместителя в любой части, каждый заместитель выбран независимо от любых других заместителей и может быть, таким образом, таким же или отличным.

Под термином «необязательно замещен» понимают, что часть до такой степени модифицирована, что может быть или не замещена, или замещена определенным заместителем(ями).

Очевидно, что термин «гидрокси» для пиридинового заместителя включает 2-, 3- и 4-гидроксипиридин, а также включает такие структуры, относящиеся к уровню техники, как 1-оксо-пиридин, 1-гидрокси-пиридин или пиридин N-оксид.

Поскольку здесь использованы множество форм указанных соединений, солей и тому подобное, здесь принимаются во внимание также отдельные соединения, соли или тому подобное.

Под термином C₁-С₆-алкил, если не указано иное, понимают линейные, разветвленные цепи или циклические алкильные группы, имеющие от одного до шести атомов углерода, которые могут быть циклическими, линейными или разветвленными с единственным или множеством разветвлений. Такие группы включают, например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, п-бутил, изо-бутил, сек-бутил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил и тому подобные.

Под термином С₁-С₆-галоалкил, если не указано иное, понимают насыщенный углеводородный радикал, имеющий до шести атомов углерода, которые замещены, по меньшей мере, одним атомом галогена, вплоть до пергалогенированного. Радикал может быть циклическим, линейным или разветвленным с единственным или множеством разветвлений. Галогеновый заместитель(ли) включает хлор, фтор, бром или йод. Предпочтительны фтор, хлор и бром и наиболее предпочтительны фтор и хлор. Галогеновый заместитель(ли) может быть расположен у любого доступного атома углерода. Когда в этой части присутствует более чем один галогеновый заместитель, они могут быть одинаковыми или различными. Примеры таких галогенированных алкильных заместителей включают, но не ограничены ими, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и 1,1,2,2-тетрафторэтил и тому подобные.

Под термином C₁-С₆-алкокси, если не указано иное, понимают циклические, линейные или разветвленные цепи алкокси группы, имеющие от одного до шести насыщенных атомов углерода, которые могут быть циклическими, линейными или разветвленными с единственным или множеством разветвлений, и включают такие группы, как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси, пентокси и тому подобные. Также включаются такие галогенированные группы, как 2,2-дихлорэтокси, трифторметокси и тому подобные.

Под гало или галогеном понимают фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительны фтор, хлор и бром, и наиболее предпочтительны фтор и хлор.

Под C₁-С₃-алкиламином, если не указано иное, понимают метиламино, этиламино, пропиламино или изопропиламино.

Примеры C₁-С₆-диалкиламина включают, но не ограничены ими, диэтиламино, этил-изопропиламино, метил-изобутиламино и дигексиламино.

Термин гетероарил относится и к моноциклическим и к бициклическим гетероарильным кольцам. Под моноциклическим гетероарилом понимают ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее от 5 до 6 кольцевых атомов и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, остальные атомы являются углеродом. Когда в этой части присутствует более чем один гетероатом, они выбираются независимо друг от друга, так что могут быть одинаковыми или различными. Моноциклические гетероарильные кольца включают, но не ограничены ими, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, тиазол, оксазол, изоксазол, изотиазол, триазол, тетразол, тиадиазол, оксадиазол, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин и триазин.

Под бициклическим гетероарилом понимают конденсированные бициклические части, где одно из колец выбрано из моноциклических гетероарильных колец, описанных выше, а второе кольцо представляет собой или бензен или другое моноциклическое гетероарильное кольцо, описанное выше. Когда оба кольца в бициклической части являются гетероарильными кольцами, они могут быть одинаковыми или различными, до тех пор, пока они химически доступны средствами, известными из уровня техники. Бициклические гетероарильные кольца включают доступные посредством синтеза 5-5, 5-6 или 6-6 слитые бициклические ароматические структуры, включающие для примера, но не для ограничения, бензоксазол (конденсированные фенил и оксазол), хинолин (конденсированные фенил и пиридин), имидазопиримидин (конденсированные имидазол и пиримидин) и тому подобные.

Где указано, бициклические гетероарильные части могут быть частично насыщенными. Когда частично насыщенное или моноциклическое гетероарильное кольцо, как описано выше, является полностью или частично насыщенным, второе кольцо, как описано выше, или полностью или частично насыщено или оба кольца являются частично насыщенными.

Под термином «гетероциклическая группа», если не указано иное, понимают моноциклические и бициклические части, содержащие, по меньшей мере, один атом, выбранный из кислорода, азота и серы, которые насыщены или частично насыщены, и включают, не для ограничения, тетрагидропиран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, пиперидин, пиперидинон, тетрагидропиримидон, пентаметилен сульфид, тетраметилен сульфид, дигидропиран, дигидрофуран, дигидротиофен и тому подобные.

Термин «C₁-С₃-алкил-фенил» включает, для примера, 2-метилфенил, изопропилфенил, 3-фенилпропил, или 2-фенил-1-метилэтил. Примеры включают 2-[хлорфенил]этил, 3,4-диметилфенилметил и тому подобные.

Если не определено или не указано иное, термин «арил» включает 6-12-членные моно или бициклические ароматические углеводородные группы (например, фенил-, нафтален-, азулен-, инден- группу), имеющие 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителей.

Соединения формулы (I) могут содержать один или более асимметричных центров, зависящих от расположения и природы различных требуемых заместителей. Асимметричные атомы углерода могут быть в (R) или (S) конфигурации, или в (R, S) конфигурации. В некоторых случаях, асимметрия может также иметь место в результате ограниченного вращения вокруг определенной связи, например, центральной связи, соединяющей два замещенных ароматических кольца указанных соединений. Заместители в кольце могут также быть представлены в цис- или трансформе. Подразумевается, что все эти конфигурации (включая энантиомеры и диастереомеры) включены в объем настоящего изобретения. Предпочтительные соединения представляют собой соединения формулы (I) с абсолютной конфигурацией, которая дает наибольшую требуемую биологическую активность. Отдельные изомеры, чистые или частично очищенные изомеры или рацемические смеси соединений согласно изобретению также включены в объем настоящего изобретения. Очистка указанных изомеров и разделение указанных смесей изомеров могут быть выполнены с помощью стандартных технологий, известных из уровня техники.

Оптические изомеры могут быть получены путем разделения рацемических смесей в соответствии с традиционными методиками, например, путем образования диастереоизомерных солей с использованием оптически активной кислоты или основания или образования ковалентных диастереоизомеров. Примерами подходящих кислот являются тартаровая, диацетилтартаровая, дитолуоилтартаровая и камфорсульфоновая кислота. Смеси диастереоизомеров могут быть разделены на их индивидуальные изомеры на основании их физических и химических различий с помощью методов, известных в уровне техники, например, посредством хроматографии или фракционной кристаллизации. Оптически активные основания или кислоты имеют место, когда высвобождаются из разделенных стереоизомерных солей. Различные способы разделения оптических изомеров включают использование хиральной хроматографии (например, хиральные ВЭЖХ колонки), с или без обычно применяемой дериватизации, оптимально выбранные для увеличения разделения энантиомеров. Подходящие хиральные ВЭЖХ колонки производит фирма Diacel, например, Chiracel OD и Chiracel OJ среди многих других, выбираемых обычном образом. Ферментативные способы разделения, с или без дериватизации, также применимы. Оптически активные соединения формулы I могут также быть получены с помощью методов хирального синтеза, использующих оптически активные исходные вещества.

Настоящее изобретение также относится к практически применимым формам соединений, как раскрыто здесь, таким как фармацевтически приемлемые соли, метаболиты и пролекарства. Термин «фармацевтически приемлемая соль» используется для обозначения относительно нетоксичной, неорганической или органической кислотно аддитивной соли соединения настоящего изобретения. См., например, S.M.Berge, et al. "Pharmaceutical salts," J.Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные путем реакции основного соединения, выполняющего функцию основания, с неорганической или органической кислотой с формированием соли, например, соли соляной кислоты, серной кислоты, ортофосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты и лимонной кислоты. Фармацевтически приемлемые соли также включают соли, в которых основное соединение выполняет функцию кислоты и приводится в реакцию с подходящим основанием с формированием, например, солей натрия, калия, кальция, магния, аммония и холина. Для специалистов в данной области также является очевидным, что кислые соли заявляемых соединений могут быть получены путем реакции этих соединений с подходящей неорганической или органической кислотой посредством любого из ряда известных методов. Альтернативно, соли щелочных и щелочноземельных металлов получают путем реакции соединений настоящего изобретения с подходящим основанием посредством различных известных методов.

Представители солей соединений настоящего изобретения включают традиционные нетоксичные соли и четвертичные соли аммония, которые получают, например, из неорганических или органических кислот или оснований с помощью методов, известных из уровня техники. К примеру, такие кислые соли включают ацетаты, адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циннаматы, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, хемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, итаконаты, лактаты, малеаты, манделаты, метансульфонаты, 2-нафталенсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, памоаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, сукцинаты, сульфонаты, тартраты, тиоцианаты, тозилаты, трифторметансульфонаты и ундеканоаты.

Основные соли включают соли щелочных металлов, такие как соли калия и натрия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, и соли аммония с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин и N-метил-D-глюкамин. Кроме того, основные азотосодержащие группы могут быть кватернизованы с помощью таких агентов, как низшие алкильные галогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутил- хлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты подобные диметил-, диэтил- и дибутил-сульфаты; и диамилсульфаты, длинноцепочные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарил- хлориды, бромиды и иодиды, арильные и арилалкильные галогениды, подобные бензил- и фенилэтил-бромидам, и другие монозамещенные арилалкильные галогениды или полизамещенные арилалкильные галогениды.

Сольваты для целей изобретения представляют собой те формы соединений, в которых молекулы растворителя (сольвента) образуют комплекс в твердом состоянии и включают, но не ограничены ими, например, этанол и метанол. Гидраты представляют собой особую форму сольватов, в которой молекулы сольвента представляют собой воду.

Некоторые фармакологически активные средства могут быть далее модифицированы с помощью лабильных функциональных групп, которые расщепляются после введения in vivo с доставкой исходного активного агента и фармакологически неактивной дериватизирующей группы. Эти производные, которые общепринято обозначаются термином «пролекарства», могут быть использованы, например, для изменения физико-химических свойств активного агента, целевой доставки активного агента к определенной ткани, изменения фармакокинетических и фармакодинамических свойств активного агента и снижения нежелательных побочных эффектов. Пролекарства данного изобретения включают, например, сложные эфиры соответствующих соединений данного изобретения, которые представляют собой хорошо переносимые фармацевтически приемлемые эфиры, такие как алкилэфиры, включая метил-, этил-, пропил-, изопропил-, бутил-, изобутил- и пентил-эфиры. Могут быть применены дополнительные эфиры, такие как фенил-С₁-С₅-алкил, однако предпочтительным является метил-эфир.

Методы, которые могут быть использованы для синтеза других пролекарств, описаны в следующих обзорах по данной теме, которые включены здесь в качестве ссылки на приводимые в них описания этих методов синтеза:

- Higuchi, Т.; Stella, V. eds. Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (1975).

- Roche, E.B. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. American Pharmaceutical Association: Washington, DC (1977).

- Sinkula, A.A.; Yalkowsky, S.H. J Pharm Set. 1975, 64, 181-210.

- Stella, V.J.; Charman, W.N.Naringrekar, V.R.Drugs 1985, 29, 455-473.

- Bundgaard, H., ed. Design of Prodrugs. Elsevier: New York (1985).

- Stella, V.J.; Himmelstein, K.J. J.Med. Chem. 1980, 23, 1275-1282.

- Han, H-K; Amidon, G.L. AAPS Pharmsci 2000, 2, 1-11.

- Denny, W.A. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 577-595.

- Wermuth, C.G. in Wermuth, C.G. ed. The Practice of Medicinal Chemistry Academic Press: San Diego (1996), 697-715.

- Balant, L.P.; Doelker, E. in Wolff, M.E. ed. Burgers Medicinal Chemistry And Drug Discovery John Wiley & Sons: New York (1997), 949-982.

Метаболиты соединений данного изобретения включают оксидированные производные соединений формулы I, II, X, Z1 и Z2, в которых один или более атомов азота замещены гидрокси-группой и которые включают производные, в которых атом азота пиридиновой группы находится в форме оксида, что обозначается в уровне техники термином «1-оксо-пиридин», или имеет гидроксильный заместитель, что обозначается в уровне техники термином «1-гидрокси-пиридин».

Общие способы приготовления

Конкретные процессы, которые используются при получении соединений, применяемых в реализации изобретения, зависят от целевых индивидуальных соединений. Такие факторы, как выбор определенных заместителей играют роль в способе, которому необходимо следовать при получении индивидуальных соединений по изобретению. Эти факторы легко могут быть определены обычным специалистом в данной области техники.

Соединения по изобретению могут быть получены с помощью известных химических реакций и методик, как описано в следующих опубликованных международных заявках WO 00/42012, WO 03/047579, WO 2005/009961, WO 2004/078747 и WO 05/000284 и европейских заявках ЕР 04023131.8 и ЕР 04023130.0.

Соединения по изобретению могут быть приготовлены по обычным химическим методикам, и/или, как описано ниже, из исходных веществ, которые или коммерчески доступны, или могут быть получены по типовым, обычными химическим методикам. Основные методики приготовления соединений приведены ниже.

Препараты мочевин формулы I могут быть получены конденсацией двух фрагментов ариламина и в присутствии фосгена, ди-фосгена, три-фосгена, карбонилдиимидазола или эквивалентов в растворителе, который не вступает в реакцию ни с одним из исходных веществ, как описано в одной или более из этих публикаций. Альтернативно, соединения формулы I могут быть синтезированы путем реакции аминов с изоцианатами, как описано в одной или более опубликованных международных заявок, упомянутых выше.

Изоцианаты коммерчески доступны или могут быть синтезированы из гетероциклических аминов методами, общеизвестными специалистам в данной области техники (например, обработкой амина фосгеном или эквивалентом фосгена, таким как трихлорметил хлороформат (дифосген), бис(трихлорметил)карбонат (трифосген) или N,N'-карбонилдиимидазол; или, альтернативно, перегруппировкой Курциуса амидов или производных карбоновой кислоты, таких как сложный эфир, кислый галогенид или ангидрид).

Ариламины коммерчески доступны или могут быть синтезированы методами, общеизвестными специалистам в данной области техники. Ариламины обычно синтезируют путем восстановления нитроарилов с использованием металлических катализаторов, таких как Ni, Pd или Pt о Н₂ или агента гидридного переноса, такого как формат, циклогексадиен или борогидрид (Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985)). Нитроарилы могут также быть прямо восстановлены с использованием источника концентрированного гидрида, такого как LiAlH₄ (Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)), или с использованием металла нулевой валентности, такого как Fe, Sn или Са, обычно в кислотной среде, много методов синтеза нитроарилов (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)). Нитроарилы обычно образуются путем электрофильного нитрования ароматических соединений с использованием HNO₃ или, альтернативно, источника NO⁺ ₂.

Пиридин-1-оксиды формулы I, где пиридиновое кольцо несет гидрокси-заместитель при атоме азота, и А, В, L в общих чертах определены выше, может быть получен из соответствующих пиридинов в условиях окислителей, известных в уровне техники. Некоторые примеры представляют собой следующие:

- перекислоты, такие как мета-хлорпербензойная кислота в хлорированных растворителях, таких как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ (Markgraf et al., Tetrahedron 1991,47, 183);

- (Me₃SiO)₂ в присутствии каталитического количества рениевой кислоты в хлорированных растворителях, таких как дихлорметан (Coperet et al., Terahedron Lett. 1998, 39, 761);

- перфтор-цис-2-бутил-3-пропилоказиридин в некоторых комбинациях галогенированных растворителей (Amone et al., Tetrahedron 1998, 54, 7831);

- комплекс гипофторная кислота - ацетонитрил в хлороформе (Dayan et al., Synthesis 1999, 1427);

- океан в присутствии основания, такого как КОН, в воде (Robker et al., J. Chem. Res., Synop. 1993, 10, 412);

- монопероксифталат магния в присутствии ледяной уксусной кислоты (Klemm et al., J. Heterocylic Chem. 1990, 6, 1537);

- пироксид водорода в присутствии воды и уксусной кислоты (Lin A.J., Org. Prep. Proced. Int. 1991, 23(1), 114);

- диметилдиэтиленоксид в ацетоне (Boyd et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1991, 9, 2189).

Кроме того, специальные методы получения диарилмочевин и промежуточных соединений ранее описаны в других местах в патентной литературе и могут быть адаптированы для соединений по настоящему изобретению. Например, Miller S. et al., "Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas" РСТ-заявка WO 9932463, Miller, S et al. "Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas" РСТ-заявка WO 9932436, Dumas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas" РСТ-заявка WO 99 32111, Dumas, J. et al., "Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N'-(hetero)arylureas" РСТ-заявка WO 99 32106, Dumas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas" РСТ-заявка WO 99 32110, Dumas, J., et al., "Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas" РСТ-заявка WO 99 32455, Riedl, В., et al., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors" РСТ-заявка WO 0042012, Riedl, В., et al., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors" РСТ-заявка WO 0041698, Dumas, J. et al. "Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors" заявка на изобретение США. публ. US 20020065296, Dumas, J. et al. "Preparation of N-aryl-N'-[(acylphenoxy) phenyl]ureas as raf kinase inhibitors" РСТ-заявка WO 0262763, Dumas, J. et al. "Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas" РСТ-заявка WO 02 85857, Dumas, J. et al. "Preparation of quinolyl, isoquinolyl or pyridyl-ureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth" заявка на изобретение США. публ. US 20020165394. Все перечисленные выше патентные заявки включены сюда в качестве ссылки.

Синтетические трансформации, которые могут быть использованы в синтезе соединений формулы I и в синтезе промежуточных соединений, вовлеченных в синтез соединений формулы I, известны или доступны специалистам в данной области техники. Совокупность синтетических трансформаций может быть найдена в сборниках, таких как:

- J. March. Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: New York (1992);

- R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York (1999);

- F.A. Carey; RJ. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984);

- T.W.Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999);

- L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994);

- L.A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994);

- A.R.Katritzky; О. Meth-Cohn; CW. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995);

- G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982);

- B.M.Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991);

- A.R. Katritzky; CW. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984);

- A.R.Katritzky; CW. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996); and

- C. Hansen; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990).

Кроме того, периодические журналы по методологиям синтеза и связанным с ними вопросам включают Organic Reactions; John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; and Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germany. Более того, базы данных по синтетическим трансформациям включают Chemical Abstracts, в которой можно вести поиск с использованием или CAS OnLine или SciFinder, Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein), в которой можно вести поиск с использованием SpotFire и REACCS.

Дополнительные терапевтические средства

Соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением могут быть скомбинированы с дополнительными терапевтическими средствами, используемыми в настоящее время для лечения, предотвращения или управления легочной гипертензией, такими как, но не ограничиваясь ими, антикоагулянты, мочегонные средства (диуретики), сердечные гликозиды, блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция), вазодилататоры, аналоги простациклина, антагонисты эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы, ингибиторы эндопептидазы, гиполипидемические средства, ингибиторы тромбоксана и другие терапевтические средства, известные для снижения легочного артериального давления.

Примеры антикоагулянтов включают, но не ограничены ими, например, варфарин, применимый для лечения пациентов с легочной гипертензией, имеющих повышенный риск тромбоза и тромбоэмболии.

Примеры блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция) включают, но не ограничены ими, дилтиазем, фелодипин, амлодипин и нифедипин, особенно полезные для вазореактивных пациентов при катетеризации правых отделов сердца.

Примеры вазодилататоров включают, но не ограничены ими, например, простациклин, эпопростенол, трепростинил и окись азота (NO).

Примеры ингибиторов фосфодиэстеразы включают, но не ограничены ими, в частности, ингибиторы фосфодиэстеразы V, такие как, например, тадалафил, силденафил и варденафил.

Примеры антагонистов эндотелина включают, но не ограничены ими, например, бозентан и ситаксентан, предпочтительно бозентан.

Примеры аналогов простациклина включают, не ограничивая общности, например, иломедин, трепростинил и эпопростенол.

Примеры гиполипидемических средств включают, но не ограничены ими, например, ингибиторы HMG СоА редуктазы, такие как симвастатин, правастатин, аторвастатин, ловастатин, итавастатин, флувастатин, питавастатин, розувастатин, ZD-4522 и церивастатин.

Примеры мочегонных средств (диуретиков) включают, но не ограничены ими, например, хлорталидон, индапамид, бендрофлуметиазид, метолазон, циклопентиазид, политиазид, мефрузид, ксимапид, хлоротиазид и гидрохлоротиазид, особенно полезные для управления периферическим отеком.

Примеры других терапевтических средств, известных для снижения легочного артериального давления, включают, но не ограничены ими, например, ингибиторы АСЕ, такие как эналаприл, рамиприл, каптоприл, цилазаприл, трандолаприл, фозиноприл, квинаприл, моэксиприл, лизиноприл и периндоприл, или ингибиторы AT II, такие как лозартан, кандезартан, ирбезартан, эмбузартан, вальзартан и телмисартан, или илопрост, бетапрост, L-аргинин, омапатрилат, кислород, особенно полезные у пациентов с гипоксемией в покое или вызванной нагрузкой гипоксемией, или дигоксин, особенно полезный для улучшения функции правого желудочка у пациентов с правожелудочковой недостаточностью.

Кроме того, соединения и комбинации данного изобретения могут быть скомбинированы с ингибиторами киназы и/или ингибиторами эластазы.

Примеры ингибиторов киназы включают, не ограничивая общности, например, BMS-354825, канертиниб, эрлотиниб, гефитиниб, иматиниб, лапатиниб, лес-тортиниб, лонафарниб, пегаптиниб, пелитиниб, семаксаниб, тандутиниб, типифарниб, ваталаниб, лонидамин, фазудил, лефлуномид, бортезомиб и гливек. Предпочтительным является гливек.

Указания

Соединения и комбинации согласно настоящему изобретению могут быть применены для производства лекарственного средства для лечения, предотвращения и управления легочной гипертензией. Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения, предотвращения и управления легочной гипертензией, включающие введение эффективных доз по меньшей мере одного соединения формулы I и, при необходимости, по меньшей мере, одного дополнительного терапевтического средства согласно изобретению. Под «эффективной дозой» понимается количество соединения, которое пригодно для достижения требуемого результата, например, для лечения, предотвращения или управления заболеванием или состоянием.

Термин «легочная гипертензия» согласно данному изобретению включает, но не ограничен ими, первичную легочную гипертензию, вторичную легочную гипертензию, наследственную легочную гипертензию, спорадическую легочную гипертензию, прекапиллярную легочную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, идиопатическую легочную гипертензию, тромботическую легочную артериопатию, плексогенную легочную артериопатию и легочную гипертензию, сопутствующую или связанную с дисфункцией левого желудочка, заболеванием митрального клапана, сдавливающим (констриктивным) перикардитом, стенозом аорты, кардиомиопатией, медиастинальным фиброзом, аномальным дренажем легочной вены, окклюзионным заболеванием легочной вены, коллагеновой болезнью сосудов, врожденным пороком сердца, гипертензией легочной вены, хроническим обструктивным заболеванием легких, интерстициальным заболеванием легких, нарушением дыхания во время сна, альвеолярной гипервентиляцией, длительным нахождением на больших высотах, заболеванием легких у новорожденных, альвеолярно-капиллярной дисплазией, серповидно-клеточной болезнью (анемией Геррика), другими нарушениями свертываемости, хронической тромбоэмболией, заболеванием соединительной ткани, волчанкой, шистосомозом, саркоидозом или гемангиоматозом легочных капилляров.

Любая форма легочной гипертензии может лечиться в соответствии с настоящим изобретением, включая, но не ограничиваясь ими, легкую гипертензию, например, связанную с увеличениями среднего кровяного давления около 20-30 мм рт.ст. в состоянии покоя, умеренную гипертензию, например, связанную с увеличениями среднего кровяного давления около 30-39 мм рт.ст. в состоянии покоя, и тяжелую гипертензию, например, связанную с увеличениями среднего кровяного давления в 40 мм рт.ст. и выше в состоянии покоя.

Легочная гипертензия включает легочную артериальную гипертензию (РАН) и включает первичную легочную гипертензию (РРН), идиопатическую РАН (IPAH), наследственную РАН (FPAH). Для легочной гипертензии было опубликовано несколько классификационных систем, включая Номенклатуру и Классификацию легочной гипертензии (РН) Evian (1998) и Исправленную Номенклатуру и Классификацию РН (2003). См. Lewis et al., Chest, 2004, 126, 73-10, которая включена здесь в качестве ссылки в целом. Любое заболевание РН, перечисленное в этих классификационных схемах, может лечиться, управляться или предотвращаться в соответствии с настоящим изобретением. Факторы риска и диагностические критерии для РН описаны в McGoon et al., Chest, 126, 14-34, 2004, которая включена здесь в качестве ссылки в целом.

Следующий перечень представляет собой классификацию 2003 г., предложенную на Третьей Международной Конференции по Легочной Гипертензии: РАН, IPAH, FPAH, коллагеновая болезнь сосудов, врожденные системно-легочные шунты (крупных сосудов, мелких сосудов, оперированные или не оперированные), портальная гипертензия, медикаментозная и токсическая гипертензия, другая (гликогеноз, болезнь Гоше, наследственная геморрагическая телеангиэктазия (болезнь Рандю-Вебера-Ослера), гемоглобинопатия, миелопролиферативное заболевание, спленэктомия), связанные со значительным вовлечением вен и капилляров, легочная венозная гипертензия, гемангиоматоз легочных капилляров, левосторонняя атриовентрикулярная блокада сердца, левосторонний порок клапанов сердца, легочная гипертензия, связанная с гипоксемией, хроническое обструктивное заболевание легких (ХНЗЛ), интерстициальное заболевание легких, нарушение дыхания во время сна, альвеолярная гиповентиляция, длительное нахождение на больших высотах, РН вследствие хронического тромбозного и/или эмболического заболевания, тромбоэмболической обструкции проксимальных легочных артерий, тромбоэмболической обструкции дистальных легочных артерий, легочной эмболии (опухоль, паразиты, инородный материал), саркоидоза, гистиоцитоза X, лимфангиоматоза, компрессии легочных сосудов (аденопатия, опухоль, фиброзирующий медиастинит).

Каждое из вышеупомянутых заболеваний может быть связано с повышенным риском легочной гипертензии, включая лиц, имеющих, например, врожденный порок сердца (например, синдром Эйзенменгера); заболевание левых отделов сердца; заболевание легочных вен (например, фиброзное сужение ткани или окклюзия легочных вен и венул); заболевание легочных артерий; заболеваний, вызывающих альвеолярную гипоксию; фиброзные заболевания легких; синдром Вильямса; лиц с внутривенными травмами, связанными с употреблением наркотиков; легочным васкулитом (таким как синдромы Вегенера, Гудпасчура и Хурга-Штраусса); эмфиземой; хроническим бронхитом; кифосколиозом; кистозным фиброзом; синдромом Пиквика и синдромом ночного апноэ; легочным фиброзом; саркоидозом; силикатозом; CREST (Calcinosis Raynaud Esophagus Sclerosis Teleangiectasiae - фиброзно-склеротические изменения кожи, стромы внутренних органов и симптоматика обли-терирующего эндартериита в форме распространенного синдрома Рейно) (кальциноз кожи, синдром Рейно; нарушение моторики пищевода; акросклероз и телеангиэктазия) и другими заболеваниями соединительной ткани. Например, лицо, имеющее мутацию BMPR2 (рецептор II костного морфогентического белка), имеет риск 10-20% приобретения FPAH на протяжении жизни. Лица с геморрагической наследственной телеангиэктазией также были определены как подверженные риску IPAH, особенно лица, несущие мутации в ALK1. См. McGoon et al., Chest, 2004, 126, 14-34.

Согласно изобретению термин «лечение» относится к введению фармацевтической композиции после установления симптомов легочной гипертензии, тогда как «предотвращение» относится к введению до установления симптомов, в частности, пациентам с риском легочной гипертензии. Термин «управление» охватывает предотвращение рецидивов легочной гипертензии у пациента, страдающего от легочной гипертензии.

Введение

Соединения или комбинации лекарственных веществ настоящего изобретения могут вводиться в любой форме любым эффективным путем, включая, например, оральный, парентеральный, энтеральный, внутривенный, интраперитонеальный (внутрибрюшинный), топический, трансдермальный (например, с использованием любой стандартной накладки), офтальмический, назальный, местный, неоральный, такой как аэрозольный, ингаляционный, субкутанный (подкожный), внутримышечный, буккальный, сублингвальный, ректальный, вагинальный, внутриартериальный и интратекальный и т.д. Они могут вводиться самостоятельно или в комбинации с любыми компонентами, активными или неактивными.

Предпочтительным является оральное введение.

Соединения или комбинации лекарственных веществ настоящего изобретения могут быть переведены известным способом в обычные лекарственные формы, которые могут быть жидкими или твердыми, например, но не ограничиваясь ими, обычные таблетки и таблетки с кишечно-растворимым покрытием, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, растворы, суспензии, сиропы, твердые или жидкие аэрозоли и эмульсии.

Примеры твердых лекарственных форм для орального введения описаны в предварительной заявке США №60/605,752 и 60/658,827.

Комбинации согласно настоящему изобретению могут вводиться в любое время и в любой эффективной форме. Например, соединения могут вводиться одновременно, например, как единая композиция или единица дозировки (например, пилюля или жидкость, содержащие обе композиции), или они могут вводиться как раздельные композиции, но в одно и то же время (например, когда одно из лекарств вводится внутривенно, а другое вводится орально или внутримышечно). Лекарства также могут вводиться последовательно в различные моменты времени. Средства могут быть обычным путем переведены в препаративные для достижения требуемых скоростей высвобождения на протяжении длительных периодов времени, например, 12-часового, 24-часового. Это может быть достигнуто путем использования веществ и/или их производных, которые имеют подходящий период метаболического полураспада, и/или путем использования лекарственных форм с контролируемым высвобождением.

Комбинации лекарственных веществ могут быть синергическими, например, когда совместное действие лекарств таково, что объединенный эффект больше, чем алгебраическая сумма их индивидуальных эффектов. Соответственно, могут вводиться уменьшенные дозы лекарств, например, со снижением токсичности или других вредных или нежелательных эффектов, и/или могут использоваться те же дозы, которые используются при раздельном введении веществ, но с достижением большей эффективности.

Соединения или комбинации лекарственных веществ настоящего изобретения могут быть, кроме того, комбинированы с любой другой подходящей добавкой или фармацевтически приемлемым носителем. Такие добавки включают любые из уже упомянутых веществ, а также любые из традиционно используемых веществ, такие как вещества, описанные в Reminfiton: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, eds., 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000); Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman et al., eds., 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1986); Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick and Boylan, eds., 2nd edition, Marcel Dekker, 2002). Они могут быть обозначены здесь термином «фармацевтически приемлемые носители» для указания того, что они комбинируются с активным лекарственным препаратом и могут безопасно вводиться лицу для терапевтических целей.

Кроме того, соединения или комбинации лекарственных веществ настоящего изобретения могут вводиться с другими активными веществами или применяться совместно с другими методами лечения (терапиями), которые используются для лечения любого из вышеупомянутых заболеваний и/или состояний.

Другие терапии согласно изобретению включают, но не ограничены ими, например, физическую или механическую терапию, такие как электростимуляция, акупунктура, магнитотерапия или местное применение полиуретановых пленок.

Настоящее изобретение также предоставляет комбинации, по меньшей мере, одного соединения формулы I и, по меньшей мере, одного другого терапевтического средства, упомянутого выше, пригодные для лечения заболевания или состояния. «Комбинации» для целей изобретения включают:

- отдельные композиции или лекарственные формы, которые содержат, по меньшей мере, одно соединение формулы I и, по меньшей мере, одно другое терапевтическое средство, упомянутое выше;

- комбинированные упаковки, содержащие, по меньшей мере, одно соединение формулы I и, по меньшей мере, одно другое терапевтическое средство, упомянутое выше, подлежащие введению одновременно или последовательно;

- наборы, которые содержат, по меньшей мере, одно соединение формулы I и, по меньшей мере, одно другое терапевтическое средство, упомянутое выше, упакованные отдельно друг от друга как единицы дозировки или как независимые единицы дозировки, с указаниями и без указаний, что они подлежат введению одновременно или последовательно; и

- раздельные независимые лекарственные формы, по меньшей мере, одного соединения формулы I и, по меньшей мере, одного другого терапевтического средства, упомянутого выше, которые действуют совместно для достижения терапевтического эффекта, например, лечения одного и того же заболевания, когда вводятся одновременно или последовательно.

Дозировка каждого из веществ комбинации может быть выбрана относительно другого и/или в зависимости от типа заболевания и/или клинической картины заболевания с целью обеспечения требуемой терапевтической активности. Например, активные вещества в комбинации могут находиться и вводиться в фиксированном сочетании. Под «фиксированным сочетанием» здесь подразумеваются фармацевтические формы, в которых компоненты находятся в фиксированном соотношении, которое обеспечивает требуемую эффективность. Эти величины могут быть определены по стандартной методике для отдельного пациента, когда для выбора подходящей дозировки используются различные параметры (например, тип заболевания, возраст пациента, клиническая картина заболевания, состояние здоровья пациента, вес и т.д.), или величины могут быть относительно стандартными.

Количество вводимого активного компонента может изменяться в широких пределах в соответствии с такими факторами, как вид соединения и используемая единица дозировки, способ и время введения, период лечения, возраст, пол и общее состояние пациента, подвергающегося лечению, этиология и степень развития подвергающегося лечению состояния, скорость метаболизма и выведения (экскреции) лекарственного препарата, возможные комбинации лекарственных препаратов и взаимодействие между лекарствами и т.п.

Предпочтительным является использование соединения формулы I в количестве от 20 до 2000 мг, предпочтительно от 40 до 800 мг и более предпочтительно от 50 до 600 мг.

Особое предпочтение отдается количеству соли р-толуенсульфоновой кислоты метиламида 4{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-уреидо]-фенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты в фармацевтической композиции от 27 до 2740 мг, предпочтительно от 54 до 1096, более предпочтительно от 68 до 822 мг.

В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение формулы I вводится в комбинации с, по меньшей мере, одним дополнительным терапевтическим средством в количестве, которое может быть определено специалистами в данной области согласно их профессиональной оценке.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению вводится один или более, предпочтительно до трех и более предпочтительно до двух раз в день. Предпочтительным является введение оральным путем. При каждом введении количество одновременно принятых таблеток или капсул не должно превышать двух.

Тем не менее, в некоторых случаях может быть полезным отклонение от указанных количеств, в зависимости от веса тела, индивидуальной переносимости активного компонента, типа препарата и времени или интервала, на протяжении которого осуществляется введение. Например, в некоторых случаях могут быть достаточными количества, меньшие чем вышеупомянутый минимум, в то время как в других случаях должен быть превышен указанный верхний предел. В случае введения сравнительно больших количеств может быть целесообразным их разделение на несколько отдельных доз на протяжении дня.

Комбинация может содержать эффективные количества, по меньшей мере, одного соединения формулы I и, по меньшей мере, одного другого терапевтического средства, упомянутого выше, которое способствует достижению большей терапевтической эффективности по сравнению со случаем, когда одно из двух соединений используется отдельно. Комбинация может быть полезной для лечения, предотвращения или управления легочной гипертензией в случае, когда терапевтический эффект не наблюдается при раздельном применении веществ или когда при введении комбинации наблюдается усиленный эффект.

Относительное содержание каждого соединения в комбинации может быть также выбрано на основе их соответствующих механизмов действия и биологии заболевания. Относительное содержание каждого соединения может изменяться в широких пределах и данное изобретение включает комбинации для лечения, предотвращения или управления легочной гипертензией, в которых количества соединения формулы I и другого терапевтического средства могут регулироваться обычным образом, так, что одно из них находится в больших количествах.

Высвобождение одного или более веществ комбинации может быть также контролируемым, когда это уместно, с целью обеспечения требуемой терапевтической активности, в случае использования простой лекарственной формы, комбинированной упаковки, набора или раздельных независимых лекарственных форм.

Предпочтительным является использование комбинации, содержащей соединение формулы I и, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей ингибиторы фосфодиэстеразы V, антагонисты эндотелина, аналоги простациклина, ингибиторы киназы и ингибиторы эластазы. Более предпочтительным является использование комбинации, содержащей метиламид 4{4-[3-(4-хлоро-3-трифторометилфенил)-уреидо]-3-фторофенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты (BAY 43-9006) или соли р-толуенсульфоновой кислоты метиламида 4{4-[3-(4-хлоро-3-трифторометилфенил)-уреидо]-3-фторофенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты и, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей тадалафил, силденафил, варденафил, бозентан, ситаксентан, иломедин, трепростинил и эпопростенол. Наиболее предпочтительным является использование комбинации, содержащей метиламид 4{4-[3-(4-хлоро-3-трифторометилфенил)-уреидо]-3-фторофенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты или соли р-толуенсульфоновой кислоты метиламида 4{4-[3-(4-хлоро-3-трифторометилфенил)-уреидо]-3-фторофенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты и бозентан или варденафил.

Примеры:

Действие соединений и комбинаций лекарственных средств согласно данному изобретению протестировано in vitro на изолированных легочных артериях крыс и in vivo на крысах с легочной гипертензией, подвергшихся воздействию монокроталина.

Изолированные малые легочные артерии

Самцы крыс линии Wistar (250-300 г) подвергались анестезии эфиром, и легкие удалялись. Левый легочный артериальный сосуд рассекался и помещался в охлажденный льдом Krebs-Henseleit (КН) буфер следующего состава (в ммоль/л): NaCl 112, KCl 5.9, CaCl₂ 2.0, MgCl₂ 1.2, NaH₂PO₄ 1.2, NaHCO₃ 25, глюкоза 11.5 и, при необходимости, соединение/комбинация, подлежащие тестированию, в концентрации от 10^-10 до 10^-4 моль/л.

Для измерения изометрического напряжения сегменты в виде кольца 2 мм длиной устанавливались в камере малого объема миографа. Через просвет сегментов вводились две проволоки (диаметром 40 мкм) и закреплялись согласно методу, описанному Mulvany и Halpern (Circulation Research 1977; 41:19-26). После 30-минутного периода установления равновесия в насыщенном кислородом растворе КН при 37°С и pH 7.4 сегменты сокращались до диаметра просвета, оптимального для развития активного напряжения, который определялся на основе коэффициента напряжения внутренней окружности стенки сегментов путем установления длины их внутренней окружности на уровне 90% от длины, которую бы имели сосуды, если бы они подвергались воздействию пассивного напряжения, эквивалентного напряжению, производимому трансмуральным давлением в 30 мм рт.ст.

Впоследствии сегменты трижды промывались раствором КН и оставлялись для достижения равновесия на 30 мин. Затем тестировалась сократимость сегмента путем начального воздействия раствора с высокой концентрацией К⁺ (120 ммоль/л, К⁺-КН раствор, который идентичен раствору КН за исключением того, что NaCl заменен на КС1 на эквимолярной основе).

Сосуды затем подвергались предварительному сокращению с применением К⁺-КН раствора (50 ммоль/л). Когда сокращение стабилизировалось, строилась кривая дозовой зависимости с накоплением для исследуемого соединения/комбинации. Стабилизированное сокращение, вызванное К⁺-КН раствором (50 ммоль/л), определяется как 100%-ное напряжение. Релаксация выражается как напряжение в процентах.

Давление в легочной артерии у крыс, подвергшихся воздействию монокроталина

Самцы крыс линии Sprague Dawley (250-300 г) подвергались подкожному воздействию монокроталина с дозой 60 мг/кг (нулевой день). На 14-й день после инъекции монокроталина вводилось соединение/комбинация, подлежащее тестированию. На 28-й день измерялись параметры гемодинамики, то есть давление в правом желудочке, кровяное системное давление, частота сердечных сокращений, насыщение артериальной и венозной крови кислородом, и сравнивались с параметрами не подвергавшихся воздействию контрольных животных.

Результаты:

Крысы, подвергшиеся воздействию монокроталина (МСТ), были рандомизированы для получения метиламида 4{4-[3-(4-хлоро-3-трифторометилфенил)-уреидо]-3-фторофенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты с дозой 3 мг/кг или среды для лекарств (плацебо) через зондовое питание один раз в день после установления умеренной легочной артериальной гипертензии начиная с 14 дней после инъекции МСТ и до 28-го дня. У животных с вызванной МСТ легочной артериальной гипертензией лечение метиламидом 4 {4-[3-(4-хлоро-3-трифторометилфенил)-уреидо]-3-фторофенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты заметно снизилось систолическое давление правого желудочка по сравнению с животными, получавшими среду для лекарств (контроль: 25±0,56; соль р-толуенсульфоновой кислоты метиламида 4{4-[3-(4-хлоро-3-трифторометилфенил)-уреидо]-3-фторофенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты: 36,50±1,50 мм рт.ст. против плацебо: 71,02±5,38 мм рт.ст.) (среднее значение ± SEM (стандартная ошибка среднего)). Этот эффект соли р-толуенсульфоновой кислоты метиламида 4{4-[3-(4-хлоро-3-трифторометилфенил)-уреидо]-3-фторофенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты параллельно сопровождался полным ингибированием гипертрофии левого желудочка (соотношение объемов правый желудочек/левый желудочек+межжелудочковая перегородка контроль: 0,26±0,01; соль р-толуенсульфоновой кислоты метиламида 4{4-[3-(4-хлоро-3-трифторометилфенил)-уреидо]-3-фторофенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты: 0,26±0,01 против плацебо: 0,54±0,04.

Пример 1: Таблетки немедленного высвобождения и необязательно последующее пленочное покрытие (см. таблицу).

1.2. Способ производства

Шаг а) Гранулирование

Микронизированный метиламид 4{4-[3-(4-хлоро-3-трифторометилфенил)-уреидо]-3-фторофенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и гипромеллозу смешивают в течение 2 минут в мешалке с большими сдвиговыми усилиями для получения порошковой смеси. Лаурил сульфат натрия растворяют в воде. Порошковую смесь гранулируют с раствором в процессе влажной грануляции с использованием мешалки с большими сдвиговыми усилиями. Процесс грануляции завершают, когда гранулят достигает «консистенции снежных шариков». Влажную грануляционную массу гранулируют, используя 4 мм терку, и затем высушивают в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входного воздуха 80-100°С до достижения остаточной влажности от 0,3 до 0,7 мас.% (потери при высушивании). Сухие гранулы просеивают, используя 2 мм сито.

Шаг b) прессование таблеток

Гранулят смешивают со стеаратом магния и кроскармеллозой натрия, используя барабанный смеситель в течение от 5 до 10 мин. Смесь разделяют на отдельные порции и прессуют в таблетки, используя стандартный ротационный таблеточный пресс при обычной скорости таблетирования от 25,000 до 250,000 таблеток/час.

Шаг с) пленочное покрытие

Альтернатива I:

Гипромеллозу, полиэтиленгликоль (Macrogol), диоксид титана и оксид железа III красный соединяют с очищенной водой до получения гомогенной покрывающей суспензии, которую напыляют на таблетки в перфорационном барабанном устройстве для нанесения покрытий.

Альтернатива II:

Коммерчески доступный Opadry Red YS2-15531 соединяют с очищенной водой до получения гомогенной покрывающей суспензии, которую напыляют на таблетки в перфорационном барабанном устройстве для нанесения покрытий.

1. Применение соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для производства лекарственного средства для лечения, предотвращения или управления легочной гипертензией,
где указанное соединение формулы II представляет собой

где R_a и R_b означают независимо водород и С₁-С₄-алкил,
А означает

и
В означает фенилен, фторзамещенный фенилен или дифторзамещенный фенилен.

2. Применение по п.1, где
R_a означает водород,
R_b означает метил,
А означает

и
В означает фенилен или фторзамещенный фенилен.

3. Применение по п.1, где соединение формулы II имеет также структуру одной из приведенных ниже формул Z1 или Z2 или его соли, сольвата или гидрата:

или

4. Применение по п.3, где соединение формулы II представляет собой тозилатную соль соединения формулы Z1.