Способ получения (s)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4н-[1,4]бензоксазина

Изобретение относится к способу получения (S)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина формулы (S)-1. Способ осуществляют взаимодействием рацемического 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина формулы (I) с хлорангидридом (S)-напроксена формулы (II) в толуоле или дихлорметане при температуре от 0 до -40°С и при мольном соотношении соединение (I) - соединение (II) 1:0,5. Полученную смесь обрабатывают гексаном и перекристаллизовывают из этилового спирта с получением соединения формулы (III). Проводят кислотный гидролиз соединения (III) в смеси уксусной и соляной кислот при температуре 92-96°С в течение 8-10 часов с получением соединения (S)-1. Технический результат - усовершенствованный способ получения (S)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина, имеющего содержание основного вещества не менее 99,9% и энантиомерный избыток не менее 99,8%. 1 табл.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, которые полезны при получении антибактериальных соединений, в частности антибиотика левофлоксацина, обладающего высокой антимикробной активностью; и способам их получения.

Предшествующий уровень техники

Известные методы получения (S)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина ((S)-1) можно разделить на две основные группы.

Первая группа методов включает методы асимметрического синтеза, основанные на 1) асимметрическом восстановлении иминов под действием хиральных восстанавливающих агентов [ЕР 273399. Preparation of optically active 2,3-dihydrobenzoxazine derivatives as intermediates for ofloxacin and related antibacterials / Hayakawa J., Atarashi S. (Daiichi Seiyaku Co., Ltd., Japan) // Appl. 06.07.88 JP 86/314095, 25.12.86. 12 pp.; Atarashi S., Tsurumi H., Fujiwara Т., Hayakawa J. Asymmetric reduction of 7,8-difluoro-3-methyl-2H[l,4]benzoxazine. Synthesis of a key intermediate of (S)-(-)-ofloxacin (DR-3355) // J. Heterocyclic Chem. - 1991. - V.28. - P.329-331] и хиральных катализаторов на основе комплексов Ir(I) [JP 05246995. Preparation of optically active benzo-fused cyclic amine / Yukimoto J., Kanai K., hianaga M., Achinami K. (Daiichi Seiyaku Co., Ltd., Japan) // Appl. 02.03.92 JP 92-44308, 24.09.93. 6 pp.; Satoh К., Inenaga M., Kanai K. Synthesis of a key intermediate of Levofloxacin via enantioselective hydrogenation catalyzed by iridium(I) complexes // Tetrahedron: Asymmetry. - 1998. - V.9(15). - P.2657-2662; PCT Int. Appl. (2009) WO 2009005024. Method for producing optically active amines by asymmetric reduction of imines / Maeda S. (Hamari Chemicals, Ltd., Japan) // Appl. 30.06.2008 JP 61809]; 2) асимметрическом синтезе с использованием хиральных синтонов - диолов [ЕР 322815. Propoxybenzene derivatives, their preparation and use in the preparation of benzoxazine derivatives, especially antibacterials such as ofloxacin / Fujiwara Т., Ebata T. (Daiichi Seiyaku Co., Ltd., Japan) // Appl. 23.12.88 JP 87-336489, 22 pp.; EP 368410. Optically active benzoxazines and benzothiazines and a process for their stereospecific preparation / Van Zoest W.J., Marx A.F., Koger H.S., Booy J. (Gist-Brocades N.V., Neth.) // 16.05.90 EP Appl. 88/202484, 07.11.88; 56 pp.; JP 08269024. Preparation of benzoxazine derivative as intermediate for bactericides / (Korea institute of Science and Technology, S. Korea) // 15.10.96 Appl. JP 96-54702, 12.03.96; 5 pp.; Kang S.B., Ahn E.J., Kim Y., Kim Y.H. A facile synthesis of (S)-(-)-7,8-difluoro-3,4-dihydro-3-methyl-2H-1,4-benzoxazme by zinc chloride assisted Mitsunobu cyclization reaction // Tetrahedron Lett. - 1996. - V.37(52). - P.9317-9320], производных аланинола [Bower J.F., Szeto P., Gallagher T. Enantiopure 1,4-benzoxazines via 1,2-cyclic sulfamidates. Synthesis of Levofloxacin // Org. Lett. - 2007. - V.9(17). - P.3283-3286; Parai M.K., Panda G. A convenient synthesis of chiral amino acid derived 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]thiazines and antibiotic Levofloxacin // Tetrahedron Lett. - 2009. - V.50(33). - P.4703-4705] и молочной кислоты [Патент РФ 2258069. Способ получения производного бензоксазина, способы получения его промежуточного соединения и промежуточные соединения / Сато К., Такаянаги Ё., Окано К., Накаяма К., Имура А., Итох М., Яги Ц., Кобаяси Ю., Нагаи Т. (ДАЙИТИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД., Japan) // Заявл. 2002105997/04, 07.09.2000; 121 с. (БИ: 36/2007)].

Все эти методы многостадийны, требуют труднодоступного исходного сырья, не обеспечивают высокий выход целевого продукта и, кроме того, не дают возможности получения бензоксазина (-S)-1 достаточно высокой степени оптической чистоты. Другую группу методов составляют методы разделения рацемического бензоксазина формулы (I) и его производных.

Описаны методы микробиологического и ферментативного разделения в результате гидролиза амидов рацемического бензоксазина [Sakano К., Yokohama S., Hayakawa I., Atarashi S., Kadoya S. Optical resolution of (R,S)-3-(acetoxymethyl)-7,8-difluoro-2,3-dihydro-4H-[1,4]benzoxazine // Agricult. Biol. Chem. - 1987. - V.51(5). - P.1265-1270; JP 02031695. Optical separation of (-)-3-alkyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzooxazines with bacteria / Kuroda H., Miyadera A.. Imura A. (Daiichi Seiyaku Co.. Ltd., Japan) // Appl. JP 88-179616, 19880719; 4 pp.; Miyadera A., Imura A. Enantioselective synthesis of a key intermediate of Levofloxacin using microbial resolution // Tetrahedron: Asymmetry. - 1999. - V.10(1). - P.119-123; JP 2003180390. Manufacture of optically-active phenoxypropanol derivatives and preparation of levofloxacin from the derivatives / Sakamoto K., Tsusaki K. (Daiichi Fine Chemical Co., Ltd., Japan) // Appl.: JP 2002-298544 20021011, 13 pp.].

В патенте Японии [JP 01261380. Resolution of 7,8-dihalo-3-alkyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzoxazines by HPLC / Kuroda H., Miyadera A., Tojo Y. (Daiichi Seiyaku Co., Ltd., Japan) // Appl. JP 88-90952, 19880413; 4 pp.] описано препаративное хроматографическое разделение рацемического бензоксазина (I) методом ВЭЖХ на хиральной неподвижной фазе Chiralcel OD, в результате которого получают (S)-1 с энантиомерным избытком 99,8%.

Известен также способ оптического разделения соответствующего рацемического соединения (I) путем образования соли с (R)-(-)-камфор-10-сульфокислотой, отделения менее растворимой соли бензоксазина (S)-1, с последующим выделением целевого продукта (S)-1 из соли [ЕР 304684. Process for preparation of benzoxazine derivatives / Fujiwara Т., Tsurumi H., Sato Y. (Daiichi Seiyaku Co., Ltd., Japan) // Appl. 01.03.89 JP Appl. 87/194017, 03.08.87; 14 pp.]. Недостатком указанного способа является весьма низкая (49,2%) оптическая чистота получаемого (S)-1.

Одними из методов получения стереоизомера (S)-1 являются методы, основанные на оптическом разделении соответствующего рацемического соединения (соединение (I)) путем образования диастереомерных амидов с производными оптически активных кислот. Так, например, известен способ разделения соответствующего рацемического соединения (I) путем образования диастереомерных амидов с оптически активными производными циклических аминокислот, отделением амида, производного (S)-1, методами кристаллизации и/или жидкостной хроматографии на силикагеле и щелочного гидролиза последнего [ЕР 0206283. Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof / Hayakawa J., Atarashi S., Yokohama S. et al. (Daiichi Seiyaku Co., Ltd., Japan) // Appl. 86108442.4. 20.06.86; 57 pp.]. Недостатком этого метода является недостаточно высокий выход целевого соединения и его сложность, связанная с необходимостью использовать хроматографию для получения целевого соединения (S)-1 достаточно высокой степени оптической чистоты.

Другой способ получения бензоксазина (S)-1 основан на оптическом расщеплении рацемата с помощью N-(сульфонилзамещенного)-(R)-пролина [JP 01175975. Preparation of (S)-3-alkyl-3,4-dihydro-4H[1,4]benzoxazine derivatives by optical resolution with N-(substituted-sulfonyl)-(R)-proline / Fujiwara Т., Yokota T. (Daiichi Seiyaku Co., Ltd., Japan) // Appl. JP 87/333340, 29.12.87; 6 pp.]. Сущность метода состоит во взаимодействии оптически активного (R)-пролина (2) с арилсульфохлоридом и последующей обработке тионилхлоридом с образованием хлорангидрида Н-(сульфонил-замещенного)-(R)-пролина (3), реакции соединения (3) с рацемическим соединением (I) в дихлорэтане в присутствии пиридина с последующим выделением из смеси диастереомерных амидов (4) производного Н-(R)-пролинил-(S)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина (5) фракционной кристаллизацией, его щелочным гидролизом и выделением целевого продукта ((S)-1) (Схема 1). Оптическая чистота (энантиомерный избыток, э.и.) 99%.

Недостатками данного способа являются: 1) малая доступность исходного асимметрического расщепляющего реагента, N-(сульфонилзамещенного)-(R)-пролина, вследствие чего необходим его предварительный синтез из (R)-пролина, являющегося непротеиногенной и, следовательно, относительно дорогой аминокислотой; 2) большой расход оптически активного расщепляющего реагента: 1,2 моль на 1 моль исходного рацемического бензоксазина (I); 3) недостаточный общий выход бензоксазина (S)-1, 30,3%, в расчете на взятый в реакцию бензоксазин (I).

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому методу является способ получения бензоксазина (S)-1 путем кинетического расщепления рацемата с помощью хлорангидрида (2S)-2-(6-метоксинафт-2-ил)пропионовой кислоты ((2S)-напроксена) - соединения (II) [JP 2000178265. Production of (S)-benzoxazme derivative and racemization of (R)-benzoxazine derivative / Chupakhin O.N., Krasnov V.P., Levit G.L., Charushin V.N., Korolyova M.A., Tzoi E.V., Lee H.S., Park Y.J., Kim M.H., Kim K.C. (Samsung General Chem. Co, Ltd., S. Korea) // Appl. 16.12.1998, priority 16.12.1998, 10 pp.] - прототип.

Сущность метода состоит во взаимодействии в органическом растворителе соединения (II) с рацематом (соединение (I)) при мольном соотношении соединение (II) - соединение (I) 0,5-0,6:1,0, соответственно, которое приводит к образованию смеси диастереомерных амидов - N-(2S)-2-(6-метоксинафт-2-ил)пропионил]-(3S)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]-бензоксазина (соединение (III)) и N-[2S)-2-(6-метоксинафт-2-ил)пропионил]-(3R)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4] бензоксазина (соединение (IV)).

В формуле данного изобретения указано, что основной химический процесс (ацилирование рацемического бензоксазина (I) хлорангидридом II) проводят в органическом растворителе, а в примерах реализации изобретения уточняется, что имеются в виду хлорсодержащие растворители - дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ. Указано, что желательно проведение реакции в температурном интервале 10-40°С.

Очевидно, что реакцию ацилирования нельзя проводить в любом органическом растворителе, как указано в формуле изобретения. Так, например, этиловый спирт, используемый в качестве растворителя, будет подвергаться ацилированию хлорангидридом II, что приведет к значительному снижению выхода образующегося амида. По нашим данным, использование продажных хлорсодержащих растворителей требует специальной предварительной очистки от содержащихся в них стабилизаторов, чаще всего спиртов.

Смесь амидов обрабатывают гексаном для их разделения, амид IV подвергают кислотному гидролизу при нагревании, продукт гидролиза амида IV объединяют с непрореагировавшим (R)-1 и подвергают рацемизации при нагревании с серной кислотой с получением I, а амид III подвергают кислотному гидролизу при нагревании в смеси уксусной и соляной кислот (температура реакции не указана ни в формуле изобретения, ни в примерах реализации) с получением целевого продукта (Схема 2).

Следует отметить, что по результатам наших исследований однократная обработка смеси амидов III-IV гексаном не позволяет получать (S,S)-амид (III) достаточной степени оптической чистоты (диастереомерный избыток не более 99,0%), что в дальнейшем приводит к получению целевого соединения, (S)-бензоксазина ((S)-1) с не достаточно высоким энантиомерным избытком (не более 99,0%).

Задачей предлагаемого изобретения является повышение оптической чистоты (энантиомерного избытка) и химической чистоты целевого продукта при одновременном сохранении высокого выхода и обеспечение возможности получения его в промышленных масштабах.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения (S)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3метил-4Н-[1,4]бензоксазина формулы (S)-1

взаимодействием рацемического 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина формулы (I)

,

с хлорангидридом (S)-напроксена формулы (II)

в среде органического растворителя, последующей обработкой полученной смеси амидов формул (III) и (IV)

гексаном и гидролизом выделенного соединения (III) смесью уксусной и соляной кислот при нагревании, в качестве органического растворителя используют толуол или дихлорметан, взаимодействие осуществляют при температуре 0-(-40)°С при мольном соотношении соединение (I) - соединение (II)=1:0,5, а после обработки гексаном осадок дополнительно перекристаллизовывают из этилового спирта, затем выделенное соединение формулы (III) гидролизуют при температуре 92-96°С в течение 9-10 часов. Получают целевой продукт с содержанием основного вещества не менее 99,9% и энантиомерным избытком (э.и.) не менее 99,8% (Схема 3).

(S)-Напроксен используется в качестве субстанции для получения многих противовоспалительных и обезболивающих препаратов и доступен в значительных количествах. Установлено, что хлорангидрид (S)-напроксена (II) значительно быстрее реагирует с (S)-формой, чем с (R)-формой бензоксазина (1) [Charushin V.N., Krasnov V.P., Levit G.L., Korolyova M.A., Kodess M.I., Chupakhin O.N., Kim M.H., Lee H.S., Park Y.J., Kim K. -C. Kinetic resolution of (±)-2,3-dihydro-3-methyl-4H-1,4-benzoxazines with (S)-naprохеn // Tetrahedron: Asymmetry. - 1999. - V.10 (14). - P.2691-2702], поэтому в предлагаемом способе при взаимодействии хлорангидрида (S)-напроксена (II) с рацематом (I) при мольном соотношении (I)-(II) 1,0:0,5 образуется преимущественно (S,S)-амид (III), причем согласно результатам наших исследований условия реакции (природа растворителя и температура реакции) существенным образом влияют на величину диастереомерного избытка (д.и.) и выход образующегося амида III (табл.1). Реакцию ацилирования следует проводить при мольном соотношении (I)-(II) 1,0:0,5, поскольку изменение соотношения реагентов в сторону уменьшения количества хлорангидрида II (менее 0,5) приводит к уменьшению выхода образующегося амида, а увеличение количества хлорангидрида (более 0,5) приводит к снижению содержания (S,S)-амида (III) и увеличению содержания (R,S)-амида (IV) в смеси образующихся амидов.

Диастереомерный избыток (д.и., %) образующегося (S,S)-амида III определяют методом ВЭЖХ на хроматографе Agilent-1100 с диодно-матричным детектором и автосамплером (колонка Phenomenex Luna С 18(2) 250×4.6 мм, размер частиц сорбента 5 мкм; подвижная фаза ацетонитрил:вода 70:30; скорость потока 0.8 мл/мин; детектирование при 230 нм; времена удерживания (S,S)- и (R,S)-амидов: 14.5-15.7 и 17.7-19.3 мин, соответственно). После соответствующей обработки и выделения, методом ВЭЖХ на хиральной фазе (хроматограф Knauer Smartline; колонка 4,6×250 мм Chiralcel-OD-H, элюент - гексан - пропанол-2 100:1, скорость элюирования 1 мл/мин, УФ-детектирование при 230 нм; времена удерживания (R)- и (S)-энантиомеров бензоксазина: 8,3-8,6 и 10,3-10,8 мин, соответственно), определяют энантиомерный избыток (э.и., %) непрореагировавшего (R)-1. Это позволяет рассчитывать значения степени превращения исходного рацемата I (С, %):

и фактора селективности (s), представляющего собой отношение констант скорости реакции отдельных энантиомеров:

[Kagan H.B., Fiaud J.C. Kinetic resolution // Topic Stereochem. - 1988. - V.18. - P.249-330]. Показатели С и s характеризуют эффективность процесса кинетического разделения.

Таблица 1. Влияние условий ацилирования на стереохимические результаты кинетического разделения рацемического бензоксазина (I) хлорангидридом II.

Условия ацилирования Диастереоселективность Степень превращения С, % Фактор селективности s
Растворитель Т, °С Время реакции, ч (S,S)-амид (III), д.и., % (R)-1, э.и., %
тетрагидрофуран +20 24 79,0
диметилформа-
мид
+20 24 39,0
бензол +20 24 79,4 77,6 49 20
толуол +20 6 85,3 74,4 47 28
толуол 0 6 85,9 59,5 41 24
толуол -20 6 92,3 59,7 39 45
толуол -40 6 93,7 58,5 38 57
дихлорметан +20 6 80.0 74,0 48 20
дихлорметан 0 6 79,0 80,6 50 21
дихлорметан -20 6 82,8 78,4 49 21

Как видно из приведенных в табл.1 данных, диастереоселективность ацилирования рацемического бензоксазина (I) хлорангидридом II существенным образом зависит от природы растворителя. Наибольшие значения диастереоселективного избытка (S,S)-амида III наблюдаются в бензоле, толуоле и дихлорметане. Снижение температуры реакции приводит к увеличению диастереоселективности ацилирования (фактор селективности достигает 57 в толуоле при минус 40°С) при некотором снижении степени превращения исходного рацемата. Поскольку бензол имеет температуру замерзания +5,5°С, в настоящей заявке нами предлагается использовать толуол или дихлорметан в качестве растворителей, а реакцию ацилирования проводить при температуре от 0 до минус 40°С, чтобы обеспечить высокую оптическую чистоту (диастереомерный избыток) и выход (S,S)-амида III.

Образующуюся в результате кинетического разделения смесь амидов (III) и (IV) в соотношении от 93:7 до 90:10 обрабатывают гексаном и получают (S,S)-амид III с содержанием основного вещества около 98,0% и диастереомерным избытком около 99,0%. Дополнительная стадия перекристаллизации полученного соединения из этилового спирта приводит к получению чистого (S,S)-амида III (содержание основного вещества не менее 99,9% и диастереомерный избыток не менее 99,9%), который подвергают кислотному гидролизу при нагревании в смеси соляной и уксусной кислот. Общий выход (S,S)-амида III составляет от 72 до 77%, считая на хлорангидрид II.

Гексановые маточные растворы, полученные после обработки смеси амидов и содержащие, в основном, (R,S)-амид (соединение IV) и (R)-бензоксазин ((R)-1), упаривают, остаток подвергают кислотному гидролизу с целью выделения хирального «балласта» - (R)-бензоксазина ((R)-1), который может быть возвращен в процесс путем рацемизации при нагревании в серной кислоте.

Обычно гидролиз амидов протекает с разрывом N-ацильной связи, при этом регенерируется исходная кислота и амин (или его соль). Поскольку первой стадией гидролиза является нуклеофильное присоединение по карбонильной группе, а амины являются плохой уходящей группой, эти реакции часто протекают медленно. Гидролиз протекает легче как в щелочных условиях, где имеется сильный нуклеофил НО-, так и в кислых условиях, где протонирование субстрата способствует нуклеофильной атаке водой и отщеплению амина, причем в том и другом случае гидролиз проводится при нагревании. Следует отметить, что в случае хиральных соединений при проведении гидролиза в достаточно жестких условиях (щелочная или кислая среда, нагревание) существует опасность рацемизации целевых соединений.

Проведенные нами исследования (особое внимание уделялось как оптической чистоте (энантиомерный избыток) целевого соединения - (S)-бензоксазина (S)-1, так и его химической чистоте (содержание основного вещества)), показали, что оптимальным является проведение кислотного гидролиза при температуре от +92 до +96°С в течение 9-10 ч. Выходы целевого соединения высокой оптической (э.и. более 99,8%) и химической чистоты (содержание основного вещества более 99,9%) на этой стадии составляют от 85 до 87%.

Увеличение продолжительности гидролиза и повышение температуры реакции приводит к заметной рацемизации и снижению оптической чистоты целевого соединения, а снижение температуры гидролиза и уменьшение времени реакции приводит к снижению выхода целевого соединения вследствие неполноты прохождения процесса.

Полученный по разработанной схеме (S)-бензоксазин (S)-1 не требует дополнительной очистки.

Поскольку хлорангидрид (S)-напроксена, (S)-2-(6-метоксинафтил-2)пропионил хлорид (соединение II) является соединением не устойчивым при хранении, его получают непосредственно перед проведением стадии ацилирования следующим образом: к суспензии (S)-напроксена в бензоле добавляют при комнатной температуре и перемешивании оксалил хлорид; реакционную массу перемешивают 3-4 часа при комнатной температуре до образования прозрачного желтого раствора, затем упаривают досуха при пониженном давлении; к полученному остатку добавляют гексан, суспензию охлаждают до минус 18°С и оставляют при этой температуре на 2-3 часа; полученный осадок отфильтровывают и промывают гексаном; после высушивании получают соединение II в виде бесцветных кристаллов (температура плавления 96°С). 1Н ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 7,78-7,10 м (6Н, аром.); 4,25 кв (1H, СН, J=6,9 Гц); 3,92 с (3Н, ОСН3); 1,67 д (3Н, СН3, J=6,9 Гц).

Пример 1:

Получение N-[(2S)-2-(6-метоксинафт-2-ил)пропионил1-7,8-дифтор-2.3-дигидро-3(S)-метил-4Н-[1,4]бензоксазина (III).

К раствору 30,0 г (0,162 моль) (RS)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина в 410 мл толуола при перемешивании и температуре 0°С добавляют по каплям раствор 20,1 г (0,081 моль) соединения II в 400 мл дихлорметана. Реакционную массу перемешивают в течение 6 часов при 0°С, затем промывают водой (3 раза по 150 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя и высушивания в вакууме полученный остаток перемешивают в 500 мл гексана при комнатной температуре 2 часа. Полученную суспензию охлаждают до минус 18°С и оставляют при этой температуре на 16 часов. Осадок отфильтровывают в вакууме, промывают на фильтре 2 раза 50 мл охлажденного гексана. После высушивания на воздухе при комнатной температуре получают 24,2 г (75%) соединения III с диастереоизомерным избытком (д.и.) 99,0% (ВЭЖХ: хроматограф Agilent 1100, колонка Phenomenex Luna С 18(2) 250×4.6 мм; подвижная фаза ацетонитрил:вода 70:30; скорость потока 0.8 мл/мин; детектирование при 230 нм; времена удерживания (S,S)- и (R,S)-амидов: 14.5-15.7 и 17.7-19.3 мин). Полученное соединение перекристаллизовывают из 220 мл этанола и получают 24,1 г (75%) соединения III в виде бесцветных кристаллов с диастереоизомерным избытком (д.и.) 99,9%.

Температура плавления от 114 до 116°С.

[α]D от +72,5 до +73,5 (С 1,4; СНСl3).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 100°С) δ, м.д.: 7,77-6,84 м (8Н, аром.); 4,85 квдд (1Н, С3H-бензоксазина, J=6,8; 3,0 и 1,6 Гц); 4,52 кв (1Н, СН-напроксена, J=6,8 Гц); 4,22 дд (1Н, С2HА-бензоксазина, J=11,0 и 1,2 Гц); 4,02 дд (1Н, С2HB-бензоксазина, J=11,0 и 2,7 Гц); 3,86 с (3Н, ОСН3); 1,47 д (3Н, СН3-напроксена, J=6,8 Гц); 0,70 д (3Н, СН3-бензоксазина, J=6,8 Гц).

19F ЯМР (DMSO-d6) δ, м.д.: 20,6 м (F8); 1.75 ддд (F7, J=20,8; 8,2 и 2,4 Гц).

Элементный анализ для C23H21F2NO3.

Вычислено, %: С 69,54; Н 5,33; N 3,52; F 9,56.

Найдено, %: С 69,70; Н 5,33; N 3,53; F 9,54.

ГЖХ (хроматограф Shimadzu GC-2010 с пламенно-ионизационным детектором (кварцевая капиллярная колонка ZB-5 30 м×0.25 мм×0.25 мкм, скорость потока газа-носителя (азот) 30 мл/мин, скорость расхода через колонку 1.0 мл/мин): содержание основного вещества 99,9% (время удерживания (S,S)-амида III 34.5 мин).

Получение (S)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина ((S)-1).

80 г (0,201 моль) соединения III (д.и. 99,9%) растворяют в 500 мл ледяной уксусной кислоты, к полученному раствору добавляют 500 мл концентрированной соляной кислоты, затем нагревают при температуре 92°С в течение 10 часов. Затем реакционную массу упаривают в вакууме до объема 500 мл и выливают в 4000 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают на фильтре 2 раза по 100 мл воды. Фильтрат и промывные растворы нейтрализовывают карбонатом натрия до рН 8-9. Выделяющееся масло экстрагируют бензолом (3 раза по 300 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NaCl (300 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя и высушивания в вакууме получают 32,4 г (87%) соединения (S)-1 в виде бесцветных легкоплавких кристаллов с энантиомерным избытком (э.и.) 99,95% (ВЭЖХ: хроматограф Knauer SmartLine, колонка Chiralcel OD Н, элюент гексан-изопропанол 40:1; время удерживания τS 14-15 мин; (R)-изомер τR 11-12 мин).

Температура плавления от 28 до 29°С.

[α]D от -7,3 до -7,7 (С2; хлороформ).

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 6,55 ддд (1Н, C6H, J=10,0; 9,0 и 8,0 Гц); 6,27 ддд (1Н, С5H, J=9,0; 4,6 и 2,3 Гц); 4,28 дд (1Н, С2HA, J=10,5 и 2,7 Гц); 3,79 дд (1Н, С2HB, J=10,5 и 8,1 Гц); 3,51 дквд (1Н, С3H J=8,1; 6,5 и 2,7 Гц); 1,20 д (3Н, Me, J-6,5 Гц).

19F ЯМР (CDCl3) δ, м.д.: 11,9 ддд (F7, J=21,0; 10.0 и 4,6 Гц); 0,92 ддд (F7, J=21,0; 8,1 и 2,3 Гц).

Элементный анализ для C9H9F2NO.

Вычислено, %: С 58,38; Н 4,90; N 7,57; F 20,52.

Найдено, %: С 58,45; Н 4,78; N 7,72; F 20,30.

ГЖХ (хроматограф Shimadzu GC-2010 с пламенно-ионизационным детектором (кварцевая капиллярная колонка ZB-5 30 м×0.25 мм×0.25 мкм, скорость потока газа-носителя (азот) 30 мл/мин, скорость расхода через колонку 1.0 мл/мин): содержание основного вещества 99,9% (время удерживания (S)-бензоксазина (S)-1 18.3 мин).

Пример 2:

Получение N-[(2S)-2-(6-метоксинафт-2-ил)пропионил]-7,8-дифтор-2.3-дигидро-3(S)-метил-4Н-[1,4]бензоксазина (III).

К раствору 30,0 г (0,162 моль) (R)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина в 410 мл толуола при перемешивании и температуре минус 40°С добавляют по каплям раствор 20,1 г (0,081 моль) соединения II в 400 мл дихлорметана. Реакционную массу перемешивают в течение 6 часов при минус 40°С, затем нагревают до 0°С, промывают водой (3 раза по 150 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя и высушивания в вакууме полученный остаток перемешивают в 500 мл гексана при комнатной температуре 2 часа. Полученную суспензию охлаждают до минус 18°С и оставляют при этой температуре на 16 часов. Осадок отфильтровывают в вакууме, промывают на фильтре 2 раза по 50 мл охлажденного гексана. После высушивания на воздухе при комнатной температуре получают 23,2 г (72%) соединения III с диастереоизомерным избытком (д.и.) 99,1% (ВЭЖХ: хроматограф Agilent 1100, колонка Phenomenex Luna С 18(2) 250×4.6 мм; подвижная фаза ацетонитрил:вода 70:30; скорость потока 0.8 мл/мин; детектирование при 230 нм; времена удерживания (S,S)- и (R,S)-амидов: 14.5-15.7 и 17.7-19.3 мин). Полученное соединение перекристаллизовывают из 220 мл этанола и получают 23,1 г (72%) соединения III в виде бесцветных кристаллов с диастереоизомерным избытком (д.и.) 99,9%.

Получение (S)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина ((S)-1).

80 г (0,201 моль) соединения III (д.и. 99,9%), растворяют в 500 мл ледяной уксусной кислоты, к полученному раствору добавляют 500 мл концентрированной соляной кислоты, затем нагревают при температуре 96°С в течение 9 часов. Затем реакционную массу упаривают в вакууме до объема 500 мл и выливают в 4000 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают на фильтре 2 раза по 100 мл воды. Фильтрат и промывные растворы нейтрализовывают карбонатом натрия до рН 8-9. Выделяющееся масло экстрагируют бензолом (3 раза по 300 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NaCl (300 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя и высушивания в вакууме получают 31,7 г (85%) (S)-1 в виде бесцветных легкоплавких кристаллов с энантиомерным избытком (э.и.) 99,95% (ВЭЖХ: хроматограф Knauer SmartLine, колонка Chiralcel OD Н, элюент гексан-изопропанол 40:1; время удерживания τS 14-15 мин; (R)-изомер τR 11-12 мин).

Пример 3:

Получение N-[(2S)-2-(6-метоксинафт-2-ил)пропионил]-7,8-дифтор-2.3-дигидро-3(S)-метил-4Н-[1,4]бензоксазина (III).

К раствору 400 г (2,16 моль) (R,S)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина в 4200 мл дихлорметана при перемешивании и температуре минус 20°С добавляют по каплям раствор 268,6 г (1,08 моль) соединения II в 3000 мл дихлорметана. Реакционную массу перемешивают в течение 6 часов при минус 20°С, нагревают до 0°С, затем промывают водой (3 раза по 2000 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя и высушивания в вакууме полученный остаток перемешивают в 7200 мл гексана при комнатной температуре 2 часа. Полученную суспензию охлаждают до минус 18°С и оставляют при этой температуре на 16 часов. Осадок отфильтровывают в вакууме, промывают на фильтре 2 раза по 200 мл охлажденного гексана. После высушивания на воздухе при комнатной температуре получают 334 г (78%) соединения III с диастереоизомерным избытком (д.и.) 99,2% (ВЭЖХ: Phenomenex Luna С 18(2) 250×4.6 мм; подвижная фаза ацетонитрил:вода 70:30; скорость потока 0.8 мл/мин; детектирование при 230 нм; времена удерживания (S,S)- и (R,S)-амидов: 14.5-15.7 и 17.7-19.3 мин). Полученное соединение перекристаллизовывают из 3000 мл этанола и получают 330 г (77%) соединения III в виде бесцветных кристаллов с диастереоизомерным избытком (д.и.) 99,9%.

Получение (S)-7,8-дифтор-2.3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина ((S)-1).

80 г (0,201 моль) соединения III (д.и. 99,9%) растворяют в 500 мл ледяной уксусной кислоты, к полученному раствору добавляют 500 мл концентрированной соляной кислоты, затем нагревают при температуре 92°С в течение 10 часов. Затем реакционную массу упаривают в вакууме до объема 500 мл и выливают в 4000 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают на фильтре 2 раза по 100 мл воды. Фильтрат и промывные растворы нейтрализовывают карбонатом натрия до рН 8-9. Выделяющееся масло экстрагируют бензолом (3 раза по 300 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NaCl (300 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя и высушивания в вакууме получают 32,4 г (87%) (S)-1 в виде бесцветных легкоплавких кристаллов с энантиомерным избытком (э.и.) 99,95% (ВЭЖХ: хроматограф Knauer SmartLine, колонка Chiralcel OD Н, элюент гексан-изопропанол 40:1; время удерживания τS 14-15 мин; (R)-изомер τR 11-12 мин).

Способ получения (S)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина формулы (S)-1

взаимодействием рацемического 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина формулы (I)

с хлорангидридом (S)-напроксена формулы (II)

в среде органического растворителя, последующей обработкой полученной смеси амидов формул (III) и (IV)
,
гексаном и гидролизом выделенного соединения (III) смесью уксусной и соляной кислот при нагревании, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют толуол или дихлорметан, взаимодействие осуществляют при температуре 0-(-40)°С при мольном соотношении соединение (I) - соединение (II)=1:0,5, а после обработки гексаном осадок дополнительно перекристаллизовывают из этилового спирта, затем выделенное соединение формулы (III) гидролизуют при температуре 92-96°С в течение 9-10 ч.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям карбоновой кислоты, представленным формулой (I), где R1 представляет (1) атом водорода, (2) С1-4 алкил; Е представляет -СО-; R2 представляет (1) атом галогена, (2) С1-6 алкил, (3) тригалогенметил; R3 представляет (1) атом галогена, (2) С1-6 алкил; R4 представляет (1) атом водорода; R5 представляет (1) С1-6 алкил; представляет фенил; G представляет (1) С1-6 алкилен; представляет 9-12-членный бициклический гетероцикл, содержащий гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, одного или двух атомов кислорода; m представляет 0 или целое число от 1 до 4, n представляет 0 или целое число от 1 до 4, и i представляет 0 или целое число от 1 до 11, где R2 могут быть одинаковыми или разными, когда m равно 2 или более, R3 могут быть одинаковыми или разными, когда n равно 2 или более, и R5 могут быть одинаковыми или разными, когда i равно 2 или более; и R 12 и R13, каждый независимо, представляют (1) С1-4 алкил, (2) атом галогена, (3) гидроксил или (4) атом водорода, или R12 и R13, взятые вместе, представляют (1) оксо или (2) С2-5 алкилен, и где, когда R12 и R13, каждый, одновременно представляют атом водорода, соединение карбоновой кислоты, представленное формулой (I), представляет соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений (1)-(32), перечисленных в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям или к сольватам, где m равно от 0 до 3, Х означает N, Y означает -SO2-, каждый R1 независимо означает галоген, С1-С12алкил, галоген(С1-С 12)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, R 2 означает арил или гетероарил, который представляет собой моноциклический радикал, содержащий от 5 до 12 атомов в цикле, включающий один, два или три гетероатома азота в цикле, необязательно замещенные галогеном или циано, каждый R3 и R 4 независимо означает С1-С12алкил или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу, содержащую в цикле 3-6 атомов, и каждый из R5, R6, R7, R8 и R9 означает водород.
Изобретение относится к способу получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина

Изобретение относится к способу получения бетамиметиков формулы (1), где значения n, R1, R2, R 3 приведены в формуле изобретения, который может быть использован в медицине

Изобретение относится к соединениям формулы (I-а), фармацевтически приемлемым солям, N-оксидам, сольватам и пролекарствам, и фармацевтической композиции на их основе

Изобретение относится к соединению формулы (I), где Аr представляет собой каждый из R2, R3, R4, R5; R4' и R5' представляет собой водород; А представляет собой С(O); D представляет собой кислород или NR8; Е представляет собой CR 63R64CR65R66; R63 и R64 представляют собой водород; R65 и R66 независимо представляют собой водород или С 1-4алкил; k равно 0; m равно 1; R6 представляет собой группу -(X)p-Y-(Z)q-R10 , или R6 представляет собой - или -разветвленный С3-6алкил (возможно замещенный С6циклоалкилом); Х и Z независимо представляют собой С1-4алкиленовую группу; р и q независимо равны 0 или 1; Y представляет собой связь; R8 представляет собой водород; R10 представляет собой водород или насыщенную 5-7-членную кольцевую систему; R7 представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, возможно замещенное галогеном, карбоксилом, С1-6алкилом, С1-2алкокси или 5-членным гетероароматическим кольцом (которое возможно замещено С1-6алкилом); или его фармацевтически приемлемой соли

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным пиридинамида общей формулы I, где n равно 1; R1 и R2 вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH- и -CH=CH-N=CH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, или R2 и R3 вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -S-C(=S)-NH-; -S-CR29=N-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=N-NH-; -O-CH2-O-; -СН2-CH2-СН2-NH, -О-СН2-СН2-О-; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, или R3 и R4 вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, или R4 и R5 вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, и остальные остатки R1, R2, R3, R4 и R5, взаимно независимо, в каждом случае означают Н; где R28 означает F; Cl; Вr или I; R29 и R30, взаимно независимо, в каждом случае означают -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33; -S-R34; где R31, R32, R33 и R34, взаимно независимо, в каждом случае означают линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический С1-10 остаток; R6 означает Н или означает линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический С1-10 остаток; R7 означает водород или -ОН; R8 означает -СF3; или означает незамещенный трет-бутильный остаток; Т означает C-R35 и U означает C-R36, V означает N и W означает C-R38; где R35 и R36 означают Н; где R38 означает -NR40R41; -OR42 или -SR43; где R40, R41, R42 и R43, взаимно независимо, в каждом случае означают линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический C1-10 остаток; или означают насыщенный, незамещенный 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-членный циклоалифатический остаток, или где R40 и R41 в каждом случае вместе с атомом азота в качестве члена кольца, соединяющим их вместе, образуют насыщенный 6-членный гетероциклоалифатический остаток, необязательно замещенный с помощью 1 остатка R57; где R57 означает линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический C1-10 остаток; в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых солей. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы I, лекарственному средству на основе соединения формулы I и применению соединения формулы I. Технический результат: получены новые амидные производные пиридина, полезное для лечения заболеваний, опосредованных ванилоидными рецепторами 1 (VR1/TRPV1 рецепторами). 7 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл., 18 пр.

Изобретение относится к соединению, представленное формулой (I), в которой A1 обозначает бензол или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пиразина, имидазола, тиазола, пиримидина, тиофена, пиридазина, бензоксазина и оксобензоксазина; A2 обозначает бензол, в случае необходимости замещенный фтором, или тиофен; B1 обозначает водород, низший алкил, в случае необходимости замещенный пиперазинилом или морфолино, галогензамещенный низший алкил, низший алкокси, замещенный карбамоилом, ациламино, карбамоил или низший алкилкарбонилокси (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B1 не обозначает ациламино); B2 обозначает водород или функциональную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, выбранную из группы, состоящей из ациламино, пирролидинила, морфолино, пиперидинила, в случае необходимости замещенного ацилом, пиперазинила, в случае необходимости замещенного низшим алкилом или ацилом, пиразолила, диазабицикло[2.2.1]гептила, в случае необходимости замещенного ацилом, и ди-(низший алкил)амино, в случае необходимости замещенного амино или ациламино (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B2 не обозначает ациламино); Y обозначает группу, представленную формулой (II), в которой J обозначает этилен или низший алкинилен; L обозначает связь; M обозначает связь; X обозначает -(CH2)m-, -(CH2)m-O- или -(CH2)m-NR2- (где m означает целое число от 0 до 3, и R2 обозначает водород); D обозначает -NR3-, где R3 обозначает водород; и E обозначает амино, или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы (I) используются и для изготовления фармацевтического средства или фармацевтической композиции, предназначенных для лечения или профилактики заболеваний, связанных с VAP-1. Технический результат - производное бензола или тиофена в качестве ингибитора VAP-1. 9 н. и 4 з.п. ф-лы, 25 табл., 125 пр.

Изобретение относится к конкретным соединениям или их терапевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения и представляющим производные сульфонилбензамида. Также изобретение относится к фармацевтической композиции и способу лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака желудка, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидного злокачественного процесса Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки, причем указанная композиция включает эксципиент и терапевтически эффективное количество производного сульфонилбензамида или его терапевтически приемлемую соль. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 45 пр.

Изобретение относится к способу получения -7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина формулы -1

Наверх