Способ получения производных 11н-индоло [2,3-c]хинолина



Способ получения производных 11н-индоло [2,3-c]хинолина
Способ получения производных 11н-индоло [2,3-c]хинолина
Способ получения производных 11н-индоло [2,3-c]хинолина
Способ получения производных 11н-индоло [2,3-c]хинолина
Способ получения производных 11н-индоло [2,3-c]хинолина
Способ получения производных 11н-индоло [2,3-c]хинолина

 


Владельцы патента RU 2439071:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ГОУ ВПО "КубГТУ") (RU)

Настоящее изобретение относится к новому синтезу производных 11Н-индоло[2,3-с]хинолина формулы I, которые могут быть использованы в синтезе новых препаратов фармацевтического назначения. В способе получения производных 11Н-индоло[2,3-с]хинолина общей формулы I

Индекс R R1 R2 Н Н Н Cl Н Н Cl ОСН3 ОСН3 СН3 Н Н Н ОСН3 Н

соответствующие 4-[2-(2-нитрофенил)-1Н-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-оны II кипятят в уксусной кислоте в присутствии двадцатикратного мольного избытка карбонильного железа в течение 5 мин. Способ позволяет расширить ассортимент получаемых продуктов и упростить процесс за счет использования других исходных соединений и условий. 2 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных 11H-индоло[2,3-с]хинолина, которые могут быть использованы в синтезе новых препаратов фармацевтического назначения.

Изобретение относится к разработке способа получения производных 11H-индоло[2,3-с]хинолина общей формулы I, представляющих интерес как вещества, обладающие противораковой активностью [Helissey P., Giorgi-Renault S., Renault J., Cros S., Chem. Pharm. Bull., 1989, 37, 675], а также которые могут быть использованы в синтезе противомалярийных препаратов-аналогов алкалоида изокриптолепина [Hostyn S., Maes B.U.W., Pieters L., Lemiere G.L.F., Matyus P., Hajos G., Dommisse R.A., Tetrahedron, 2005, 61, 1571].

Индекс R R1 R2
Ia H H H
Cl H H
Cl ОСН3 ОСН3
СН3 H H
H ОСН3 H

В литературе описаны различные подходы к синтезу производных 11H-индоло[2,3-с]хинолина. Так, при кипячении азидов 3-фенилхинолина в о-дихлорбензоле происходит региоселективная термическая циклизация в производные 11H-индоло[2,3-с]хинолина [Trecourt F., Mongin F., Mallet M., Quéguiner G., Synthetic Communications, 1995, 25, 4011], также эти соединения получают окислительной фотохимической циклизацией 4-(N-фенил)аминохинолинов в смеси бензола, метанола и серной кислоты при облучении ультрафиолетом в присутствии следов йода [Dhanabal Т., Sangeetha R., Mohan P.S., Tetrahedron, 2006, 62, 6258].

Другим способом получения является реакция Фишера, взаимодействие 2,3-дигидро-1-H-хинолин-4-она с фенилгидразинами в уксусной кислоте в присутствии серной кислоты [Rousseil О., Buu-Hoi N.P., Jacquignon P., Journal of the Chemical Society, 1965, 5458; He L., Chang H., Chou Т., Savaraj N., Cheng C.C., European Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 38, 101].

Существуют также методы, основанные на палладий катализируемой реакции циклизации 4-N-(2-галогенфенил)аминохинолина [Meyers С., Rombouts G., Loones K.T.J., Coelho A., Maes B.U.W., Adv. Synth. Catal., 2008, 350, 465; Jonckers T.H.M,. Maes B.U.W., Lemiere G.L.F., Rombouts G, Pieters L., Haemers A., Dommissea R.A., Synltett, 2003, 5, 615], приводящий к производным 11H-индоло[2,3-с]хинолина.

Недостатком описанных методов является либо низкая селективность, либо применение дорогостоящих катализаторов на основе палладия.

Задача изобретения - разработка способа получения производных 11Н-индоло[2,3-с]хинолина I, позволяющего расширить номенклатуру потенциально биологически активных веществ и представляющих собой удобные исходные соединения для синтеза аналогов алкалоида изокриптолепина.

Техническим результатом является обеспечение введения требуемых заместителей в целевой продукт при одновременном формировании хинолинового ядра.

Технический результат достигается тем, что в способе получения производных 11H-индоло[2,3-с]хинолина доступные 4-[2-(2-нитрофенил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-оны II [Butin A.V., Uchuskin M.G., Pilipenko A.S., Tsiunchik F.A., Cheshkov D.A., Trushkov I.V., Eur. J. Org. Chem., 2010, 920] кипятят в уксусной кислоте в присутствии карбонильного железа в течение 5 мин.

Индекс R R1 R2
Н Н Н
Cl Н Н
Cl ОСН3 ОСН3
СН3 Н Н
Н ОСН3 Н

В основе заявляемого метода лежит взаимодействие электрофильного атома углерода с нуклеофильным атомом азота при одновременном формировании хинолинового каркаса, описанное в работе [MacPhillamy H.B., Dziemam R.L., Lucas R.A., Kuehne M.E., J. Am. Chem. Soc., 1958, 2172].

Температуры плавления, данные элементного анализа и спектральные характеристики 11H-индоло[2,3-с]хинолина Iа-д приведены в таблице 1.

Полученный технический результат позволяет расширить ряд производных 11H-индоло[2,3-с]хинолина Iа-д, а тем самым и номенклатуру потенциально биологически активных соединений.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Примеры осуществления заявляемого способа получения 11H-индоло[2,3-с]хинолина.

Пример 1.

Смесь 0.5 г (1.6 ммоль) 4-[2-(2-нитрофенил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она Iа, 1.83 г (32 ммоль) карбонильного железа и 25 мл уксусной кислоты нагревают до полного растворения исходного соединения и кипятят в течение 5 мин. Затем реакционную смесь выливают в 500 мл воды, нейтрализуют NaHCO3, экстрагируют этилацетатом (20×15 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают с активированным углем и упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из 1,4-диоксана. Выход 68% (0. 24 г).

Тпл.>250 (разложение).

Найдено C18H14N2O3, % С, 82.60; Н 4.70; N 12.80.

Вычислено: С 82.55; Н 4.62; N 12.83.

Спектр 1Н ЯМР (CDCl3), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц): 7.32-7.37 (м, 1Н, HAr), 7.48-7.53 (м, 1Н, HAr), 7.68-7.78 (м, 3Н, HAr), 8.13-8.16 (м, 1Н, HAr), 8.31-8.34 (м, 1Н, HAr), 8.52-8.55 (м, 1Н, HAr), 9.61 (с, 1Н, HPy), 12.75 (с, 1Н, NH).

Спектр 13С ЯМР (CDCl3), (δ, м. д.): 111.9, 114.3, 117.0, 120.1, 120.6, 121.9, 122.1, 125.6, 125.7, 128.1, 129.2, 138.8, 139.9, 144.6, 145.1.

Пример 2.

Смесь 0.5 г (1.6 ммоль) 4-[2-(2-нитрофенил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она Ia, 0.183 г (3.2 ммоль) карбонильного железа и 25 мл уксусной кислоты нагревают до полного растворения исходного соединения и кипятят в течение 10 мин. Затем реакционную смесь выливают в 500 мл воды, нейтрализуют NaHCO3, экстрагируют этилацетатом (20×15 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают с активированным углем и упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из 1,4-диоксана. Выход 25% (0.09 г).

Пример 3.

Смесь 0.5 г (1.6 ммоль) 4-[2-(2-нитрофенил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она Iа, 3.66 г (64 ммоль) карбонильного железа и 25 мл уксусной кислоты нагревают до полного растворения исходного соединения и кипятят в течение 5 мин. Затем реакционную смесь выливают в 500 мл воды, нейтрализуют NaHCO3, экстрагируют этилацетатом (20×15 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают с активированным углем и упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из 1,4-диоксана. Выход 67% (0.238 г).

Пример 4.

Смесь 0.5 г (1.6 ммоль) 4-[2-(2-нитрофенил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она Iа, 1.83 г (32 ммоль) карбонильного железа и 25 мл уксусной кислоты нагревают до полного растворения исходного соединения и кипятят в течение 20 мин. Затем реакционную смесь выливают в 500 мл воды, нейтрализуют NaHCO3, экстрагируют этилацетатом (20×15 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают с активированным углем и упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из 1,4-диоксана. Выход 55% (0.2 г).

В таблице 2 приведены данные о влиянии времени реакции, избытка карбонильного железа на выход 11H-индоло[2,3-с]хинолина Iа (примеры 1-4).

Таблица 2
Влияние реакционных условий на выход 11H-индоло[2,3-с]хинолина Iа
Пример Соотношение Время реакции, мин Выход, %
соединение Ia, моль Железо карбонильное, моль
1 1 20 5 68
2 1 2 10 25
3 1 40 5 67
4 1 20 20 55

Как видно из таблицы 2, оптимальным условием синтеза целевого продукта 11H-индоло[2,3-с]хинолина I является кипячение 4-[2-(2-нитрофенил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-онов II, в уксусной кислоте с двадцатикратным избытком карбонильного железа в течение 5 мин. Увеличение избытка карбонильного железа не приводит к увеличению выхода продукта реакции, а при двукратном наблюдается осмоление и выход не превышает 25%.

Более продолжительное кипячение приводит к осмолению и, как следствие, к снижению выхода целевого продукта.

Заявляемым способом получен ряд производных 11H-индоло[2,3-с]хинолина Iа-д.

Способ получения производных 11Н-индоло[2,3-с]хинолина общей формулы I

Индекс R R1 R2
Н Н Н
Cl Н Н
Cl ОСН3 ОСН3
СН3 Н Н
Н ОСН3 Н

характеризующийся тем, что производные 4-[2-(2-нитрофенил)-1Н-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она II кипятят в уксусной кислоте в присутствии двадцатикратного мольного избытка карбонильного железа в течение 5 мин.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. .

Изобретение относится к соединениям и композициям, содержащим указанные соединения, действующим в качестве ингибиторов взаимодействия между MDM2 и p53. .

Изобретение относится к новым диариламин-содержащим соединениям формулы (I) или формулы (46), их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора рецептора c-kit.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой А обозначает бензольное кольцо; Аr обозначает нафталенил, который необязательно содержит 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил, С2-С6алкенил, С2-С 6алкинил, гидроксигруппу, C1-С6алкоксигруппу, галоген, гетероалкил, гетероалкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, амино- и моно- или ди-С1-С6алкилзамещенную аминогруппу; R1 обозначает водород, галоген, C 1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, карбоксигруппу, гетероалкил, гидроксигруппу, необязательно замещенный гетероциклилкарбонил-С1-С6алкил, или R 1 обозначает N(R')(R )-С1-С6алкил- или N(R')(R )-карбонил-С1-С6алкил-, в котором R' и R независимо выбраны из группы, включающей водород, C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил, гетероалкил, фенил-С1-С6алкил; или R1 обозначает R'-СО-N(R )-С1-С6алкил-, R'-O-СО-N(R )-С1-С6алкил- или R'-SO2 -N(R )-C1-С6алкил-, в котором R' и R независимо выбраны из группы, включающей водород, C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил или необязательно замещенный фенил; R2, R 2' и R2 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, C1-С6алкил, галогенированный C1 -С6алкил или C1-С6алкоксигруппу; n равно 1; и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям, отвечающим формуле в которой X представляет собой одну из следующих групп: - фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из следующих атомов или групп: галогена, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкила, (С3-С7 )циклоалкил(С1-С6)алкила, (С3 -С7)циклоалкил(С1-С6)алкокси, NRaRb, R1 представляет собой атом водорода, галоген, (С1-С6)алкокси, (С1-С6 )алкил, (С3-С7)циклоалкил(С1- С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил(С 1-С6)алкокси, амино, группу NRcRd; причем алкильные и алкоксигруппы могут быть необязательно замещены одним или несколькими галогенами, гидрокси, амино или (С1-С6)алкокси, R2 представляет собой одну из следующих групп: атом водорода, (С1-С6)алкильиую группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из гидрокси, галогена, амино, группы NRaRb, фенильной группы, - (С1-С6)алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из гидрокси, галогена, амино, группы NRaRb, - (С2-С7 )циклоалкил(С1-С6)алкил, - (С3 -С7)циклоалкил(С1-С6)алкокси, - (С2-С6)алкенил, - (С1-С 6)алкинил, - группу -CO-R5, - группу -CO-NR 6R7, - группу -СО-О-R8, - группу -NR9-CO-R10, - группу -NR11R 12, - атом галогена, - цианогруппу, - фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из следующих атомов или групп: галогена, (С1- С6)алкокси, NRaRb, -CO-R5, -CO-NR6 R7, -CO-O-R8, (С3-С7 )циклоалкил(С1-С6)алкила, (С3 -С7)циклоалкил(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими гидроксигруппами или NRaRb, R3 представляет собой атом водорода, (С1 -С6)алкил, (C1-С6)алкокси или атом галогена, R4 представляет собой атом водорода, (С1-С4)алкил, (С1-С4 )алкокси или атом фтора, R5 представляет собой атом водорода, фенильную группу или (С1-С6)алкил, R6 и R7, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или (С1-С6)алкил, или вместе с атомом азота образуют 4-7-членный цикл, необязательно включающий другой гетероатом, выбранный из N, О или S, R 8 представляет собой (С1-С6)алкил, R9 и R10, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или (С1-С6)алкил, R 11 и R12, одинаковые или различные, представляют собой (С1-С6)алкил, или вместе с атомом азота образуют 4-7-членный цикл, необязательно включающий другой гетероатом, выбранный из N, О или S, Ra и Rb независимо друг от друга представляют собой атом водорода, (С1-С 6)алкил или вместе с атомом азота образуют 4-7-членный цикл, Rc представляет собой атом водорода, и Rd представляет собой (С1-С6)алкил и, по меньшей мере, один из заместителей R1, R2, R3 и R4 отличен от водорода; и когда R3 означает метил, X является незамещенным; когда R1 означает метил, X является незамещенным; когда R2 означает хлор, X не является парафторфенилом; в форме основания или соли присоединения кислоты

Изобретение относится к имидазопиридинам формулы I и к их фармацевтически приемлемым солям, где Z1 представляет собой CR1; R1 представляет собой Н; R1' представляет собой Н; Z2 представляет собой CR2; Z3 представляет собой CR3 или N; R2 и R 3 независимо выбирают из Н, галогена; R4 представляет собой Н; Y представляет собой W-C(O)-; W представляет собой или , R5 представляет собой Н; X1 выбирают из R11' и -OR11'; каждый R 11' независимо представляет собой Н, С1-С 12алкил, С2-С8алкенил; X4 представляет собой , R6 представляет собой Н, галоген, циклопропил или -(CR19R20)n-SR16 ; R6' представляет собой Н, галоген; р представляет собой 0, 1, 2 или 3; n представляет собой 0, 1 или 2; где каждый указанный ал кил в R11' независимо замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -(CR 19R20)nOR16 и R21 ; каждый R16 независимо представляет собой Н, С 1-С12алкил; R19 и R20 независимо выбирают из Н, C1-С12алкила; R21 представляет собой циклопропил

Изобретение относится к новым соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, где соединение имеет формулу (I)

Изобретение относится к новым соединениям или его фармацевтически приемлемым солям, где соединение имеет формулу I, которые обладают активностью в отношении вируса гепатита С ("HCV")

Изобретение относится к соединениям формулы и где кольцо Х представляет собой бензол или пиридин; R1 представляет собой замещенный алкил; R2 представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу или необязательно замещенную конденсированную группу гетероциклической группы с кольцом бензола, где заместители необязательно замещенного арила, необязательно замещенной 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы и необязательно замещенной конденсированной группы гетероциклической группы с кольцом бензола выбраны из группы, состоящей из: (1) алкила, необязательно замещенного группой(и), выбранной(и) из галогена и алкоксикарбонила,(2) алкокси, необязательно замещенного галогеном(и), (3) галогена, (4) 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы или (5) амино, необязательно моно- или дизамещенного алкилом, и (6) гидроксила, R3 представляет собой водород или алкил; R4 представляет собой водород, галоген или алкил; R5 представляет собой водород или алкил; R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород или галоген; или его фармацевтически приемлемая соль

Изобретение относится к новым пиридо[2,3-d]пиримидинам формулы (V) и к применению соединений формулы (I), включающей соединения формулы (V), для изготовления лекарственного средства, полезного для ингибирования репликации HCV у млекопитающего, инфицированного HCV, а также фармацевтической композиция на их основе
Наверх