Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение



Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение
Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение

 


Владельцы патента RU 2434868:

ТОЯМА КЕМИКАЛ КО., ЛТД. (JP)
ТАЙСО ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)

Описывается соединение, представленное общей формулой:

[где R1 обозначает необязательно замещенную С212 алкильную, арильную или гетероциклическую группу, которая представляет собой моно- или бициклический 5-11-членный радикал, где в качестве гетероатомов могут быть азот, кислород или сера; Х1 обозначает С24 алкиленовую группу; Х2 обозначает связь; Х3 обозначает группу, представленную общей формулой NR3 или CR4R5NR3 (где R3 обозначает атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу или имино-защитную группу; и R4 и R5 являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу), или связь; Х4 обозначает низшую алкиленовую или низшую алкениленовую или низшую алкиниленовую группу, которая может быть замещена одной или несколькими оксо группами, или связь; X5 обозначает атом серы или связь; Y1 обозначает необязательно замещенный двухвалентный 4-, 5- или 6-членный алициклический углеводородный остаток или необязательно замещенный двухвалентный 5-ти или 6-членный алициклический аминовый остаток, где в качестве гетероатомов могут быть азот или кислород; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом азота или группу, представленную общей формулой CR7 (где R7 обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, циано группу, необязательно защищенную амино группу или амино группу, замещенную одной или несколькими C1-6алкильными группами, низшую алкильную группу, циклоалкильную, низшую алкокси группу или моноциклическую 5-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, где в качестве гетероатомов могут быть азот, кислород или сера, или группа, представленная общей формулой Q1CO2R10 (где R10 обозначает карбоксил-защитную группу и Q1 обозначает низшую алкениленовую группу), при условии, что, по меньшей мере, один из Z3, Z4, Z5 и Z6 представляет собой атом азота], или его соль. Также описан противомикробный агент на основе этого соединения. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут быть полезны в качестве противомикробных агентов. 8 н. и 17 з.п. ф-лы, 6 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям или их солям, которые имеют высокую противомикробную активность против грамположительных бактерий, грамотрицательных бактерий и резистентных бактерий, и относится к противомикробным агентам, содержащим такие соединения или соли. Настоящее изобретение, кроме того, относится к промежуточным соединениям, пригодным для получения таких соединений.

Уровень техники

В клинической практике используются различные типы антибиотиков и синтетических противомикробных агентов для лечения инфекционных заболеваний. Однако в последнее время сообщается о таких резистентных бактериях, как метициллин-резистентные Staphylococcus aureus (MRSA), ванкомицин-резистентные Enterococcus (VRE) и пенициллин-резистентные Streptococcus pneumoniae (PRSP), и терапевтическое лечение пациентов, инфицированных такими резистентными бактериями, представляет собой критически важную задачу. В дополнение к этому появились резистентные к множеству лекарственных средств бактерии, которые развили резистентность к ряду лекарственных средств. Инфекционные заболевания, связанные с бактериями, резистентными к множеству лекарственных средств, не лечатся и представляют собой серьезную проблему во всем мире.

Разработка антибиотиков, эффективных в отношении резистентных бактерий, является очень желательной, и, например, публикация заявки на Международный патент № WO 99/07682 (Патентный документ 1) описывает хинолоновые соединения, которые являются эффективными против MRSA. Публикация заявки на Международный патент № WO 2004/002490 (Патентный документ 2) и публикация заявки на Международный патент WO 2004/002992 (Патентный документ 3) описывают соединения, у которых механизмы действия отличаются от механизмов традиционных лекарственных средств.

Патентный документ 1: публикация заявки на Международный патент № WO 99/07682.

Патентный документ 2: публикация заявки на Международный патент № WO 2004/002490.

Патентный документ 3: публикация заявки на Международный патент № WO 2004/002992.

Описание изобретения

Является желательной разработка лекарственного средства, имеющего высокую противомикробную активность против грамположительных бактерий, грамотрицательных бактерий и резистентных бактерий и имеющего высокую безопасность. Кроме того, промежуточное соединение, пригодное для получения этого лекарственного средства, является в высшей степени желательным.

В этих обстоятельствах, авторы настоящего изобретения осуществляли интенсивные исследования и в результате обнаружили, что соединение, представленное общей формулой [1]:

(где R1 обозначает необязательно замещенную C2-C12 алкильную, арильную или гетероциклическую группу; X1 обозначает необязательно замещенную C2-C4 алкиленовую группу; X2 обозначает группу, представленную общей формулой NR2 (где R2 обозначает атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу или имино-защитную группу), или связь; X3 обозначает группу, представленную общей формулой NR3 или CR4R5NR3 (где R3 обозначает атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу или имино-защитную группу; и R4 и R5 являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу, или R4 и R5 вместе образуют оксо группу), или связь; X4 обозначает необязательно замещенную низшую алкиленовую, низшую алкениленовую или низшую алкиниленовую группу или связь; X5 обозначает атом кислорода, атом серы, сульфинильную группу, сульфонильную группу, группу, представленную общей формулой NR6 (где R6 обозначает атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную, низшую алкенильную или низшую алкинильную группу или имино-защитную группу), или связь; Y1 обозначает необязательно замещенный двухвалентный алициклический углеводородный остаток или необязательно замещенный двухвалентный алициклический аминовый остаток; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом азота или группу, представленную общей формулой CR7 (где R7 обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, циано группу, нитро группу, формильную группу, необязательно защищенную или замещенную амино группу, необязательно замещенную низшую алкильную, циклоалкильную, арильную, низшую алкокси, циклоалкилокси, аралкилокси, алканоильную, уреидо или моноциклическую гетероциклическую группу, или группу, представленную общей формулой Q1CONR8R9, Q1CO2R10 или Q1CN (где R8 и R9 являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную, циклоалкильную, аралкильную, арильную, низшую алкокси, алкансульфонильную или моноциклическую гетероциклическую группу, или они образуют вместе с атомом азота, с которым связаны R8 и R9, необязательно замещенную циклическую амино группу; R10 обозначает атом водорода или карбоксил-защитную группу; и Q1 обозначает необязательно замещенную низшую алкиленовую или низшую алкениленовую группу или связь)), при условии, что, по меньшей мере, один из Z3, Z4, Z5 и Z6 представляет собой атом азота), или его соль, которая имеет высокую противомикробную активность и высокую безопасность; и что соединение, представленное общей формулой [2]:

(где X1a обозначает необязательно замещенную C1-C3 алкиленовую группу; Y2 обозначает необязательно защищенную карбонильную группу; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 имеют такие же значения, как рассмотрено выше; и, по меньшей мере, один из Z3, Z4, Z5 и Z6 обозначает атом азота), и соединение, представленное общей формулой [3]:

(где R7c обозначает атом галогена, гидроксильную группу, циано группу, нитро группу, формильную группу, необязательно защищенную или замещенную амино группу, необязательно замещенную низшую алкильную, циклоалкильную, арильную, низшую алкокси, циклоалкилокси, аралкилокси, алканоильную, уреидо или моноциклическую гетероциклическую группу, или группу, представленную общей формулой Q1CONR8R9, Q1CO2R10 или Q1CN (где R8, R9, R10 и Q1 имеют такие же значения, как рассмотрено выше); Z2a и Z6a являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом азота или группу, представленную общей формулой CR7 (где R7 имеет такое же значение, как рассмотрено выше)), являются пригодными для использования в качестве промежуточных соединений для получения соединения общей формулы [1]. Настоящее изобретение завершается соответствующим образом.

Соединение общей формулы [1] или его соль имеет высокую противомикробную активность против грамположительных бактерий, грамотрицательных бактерий и резистентных бактерий и имеет высокую безопасность, и по этой причине является пригодным в качестве превосходного противомикробного агента.

Соединения общих формул [2] и [3] являются пригодными в качестве промежуточных соединений для получения соединения общей формулы [1].

Наилучший способ осуществление изобретения

Соединение по настоящему изобретению будет описываться подробно.

В настоящем описании, если не указано иного, атом галогена обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода; алкильная группа обозначает, например, C1-12 алкильную группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил и октил; C2-C12 алкильная группа обозначает, например, C2-12 алкильную группу с прямой цепью или разветвленной цепью, такую как этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил и октил; низшая алкильная группа обозначает, например, C1-6 алкильную группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и изопентил; алкенильная группа обозначает, например, C2-12 алкенильную группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, такую как винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, гексенил, гептенил и октенил; низшая алкенильная группа обозначает, например, C2-6 алкенильную группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, такую как винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил и гексенил; низшая алкинильная группа обозначает, например, C2-6 алкинильную группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, такую как этинил, 2-пропинил и 2-бутинил.

Циклоалкильная группа обозначает, например, C3-8 циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; арильная группа обозначает, например, такую группу, как фенил, нафтил, антраценил и фенантренил; аралкильная группа обозначает, например, ар-C1-6 алкильную группу, такую как бензил, дифенилметил, тритил, фенэтил и нафтилметил.

Низшая алкокси группа обозначает, например, C1-6 алкилокси группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, такую как метокси, этокси, пропокси, изоропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и изопентилокси; циклоалкилокси группа обозначает, например, C3-8 циклоалкилокси группу, такую как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси; аралкилокси группа обозначает, например, ар-C1-6 алкилокси группу, такую как бензилокси и фенэтилокси; алкоксиалкильная группа обозначает, например, C1-6 алкилокси C1-6 алкильную группу, такую как метоксиметил и 1-этоксиэтил; аралкилоксиалкильная группа обозначает, например, ар-C1-6 алкилокси C1-6 алкильную группу, такую как бензилоксиметил и фенэтилоксиметил.

Низшая алкиленовая группа обозначает, например, C1-6 алкиленовую группу, такую как метилен, этилен, пропилен, бутилен и гексилен; C2-C4 алкиленовая группа обозначает, например, C2-4 алкиленовую группу, такую как этилен, пропилен и бутилен; C1-C3 алкиленовая группа обозначает, например, C1-3 алкиленовую группу, такую как метилен, этилен и пропилен; низшая алкениленовая группа обозначает, например, C2-6 алкениленовую группу, такую как винилен, пропенилен, бутенилен и пентенилен; низшая алкиниленовая группа обозначает, например, C2-6 алкиниленовую группу, такую как этинилен, пропинилен, бутинилен и пентинилен.

Алканоильная группа обозначает, например, C2-12 алканоильную группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, такую как ацетил, пропионил, бутирил, изовалерил и пивалоил; ацильная группа обозначает, например, формильную группу, C2-12 алканоильную группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, такую как ацетил, пропионил, бутирил, изовалерил и пивалоил, ар-C1-6 алкилкарбонильную группу, такую как бензилкарбонил, циклическую углеводород-карбонильную группу, такую как бензоил и нафтоил, гетероциклическую карбонильную группу, такую как никотиноил, теноил, пирролидинокарбонил и фуроил, сукцинильную группу, глютарильную группу, малеоильную группу, фталоильную группу и α-аминоалканоильную группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, имеющую необязательно защищенное N-окончание, которая получается из аминокислоты (аминокислота представляет собой, например, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагиновая кислота, глютаминовая кислота, аспарагин, глютамин, аргинин, лизин, гистидин, гидроксилизин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин и гидроксипролин).

Ацилалкильная группа обозначает, например, такую группу, как ацетилметил, бензоилметил, п-нитробензоилметил, п-бромбензоилметил, п-метоксибензоилметил и 1-бензоилэтил; ацилокси группа обозначает, например, C2-6 алканоилокси группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, такую как ацетилокси и пропионилокси, и ароилокси группу, такую как бензоилокси; ацилоксиалкильная группа обозначает, например, такую группу, как ацетоксиметил, пропионилоксиметил и пивалоилоксиметил.

Алкилоксикарбонильная группа обозначает, например, C1-12 алкилоксикарбонильную группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изоропоксикарбонил, 2-этилгексилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и трет-пентилоксикарбонил; аралкилоксикарбонильная группа обозначает, например, ар-C1-6 алкилоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонил и фенэтилоксикарбонил; арилоксикарбонильная группа обозначает, например, фенилоксикарбонильную группу.

Алкилтио группа обозначает, например, C1-6 алкилтио группу, такую как метилтио, этилтио и пропилтио; арилтио группа обозначает, например, фенилтио группу; алкилтиоалкильная группа обозначает, например, C1-6 алкилтио C1-6 алкильную группу, такую как метилтиометил, этилтиометил и пропилтиометил; арилтиоалкильная группа обозначает, например, такую группу, как (фенилтио)метил и 2-(п-нитрофенилтио)этил; алкансульфонильная группа обозначает, например, C1-6 алкансульфонильную группу, такую как метансульфонил, трифторметансульфонил, этансульфонил и пропансульфонил; арилсульфонильная группа обозначает, например, такую группу, как бензолсульфонил, толуолсульфонил и нафталинсульфонил.

Арилсульфонилалкильная группа обозначает, например, п-толуолсульфонилэтильную группу; алкансульфонилокси группа обозначает C1-6 алкансульфонилокси группу, такую как метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси и этансульфонилокси; арилсульфонилокси группа обозначает, например, такую группу, как бензолсульфонилокси и толуолсульфонилокси.

Низшая алкиламино группа обозначает, например, моно-C1-6 алкиламино группу, такую как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, трет-бутиламино и пентиламино, C3-6 циклоалкиламино группу, такую как циклопропиламино, циклобутиламино и циклопентиламино, и ди-C1-6 алкиламино группу, такую как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино и дибутиламино; циклическая амино группа обозначает, например, такую группу, как пиперазинил, пиперидинил, морфолино и пирролидинил; кислородсодержащая гетероциклическая группа обозначает, например, такую группу, как 2-тетрагидропиранил и 2-тетрагидрофуранил; серосодержащая гетероциклическая группа обозначает, например, тетрагидротиопиранильную группу.

Кислородсодержащая гетероциклическая алкильная группа обозначает, например, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-диоксол-4-илметильную группу; азотсодержащая гетероциклическая алкильная группа обозначает, например, такую группу, как фталимидометил и сукцинимидометил; гетероциклическоксикарбонильная группа обозначает, например, такую группу, как 2-фурфурилоксикарбонил и 8-хинолилоксикарбонил.

Циклоалкилиденовая группа обозначает, например, такую группу, как циклопентилиден и циклогексилиден; аралкилиденовая группа обозначает, например, такую группу, как бензилиден и нафтилметилен; диалкиламиноалкилиденовая группа обозначает, например, такую группу, как N,N-диметиламинометилен и N,N-диэтиламинометилен; азотсодержащая гетероциклическая алкилиденовая группа обозначает, например, 3-гидрокси-4-пиридилметиленовую группу.

Диарилфосфорильная группа обозначает, например, дифенилфосфорильную группу; ди(аралкил)фосфорильная группа обозначает, например, дибензилфосфорильную группу; замещенная силильная группа обозначает, например, такую группу, как триметилсилил, триэтилсилил и трибутилсилил; алкилсилилалкильная группа обозначает, например, 2-(триметилсилил)этильную группу.

Моноциклическая гетероциклическая группа обозначает, например, такую группу, как фурил, фурфурил, тиенил, 2-тиенил, 2-пирролил, имидазолил, 3-пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, фуразонил, пирролидинил, имидазолидинил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиперазинил, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 4-пиперидил, 2-пиперазинил, 2-морфолинил, 2-тиоморфолинил и пиранил; бициклическая гетероциклическая группа обозначает, например, такую группу, как бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, 1H-индазолил, пуринил, кумаринил, хроменил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, хроманил, изохроманил, хинуклидинил, 1,3-бензодиоксанил, 1,4-бензодиоксанил, бензоморфолинил, бензоморфолонил, 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-ил, 3,4-дигидро-2H-пиридо(4,3-b)(1,4)оксазин-7-ил, 3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)оксазин-6-ил, 3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)тиазин-6-ил, 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензотиазин-6-ил, 3,4-дигидро-2H-пирано(2,3-c)пиридин-6-ил, 3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-ил, (1,3)диоксоло(4,5-c)пиридин-6-ил, 6-оксид-2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-ил, 7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил и 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-ил; трициклическая гетероциклическая группа обозначает, например, такую группу, как тиантрен-2-ил, ксантен-2-ил, феноксатиин-2-ил, 4aH-карбазол-2-ил, карбазол-2-ил, фенантридин-3-ил, акридин-2-ил, перимидин-2-ил, фенантролин-3-ил, феназин-1-ил, фенотиазин-2-ил, феноксазин-2-ил и 2,3-дигидро-5-оксо-(1H,5H)-бензо(IJ)хинолин-6-ил; гетероциклическая группа обозначает, например, рассмотренную выше моноциклическую гетероциклическую, бициклическую гетероциклическую или трициклическую гетероциклическую группу.

Защищенная карбонильная группа обозначает, например, группу, состоящую из карбонильной группы и спирта, такую как (гидрокси)(метокси)метилен, (гидрокси)(этокси)метилен, (гидрокси)(пропокси)метилен, (гидрокси)(изоропокси)метилен, (гидрокси)(бутокси)метилен, (гидрокси)(пентилокси)метилен, (гидрокси)(гексилокси)метилен, (гидрокси)(гептилокси)метилен, (гидрокси)(октилокси)метилен, (гидрокси)(1,1-диметилпропокси)метилен, диметоксиметилен, диэтоксиметилен, дипропоксиметилен, диизоропоксиметилен, дибутоксиметилен, бис(бензилокси)метилен, 1,3-диоксолан-2-илиден и 1,3-диоксан-2-илиден, группу, состоящую из карбонильной группы и тиола, такую как бис(метилтио)метилен, бис(этилтио)метилен, бис(бензилтио)метилен, 1,3-дитиолан-2-илиден и 1,3-дитиан-2-илиден, и такую группу, как оксазолин-2-илиден, имидазолидин-2-илиден и тиазолидин-2-илиден.

Двухвалентный алициклический углеводородный остаток обозначает, например, C3-8 циклоалкиленовый остаток, такой как 1,2-циклобутилен, 1,3-циклобутилен, 1,2-циклопентилен, 1,3-циклопентилен, 1,2-циклогексилен, 1,3-циклогексилен и 1,4-циклогексилен, и поперечно-сшитый C3-8 циклоалкиленовый остаток, такой как бицикло(3.2.1)октилен, бицикло(2.2.0)гексилен и бицикло(5.2.0)нонилен; двухвалентный 4-, 5- или 6-членный алициклический углеводородный остаток обозначает, например, C4-6 циклоалкиленовый остаток, такой как 1,2-циклобутилен, 1,3-циклобутилен, 1,2-циклопентилен, 1,3-циклопентилен, 1,2-циклогексилен, 1,3-циклогексилен и 1,4-циклогексилен, и поперечно-сшитый C4-6 циклоалкиленовый остаток, такой как бицикло(3.2.1)октилен и бицикло(2.2.0)гексилен.

Двухвалентный алициклический аминовый остаток обозначает, например, 4-членный алициклический аминовый остаток, такой как азетидин-1,2-диил и азетидин-1,3-диил, моноциклический 5-членный алициклический аминовый остаток, такой как пирролидин-1,2-диил и пирролидин-1,3-диил, поперечно-сшитый 5-членный алициклический аминовый остаток, такой как 3-азабицикло(3.1.0)гексан-3,5-диил, 3-азабицикло(3.1.0)гексан-3,6-диил, 8-азабицикло(3.2.1)октан-3,8-диил, октагидроциклопента(c)пиррол-2,4-диил, октагидроциклопента(c)пиррол-2,5-диил, октагидропирроло(3,4-c)пиррол-2,4-диил и октагидропирроло(3,4-c)пиррол-2,5-диил, моноциклический 6-членный алициклический аминовый остаток, такой как пиперидин-1,3-диил, пиперидин-1,4-диил, пиперазин-1,3-диил, пиперазин-1,4-диил, морфолин-2,4-диил и тиоморфолин-2,4-диил, поперечно-сшитый 6-членный алициклический аминовый остаток, такой как 3-азабицикло(4.1.0)гептан-3,6-диил и гексагидроимидазо(1,5-a)пиразин-2,7-диил, и гомопиперазин-1,4-диильную группу.

Двухвалентный 5-членный алициклический аминовый остаток обозначает, например, моноциклический 5-членный алициклический аминовый остаток, такой как пирролидин-1,2-диил и пирролидин-1,3-диил, и поперечно-сшитый 5-членный алициклический аминовый остаток, такой как 3-азабицикло(3.1.0)гексан-3,5-диил, 3-азабицикло(3.1.0)гексан-3,6-диил, 8-азабицикло(3.2.1)октан-3,8-диил, октагидроциклопента(c)пиррол-2,4-диил, октагидроциклопента(c)пиррол-2,5-диил, октагидропирроло(3,4-c)пиррол-2,4-диил и октагидропирроло(3,4-c)пиррол-2,5-диил; и двухвалентный 6-членный алициклический аминовый остаток обозначает, например, моноциклический 6-членный алициклический аминовый остаток, такой как пиперидин-1,3-диил, пиперидин-1,4-диил, пиперазин-1,3-диил, пиперазин-1,4-диил, морфолин-2,4-диил и тиоморфолин-2,4-диил, и поперечно-сшитый 6-членный алициклический аминовый остаток, такой как 3-азабицикло(4.1.0)гептан-3,6-диил и гексагидроимидазо(1,5-a)пиразин-2,7-диил.

Примеры имино-защитной группы включают в себя все группы, которые могут, в целом, использоваться как имино-защитная группа, например группы, описанные в W. Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., pp. 494-653, 1999, John Wiley & Sons, INC. Более конкретные примеры включают в себя ацильную группу, алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, аралкильную группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, арилтио группу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу, диарилфосфорильную группу, ди(аралкил)фосфорильную группу, кислородсодержащую гетероциклическую алкильную группу и замещенную силильную группу.

Примеры амино-защитной группы включают в себя все группы, которые могут, в целом, использоваться в качестве амино-защитной группы, например группы, описанные в W. Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., pp. 494-653, 1999, John Wiley & Sons, INC. Более конкретные примеры включают в себя ацильную группу, алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, аралкильную группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, арилтио группу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу, диалкиламиноалкилиденовую группу, аралкилиденовую группу, азотсодержащую гетероциклическую алкилиденовую группу, циклоалкилиденовую группу, диарилфосфорильную группу, ди(аралкил)фосфорильную группу, кислородсодержащую гетероциклическую алкильную группу и замещенную силильную группу.

Примеры гидроксил-защитной группы включают в себя все группы, которые могут, в целом, использоваться в качестве гидроксил-защитной группы, например группы, описанные в W. Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., pp. 17-245, 1999, John Wiley & Sons, INC. Более конкретные примеры включают в себя ацильную группу, алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, гетероциклоксикарбонильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, аралкильную группу, кислородсодержащую гетероциклическую группу, серосодержащую гетероциклическую группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу и замещенную силильную группу.

Примеры карбоксил-защитной группы включают в себя все группы, которые могут, в целом, использоваться в качестве карбоксил-защитной группы, например группы, описанные в W. Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., pp. 369-453, 1999, John Wiley & Sons, INC. Более конкретные примеры включают в себя алкильную группу, арильную группу, аралкильную группу, ацилалкильную группу, арилтиоалкильную группу, арилсульфонилалкильную группу, кислородсодержащую гетероциклическую группу, алкилсилилалкильную группу, ацилоксиалкильную группу, азотсодержащую гетероциклическую алкильную группу, циклоалкильную группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, алкилтиоалкильную группу, алкенильную группу и замещенную силильную группу.

Уходящая группа представляет собой, например, атом галогена, алкансульфонилокси группу, арилсульфонилокси группу и ацилокси группу.

В целом, соль соединения общей формулы [1] включает в себя известные соли, образующиеся по основной группе, такой как амино группа, или по кислотной группе, такой как гидроксильная группа фенола или карбоксильная группа.

Примеры солей, образующихся по основной группе, включают в себя соли с такими минеральными кислотами, как соляная кислота, бромистоводородная кислота и серная кислота; соли с такими органическими карбоновыми кислотами, как винная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соли с такими сульфоновыми кислотами, как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.

Примеры солей, образующихся по кислотной группе, включают в себя соли с такими щелочными металлами, как натрий и калий; соли с такими щелочноземельными металлами, как кальций и магний; соли аммония и соли с азотсодержащими органическими основаниями, такими как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенэтиламин и N,N'-дибензилэтилендиамин.

Кроме того, среди рассмотренных выше солей фармакологически приемлемые соли являются предпочтительными в качестве солей соединения общей формулы [1].

Например, 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-он тригидрохлорид является негигроскопичным и представляет собой особенно предпочтительную соль.

Примеры заместителей для C2-C12 алкильной группы, арильной группы и гетероциклической группы R1 включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низших алкильных, низших алкенильных, низших алкинильных и низших алкокси групп, которые могут быть замещенными одним или несколькими атомами галогена, гидроксиимино группой, ацильной группой, защищенной амино группой, амино группой, низшей алкиламино группой, алкилтио группой, арильной группой, моноциклической гетероциклической группой, оксо группой, и тому подобное. Примеры предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низших алкильных, низших алкенильных, низших алкокси групп, которые могут быть замещенными одним или несколькими атомами галогена, низшей алкиламино группой, арильной группой, моноциклической гетероциклической группой и оксо группой. Примеры более предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, метильной группы, этильной группы, трет-бутильной группы, трифторметильной группы, винильной группы, метокси группы, этокси группы, трифторметокси группы, диметиламино группы, фенильной группы, тиенильной группы, пирролидинильной группы и оксо группы. Примеры дополнительных предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, метильной группы, этильной группы, тиенильной группы и оксо группы.

Примеры заместителей для низших алкильных групп R2, R3, R4 и R5 для низшей алкильной группы, низшей алкенильной группы и низшей алкинильной группы R6 включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низших алкильных, низших алкенильных, низших алкинильных и низших алкокси групп, которые могут быть замещенными одним или несколькими атомами галогена, низшими алкильными, низшими алкенильными и низшими алкинильными группами, которые могут быть замещенными одной или несколькими арильными группами, арильной группой, моноциклической гетероциклической группой, и тому подобное. Примеры предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низшей алкильной группы, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, и низшей алкинильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими арильными группами. Примеры более предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, метильной группы, этильной группы, трифторметильной группы, 2-фенилэтинильной группы и оксо группы. Примеры дополнительных предпочтительных заместителей включают в себя карбоксильную группу и 2-фенилэтинильную группу.

Примеры заместителей для низшей алкильной группы, циклоалкильной группы, арильной группы, низшей алкокси группы, циклоалкилокси группы, аралкилокси группы, алканоильной группы, уреидо группы и моноциклической гетероциклической группы R7, для низшей алкильной группы и низшей алкокси группы R7a, для низшей алкильной группы и низшей алкокси группы R7b, для низшей алкильной группы, циклоалкильной группы, арильной группы, низшей алкокси группы, циклоалкилокси группы, аралкилокси группы, алканоильной группы, уреидо группы и моноциклической гетероциклической группы R7c, для низшей алкильной группы и низшей алкокси группы R7d, и для низшей алкильной группы, циклоалкильной группы, аралкильной группы, арильной группы, низшей алкокси группы, алкансульфонильной группы и моноциклической гетероциклической группы R8 и R9 включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низших алкильных, низших алкенильных, низших алкинильных и низших алкокси групп, которые могут быть замещенными одним или несколькими атомами галогена, гидроксиимино группой, арильной группой, моноциклической гетероциклической группой, и тому подобное. Примеры предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низших алкильных и низших алкокси групп, которые могут быть замещенными одним или несколькими атомами галогена и моноциклической гетероциклической группой. Примеры более предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, метильной группы и метокси группы.

Примеры заместителей для амино группы R7 включают в себя одну или несколько групп, выбранных из низших алкильных, низших алкенильных, низших алкинильных и низших алкокси групп, которые могут быть замещенными одним или несколькими атомами галогена, ацильной группой, арильной группой, моноциклической гетероциклической группой, и тому подобное. Примеры предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из низших алкильных и низших алкенильных групп, которые могут быть замещенными одним или несколькими атомами галогена, ацильной группой и арильной группой. Примеры более предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из метильной группы, этильной группы, трифторметильной группы, винильной группы, формильной группы, ацетильной группы, бензоильной группы и фенильной группы. Примеры дополнительных предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из метильной группы, этильной группы, ацетильной группы и фенильной группы.

Примеры заместителей для циклической амино группы, сформированной R8 и R9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низших алкильных, низших алкенильных, низших алкинильных и низших алкокси групп, которые могут быть замещенными одним или несколькими атомами галогена, гидроксиимино группой, ацильной группой, амино группой, низшей алкиламино группой, алкилтио группой, арильной группой, моноциклической гетероциклической группой, которые могут быть замещенными одной или несколькими аралкильными группами, оксо группой, и тому подобное. Примеры предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низших алкильных, низших алкенильных, низших алкокси групп, которые могут быть замещенными одним или несколькими атомами галогена, алканоильной группой, низшей алкиламино группой, алкилтио группой, арильной группой, моноциклической гетероциклической группой, которые могут быть замещенными одной или несколькими аралкильными группами и оксо группой. Примеры более предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, метильной группы, этильной группы, метокси группы, этокси группы, диметиламино группы, фенильной группы и оксо группы.

Примеры заместителей для низшей алкиленовой группы и низшей алкениленовой группы Q1 включают в себя одну или несколько групп, выбранных из оксо группы, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низшей алкильной группы, низшей алкенильной группы, низшей алкинильной группы, низшей алкокси группы, арильной группы, и тому подобное. Примеры предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из оксо группы, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низшей алкильной группы, низшей алкокси группы и арильной группы. Примеры более предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из оксо группы, гидроксильной группы, карбоксильной группы, метильной группы, метокси группы и фенильной группы.

Примеры заместителей для C2-C4 алкиленовой группы X1, для C1-C3 алкиленовой группы X1a и для низшей алкиленовой группы, низшей алкениленовой группы и низшей алкиниленовой группы X4 включают в себя одну или несколько групп, выбранных из оксо группы, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низшей алкильной группы, низшей алкенильной группы, низшей алкинильной группы, низшей алкокси группы, арильной группы, и тому подобное. Примеры предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из оксо группы и низшей алкильной группы. Примеры более предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из оксо группы и метильной группы.

Примеры заместителей для двухвалентного алициклического углеводородного остатка и двухвалентного алициклического аминового остатка Y1 включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низших алкильных, низших алкенильных, низших алкинильных и низших алкокси групп, которые могут быть замещенными одним или несколькими атомами галогена, гидроксиимино группой, ацильной группой, амино группой, низшей алкиламино группой, алкилтио группой, арильной группой, моноциклической гетероциклической группой, которая может быть замещенной одной или несколькими аралкильными группами, оксо группой и тому подобное. Примеры предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низших алкильных, низших алкенильных, низших алкокси групп, которые могут быть замещенными одним или несколькими атомами галогена, алканоильной группой, низшей алкиламино группой, алкилтио группой, арильной группой, моноциклической гетероциклической группой, которая может быть замещенной одной или несколькими аралкильными группами и оксо группой. Примеры более предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, метильной группы, этильной группы, метокси группы, этокси группы, диметиламино группы, фенильной группы и оксо группы.

В соединениях общей формулы [1] по настоящему изобретению примеры предпочтительных соединений являются следующими.

Предпочтительными являются соединения, где R1 представляет собой необязательно замещенную арильную или гетероциклическую группу. Более предпочтительными являются соединения, где R1 представляет собой 3-фтор-4-метилфенил, 3-фтор-4-(трифторметил)фенил, 3-фтор-4-метилпиридил, 5-фтор-6-метилпиридил, 4-этилфенил, нафтил, бензо(b)тиофен-2-ил, бензо(b)тиофен-5-ил, бензо(b)тиофен-6-ил, 5-(тиофен-2-ил)изоксазол-2-ил, 2,3-дигидро-1,4-бензодитиин-6-ил, 2,3-дигидробензо(1,4)диоксин-6-ил, 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-ил, 3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)оксазин-6-ил, 7-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)тиазин-6-ил, 3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)тиазин-6-ил или 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензотиазин-6-ил. Дополнительными предпочтительными соединениями являются соединения, где R1 представляет собой 2,3-дигидробензо(1,4)диоксин-6-ил, 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-ил или 3,4-дигидро-2H-пирано(2,3-c)пиридин-6-ил, и дополнительными более предпочтительными соединениями являются соединения, где R1 представляет собой 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-ил.

Предпочтительными являются соединения, где X1 представляет собой необязательно замещенную этиленовую группу, а более предпочтительными являются соединения, где X1 представляет собой этиленовую группу.

Предпочтительными являются соединения, где X2 представляет собой NH или связь, а более предпочтительными являются соединения, где X2 представляет собой связь.

Предпочтительными являются соединения, где X3 представляет собой NH, CH2NH или связь, а более предпочтительными являются соединения, где X3 представляет собой NH или связь, и дополнительными предпочтительными соединениями являются соединения, где X3 представляет собой NH.

Предпочтительными являются соединения, где X4 представляет собой необязательно замещенную низшую алкиленовую группу или связь, а более предпочтительными являются соединения, где X4 представляет собой низшую алкиленовую группу, и дополнительными предпочтительными соединениями являются соединения, где X4 представляет собой метиленовую группу.

Предпочтительными являются соединения, где X5 представляет собой атом кислорода, атом серы, NH или связь, а более предпочтительными являются соединения, где X5 представляет собой связь.

Предпочтительными являются соединения, где Y1 представляет собой необязательно замещенный двухвалентный 4-, 5- или 6-членный алициклический углеводородный остаток или необязательно замещенный двухвалентный 5- или 6-членный алициклический аминовый остаток. Более предпочтительными являются соединения, где Y1 представляет собой необязательно замещенный двухвалентный 6-членный алициклический углеводородный остаток или необязательно замещенный двухвалентный 6-членный алициклический аминовый остаток, и дополнительными предпочтительными соединениями являются соединения, где Y1 представляет собой необязательно замещенную циклогексиленовую, пиперазиндиильную или пиперидиндиильную группу, и дополнительными более предпочтительными соединениями являются соединения, где Y1 представляет собой пиперидин-1,4-диильную группу (атом азота в 1-положении связывается с X2).

Предпочтительными являются соединения, где Z1 имеет общую формулу CR7 (где R7 имеет такое же значение, как рассмотрено выше), а более предпочтительными являются соединения, где Z1 имеет общую формулу CR7a (где R7a обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, необязательно замещенную низшую алкильную или низшую алкокси группу), и дополнительными предпочтительными соединениями являются соединения, где Z1 представляет собой CH.

Предпочтительными являются соединения, где Z2 имеет общую формула CR7 (где R7 имеет такое же значение, как рассмотрено выше), а более предпочтительными являются соединения, где Z2 представляет собой группу, представленную общей формулой CR7a (где R7a имеет такое же значение, как рассмотрено выше), и дополнительными предпочтительными соединениями являются соединения, где Z2 представляет собой CH.

Предпочтительными являются соединения, где Z3 представляет собой атом азота или группу, представленную общей формулой CR7a (где R7a имеет такое же значение, как рассмотрено выше), и более предпочтительными являются соединения, где Z3 представляет собой атом азота или CH, и дополнительными предпочтительными соединениями являются соединения, где Z3 представляет собой атом азота.

Предпочтительными являются соединения, где Z4 представляет собой атом азота или группу, представленную общей формулой CR7a (где R7a имеет такое же значение, как рассмотрено выше), и более предпочтительными являются соединения, где Z4 представляет собой атом азота или CH, и дополнительными предпочтительными соединениями являются соединения, где Z4 представляет собой CH.

Предпочтительными являются соединения, где Z5 имеет общую формулу CR7 (где R7 имеет такое же значение, как рассмотрено выше), а более предпочтительными являются соединения, где Z5 имеет общую формулу CR7b (где R7b обозначает атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную низшую алкильную или низшую алкокси группу), и дополнительными предпочтительными соединениями являются соединения, где Z5 имеет общую формулу CR7d (где R7d обозначает атом галогена, необязательно замещенную низшую алкильную или низшую алкокси группу), и дополнительными более предпочтительными соединениями являются соединения, где Z5 имеет общую формулу CR7e (где R7e обозначает атом галогена, низшую алкильную группу или низшую алкокси группу).

Предпочтительными являются соединения, где Z6 представляет собой атом азота или группу, представленную общей формулой CR7a (где R7a имеет такое же значение, как рассмотрено выше), а более предпочтительными являются соединения, где Z6 представляет собой атом азота или CH.

Примеры наиболее предпочтительных соединений общей формулы [1] по настоящему изобретению представляют собой:

7-хлор-1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-он,

1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-он,

1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-он и

5-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-3-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-6(5H)-он.

Примеры типичных соединений общей формулы [1] по настоящему изобретению представляют собой соединения, показанные в Таблицах 1A-3B.

Таблица 1A
Z3 Z4 Z5 Z6 R3 Ra X4-X5-R1
CH CH C(OCH3) N H H 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил
CH CH C(OCH3) N H H 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
CH CH CH N H H 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил
CH CH CH N H H 7-хлор-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)тиазин-3(4H)-он-6-илметил
CH CH CH N H H 2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-он-6-илметил
CH CH N CH H H 1-бензотиофен-2-илметил
CH CH N CH H H 2-нафтилметил
CH CH N CH H H 3-фтор-4-метилбензил
CH CH N CH H H 4-этилбензил
CH CH N CH H H 5-(2-тиенил)изоксазол-3-илметил
CH CH N CH H H 7-хлор-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)тиазин-3(4H)-он-6-илметил
CH CH N CH H H 2H-пиридо(3,2-b)(1,4)тиазин-3(4H)-он-6-илметил
CH CH N CH H H 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил
CH CH N CH H H 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
CH CH N CH H H CH2C≡CC6H5
CH CH N CH H H 2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-он-6-илметил
CH CH N CH CH2C≡CC6H5 H CH2C≡CC6H5
CH N CH CH H H 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил
N CH C(OCH3) CH H H 3-фтор-4-метилбензил
N CH C(OCH3) CH H H 3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]-оксазин-6-илметил
N CH C(OCH3) CH H H 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-b)пиридин-7-илметил
N CH C(OCH3) CH H H 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
N CH C(OCH3) CH H H 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-илметил
N CH C(OCH3) CH CH2CO2H H 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
N CH C(OCH3) СН H CH3 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
N CH C(OCH3) N H H 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
N CH CCH3 CH H H 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
N CH CH CH H H 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил
N CH CH CH H H 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
N CH CH CH H H 2H-пиридо(3,2-b)(1,4)тиазин-3(4H)-он-6-илметил
N CH CCH=CHCO2C2H5 CH H H 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
N CH CCl CH H H 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
N CH CCN CH H H 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
N CH CF CH H H 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
Таблица 1B
Z3 Z4 Z5 Z6 R3 Ra X4-X5-R1
N CH C(OCH3) CH H H (5-фтор-2-метилпиридин-3-ил)метил
N CH C(OCH3) CH H H 4-фтор-3-метилбензил
N CH C(OCH3) CH H H 2H-пиридо(3,2-b)(1,4)тиазин-3(4H)-он-6-ил
N CH C-Im CH H H 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
N CH C(OCH3) CH H H (5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)метил
N CH C(OCH3) N H H (5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)метил
N CH C(OCH3) N H H 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
N CH CF CH H H (5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил
N CH CF CH H H (5-фтор-2,6-диметилпиридин-3-ил)метил
N CH CF CH H H (3,4-дигидро-2H-пирано(2,3-c)пиридин-6-ил)метил
N CH CF CH H H (5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)метил
N CH CF CH H H (3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-ил)метил
N CH CF CH H H ((1,3)диоксоло(4,5-c)пиридин-6-ил)метил
N CH C(NHCH3) CH H H 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
N CH CF CH H H (3,4-дигидро-2H-пиридо(4,3-b)(1,4)оксазин-7-ил)метил
N CH CF CH H H 3-(пиразин-2-ил)проп-2-ин-1-ил
N CH C(OCH3) CH H H (3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-ил)метил
N CH C(OCH3) CH H H (6-оксидо-2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-ил)метил
N CH C(OCH3) CH H H (5-этилпиридин-2-ил)метил
N CH CF CH H H 3-фтор-4-метилбензоил
N CH CF CH H H (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-ил)карбонил
N CH C(OCH3) CH H H (7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)метил
N CH C(OCH3) CH H H (4-метокси-5-метилпиридин-2-ил)метил
N CH C(OCH3) CH H H (5-этил-4-метоксипиридин-2-ил)метил
N CH C(OCH3) CH H H (5-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метил
N CH C(OCH3) CH H H (5-(3-тиенил)изоксазол-3-ил)метил
N CH C(OCH3) CH H H 6-(3-тиенил)пиридин-2-ил)метил
N CH C(OCH3) CH H H (5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил
N CH C(OCH3) CH H H (6-этил-5-фторпиридин-3-ил)метил
N CH C(OCH3) CH H H (5-фтор-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)метил
N CH C(OCH3) CH H H (5-(2-фурил)изоксазол-3-ил)метил
N CH C(OCH3) CH H H (5-(2-тиенил)пиридин-3-ил)метил
N CH C(OCH3) CH H H (6-(2-тиенил)пиридин-3-ил)метил
N CH CF CH H H (5-(2-фурил)изоксазол-3-ил)метил
N CH C(OCH3) CH H H (3,4-дигидро-2H-пирано(2,3-c)пиридин-6-ил)метил
N CH C(OCH3) CH H H (5-(2-фурил)пиридин-3-ил)метил
N CH C(OCHF2) CH H H 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
N CH C(OCH3) CH H H (1,5-нафтиридин-3-ил)метил
N CH C(OCH3) CH H H (6-(2-фурил)пиразин-2-ил)метил
N CH C-Oxa CH H H 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
N CH C-Thia CH H H 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
N CH CF CH H H (5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-ил)метил
N CH CF CH H H (5-(2-фурил)-1,3-оксазол-2-ил)метил
N CH CF CH H H (3,4-дигидро-2H-пирано(3,2-c)пиридин-7-ил)метил
N CH C(OCH3) CH H H (3,4-дигидро-2H-пирано(3,2-c)пиридин-7-ил)метил
N CH C(CF3) CH H H 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
N CMe CF CH H H 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
N CMe C(OCH3) CH H H 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
N CH CF CH H H (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-b)пиридин-7-ил)метил
N CH CBr CH H H 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
N CH CNH2 CH H H 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
N CH C(OCH3) CH H H (5-метил-4-оксо-4H-пиран-2-ил)метил
N CH C(OCH3) CH H H (5-аминопиразин-2-ил)метил
Im: 1H-имидазол-1-ил, Oxa: 1,3-оксазол-2-ил, Thia: 1,3-тиазол-2-ил
Таблица 2
Z3 Z4 Z5 Z6 X4-X5-R1
CH N CH CH 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил
CH CH CH N 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил
N CH CH CH 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил
CH CH C(OCH3) N 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
CH CH N CH 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил
CH CH C(OCH3) N 2H-пиридо(3,2-b)(1,4)тиазин-3(4H)-он-6-илметил
N CH C(OCH3) CH 3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-илметил
CH CH CF N 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
N CH C(OCH3) CH 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
CH CH CNH2 N 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
CH CH C-Tri N 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил
Tri: 1,2,4-триазол-1-ил

Таблица 3A

Таблица 3B

В соединениях общей формулы [2] по настоящему изобретению примеры предпочтительных соединений являются следующими.

Предпочтительными являются соединения, где X1a представляет собой метиленовую группу или этиленовую группу, а более предпочтительными являются соединения, где X1a представляет собой метиленовую группу.

Предпочтительными являются соединения, где Y2 представляет собой 1,3-диоксолан-2-илиденовую группу, (гидрокси)(метокси)метиленовую группу, диметоксиметиленовую группу или карбонильную группу, а более предпочтительными являются соединения, где Y2 представляет собой 1,3-диоксолан-2-илиденовую группу, диметоксиметиленовую группу или карбонильную группу, а дополнительными предпочтительными соединениями являются соединения, где Y2 представляет собой диметоксиметиленовую группу или карбонильную группу, и дополнительными более предпочтительными соединениями являются соединения, где Y2 представляет собой карбонильную группу.

Предпочтительными являются соединения, где Z1 имеет общую формулу CR7 (где R7 имеет такое же значение, как рассмотрено выше), а более предпочтительными являются соединения, где Z1 представляет собой группу, представленную общей формулой CR7a (где R7a имеет такое же значение, как рассмотрено выше), и дополнительными предпочтительными соединениями являются соединения, где Z1 представляет собой CH.

Предпочтительными являются соединения, где Z2 имеет общую формулу CR7 (где R7 имеет такое же значение, как рассмотрено выше), а более предпочтительными являются соединения, где Z2 представляет собой группу, представленную общей формулой CR7a (где R7a имеет такое же значение, как рассмотрено выше), и дополнительными предпочтительными соединениями являются соединения, где Z2 представляет собой CH.

Предпочтительными являются соединения, где Z3 представляет собой атом азота или группу, представленную общей формулой CR7a (где R7a имеет такое же значение, как рассмотрено выше), и более предпочтительными являются соединения, где Z3 представляет собой атом азота или CH, и дополнительными предпочтительными соединениями являются соединения, где Z3 представляет собой атом азота.

Предпочтительными являются соединения, где Z4 представляет собой атом азота или группу, представленную общей формулой CR7a (где R7a имеет такое же значение, как рассмотрено выше), а более предпочтительными являются соединения, где Z4 представляет собой атом азота или CH, и дополнительными предпочтительными соединениями являются соединения, где Z4 представляет собой CH.

Предпочтительными являются соединения, где Z5 имеет общую формулу CR7 (где R7 имеет такое же значение, как рассмотрено выше), а более предпочтительными являются соединения, где Z5 имеет общую формулу CR7a (где R7a имеет такое же значение, как рассмотрено выше), и дополнительными предпочтительными соединениями являются соединения, где Z5 имеет общую формулу CR7d (где R7d имеет такое же значение, как рассмотрено выше), и дополнительными более предпочтительными соединениями являются соединения, где Z5 имеет общую формулу CR7e (где R7e имеет такое же значение, как рассмотрено выше.)

Предпочтительными являются соединения, где Z6 представляет собой атом азота или группу, представленную общей формулой CR7a (где R7a имеет такое же значение, как рассмотрено выше), а более предпочтительными являются соединения, где Z6 представляет собой атом азота или CH.

Примеры типичных соединений общей формулы [2] по настоящему изобретению представляют собой соединения, показанные в таблицах 4A-4B.

Таблица 4A
Z3 Z5 Z6 Y2 Z3 Z5 Z6 Y2
N CH CH CO N CH CH 1,3-диоксолан-2-илиден
N CF CH CO N CF CH 1,3-диоксолан-2-илиден
N CCH3 CH CO N CCH3 CH 1,3-диоксолан-2-илиден
N C(OCH3) CH CO N C(OCH3) CH 1,3-диоксолан-2-илиден
CH CH N CO CH CH N 1,3-диоксолан-2-илиден
CH CF N CO CH CF N 1,3-диоксолан-2-илиден
CH CCH3 N CO CH CCH3 N 1,3-диоксолан-2-илиден
CH C(OCH3) N CO CH C(OCH3) N 1,3-диоксолан-2-илиден
N CH N CO N CH N 1,3-диоксолан-2-илиден
N CF N CO N CF N 1,3-диоксолан-2-илиден
N CCH3 N CO N CCH3 N 1,3-диоксолан-2-илиден
N C(OCH3) N CO N C(OCH3) N 1,3-диоксолан-2-илиден
Таблица 4B
Z3 Z5 Z6 Y2 Z3 Z5 Z6 Y2
N CH CH диметоксиметилен N CH CH (гидрокси)(метокси)метилен
N CF CH диметоксиметилен N CF CH (гидрокси)(метокси)метилен
N CCH3 CH диметоксиметилен N CCH3 CH (гидрокси)(метокси)метилен
N C(OCH3) CH диметоксиметилен N C(OCH3) CH (гидрокси)(метокси)метилен
CH CH N диметоксиметилен CH CH N (гидрокси)(метокси)метилен
CH CF N диметоксиметилен CH CF N (гидрокси)(метокси)метилен
CH CCH3 N диметоксиметилен CH CCH3 N (гидрокси)(метокси)метилен
CH C(OCH3) N диметоксиметилен CH C(OCH3) N (гидрокси)(метокси)метилен
N CH N диметоксиметилен N CH N (гидрокси)(метокси)метилен
N CF N диметоксиметилен N CF N (гидрокси)(метокси)метилен
N CCH3 N диметоксиметилен N CCH3 N (гидрокси)(метокси)метилен
N C(OCH3) N диметоксиметилен N C(OCH3) N (гидрокси)(метокси)метилен

В соединениях общей формулы [3] по настоящему изобретению примеры предпочтительных соединений являются следующими.

Предпочтительными являются соединения, где R7c представляет собой атом галогена или необязательно замещенную низшую алкильную или низшую алкокси группу.

Предпочтительными являются соединения, где Z2a имеет общую формулу CR7 (где R7 имеет такое же значение, как рассмотрено выше), а более предпочтительными являются соединения, где Z2a представляет собой CH.

Предпочтительными являются соединения, где Z6a представляет собой атом азота или CH.

Примеры типичных соединений общей формулы [3] по настоящему изобретению представляют собой соединения, показанные в Таблице 5.

Таблица 5
Z6a R7c Z6a R7c
CH F N F
CH CH3 N CH3
CH OCH3 N OCH3

Теперь будут описываться способы получения соединений по настоящему изобретению.

Соединения общей формулы [1] по настоящему изобретению могут быть получены сочетанием известных способов. Например, соединения могут быть получены следующими способами получения.

[Способ получения 1]

(В формулах Y1a обозначает необязательно замещенный двухвалентный алициклический аминовый остаток, где один атом азота в кольце связывается с соседней группой, а другой атом в кольце связывается с X3; и R1, X1a, X3, X4, X5, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

Примеры известных соединений общей формулы [4a] включают в себя 4-((1-фенилэтил)амино)пиперидин, трет-бутил (3-аминобензил)(4-пиперидинил)карбамат и фенил-N-(4-пиперидинил)карбоксамид.

Соединение общей формулы [1a] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [2a] с соединением общей формулы [4a] в присутствии восстанавливающего агента.

Эта реакция может осуществляться способом, описанным, например, в публикациях заявок на Международный патент №№ WO 02/50061 и WO 02/56882, Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., pp. 898-900, 1992, John Wiley & Sons, INC., или Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, pp. 421-425, 1989, VCH Publishers, INC, или способом в соответствии с этим способом.

В этой реакции может использоваться любой растворитель, который не влияет отрицательно на реакцию, и их примеры включают в себя такие спирты, как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; галогенированные такие углеводороды, как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; такие ароматические углеводороды, как бензол, толуол и ксилол; такие простые эфиры, как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, простой диметиловый эфир этиленгликоля, простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, простой диэтиловый эфир диэтиленгликоля и простой монометиловый эфир этиленгликоля; такие сульфоксиды, как диметилсульфоксид; такие сложные эфиры, как этилацетат; такие амиды, как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; и воду. Эти растворители могут использоваться в виде смеси.

Примеры восстанавливающего агента, используемого в этой реакции, включают в себя комплексные такие гидридные соединения, как литий алюминий гидрид, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия и боргидрид натрия; боран, натрий и амальгаму натрия. В дополнение к этому может использоваться электролитическое восстановление с использованием медного или платинового анода, каталитическое восстановление с использованием никеля Ренея, оксида платины или палладиевой черни или восстановление с использованием реакции "цинк-кислота".

В этой реакции количества соединения общей формулы [4a] и восстанавливающего агента могут составлять 1-50-кратное молярное количество, предпочтительно 1-5-кратное молярное количество, по отношению к соединению общей формулы [2a].

Эта реакция может осуществляться при -30-150°C, предпочтительно при 0-100°C, в течение от 10 минут до 120 часов.

[Способ получения 2]

(В формулах X2a представляет собой группу, представленную общей формулой NR2a (где R2a обозначает атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу); и R1, X1a, X3, X4, X5, Y1, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

Примеры известных соединений общей формулы [4b] включают в себя 4-амино-1-(1-оксо-2-фенилэтил)пиперидин и 4-амино-1-(2-фенилэтил)пиперидин.

Соединение общей формулы [1b] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [2a] с соединением общей формулы [4b] в присутствии восстанавливающего агента. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 1.

[Способ получения 3]

(В формулах Y1b обозначает необязательно замещенный двухвалентный алициклический аминовый остаток, где один атом азота в кольце связывается с соседней группой, а другой атом в кольце связывается с X2; и R1, X1, X2, X4, X5, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

Примеры известных соединений общей формулы [6] включают в себя 1,4-бензодиоксан-6-карбальдегид и (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)ацетальдегид.

Соединение общей формулы [1c] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [5] с соединением общей формулы [6] в присутствии восстанавливающего агента. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 1.

[Способ получения 4]

(В формулах X3a представляет собой группу, представленную общей формулой NR3a или CR4R5NR3a (где R3a обозначает атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу; и R4 и R5 имеют такие же значения, как рассмотрено выше); и R1, X1, X2, X4, X5, Y1, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

Соединение общей формулы [1d] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [7] с соединением общей формулы [6] в присутствии восстанавливающего агента. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 1.

[Способ получения 5]

(В формулах L1 обозначает уходящую группу; и R1, X1, X2, X4, X5, Y1b, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

Примеры известных соединений общей формулы [8] включают в себя 2-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензотиазин-6-ил)этил метансульфонат, 2-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)этил метансульфонат, 2-((2-бромэтил)тио)тиофен и 2-бром-N-(пиридин-2-ил)ацетамид.

Соединение общей формулы [1e] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [5] с соединением общей формулы [8] в присутствии или в отсутствие основания. Эта реакция может осуществляться способом описанным, например, в патенте США № 6603005, или способом в соответствии с этим способом.

В этой реакции может использоваться любой растворитель, который не влияет отрицательно на реакцию, и его примеры включают в себя такие спирты, как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; галогенированные такие углеводороды, как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; такие ароматические углеводороды, как бензол, толуол и ксилол; такие простые эфиры, как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, простой диметиловый эфир этиленгликоля, простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, простой диэтиловый эфир диэтиленгликоля и простой монометиловый эфир этиленгликоля; такие сульфоксиды, как диметилсульфоксид; такие кетоны, как ацетон и 2-бутанон; такие сложные эфиры, как этилацетат; такие амиды, как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; и воду. Эти растворители могут использоваться в виде их смеси.

В этой реакции примеры оснований, используемых в соответствии с необходимостью, включают в себя такие органические основания, как пиридин, диметиламинопиридин и триэтиламин; и такие неорганические основания, как гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат калия и карбонат натрия.

В этой реакции количества соединения общей формулы [8] и основания, используемого в соответствии с необходимостью, могут составлять 1-20-кратное молярное количество по отношению к соединению соединения общей формулы [5].

Эта реакция может осуществляться при 0-200°C, предпочтительно при 0-150°C, в течение от 30 минут до 48 часов.

[Способ получения 6]

(В формулах R1, L1, X1, X2, X3a, X4, X5, Y1, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

Соединение общей формулы [1f] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [7] с соединением общей формулы [8] в присутствии или в отсутствие основания. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 5.

[Способ получения 7]

(В формулах L2 обозначает уходящую группу; и R1, X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

Примеры известных соединений общей формулы [9] включают в себя 2-(4-(фенилацетил)пиперазин-1-ил)этилхлорид и 2-хлор-1-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)этанон.

Соединение общей формулы [1] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [3a] с соединением общей формулы [9] в присутствии или в отсутствие основания.

В этой реакции может использоваться любой растворитель, который не влияет отрицательно на реакцию, и его примеры включают в себя такие амиды, как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные такие углеводороды, как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; такие ароматические углеводороды, как бензол, толуол и ксилол; такие простые эфиры, как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, простой диметиловый эфир этиленгликоля, простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, простой диэтиловый эфир диэтиленгликоля и простой монометиловый эфир этиленгликоля; такие сульфоксиды, как диметилсульфоксид; такие сложные эфиры, как этилацетат; и воду. Эти растворители могут использоваться в виде их смеси.

В этой реакции примеры необходимого количества используемого основания включают в себя такие органические основания, как пиридин, диметиламинопиридин и триэтиламин; и такие неорганические основания, как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат натрия и карбонат цезия.

В этой реакции необходимые количества используемого основания и соединения общей формулы [9] могут составлять 1-50-кратное молярное количество, предпочтительно 1-5-кратное молярное количество по отношению к соединению общей формулы [3a].

Эта реакция может осуществляться при -30-150°C, предпочтительно при 0-100°C, в течение от 30 минут до 48 часов.

Соединения общих формул [1], [1a], [1b], [1c], [1d], [1e] и [1f], полученные с помощью способов получения 1-7, или их соли, могут быть преобразованы в другие соединения общей формулы [1] или их соли известными реакциями, например конденсации, присоединения, окисления, восстановления, перегруппировки, замещения, галогенирования, дегидратирования или гидролиза, или с помощью сочетания таких реакций.

Для соединений в рассмотренных выше способах получения, когда существуют изомеры (например, энантиомеры, геометрические изомеры или таутомеры), эти изомеры также могут использоваться. Кроме того, могут использоваться сольваты, гидраты и различные формы кристаллов.

Соединения общей формулы [2] по настоящему изобретению могут быть получены сочетанием известных способов. Например, соединения могут быть получены следующими способами получения.

[Способ получения 8]

(В формулах Y2a обозначает защищенную карбонильную группу; L3 обозначает уходящую группу, и X1a, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

Примеры известных соединений общей формулы [10] включают в себя 2-(2-бромметил)-1,3-диоксолан, 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолан и 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксан.

(8-1) Соединение общей формулы [2b] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [3a] с соединением общей формулы [10] в присутствии или в отсутствие основания. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 7.

(8-2) Соединение общей формулы [2a] может быть получено снятием защиты с соединения общей формулы [2b]. Эта реакция может осуществляться способом, описанным, например, в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., pp. 293-368, 1999, John Wiley & Sons, INC., или способом в соответствии с этим способом.

[Способ получения 9]

(В формулах R16 обозначает атом хлора, атом брома, атом йода или необязательно замещенную алкансульфонилокси группу; R17 обозначает карбоксил-защитную группу, и X1a, Y2a, Z3, Z4, Z5 и Z6 имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

Пример соединения общей формулы [11] представляет собой 2-хлор-N-(2,2-диметоксиэтил)пиридин-3-амин.

Примеры соединения общей формулы [12] включают в себя метилакрилат, этилакрилат и трет-бутилакрилат.

(9-1) Соединение общей формулы [13] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [11] с соединением общей формулы [12] в присутствии катализатора, в присутствии или в отсутствие основания и в присутствии или в отсутствие лиганда. Эта реакция может осуществляться способом, описанным, например, в Tsuji et al., Sen-i Kinzoku ga Hiraku Yuki Gosei (органический синтез с использованием переходного металла), pp. 19-22, 1997, Maruzen and Chem. Pharm. Bull., vol. 33, pp. 4764-4768, 1985, или способом в соответствии с этим способом.

В этой реакции может использоваться любой растворитель, который не влияет отрицательно на реакцию, и его примеры включают в себя такие спирты, как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; такие амиды, как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; такие ароматические углеводороды, как бензол, толуол и ксилол; такие простые эфиры, как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, простой диметиловый эфир этиленгликоля, простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, простой диэтиловый эфир диэтиленгликоля и простой монометиловый эфир этиленгликоля; такие сульфоксиды, как диметилсульфоксид; такие кетоны, как ацетон и 2-бутанон; такие сложные эфиры, как этилацетат; такие нитрилы, как ацетонитрил; и воду. Эти растворители могут использоваться в виде их смеси. Эта реакция может осуществляться в отсутствие растворителя.

Примеры катализаторов, используемых в этой реакции, включают в себя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия(II), хлорид палладия(II), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0).

В этой реакции примеры необходимого количества используемого основания включают в себя такие органические основания, как пиридин, диметиламинопиридин, триэтиламин, N,N-диметилбензиламин, ацетат натрия и ацетат калия; и такие неорганические основания, как гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат калия и карбонат натрия.

В этой реакции примеры лиганда, используемого в соответствии с необходимостью, включают в себя такие триалкилфосфины, как триметилфосфин и три-трет-бутилфосфин; такие трициклоалкилфосфины, как трициклогексилфосфин; такие триарилфосфины, как трифенилфосфин и тритолилфосфин; такие триалкилфосфиты, как триметилфосфит, триэтилфосфит и трибутилфосфит; такие трициклоалкилфосфиты, как трициклогексилфосфит; такие триарилфосфиты, как трифенилфосфит; такие соли имидазолия, как 1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)имидазолий хлорид; такие дикетоны, как ацетилацетон и октафторацетилацетон; такие амины, как триметиламин, триэтиламин, трипропиламин и триизопропиламин; и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил. Эти лиганды могут использоваться в виде их сочетания.

В этой реакции количество соединения общей формулы [12] может составлять 1-10-кратное молярное количество, предпочтительно 1-5-кратное молярное количество по отношению к соединению общей формулы [11].

В этой реакции количество катализатора составляет 0,001-10-кратное молярное количество, предпочтительно, 0,01-2-кратное молярное количество, по отношению к соединению общей формулы [11].

В этой реакции количество основания, используемого в соответствии с необходимостью, составляет 1-10-кратное молярное количество, предпочтительно 1-5-кратное молярное количество по отношению к соединению общей формулы [11].

В этой реакции количество лиганда, используемого в соответствии с необходимостью, составляет 0,00001-1-кратное молярное количество, предпочтительно 0,001-0,1-кратное молярное количество по отношению к соединению общей формулы [11].

Эта реакция может осуществляться при -30-200°C, предпочтительно при 0-100°C, в течение от 30 минут до 48 часов.

(9-2) Соединение общей формулы [2c] может быть получено замыканием кольца соединения общей формулы [13] в присутствии или в отсутствие основания. Эта реакция может осуществляться способом, описанным, например, в Chem. Pharm. Bull., vol. 33, pp. 4764-4768, 1985, или способом в соответствии с этим способом.

В этой реакции может использоваться любой растворитель, который не влияет отрицательно на реакцию, и его примеры включают в себя такие спирты, как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; такие амиды, как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; такие ароматические углеводороды, как бензол, толуол и ксилол; такие простые эфиры, как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, простой диметиловый эфир этиленгликоля, простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, простой диэтиловый эфир диэтиленгликоля и простой монометиловый эфир этиленгликоля; такие сульфоксиды, как диметилсульфоксид; такие кетоны, как ацетон и 2-бутанон; такие сложные эфиры, как этилацетат; такие нитрилы, как ацетонитрил; и воду. Эти растворители могут использоваться в виде их смеси.

В этой реакции примеры необходимого количества используемого основания включают в себя такие органические основания, как пиридин, диметиламинопиридин и триэтиламин; и такие неорганические основания, как метоксид натрия, этоксид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат калия и карбонат натрия.

В этой реакции количество основания, используемого в соответствии с необходимостью, может составлять 1-20-кратное молярное количество по отношению к соединению общей формулы [13].

Эта реакция может осуществляться при 0-200°C, предпочтительно при 0-150°C, в течение от 30 минут до 48 часов.

(9-3) Соединение общей формулы [2d] может быть получено снятием защиты с соединения общей формулы [2c]. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 8-2.

[Способ получения 10]

(В формулах R7f обозначает атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную, циклоалкильную или арильную группу; R18 обозначает атом водорода или карбоксил-защитную группу; X1a, Y2a, Z3, Z4, Z5 и Z6 имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

Пример соединения общей формулы [15] представляет собой этилглиоксилат. В этой реакции соединение общей формулы [15] может представлять собой его гидрат (хемиацеталь). Пример гидрата (хемиацеталя) соединения общей формулы [15] представляет собой этилглиоксилат хемиацеталь.

(10-1) Соединение общей формулы [2e] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [14] с соединением общей формулы [15]. Эта реакция может осуществляться способом, описанным, например, в J. Chem. Soc., pp. 5156-5166, 1963, или способом в соответствии с этим способом.

(10-2) Соединение общей формулы [2f] может быть получено снятием защиты с соединения общей формулы [2e]. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 8-2.

Соединения общей формулы [3] по настоящему изобретению могут быть получены объединением известных способов. Например, соединения могут быть получены следующими способами получения.

[Способ получения 11]

(В формулах R7c, R16, R17, и Z6a имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

Примеры соединения общей формулы [16] включают в себя 3-амино-2-хлор-5-метоксипиридин и 3-амино-2-хлор-5-метоксипиразин.

(11-1) Соединение общей формулы [17] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [16] с соединением общей формулы [12] в присутствии катализатора и в присутствии или в отсутствие основания. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 9-1.

(11-2) Соединение общей формулы [3b] может быть получено замыканием кольца соединения общей формулы [17] в присутствии или в отсутствие основания. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 9-2.

[Способ получения 12]

(В формулах R7c, R18 и Z6a имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

Соединение общей формулы [3c] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [18] с соединением общей формулы [15a]. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 10-1.

[Способ получения 13]

(В формулах Z2a, Z6a и R7c имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

(13-1) Соединение общей формулы [33] может быть получено окислением соединения общей формулы [32].

Эта реакция может осуществляться способом, описанным, например, в Heterocycles, vol. 32, pp. 1579-1586, 1991 или в Heterocycles, vol. 34, pp. 1055-1063, 1992, или способом в соответствии с этим способом.

В этой реакции может использоваться любой растворитель, который не влияет отрицательно на реакцию, и его примеры включают в себя галогенированные углеводороды, как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; такие ароматические углеводороды, как бензол, толуол и ксилол; такие сульфоксиды, как диметилсульфоксид; и воду. Эти растворители могут использоваться в виде их смеси.

Примеры окислителя, используемого в этой реакции, представляют собой м-хлорпербензойную кислоту и перуксусную кислоту.

В этой реакции количество окислителя может составлять 1-10-кратное молярное количество по отношению к соединению общей формулы [32].

Эта реакция может осуществляться при 0-200°C, предпочтительно при 0-50°C, в течение от 30 минут до 48 часов.

(13-2) Соединение общей формулы [3] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [33] с сульфонилхлоридом, а затем гидратирования полученного продукта.

Эта реакция может осуществляться способом, описанным, например, в Heterocycles, vol. 32, pp. 1579-1586, 1991, или в Heterocycles, vol. 34, pp. 1055-1063, 1992, или способом в соответствии с этим способом.

В этой реакции может использоваться любой растворитель, который не влияет отрицательно на реакцию вместе с водой, и его примеры включают в себя галогенированные углеводороды, как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; такие ароматические углеводороды, как бензол, толуол и ксилол; такие сульфоксиды, как диметилсульфоксид; такие нитрилы, как ацетонитрил. Эти растворители могут использоваться в виде их смеси.

Примеры сульфонилхлоридов, используемых в этой реакции, включают в себя п-толуолсульфонилхлорид и бензолсульфонилхлорид.

В этой реакции количество сульфонилхлорида может составлять 1-10-кратное молярное количество по отношению к соединению общей формулы [33].

Эта реакция может осуществляться при 0-200°C, предпочтительно при 0-50°C, в течение от 30 минут до 48 часов.

Соединения общей формулы [1] по настоящему изобретению могут быть также получены следующими способами получения.

[Способ получения 14]

(В формулах Y1c обозначает необязательно замещенный двухвалентный алициклический углеводородный остаток, где один атом углерода из кольца или из заместителя замещается оксо группой или обозначает необязательно замещенный двухвалентный алициклический аминовый остаток, где один атом углерода из кольца или из заместителя замещается оксо группой; и R1, X1, X2, X3a, X4, X5, Y1, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

Пример известных соединений общей формулы [6a] представляет собой 1-(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-ил)метанамин.

Соединение общей формулы [1f] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [5b] с соединением общей формулы [6a] в присутствии восстанавливающего агента. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 1.

Далее будут описываться способы получения соединений общих формул [5], [7] и [14], которые представляют собой исходные материалы для получения соединения общих формул [1], [2] и [3] по настоящему изобретению. Эти соединения могут быть получены сочетанием известных способов. Например, соединения могут быть получены следующими способами получения.

[Способ получения A]

(В формулах R16, R17, Z3, Z4, Z5 и Z6 имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

Примеры соединения общей формулы [16a] включают в себя 3-амино-2-хлор-5-метоксипиридин и 3-амино-2-хлор-5-метоксипиразин.

(A-1) Соединение общей формулы [17a] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [16a] с соединением общей формулы [12] в присутствии катализатора и в присутствии или в отсутствие основания. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 9-1.

(A-2) Соединение общей формулы [3d] может быть получено замыканием кольца соединения общей формулы [17a] в присутствии или в отсутствие основания. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 9-2.

[Способ получения B]

(В формулах R7f, R18, Z3, Z4, Z5 и Z6 имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

Соединение общей формулы [3e] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [18a] с соединением общей формулы [15]. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 10-1.

[Способ получения C]

(В формулах R19 обозначает имино-защитную группу; L4 обозначает уходящую группу, и X1, X2, Y1b, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

Пример известных соединений общей формулы [19] представляет собой 1-трет-бутил-4-этил-4-(2-(метансульфонилокси)этил)-1,4-пиперидиндикарбоксилат.

(C-1) Соединение общей формулы [20] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [3a] с соединением общей формулы [19] в присутствии или в отсутствие основания. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 7.

(C-2) Соединение общей формулы [5] может быть получено снятием защиты с соединения общей формулы [20]. Эта реакция может осуществляться способом, описанным, например, в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., pp. 494-653, 1999, John Wiley & Sons, INC., или способом в соответствии с этим способом.

[Способ получения D]

(В формулах R20 обозначает имино-защитную группу; L5 обозначает уходящую группу; X1, X2, X3a, Y1, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

Пример известных соединений общей формулы [21] представляет собой трет-бутил-((1-(2-хлорацетил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-4-пиперидил)метил)(метил)карбамат.

(D-1) Соединение общей формулы [22] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [3a] с соединением общей формулы [21] в присутствии или в отсутствие основания. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 7.

(D-2) Соединение общей формулы [7] может быть получено снятием защиты с соединения общей формулы [22]. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения C-2.

[Способ получения E]

(В формулах R21 обозначает имино-защитную группу; Y1c обозначает необязательно замещенный двухвалентный алициклический аминовый остаток, где два атома азота в кольце связывают друг с другом соседние группы; и X1a, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

Примеры соединения общей формулы [23] включают в себя 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин и метил-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоксилат.

(E-1) Соединение общей формулы [20a] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [2a] с соединением общей формулы [23] в присутствии восстанавливающего агента. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 1.

(E-2) Соединение общей формулы [5a] может быть получено снятием защиты с соединения общей формулы [20a]. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения C-2.

[Способ получения F]

(В формулах R22 обозначает имино-защитную группу; X1a, X3a, Y1a, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

Пример соединения общей формулы [24] представляет собой 4-((бензилоксикарбонил)амино)-4-метилпиперидин.

(F-1) Соединение общей формулы [22a] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [2a] с соединением общей формулы [24] в присутствии восстанавливающего агента. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 1.

(F-2) Соединение общей формулы [7a] может быть получено снятием защиты с соединения общей формулы [22a]. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения C-2.

[Способ получения G]

(В формулах R23 обозначает имино-защитную группу; и R1, X4, X5 и Y1c имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

(G-1) Соединение общей формулы [26] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [25] с соединением общей формулы [6] в присутствии восстанавливающего агента. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 1.

(G-2) Соединение общей формулы [4c] может быть получено снятием защиты с соединения общей формулы [26]. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения C-2.

[Способ получения H]

(В формулах R24 обозначает имино-защитную группу; и R1, X3a, X4, X5 и Y1a имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

(H-1) Соединение общей формулы [28] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [27] с соединением общей формулы [6] в присутствии восстанавливающего агента. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 1.

(H-2) Соединение общей формулы [4d] может быть получено снятием защиты с соединения общей формулы [28]. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения C-2.

[Способ получения I]

(В формулах Y2a, Z3, Z4, Z5 и Z6 имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

Примеры соединения общей формулы [29] включают в себя 3-нитропиридин-2-амин и 3-амино-2-нитропиридин.

Примеры соединения общей формулы [30] включают в себя 2,2-диметоксиацетальдегид и 2,2-диэтоксиацетальдегид.

(I-1) Соединение общей формулы [31] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [29] с соединением общей формулы [30] в присутствии восстанавливающего агента. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 1.

(I-2) Соединение общей формулы [14a] может быть получено восстановлением соединения общей формулы [31]. Эта реакция может осуществляться способом, описанным, например, в Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, pp. 411-415, 1989, VCH Publishers, INC., или способом в соответствии с этим способом.

[Способ получения J]

(В формулах X1b обозначает необязательно замещенную метиленовую или этиленовую группу или связь, и R17, X1a, Y2a, Z3, Z4, Z5 и Z6 имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

Соединение общей формулы [13] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [17a] с соединением общей формулы [30b] в присутствии восстанавливающего агента. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 1.

[Способ получения K]

(В формулах Y1d обозначает необязательно замещенный двухвалентный алициклический углеводородный остаток, где один атом углерода из кольца или из заместителя представляет собой атом из защищенной карбонильной группы или обозначает необязательно замещенный двухвалентный алициклический аминовый остаток, где один атом углерода из кольца или из заместителя представляет собой атом, защищенный карбонильной группой; и R17, X1, X1a, X2, Y1c, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и Z6 имеют такие же значения, как рассмотрено выше.)

(K-1) Соединение общей формулы [13b] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [17b] с соединением общей формулы [30a] в присутствии восстанавливающего агента. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 1.

(K-2) Соединение общей формулы [5c] может быть получено замыканием кольца соединения общей формулы [13b] в присутствии или в отсутствие основания. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 9-2.

(K-3) Соединение общей формулы [5b] может быть получено снятием защиты с соединения общей формулы [5c] в присутствии или в отсутствие основания. Эта реакция может осуществляться в соответствии со способом получения 8-2.

Соединения, полученные с помощью способов получения 1-14 и способов получения A-K, могут быть преобразованы в другие соединения известными реакциями, такими как конденсация, присоединение, окисление, восстановление, перегруппировка, замещение, галогенирование, дегидратирование или гидролиз, или с помощью соответствующего сочетания таких реакций.

Когда имино, амино, гидроксильная или карбоксильная группа существует в соединениях, полученных в способах получения 1-14 и способах получения A-K и в их промежуточных соединениях, реакции могут осуществляться с помощью таких групп, соответствующим образом защищенных с помощью их защитных групп.

В способах получения 1-14 и способах получения A-K, когда соединение, имеющее карбонильную группу, используется в реакции, соединение, имеющее защищенную карбонильную группу, может использоваться вместо соединения, имеющего карбонильную группу.

Когда соединение общей формулы [1] по настоящему изобретению используется в качестве лекарственного средства, как правило, добавки к препарату, с соединением могут соответствующим образом смешиваться, например наполнитель, носитель и разбавитель, которые используются при приготовлении. Эти смеси могут вводиться обычным образом, перорально или парентерально, например в форме таблеток, капсул, порошка, сиропа, гранул, пилюль, суспензий, эмульсий, растворов, порошкообразного медицинского препарата, суппозиториев, глазных капель, капель в нос, ушных капель, пластырей, мази или инъекций. Способ, доза и частота введения могут определяться соответствующим образом в зависимости от возраста, массы тела и симптомов пациента. Как правило, соединение может вводиться взрослым перорально или парентерально (например, с помощью инъекции, инфузии или введения в задний проход) в количестве от 0,01 до 1000 мг/кг в день, за один раз или в нескольких разделенных дозах.

Соединение общей формулы [1] по настоящему изобретению имеет высокую противомикробную активность, например против грамположительных бактерий, включая такие резистентные бактерии, как резистентные к множеству лекарственных средств Staphylococcus aureus, резистентные к множеству лекарственных средств Pneumococcus и резистентные к ванкомицину Enterococcus, против грамотрицательных бактерий, анаэробных бактерий или атипичных микобактерий.

Более конкретно, соединение общей формулы [1] по настоящему изобретению имеет высокую противомикробную активность, например, против бактерий, выбранных из Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus Smith, Staphylococcus aureus F-3095 (MDRSA) и Staphylococcus aureus F-2161 (MDRSA)), Pneumococcus (Streptococcus pneumoniae IID553, Streptococcus pneumoniae D-1687 (QRSP) и Streptococcus pneumoniae D-4249 (MDRSP)), Enterococcus faecalis (Enterococcus faecalis ATCC29212, Enterococcus faecalis IID682, Enterococcus faecalis D-2648 (VCM-R) и Enterococcus faecalis EF-210 (VanA)), Enterococcus faecium (Enterococcus faecium NBRC 13712 и Enterococcus faecium EF-211 (VanA)), Corynebacterium diphtheriae (Corynebacterium diphtheriae ATCC 27010), Escherichia coli (Escherichia coli NIHJ), Serratia marcescens (Serratia marcescens IID 5218), Haemophilus influenzae (Haemophilus influenzae ATCC 49247), Moraxella catarrhalis (Moraxella catarrhalis ATCC 25238), Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa IFO3445), Enterobacter cloacae (Enterobacter cloacae IID 977), Citrobacter freundii (Citrobacter freundii NBRC 12681), Gardnerella vaginalis (Gardnerella vaginalis ATCC 14018), Neisseria gonorrhoeae (Neisseria gonorrhoeae ATCC 19424), Peptostreptococcus asaccharolyticus (Peptostreptococcus asaccharolyticus ATCC 14963), Propionibacterium acnes (Propionibacterium acnes JCM 6425), Clostridium perfringens (Clostridium perfringens ATCC 13124), Bacteroides fragilis (Bacteroides fragilis ATCC 25285), Porphyromonas gingivalis (Porphyromonas gingivalis JCM 8525), Prevotella intermedia (Prevotella intermedia JCM 7365), Fusobacterium nucleatum (Fusobacterium nucleatum JCM 8532), Legionella pneumophilia (Legionella pneumophilia ATCC33153, Legionella pneumophilia subsp. pneumophilia ATCC33155, Legionella pneumophilia subsp. pneumophilia ATCC33215 и Legionella pneumophilia subsp. fraseri ATCC33216), Mycoplasma pneumoniae (Mycoplasma pneumoniae ATCC15531), и тому подобное.

Соединение общей формулы [1] по настоящему изобретению имеет превосходную безопасность. Безопасность может оцениваться с помощью различных исследований, например, выбранных из исследования цитотоксичности, исследования избирательности по отношению к гиразе ДНК человека и различных бактерий, исследования избирательности по отношению к топоизомеразе IV человека и различных бактерий, исследования hERG, исследования токсичности при многократном дозировании, исследования ингибирования активности цитохрома P450 (CYP), исследования ингибирования метаболической зависимости, исследования микроядер мыши in vivo, исследования UDS печени крысы in vivo, и тому подобное.

Соединение общей формулы [1] по настоящему изобретению имеет превосходную метаболическую стабильность. Метаболическая стабильность может оцениваться с помощью разнообразных исследований, например с помощью различных типов исследований стабильности, выбранных из исследования метаболической стабильности для микросом печени человека, исследования стабильности S9 человека, и тому подобное.

В частности, соединения в Примерах 2, 4, 77 и 85 настоящего изобретения демонстрируют более высокую противомикробную активность и безопасность и, кроме того, более высокую метаболическую стабильность и распределение в тканях.

Кроме того, полезность соединений общей формулы [1] по настоящему изобретению будет теперь описываться со ссылкой на следующие далее примеры исследований.

Пример исследования 1: Исследование восприимчивости 1

Исследуемые вещества сначала растворяют в диметилсульфоксиде. Антибактериальные активности (MICs) этих соединений определяют с помощью способа микроразбавления, в соответствии с рекомендациями Японского общества химиотерапии.

Staphylococcus aureus (S. aureus FDA209P, F-3095) используют в качестве исследуемого организма. Бактерии, культивируемые в чашках с агаром Мюлларе-Хинтона (MHA), при 35°C в течение ночи, суспендируют в стерильном физиологическом солевом растворе при концентрации, которая эквивалентна 0,5 по Макфарленду. Бактериальный инокулум приготавливают 10-кратным разбавлением этой суспензии. Приблизительно 0,005 мл бактериального инокулума инокулируют в бульоне Мюллера-Хинтона со стабилизированным катионным составом (CAMHB, 100 мкл/лунка), содержащем исследуемое вещество, и инкубируют при 35°C в течение ночи. Самая низшая концентрация исследуемого вещества, при которой не наблюдается макроскопического бактериального роста, определяется как MIC. Таблица 6 показывает результаты.

Таблица 6
Исследуемое вещество
(№ примера)
MIC (мкг/мл)
S.aureus FDA209P S.aureus F-3095
2 0,0313 0,0313
4 0,0313 0,0313
8 0,0313 0,0313
10 0,0156 0,0156
17 0,0039 0,0313
30 0,0313 0,0313
33 0,0313 0,0313
35 0,0313 0,0313
44 0,0313 0,0313
45 0,0313 0,0625
55 0,0039 0,0078
77 0,0313 0,0625
79 0,0078 0,0156
80 0,0078 0,0156
85 0,0313 0,0313
90 0,0313 0,0313
93 0,0625 0,0313
95 0,0313 0,0625
96 0,0625 0,0625
103 0,0625 0,0625
118 0,0625 0,0625
119B 0,0625 0,0625
123 0,0313 0,125
133 0,0078 0,0156
137 0,0313 0,0625
140 0,0156 0,0156
141 0,0313 0,0313
143 0,0313 0,0313
144 0,0313 0,0313
146 0,0625 0,0625
147 0,0313 0,0625
149 0,0313 0,0313
151 0,0313 0,125
152 0,0625 0,0625
162 0,0313 0,0625
163 0,0313 0,0313

Пример исследования 2: Эксперимент инфицирования S. aureus

Используются мыши ICR (самцы сорта SPF, возраст 4 недели, пять мышей в группе). Бактериальный инокулум приготавливают суспендированием Staphylococcus aureus (S. aureus Smith), которых культивируют в чашке с агаром Мюллера-Хинтона при 37°C в течение ночи, в стерильном физиологическом солевом растворе, приготавливая бактериальный раствор примерно 4×108 КОЕ/мл и разбавляя раствор 10-кратно в 5,6% муцин-фосфатном буфере. Мышам ICR вводят внутрибрюшинно бактериальный инокулум (приблизительно 2×107 КОЕ/мышь) для индуцирования инфекции. Исследуемые вещества растворяют в 10% гидроксипропил-β-циклодекстрине и 0,05 моль/л соляной кислоты. Каждый из растворов исследуемого вещества подкожно вводят один раз в количестве 3 мг/кг мышам через 1 час после инфицирования. Количество выживших мышей регистрируют через 5 дней после инфицирования.

В результате, все мыши из контрольной группы, которым не вводят исследуемое вещество, гибнут. Однако все мыши из группы введения Примеров №№2, 4, 68, 77, 93, 103, 119B, 140, 149 и 151 выживают. Подобным же образом, соединение Примера 85 вводят в количестве 1 мг/кг. В результате, четверо мышей из пяти выживают.

Пример исследования 3: Исследование цитотоксичности

Каждое исследуемое вещество растворяют в диметилсульфоксиде и приготавливают для каждой концентрации вместе с E-MEM, содержащим 10% FBS, а затем 0,1 мл этого раствора распределяют в каждую лунку 96-луночного микропланшета. Суспензию клеток Vero, содержащую 3×104 клеток/мл, приготавливают вместе с E-MEM, содержащей 10% FBS, и 0,1 мл суспензии инокулируют в каждую лунку. После инкубирования в 5% CO2 при 37°C в течение 3 дней, 50 мкл E-MEM, содержащей 1 мг/мл внутренней соли, мононатриевой соли 2,3-бис-(2-метокси-4-нитро-5-сульфофенил)-5-[(фениламино)карбонил]-2H-тетразолия (XTT) и 25 мкМ феназина метосульфата (PMS), добавляют в каждую лунку. Примерно через 2 часа измеряют коэффициент поглощения на 450 нм с помощью устройства для считывания микропланшетов.

Вычисляют отношение поглощения для каждой лунки, в которую вводят исследуемое вещество, и для контроля, не содержащего исследуемого вещества, и вычисляют концентрацию каждого соединения, когда пролиферация клеток ингибируется на 50% (CC50; мкг/мл).

В результате, значения CC50 для всех соединений Примеров №№ 2, 4, 8, 10, 30, 33, 35, 55, 68, 77, 79, 80, 85, 90, 93, 95, 96 и 103 составляют 51,2 мкг/мл или более.

Настоящее изобретение будет далее описываться со ссылками на Сравнительные примеры и Примеры; однако настоящее изобретение не ограничивается этими Примерами.

Если не утверждается иного, носитель, используемый при колоночной хроматографии на силикагеле, представляет собой силикагель B. W., BW-127ZH, производимый Fuji Silysia Chemical Ltd.; носитель, используемый при колоночной хроматографии на щелочном силикагеле, представляет собой силикагель, производимый FL100D, Fuji Silysia Chemical Ltd.; и носитель, используемый в колоночной хроматографии на силикагеле с обращенной фазой, представляет собой ODS-AM120-S50, производимый YMC Co., Ltd.

Колоночную флэш-хроматографию осуществляют с помощью жидкостного хроматографа среднего давления, YFLC-Wprep2XY. N, производимого YAMAZEN CORPORATION. Если не указано иного, колонка с силикагелем представляет собой колонку Hi-Flash, W001, W002, W003 или W004, производимую YAMAZEN CORPORATION; и колонка со щелочным силикагелем представляет собой колонку Hi-Flash, W091, W092 или W093, производимую YAMAZEN CORPORATION.

Отношение смешивания для элюента указывается как объемное отношение.

В Примерах соответствующие сокращения используются для следующих значений:

Ac: ацетил, Boc: трет-бутоксикарбонил, Bu: бутил, Et: этил, Me: метил, MOM: метоксиметил, Tf: трифторметилсульфонил, THP: тетрагидро-2H-пиран-2-ил, Z: бензилоксикарбонил и DMSO-d6: дейтерированный диметилсульфоксид.

Сравнительный пример 1

К 1,0 г 2-хлор-5-метоксипиридин-3-амина добавляют 0,82 мл этилакрилата, 4,2 мл триэтиламина и 0,16 г бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) и смесь перемешивают при внешней температуре 150-160°C в течение 6 часов в герметичной пробирке. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 100:0-90:10, с получением 0,41 г этил (2E)-3-(3-амино-5-метоксипиридин-2-ил)акрилата и 0,25 г 7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердых продуктов светло-коричневого цвета.

Этил (2E)-3-(3-амино-5-метоксипиридин-2-ил)акрилат

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,83 (3H, с), 3,96-4,04 (2H, м), 4,25 (2H, кв., J=7,2 Гц), 6,46 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,78 (1H, д, J=15,1 Гц), 7,74 (1H, д, J=15,1 Гц), 7,83 (1H, д, J=2,7 Гц)

7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-он

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,88 (3H, с), 6,54 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,13 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,86 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,21 (1H, д, J=2,6 Гц), 11,78 (1H, с)

Сравнительный пример 2

К раствору 0,51 г этил (2E)-3-(3-амино-5-метоксипиридин-2-ил)акрилата в 6 мл метанола добавляют при комнатной температуре 0,53 г 28% раствора метоксид натрия/метанол и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 2 часов 20 минут. К ней дополнительно добавляют 0,53 г 28% раствора метоксид натрия/метанол и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 1 часа 45 минут. К ней дополнительно добавляют 0,53 г 28% раствора метоксид натрия/метанол и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 1 часа 15 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток загружают этилацетатом и водой и доводят pH до 7,2 с помощью 1 моль/л соляной кислоты. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и твердый продукт отфильтровывают и промывают водой и простым диэтиловым эфиром, с получением 0,25 г 7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта светло-коричневого цвета.

Сравнительный пример 3

К суспензии 0,23 г 7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в 3 мл N,N-диметилформамида добавляют при комнатной температуре 79 мг 60% гидрида натрия, температуру повышают до 50°C и смесь перемешивают в течение 15 минут. К ней добавляют 0,41 мл 2-бромметил-1,3-диоксолана, температуру реакционной смеси повышают до 90-100°C, и реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к ней добавляют воду и этилацетат. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования гексан:этилацетат = 100:0 - 33:67, затем градиент элюирования хлороформ:метанол = 100:0-90:10, с получением 0,11 г 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,83-4,07 (4H, м), 3,97 (3H, с), 4,50 (2H, д, J=4,1 Гц), 5,20 (1H, т, J=4,1 Гц), 6,77 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,40 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,86 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,4 Гц

Сравнительный пример 4

К 0,11 г 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она добавляют 6,0 мл 80% водного раствора трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при 60-70°C в течение 1 часа. К ней добавляют 4,0 мл 80% водного раствора трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при 60-70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток загружают этилацетатом и водой и доводят pH до 7,0 с помощью 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, и полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,11 г (7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в виде пены светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,92 (3H, с), 5,28 (2H, с), 6,70 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,36 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,94 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,29 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,68 (1H, с)

Сравнительный пример 5

К 0,99 г 2-бром-5-фторпиридин-3-амина добавляют 0,67 мл этилакрилата, 3,5 мл триэтиламина и 0,13 г бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) и смесь перемешивают при внешней температуре от 145 до 150°C в течение 5 часов в герметичной пробирке. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 100:0-90:10, с получением 0,37 г этил (2E)-3-(3-амино-5-фторпиридин-2-ил)акрилата и 0,15 г 7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердых продуктов светло-коричневого цвета.

Этил (2E)-3-(3-амино-5-фторпиридин-2-ил)акрилат

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,33 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,02-4,12 (2H, ушир.), 4,27 (2H, кв., J=7,1 Гц), 6,71 (1H, дд, J=9,8, 2,4 Гц), 6,85 (1H, д, J=15,1 Гц), 7,71 (1H, д, J=15,1 Гц), 7,94 (1H, д, J=2,4 Гц)

7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-он

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 6,72 (1H, дд, J=9,8, 1,7 Гц), 7,47 (1H, дд, J = 9,6, 2,5 Гц), 7,94 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,50 (1H, д, J=2,5 Гц), 11,99 (1H, с)

Сравнительный пример 6

К раствору 0,36 г этил (2E)-3-(3-амино-5-фторпиридин-2-ил)акрилата в 3 мл метанола, 0,37 г 28% раствора метоксид натрия/метанол добавляют при комнатной температуре и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 2 часов 40 минут. К ней добавляют 72 мг 28% раствора метоксид натрия/метанол и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель затем отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток загружают этилацетатом и водой и доводят pH до 6,7 с помощью 1 моль/л соляной кислоты. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, твердый продукт отфильтровывают и промывают водой и простым диэтиловым эфиром с получением 0,17 г 7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 6,72 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,47 (1H, дд, J=9,6, 2,4 Гц), 7,94 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,50 (1H, д, J=2,4 Гц), 11,99 (1H, ушир.с)

Сравнительный пример 7

К суспензии 0,32 г 7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в 3 мл N,N-диметилформамида добавляют 0,12 г 60% гидрида натрия при комнатной температуре и смесь перемешивают при 50-60°C в течение 1 часа. К ней добавляют 0,60 мл 2-бромметил-1,3-диоксолана, температуру повышают до 85-95°C, и реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и затем к ней добавляют воду и этилацетат. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют хлороформ, твердый продукт отфильтровывают и очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования гексан:этилацетат = 100:0-30:70, с получением 0,23 г 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,84-3,93 (2H, м), 3,96-4,05 (2H, м), 4,45 (2H, д, J=4,2 Гц), 5,19 (1H, т, J=4,2 Гц), 6,88 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,69 (1H, дд, J=10,5, 2,4 Гц), 7,90 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,41 (1H, д, J=2,4 Гц)

Сравнительный пример 8

К 0,21 г 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она добавляют 3 мл 80% водного раствора трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут, а затем перемешивают при 50-60°C в течение 1 часа. К ней добавляют 3 мл 80% водного раствора трифторуксуной кислоты, смесь перемешивают при 80-90°C в течение 1 часа 45 минут, затем к ней дополнительно добавляют 3 мл 80% водного раствора трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток загружают хлороформом и водой и доводят pH до 7,4 с помощью 20% водного раствора гидроксида натрия. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,20 г 7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в виде вещества желтого маслянистого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 5,12 (2H, с), 6,93 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,04 (1H, дд, J=9,6, 2,3 Гц), 7,98 (1H, д, J=9,9 Гц), 8,46 (1H, д, J=2,3 Гц), 9,77 (1H, с)

Сравнительный пример 9

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 21, 0,22 г (A) 1-бензил-N-(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)-2-метилпиперидин-4-амина в виде бесцветного маслянистого вещества и 0,13 г (B) 1-бензил-N-(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)-2-метилпиперидин-4-амина в виде бесцветного маслянистого вещества получают из 0,24 г 1-бензил-2-метилпиперидин-4-она и 0,20 г 1-(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-ил)метанамина.

(A) 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,07 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,40-1,85 (4H, м), 2,40-2,60 (2H, м), 2,80-3,00 (2H, м), 3,42 (1H, д, J=13,7 Гц), 3,69-3,82 (3H, м), 4,24-4,35 (4H, м), 6,83 (1H, с), 7,18-7,36 (5H, м), 8,10 (1H, с)

(B) 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,19-1,40 (2H, м), 1,22 (3H, д, J=6,1 Гц), 1,76-1,84 (1H, м), 1,86-1,97 (2H, м), 2,20-2,30 (1H, м), 2,40-2,55 (1H, м), 2,75-2,85 (1H, м), 3,14 (1H, д, J=13,5 Гц), 3,78 (2H, с), 4,07 (1H, д, J=13,5 Гц), 4,24-4,34 (4H, м), 6,81 (1H, с), 7,20-7,40 (5H, м), 8,09 (1H, с)

Сравнительный пример 10

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 61, трет-бутил (1-бензил-2-метилпиперидин-4-ил)(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)карбамат получают из 1-бензил-N-(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)-2-метилпиперидин-4-амина.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,00-1,13 (3H, м), 1,35-1,65 (12H, с), 1,78-1,92 (1H, м), 2,48-2,60 (2H, м), 3,09-3,20 (1H, м), 3,48 (1H, д, J=13,5 Гц), 3,59 (1H, д, J=13,5 Гц), 4,20-4,66 (7H, м), 6,73 (1H, с), 7,20-7,30 (5H, м), 8,05 (1H, с)

Сравнительный пример 11

К суспензии 6,0 г 1,7-нафтиридин-2(1H)-она в 60 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре добавляют 2,5 г 60% гидрида натрия и смесь перемешивают при 50-60°C в течение 1 часа. К ней добавляют 6,4 мл 2-бромметил-1,3-диоксолана, температуру повышают до 90-95°C и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов 30 минут. Температуру дополнительно повышают до 95-100°C и смесь перемешивают в течение 4 часов. К ней добавляют 0,82 г 60% гидрида натрия и 2,1 мл 2-бромметил-1,3-диоксолана и смесь дополнительно перемешивают при такой же температуре в течение 2 часов. К ней добавляют 0,49 г 60% гидрида натрия и 1,3 мл 2-бромметил-1,3-диоксолана и смесь перемешивают при 90-100°C в течение 2 часов. К ней дополнительно добавляют 0,49 г 60% гидрида натрия и 1,3 мл 2-бромметил-1,3-диоксолана и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до 5°C, и затем к ней добавляют этилацетат и воду со льдом. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования гексан:этилацетат = 100:0-0:100, а затем, с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 100:0-90:10, с получением 3,1 г 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,85-3,94 (2H, м), 3,99-4,08 (2H, м), 4,58 (2H, д, J=4,5 Гц), 5,29 (1H, т, J=4,5 Гц), 6,91 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,41 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,67 (1H, д, J=9,4 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,1 Гц), 9,05 (1H, с)

Сравнительный пример 12

(1) К 3,1 г 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она добавляют 30 мл 80% водного раствора трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при 70-80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем к ней добавляют 30 мл 80% водного раствора трифторуксусной кислоты, смесь перемешивают при 70-80°C в течение 3 часов 30 минут, и температуру повышают до 75-85°C и смесь перемешивают в течение 2 часов. К ней дополнительно добавляют 30 мл 80% водного раствора трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при 80-90°C в течение 2 часов 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем оставляют на ночь. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток загружают хлороформом и водой и доводят pH до 10,4 с помощью 20% водного раствора гидроксида натрия. К ней добавляют хлорид натрия, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформ. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 2,5 г (2-оксо-1,7-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в виде маслянистого вещества желтого цвета.

(2) К раствору 2,5 г (2-оксо-1,7-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в 25 мл дихлорметана добавляют 2,6 г трет-бутил (пиперидин-4-ил)карбамата и 0,76 мл уксусной кислоты, и 4,2 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, а затем оставляют на ночь. К ней добавляют хлороформ и pH реакционной смеси доводят до 9,1 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 20% водного раствора гидроксида натрия. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформ. Органический слой и экстракт объединяют, и полученный раствор последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют простой диэтиловый эфир, и твердый продукт отфильтровывают с получением 2,8 г трет-бутил (1-(2-(2-оксо-1,7-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,35-1,51 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,89-1,98 (2H, м), 2,23-2,32 (2H, м), 2,67-2,74 (2H, м), 2,90-2,98 (2H, м), 3,41-3,55 (1H, м), 4,37-4,50 (3H, м), 6,89 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,42 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,65 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,89 (1H, с)

Сравнительный пример 13

К раствору 2,8 г трет-бутил (1-(2-(2-оксо-1,7-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в 20 мл этанола при комнатной температуре добавляют 60 мл 6,2 моль/л раствора соляная кислота/этанол и смесь перемешивают в течение 2 часов. К ней дополнительно добавляют 60 мл 6,2 моль/л раствора соляная кислота/этанол и смесь перемешивают в течение 4 часов, а затем оставляют стоять 4 дня. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют простой диэтиловый эфир, и твердый продукт отфильтровывают с получением 2,8 г 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,94-2,09 (2H, м), 2,36-2,45 (2H, м), 3,23-3,37 (2H, м), 3,54-3,70 (3H, м), 3,92-4,03 (2H, м), 4,81-4,87 (2H, м), 7,25 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,20 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,27 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,64 (1H, д, J=5,9 Гц), 9,18 (1H, с)

Сравнительный пример 14

К раствору 1,1 г 1-(1,3-диоксолан-2-ил)метанамина в 10 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре добавляют 1,6 мл триэтиламина и 2,0 г 2-хлор-6-метокси-3-нитропиридина и смесь перемешивают при 55-65°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и затем к ней добавляют этилацетат и воду. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 2,7 г N-(1,3-диоксолан-2-илметил)-6-метокси-3-нитропиридин-2-амина в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,90 (2H, дд, J=5,6, 3,5 Гц), 3,92-3,99 (2H, м), 3,97 (3H, с), 4,01-4,10 (2H, м), 5,17 (1H, т, J=3,5 Гц), 6,07 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,31 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,76-8,85 (1H, ушир.)

Сравнительный пример 15

К раствору 2,7 г N-(1,3-диоксолан-2-илметил)-6-метокси-3-нитропиридин-2-амина в 30 мл этанола добавляют 0,81 г 10% палладия на угле при комнатной температуре и смесь перемешивают при 40°C в течение 2 часов 30 минут в атмосфере водорода. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, нерастворившееся вещество отфильтровывают и остаток от фильтрования промывают простым диэтиловым эфиром. Растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 2,4 г 3-амино-2-(1,3-диоксолан-2-илметил)амино-6-метоксипиридина в виде твердого продукта пурпурного цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,30-2,80 (2H, ушир.), 3,62-3,76 (2H, м), 3,84 (3H, с), 3,86-4,08 (4H, м), 4,30-5,10 (1H, ушир.), 5,15 (1H, т, J=4,4 Гц), 5,93 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,91 (1H, д, J=7,8 Гц)

Сравнительный пример 16

К раствору 0,20 г 3-амино-2-(1,3-диоксолан-2-илметил)амино-6-метоксипиридина в 2 мл диоксана добавляют 0,22 г 45-50% раствора в толуоле этилоксоацетата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем оставляют на ночь. К ней добавляют 36 мг 60% гидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования гексан:этилацетат = 100:0-50:50, с получением 36 мг 4-(1,3-диоксолан-2-илметил)-6-метоксипиридо (2,3-b)пиразин-3(4H)-она в виде твердого продукта светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,87-3,96 (2H, м), 4,04 (3H, с), 4,06-4,15 (2H, м), 4,60 (2H, д, J=5,1 Гц), 5,57 (1H, т, J=5,1 Гц), 6,73 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,18 (1H, с)

Сравнительный пример 17

К 0,21 г 4-(1,3-диоксолан-2-илметил)-6-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-3(4H)-она добавляют 10 мл 80% водного раствора трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, а затем оставляют на ночь. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток загружают этилацетатом и водой и доводят pH до 7,0 с помощью 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,18 г (6-метокси-3-оксопиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)ацетальдегида в виде пены светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,94 (3H, с), 5,22 (2H, с), 6,76 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,07 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,24 (1H, с), 9,70 (1H, с)

Сравнительный пример 18

К раствору 1,2 г 1,8-нафтиридин-2(1H)-она в 18 мл N,N-диметилформамида добавляют 0,36 г 60% гидрида натрия и смесь перемешивают при 50-60°C в течение 7 минут. К ней добавляют 0,94 мл 2-бромметил-1,3-диоксолана и смесь перемешивают при 95-105°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем к ней добавляют воду и этилацетат и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом и хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан:этилацетат = 1:1, с получением 1,2 г 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-1,8-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,83-3,93 (2H, м), 3,95-4,17 (2H, м), 4,72 (1H, д, J=5,1 Гц), 5,56 (1H, т, J=5,1 Гц), 6,72 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=7,6, 4,7 Гц), 7,64 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,86 (1H, дд, J=7,6, 1,8 Гц), 8,57 (1H, дд, J=4,7, 1,8 Гц)

Сравнительный пример 19

К 1,1 г 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-1,8-нафтиридин-2(1H)-она добавляют 11 мл 90% водного раствора трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем, к ней добавляют 1,1 мл воды и смесь перемешивают в течение 13 часов, и к ней дополнительно добавляют 1,1 мл воды и смесь перемешивают в течение 3 часов 30 минут, и перемешивают при 50-70°C в течение 1 часа 30 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, воду и хлороформ. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,75 г (2-оксо-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 5,36 (2H, с), 6,80 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,20 (1H, дд, J=7,6, 4,8 Гц), 7,72 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,91 (1H, дд, J=7,6, 1,8 Гц), 8,51 (1H, дд, J=4,8, 1,8 Гц), 9,72 (1H, с)

Сравнительный пример 20

К раствору 1,0 г 1,6-нафтиридин-2(1H)-она в 10 мл N,N-диметилформамида добавляют 0,30 г 60% гидрида натрия и смесь перемешивают при 50-60°C в течение 1 часа. К ней добавляют 0,78 мл 2-бромметил-1,3-диоксолана, и реакционную смесь перемешивают при 90-100°C в течение 30 минут. К ней дополнительно добавляют 0,30 г 60% гидрида натрия и 0,78 мл 2-бромметил-1,3-диоксолана и смесь перемешивают при 90-108°C в течение 5 часов 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем к ней добавляют воду и хлороформ, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 100:1, с получением 0,60 г 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,84-3,94 (2H, м), 3,98-4,07 (2H, м), 4,48 (2H, д, J=4,3 Гц), 5,23 (1H, т, J=4,3 Гц), 6,75 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,47 (1H, д, J=6,2 Гц), 7,78 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,58 (1H, д, J=6,2 Гц), 8,76 (1H, с)

Сравнительный пример 21

К раствору 0,29 г (2-оксо-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в 10 мл метиленхлорида добавляют 0,30 г трет-бутил (пиперидин-4-ил)карбамата и 87 мкл уксусной кислоты, смесь перемешивают в течение 10 минут, и затем к реакционной смеси добавляют 0,48 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К ней добавляют воду, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, и полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 100:1 с получением 0,27 г трет-бутил (1-(2-(2-оксо-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде маслянистого вещества светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,36-1,51 (11H, м), 1,88-1,96 (2H, м), 2,19-2,28 (2H, м), 2,66-2,72 (2H, м), 2,98-3,06 (2H, м), 3,41-3,56 (1H, м), 4,50-4,60 (1H, м), 4,65-4,70 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=7,7, 4,8 Гц), 7,63 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,86 (1H, дд, J=7,7, 1,8 Гц), 8,58 (1H, дд, J=4,8, 1,8 Гц)

Сравнительный пример 22

К раствору 0,26 г трет-бутил (1-(2-(2-оксо-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в 4 мл дихлорметана добавляют 2 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют к полученному остатку воду и простой диэтиловый эфир и водный слой отделяют и промывают простым диэтиловым эфиром, а затем к нему добавляют 20% водный раствор гидроксида натрия, и реакционную смесь доводят до pH 13-14. К ней добавляют дихлорметан и хлорид натрия, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом, при осуществлении высаливания. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,15 г 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-1,8-нафтиридин-2(1H)-она в виде маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,31-1,43 (2H, м), 1,77-1,91 (4H, м), 2,13-2,22 (2H, м), 2,62-2,73 (3H, м), 3,03-3,10 (2H, м), 4,66-4,72 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,17 (1H, дд, J=7,6, 4,6 Гц), 7,63 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,86 (1H, дд, J=7,6, 1,9 Гц), 8,59 (1H, дд, J=4,6, 1,9 Гц)

Сравнительный пример 23

К раствору 1,2 г 1,5-нафтиридин-2(1H)-она в 24 мл N,N-диметилформамида добавляют 0,82 г 60% гидрида натрия при 60°C и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 20 минут, а затем перемешивают при 55-80°C в течение 30 минут. К ней добавляют 1,3 мл 2-бромметил-1,3-диоксолана при 60°C, температуру реакционной смеси повышают до 100°C в течение 4 часов, и к реакционной смеси добавляют 2,3 г карбоната калия и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 3 часов. После того как ее оставляют в течение ночи, к ней добавляют 0,85 мл 2-бромметил-1,3-диоксолана и 0,33 г 60% гидрида натрия и смесь перемешивают при 70-75°C в течение 1 часа 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем к ней добавляют воду, хлорид натрия и хлороформ и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 49:1 с получением 1,1 г 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,82-3,94 (2H, м), 3,96-4,05 (2H, м), 4,52 (2H, д, J=4,2 Гц), 5,22 (1H, т, J=4,2 Гц), 6,94 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,45 (1H, дд, J=8,6, 4,5 Гц), 7,90-7,98 (2H, м), 8,54 (1H, дд, J=4,5, 1,2 Гц)

Сравнительный пример 24

К 1,0 г 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она добавляют 5 мл 80% водного раствора трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при 60-70°C в течение 30 минут, а затем перемешивают при 70-90°C в течение 4 часов. К ней дополнительно добавляют 5 мл 80% водного раствора трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, хлорид натрия и хлороформ и органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,73 г (2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в виде маслянистого вещества оранжевого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 5,15 (2H, с), 6,99 (1H, д, J=10,0 Гц), 7,43-7,49 (1H, м), 7,96-8,03 (2H, м), 8,56-8,62 (1H, м), 9,76 (1H, с)

Сравнительный пример 25

К раствору 0,24 г трет-бутил (1-бензил-2-метилпиперидин-4-ил)(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)карбамата в 3 мл метанола добавляют 90 мкл уксусной кислоты и 0,32 г 20% палладия гидроксида. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов 30 минут в атмосфере водорода. Нерастворившееся вещество отфильтровывают и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,16 г трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(2-метилпиперидин-4-ил)карбамата в виде пены желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,36-1,45 (9H, м), 1,50 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,67-1,75 (1H, м), 1,86-1,95 (1H, м), 2,03-2,14 (1H, м), 2,18-2,30 (1H, м), 3,04-3,17 (1H, м), 3,26-3,35 (1H, м), 3,83-3,93 (1H, м), 4,27-4,51 (7H, м), 6,71-6,83 (1H, м), 8,08 (1H, с), 9,40-9,60 (1H, м)

Сравнительный пример 26

(1) С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 61, трет-бутил (1-бензил-2-метилпиперидин-4-ил)(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)карбамат получают из 1-бензил-N-(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)-2-метилпиперидин-4-амина.

(2) С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 25, трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(2-метилпиперидин-4-ил)карбамат получают из трет-бутил (1-бензил-2-метилпиперидин-4-ил)(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,27-1,57 (14H, м), 1,82-2,00 (2H, м), 2,83-2,97 (1H, м), 3,14-3,27 (1H, м), 3,40-3,53 (1H, м), 4,26-4,61 (7H, м), 6,62-7,02 (1H, м), 8,05-8,13 (1H, м), 9,84-10,06 (1H, м)

Сравнительный пример 27

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 3, 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)пиридо(3,4-b)пиразин-2(1H)-он получают из пиридо(3,4-b)пиразин-2(1H)-она и 2-бромметил-1,3-диоксолана.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,84-4,02 (4H, м), 4,44 (2H, д, J=4,0 Гц), 5,24 (1H, т, J=4,0 Гц), 7,43 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,33 (1H, с), 8,63 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,07 (1H, с)

Сравнительный пример 28

К раствору 3,2 г 7-хлор-1,8-нафтиридин-2(1H)-она в 32 мл N,N-диметилформамида добавляют 3,7 г карбоната калия и смесь перемешивают при 50-60C° в течение 23 минут, а затем к ней добавляют 2,2 мл 2-бромметил-1,3-диоксолана и смесь перемешивают при 60-78°C в течение 25 минут. К ней добавляют 16 мл N,N-диметилформамида и 1,1 мл 2-бромметил-1,3-диоксолана, смесь перемешивают при 90-95°C в течение 2 часов 15 минут, к ней добавляют 3,7 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение 20 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем к ней добавляют воду и этилацетат, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан:этилацетат = 1:1 с получением 3,6 г 7-хлор-1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-1,8-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,86-3,96 (2H, м), 4,10-4,20 (2H, м), 4,63 (2H, т, J=5,4 Гц), 5,60 (1H, т, J=5,4 Гц), 6,75 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,17 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,62 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,79 (1H, д, J=8,0 Гц)

Сравнительный пример 29

К раствору 2,5 г 7-хлор-1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-1,8-нафтиридин-2(1H)-она в 30 мл метанола добавляют 5,4 г 28% раствора метоксид натрия/метанол и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 3 часов 40 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем к ней добавляют воду, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду, насыщенный водный раствор хлорида аммония и хлороформ, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, и полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 2,9 г 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-метокси-1,8-нафтиридин-2(1H)-она в виде маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,84-3,94 (2H, м), 4,00 (3H, с), 4,05-4,15 (2H, м), 4,65 (2H, д, J=5,1 Гц), 5,56 (1H, т, J=5,1 Гц), 6,55 (1H, д, J=9,3 Гц), 6,57 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,55 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,6 Гц)

Сравнительный пример 30

К 2,8 г 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-метокси-1,8-нафтиридин-2(1H)-она добавляют 20 мл 80% водного раствора трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при 60-72°C в течение 3 часов 20 минут и при 80-85°C в течение 2 часов 20 минут, затем к ней добавляют 4 мл воды, и смесь дополнительно перемешивают в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем оставляют на ночь и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 1,8 г (7-метокси-2-оксо-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,92 (3H, с), 5,23 (2H, д, J=0,7 Гц), 6,63-6,67 (2H, м), 7,66 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,78 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,65-9,67 (1H, м)

Сравнительный пример 31

К раствору 1,6 г (7-метокси-2-оксо-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в 70 мл дихлорметана добавляют 1,5 г трет-бутил (пиперидин-4-ил)карбамата и 0,42 мл уксусной кислоты, смесь перемешивают в течение 20 минут, затем к реакционной смеси добавляют 2,3 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов 10 минут. К ней добавляют воду, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 50:1 с получением 2,8 г трет-бутил (1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде пены белого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,38-1,51 (11H, м), 1,88-1,98 (2H, м), 2,22-2,31 (2H, м), 2,69-2,75 (2H, м), 2,98-3,06 (2H, м), 3,41-3,52 (1H, м), 4,01 (3H, с), 4,38-4,47 (1H, м), 4,61-4,66 (2H, м), 6,57 (1H, д, J=9,3 Гц), 6,61 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,56 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,72 (1H, д, J=8,5 Гц)

Сравнительный пример 32

К 2,8 г трет-бутил (1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата добавляют 50 мл 4 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 29 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, этилацетат добавляют к полученному таким образом твердому продукту, и кристаллы отфильтровывают и промывают этилацетатом с получением 2,3 г 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,8-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,90-2,05 (2H, м), 2,34-2,43 (2H, м), 3,17-3,30 (2H, м), 3,55-3,67 (3H, м), 3,93-4,02 (2H, м), 4,04 (3H, с), 4,88-4,94 (2H, м), 6,62 (1H, д, J=9,5 Гц), 6,83 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,93 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,5 Гц)

Сравнительный пример 33

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 14, N-(1,3-диоксолан-2-илметил)-3-нитропиридин-2-амин получают из 2-бром-3-нитропиридина и 1-(1,3-диоксолан-2-ил)метанамина.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,90-4,10 (6H, м), 5,17 (1H, т, J=3,4 Гц), 6,64-6,69 (1H, м), 8,36-8,44 (3H, м)

Сравнительный пример 34

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 15, 3-амино-2-(1,3-диоксолан-2-илметил)аминопиридин получают из N-(1,3-диоксолан-2-илметил)-3-нитропиридин-2-амина.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,20-3,60 (2H, ушир.), 3,70-3,74 (2H, м), 3,87-4,08 (4H, м), 4,76-4,88 (1H, ушир.), 5,16 (1H, т, J=4,1 Гц), 6,55 (1H, дд, J=7,4, 5,2 Гц), 6,86 (1H, дд, J=7,4, 1,3 Гц), 7,70 (1H, дд, J=5,2, 1,3 Гц)

Сравнительный пример 35

К раствору 0,20 г 3-амино-2-(1,3-диоксолан-2-илметил)аминопиридина в 2 мл этанола добавляют 0,25 г 45-50% раствора этилоксоацетата в толуоле и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 1 часа 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к ней добавляют воду и этилацетат. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 100:0-90:10 с получением 0,16 г 4-(1,3-диоксолан-2-илметил)пиридо(2,3-b)пиразин-3(4H)-она в виде твердого продукта светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,85-3,95 (2H, м), 4,06-4,16 (2H, м), 4,66 (2H, д, J=5,2 Гц), 5,56 (1H, т, J=5,2 Гц), 7,33 (1H, дд, J=7,9, 4,7 Гц), 8,17 (1H, дд, J=7,9, 1,7 Гц), 8,35 (1H, с), 8,60 (1H, дд, J=4,7, 1,7 Гц)

Сравнительный пример 36

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 4, (3-оксопиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)ацетальдегид получают из 4-(1,3-диоксолан-2-илметил)пиридо(2,3-b)пиразин-3(4H)-она.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 5,33 (2H, с), 7,35 (1H, дд, J=7,9, 4,7 Гц), 8,22 (1H, дд, J=7,9, 1,7 Гц), 8,40 (1H, с), 8,52 (1H, дд, J=4,7, 1,7 Гц), 9,75 (1H, с)

Сравнительный пример 37

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 42, трет-бутил (1-(2-(2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамат получают из (2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида и трет-бутил (пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3, D2O) δ: 1,24-1,46 (11H, м), 1,90-1,98 (2H, м), 2,21-2,30 (2H, м), 2,62-2,68 (2H, м), 2,88-2,97 (2H, м), 4,35-4,55 (3H, м), 6,92 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,47 (1H, дд, J=8,5, 4,5 Гц), 7,74-7,78 (1H, м), 7,92 (1H, д, J=9,7 Гц), 8,55 (1H, дд, J=4,5, 1,1 Гц)

Сравнительный пример 38

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 13, 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из трет-бутил (1-(2-(2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,80-2,10 (2H, м), 2,26-2,48 (2H, м), 3,10-3,40 (2H, м), 3,53-3,70 (3H, м), 3,90-4,10 (2H, м), 4,84-4,90 (2H, м), 7,31 (1H, д, J=10,0 Гц), 8,21 (1H, дд, J=9,0, 5,5 Гц), 8,26 (1H, д, J=10,0 Гц), 8,72 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,81 (1H, д, J=5,5 Гц)

Сравнительный пример 39

К суспензии 3,8 г пиридин-2,3-диамина в 100 мл диоксана добавляют 7,1 г 45-50% раствора этилоксоацетата в толуоле и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и к ней добавляют простой диэтиловый эфир. Твердый продукт отфильтровывают с получением 3,9 г пиридо(2,3-b)пиразин-2(1H)-она в виде твердого продукта светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,58 (1H, дд, J=8,2, 4,5 Гц), 7,73 (1H, дд, J=8,2, 1,6 Гц), 8,37 (1H, с), 8,53 (1H, дд, J=4,5, 1,6 Гц)

Сравнительный пример 40

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 3, 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)пиридо(2,3-b)пиразин-2(1H)-он получают из пиридо(2,3-b)пиразин-2(1H)-она и 2-бромметил-1,3-диоксолана.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,83-4,00 (4H, м), 4,49 (2H, д, J=4,0 Гц), 5,23 (1H, т, J=4,0 Гц), 7,52 (1H, дд, J=8,5, 4,4 Гц), 7,99 (1H, дд, J=8,5, 1,5 Гц), 8,56 (1H, с), 8,66 (1H, дд, J=4,4, 1,5 Гц)

Сравнительный пример 41

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 3, 4-(1,3-диоксолан-2-илметил)пиридо(3,4-b)пиразин-3(4H)-он получают из пиридо(3,4-b)пиразин-3(4H)-она и 2-бромметил-1,3-диоксолана.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,85-4,05 (4H, м), 4,53 (2H, д, J=4,2 Гц), 5,29 (1H, т, J=4,2 Гц), 7,73 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,49 (1H, с), 8,59 (1H, д, J=5,2 Гц), 9,05 (1H, с)

Сравнительный пример 42

К раствору 0,18 г (6-метокси-3-оксопиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)ацетальдегида в 4 мл дихлорметана добавляют 0,16 г трет-бутил (пиперидин-4-ил)карбамата и 47 мкл уксусной кислоты, и 0,26 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют хлороформ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют простой диэтиловый эфир, метанол и гексан, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,23 г трет-бутил (1-(2-(6-метокси-3-оксопиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде твердого продукта светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,25-1,47 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,86-1,95 (2H, м), 2,18-2,28 (2H, м), 2,70-2,77 (2H, м), 2,93-3,02 (2H, м), 3,38-3,52 (1H, ушир.), 4,02 (3H, с), 4,35-4,44 (1H, м), 4,53-4,59 (2H, м), 6,73 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,15 (1H, с)

Сравнительный пример 43

К суспензии 0,23 г трет-бутил (1-(2-(6-метокси-3-оксопиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в 3 мл этилацетата добавляют 4,0 мл 4,0 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат при комнатной температуре. Смесь перемешивают при такой же температуре в течение 5 часов, а затем оставляют на ночь. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют простой диэтиловый эфир, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,23 г 4-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-6-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-3(4H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,88-2,03 (2H, м), 2,32-2,43 (2H, м), 3,18-3,32 (2H, м), 3,52-3,74 (3H, м), 3,91-4,04 (2H, м), 4,07 (3H, с), 4,87-4,93 (2H, м), 6,98 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,17 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,18 (1H, с)

Сравнительный пример 44

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 1, 7-метил-1,5-нафтиридин-2(1H)-он получают из 2-хлор-5-метилпиридин-3-амина и этилакрилата.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,39 (3H, с), 6,66 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,43-7,47 (1H, м), 7,89 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,32-8,34 (1H, м), 11,81-11,85 (1H, ушир.)

Сравнительный пример 45

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 3, 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-метил-1,5-нафтиридин-2(1H)-он получают из 7-метил-1,5-нафтиридин-2(1H)-она и 2-бромметил-1,3-диоксолана.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,50 (3H, с), 3,84-3,93 (2H, м), 3,97-4,07 (2H, м), 4,50 (2H, д, J=4,2 Гц), 5,22 (1H, т, J=4,2 Гц), 6,87 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,69-7,73 (1H, м), 7,89 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,38 (1H, д, J=1,5 Гц)

Сравнительный пример 46

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 4, (7-метил-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегид получают из 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-метил-1,5-нафтиридин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,41 (3H, с), 5,25 (2H, с), 6,83 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,73-7,78 (1H, м), 7,97 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,38-8,42 (1H, м), 9,70 (1H, с)

Сравнительный пример 47

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 39, 7-бромпиридо(2,3-b)пиразин-2(1H)-он получают из 5-бромпиридин-2,3-диамина и этилоксоацетата.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,86 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,39 (1H, с), 8,60 (1H, д, J=2,2 Гц), 12,56-12,64 (1H, ушир.)

Сравнительный пример 48

К суспензии 4,0 г 7-бромпиридо(2,3-b)пиразин-2(1H)-она в 40 мл N,N-диметилформамида добавляют 8,2 г 28% раствора метоксид натрия/метанол и 0,25 г бромида меди (I) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 80-90°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до 55°C, к ней добавляют 2,8 мл 2-бромметил-1,3-диоксолана и смесь перемешивают при 80-90°C в течение 1 часа 30 минут в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем оставляют на ночь. Смесь дополнительно перемешивают при 80-90°C в течение 1 часа, а затем перемешивают при 90-100°C в течение 1 часа 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем к ней добавляют этилацетат и воду. Нерастворившееся вещество отфильтровывают, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель затем отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 100:0-95:5, этилацетат добавляют к полученному таким образом оранжевому маслянистому веществу, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,12 г 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-2(1H)-она в виде твердого продукта оранжевого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,84-3,93 (2H, м), 3,93-4,02 (2H, м), 3,99 (3H, с), 4,47 (2H, д, J=3,8 Гц), 5,21 (1H, т, J=3,8 Гц), 7,39 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,38 (1H, с)

Сравнительный пример 49

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 4, (7-метокси-2-оксопиридо(2,3-b)пиразин-1(2H)-ил)ацетальдегид получают из 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,94 (3H, с), 5,31 (2H, с), 7,48 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,32 (1H, с), 8,33 (1H, д, J=2,7 Гц), 9,68 (1H, с)

Сравнительный пример 50

К раствору 0,50 г 2,6-дихлор-3-нитропиридина в 5 мл ацетонитрила добавляют 0,43 г карбоната калия, к ней добавляют раствор 0,24 мл 2-аминометил-1,3-диоксолана в 3 мл ацетонитрила при охлаждении на льду и смесь перемешивают в течение 2 часов при охлаждении на льду. К ней дополнительно добавляют 80 мкл 2-аминометил-1,3-диоксолана и смесь перемешивают в течение 2 часов при охлаждении на льду. К ней добавляют воду и этилацетат при охлаждении на льду, органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием элюента гексан:этилацетат = 20:1 с получением 0,44 г 6-хлор-N-(1,3-диоксолан-2-илметил)-3-нитропиридин-2-амина в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,90-4,00 (2H, м), 4,00-4,12 (2H, м), 5,16 (1H, т, J=3,3 Гц), 6,63 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,35 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,40-8,60 (1H, ушир.)

Сравнительный пример 51

К суспензии 13 г порошка железа в 650 мл этанола и 350 мл воды добавляют 14 г хлорида натрия и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 20 минут. К ней добавляют 10 г 6-хлор-N-(1,3-диоксолан-2-илметил)-3-нитропиридин-2-амина при 65°C и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 30 минут. Нерастворившееся вещество отфильтровывают, растворитель отгоняют при пониженном давлении до получения 300 мл, к ней добавляют этилацетат, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием элюента из этилацетата с получением 6,5 г 3-амино-6-хлор-2-(1,3-диоксолан-2-илметил)аминопиридин в виде твердого продукта светло-пурпурного цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,15 (2H, с), 3,68 (2H, дд, J=6,0, 4,2 Гц), 3,88-3,98 (2H, м), 3,98-4,06 (2H, м), 4,50-4,60 (1H, м), 5,14 (1H, т, J=4,2 Гц), 6,51 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,80 (1H, д, J=7,7 Гц)

Сравнительный пример 52

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 16, 6-хлор-4-(1,3-диоксолан-2-илметил)пиридо(2,3-b)пиразин-3(4H)-он получают из 3-амино-6-хлор-2-(1,3-диоксолан-2-илметил)аминопиридина и этилоксоацетата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,87-3,96 (2H, м), 4,08-4,18 (2H, м), 4,56 (2H, д, J=5,4 Гц), 5,58 (1H, т, J=5,4 Гц), 7,30 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,10 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,32 (1H, с)

Сравнительный пример 53

К раствору 0,10 г 6-хлор-4-(1,3-диоксолан-2-илметил)пиридо(2,3-b)пиразин-3(4H)-она в 3 мл N,N-диметилформамида добавляют 0,57 г фторида цезия и смесь перемешивают при 90-100°C в течение 1 часа 10 минут. К ней дополнительно добавляют 0,57 г фторида цезия и смесь перемешивают при 90-100°C в течение 1 часа 30 минут. К ней добавляют этилацетат и воду, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор последовательно промывают разбавленной соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 50:1 с получением 60 мг 4-(1,3-диоксолан-2-илметил)-6-фторпиридо(2,3-b)пиразин-3(4H)-она в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,86-3,96 (2H, м), 4,06-4,16 (2H, м), 4,53 (2H, д, J=5,4 Гц), 5,54 (1H, т, J=5,4 Гц), 6,91 (1H, дд, J=8,4, 2,4 Гц), 8,25 (1H, дд, J=8,4, 7,3 Гц), 8,30 (1H, с)

Сравнительный пример 54

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 4, (6-фтор-3-оксопиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)ацетальдегид получают из 4-(1,3-диоксолан-2-илметил)-6-фторпиридо(2,3-b)пиразин-3(4H)-она.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 5,27 (2H, с), 6,93 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 8,30 (1H, дд, J=8,5, 7,1 Гц), 8,34 (1H, с), 9,75 (1H, с)

Сравнительный пример 55

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 4, (6-хлор-3-оксопиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)ацетальдегид получают из 6-хлор-4-(1,3-диоксолан-2-илметил)пиридо(2,3-b)пиразин-3(4H)-она.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 5,31 (2H, с), 7,32 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,36 (1H, с), 9,76 (1H, с)

Сравнительный пример 56

К раствору 0,30 г 6-хлор-4-(1,3-диоксолан-2-илметил)пиридо(2,3-b)пиразин-3(4H)-она и 78 мг 1,2,4-триазола в 9 мл N,N-диметилформамида добавляют 48 мг 60% гидрида натрия и смесь перемешивают при 40-50°C в течение 1 часа 30 минут. К ней дополнительно добавляют 78 мг 1,2,4-триазола и 48 мг 60% гидрида натрия и смесь перемешивают при 40-50°C в течение 1 часа 30 минут, и перемешивают при 60-70°C в течение 20 минут. Реакционную смесь загружают смешанным раствором этилацетата и воды и нейтрализуют с помощью 2,0 моль/л соляной кислоты, и нерастворившееся вещество отфильтровывают. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования гексан:этилацетат = 80:20-30:70 и промывают простым диизопропиловым эфиром с получением 77 мг 4-(1,3-диоксолан-2-илметил)-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридо(2,3-b)пиразин-3(4H)-она в виде твердого продукта светло-красного цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,86-3,96 (2H, м), 4,04-4,14 (2H, м), 4,67 (2H, д, J=4,9 Гц), 5,47 (1H, т, J=4,9 Гц), 7,93 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,16 (1H, с), 8,34-8,37 (2H, м), 9,19 (1H, с)

Сравнительный пример 57

К раствору 1,0 г моноэтилоксалата в 14 мл дихлорметана добавляют 0,47 г 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалина, 91 мкл концентрированной серной кислоты, 1,7 г персульфата натрия и суспензию 60 мг нитрата серебра в 14 мл воды и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 1 часа 30 минут. К реакционной смеси дополнительно добавляют 1,7 г персульфата натрия и 60 мг нитрата серебра и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа 50 минут. Реакционную смесь загружают хлороформом и доводят pH до 7,5 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, нерастворившееся вещество отфильтровывают и органический слой отделяют. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования гексан:этилацетат = 90:10-67:33 с получением 0,16 г этил 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-карбоксилата в виде маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,44 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,92-2,00 (4H, м), 3,00-3,10 (4H, м), 4,50 (2H, кв., J=7,1 Гц), 9,02 (1H, с)

Сравнительный пример 58

К раствору 0,16 г этил 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-карбоксилата в 1,5 мл тетрагидрофурана добавляют при охлаждении на льду 29 мг литий алюминий гидрида, смесь перемешивают в течение 45 минут, к ней дополнительно добавляют 29 мг литий алюминий гидрида и смесь перемешивают в течение 30 минут. К ней добавляют этилацетат и воду, нерастворившееся вещество отфильтровывают, к фильтрату добавляют хлорид натрия, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,10 г (5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-ил)метанола в виде твердого продукта коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,89-1,98 (4H, м), 2,92-3,01 (4H, м), 4,76 (2H, с), 8,33 (1H, с)

Сравнительный пример 59

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 67, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-карбальдегид получают из (5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-ил)метанола.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,96-2,01 (4H, м), 3,03-3,10 (4H, м), 8,91 (1H, с), 10,09 (1H, с)

Сравнительный пример 60

К суспензии 1,0 г 1-(трифторацетил)пиперидин-4-амина гидрохлорида в 20 мл дихлорметана добавляют 0,71 г 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбальдегида и 0,25 мл уксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют 1,37 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 30 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем к ней добавляют воду и этилацетат, и pH смеси доводят до 1,5 с помощью 1 моль/л соляной кислоты. Водный слой отделяют и промывают этилацетатом, к ней добавляют этилацетат, и pH водного слоя доводят до 7,8 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 1,4 г N-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)-1-(трифторацетил)пиперидин-4-амина в виде бесцветного маслянистого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,35-1,50 (2H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 2,80-2,88 (1H, м), 3,02-3,12 (1H, м), 3,18-3,28 (1H, м), 3,71 (2H, с), 3,90-4,00 (1H, м), 4,25 (4H, с), 4,25-4,32 (1H, м), 6,75-6,83 (3H, м)

Сравнительный пример 61

К раствору 1,4 г N-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)-1-(трифторацетил)пиперидин-4-амина в 20 мл дихлорметана добавляют 0,88 г ди-трет-бутилдикарбоната и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К ней добавляют 0,28 мл триэтиламина, смесь перемешивают при такой же температуре в течение 10 минут, а затем добавляют 0,44 г ди-трет-бутилдикарбоната и смесь перемешивают в течение 10 минут. После перемешивания при 40°C в течение 30 минут растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан:этилацетат = 1:1 с получением 1,4 г трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)-(1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил) карбамата в виде пены белого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,44 (9H, с), 1,60-1,82 (4H, м), 2,60-2,80 (1H, м), 3,00-3,20 (1H, м), 3,95-4,05 (1H, м), 4,15-4,40 (3H, м), 4,25 (4H, с), 4,50-4,65 (1H, м), 6,60-6,75 (2H, м), 6,70-6,73 (1H, м), 6,79 (1H, д, J=8,3 Гц)

Сравнительный пример 62

К раствору 1,4 г трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)(1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил)карбамата в 20 мл метанола добавляют 5 мл воды и 0,53 г карбоната калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 15 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к ней добавляют этилацетат и воду. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 1,0 г трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата в виде светло-маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,42 (9H, с), 1,35-1,70 (4H, м), 2,55-2,70 (2H, м), 3,05-3,15 (2H, м), 4,15-4,35 (3H, м), 4,24 (4H, с), 6,66-6,71 (1H, м), 6,73-6,75 (1H, м), 6,78 (1H, д, J=8,3 Гц)

Сравнительный пример 63

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 60, N-(2,3-дигидро-1,4-диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)-1-(трифторацетил)пиперидин-4-амин получают из 1-(трифторацетил)пиперидин-4-амина гидрохлорида и 2,3-дигидро-1,4-диоксино(2,3-c)пиридин-7-карбальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,39-1,51 (2H, м), 1,93-2,01 (2H, м), 2,79-2,88 (1H, м), 3,02-3,10 (1H, м), 3,19-3,27 (1H, м), 3,80 (2H, с), 3,90-3,99 (1H, м), 4,25-4,35 (5H, м), 6,80 (1H, с), 8,11 (1H, с)

Сравнительный пример 64

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 61, трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил) (1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил)карбамат получают из N-(2,3-дигидро-1,4-диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)-1-(трифторацетил)пиперидин-4-амина.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,43 (9H, с), 1,37-1,84 (4H, м), 2,60-2,80 (1H, м), 3,00-3,20 (1H, м), 3,98-4,06 (1H, м), 4,25-4,41 (7H, м), 4,54-4,62 (1H, м), 6,74 (1H, с), 8,05 (1H, с)

Сравнительный пример 65

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 62, трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамат получают из трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил) (1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,39 (9H, с), 1,34-1,71 (4H, м), 2,52-2,70 (2H, м), 3,04-3,11 (2H, м), 4,11-4,48 (7H, м), 6,75 (1H, с), 8,05 (1H, с)

Сравнительный пример 66

К раствору 0,11 кг динатриевой соли 5-гидрокси-2-(гидроксиметил)-1,4-дигидропиридин-4-она в 600 мл диметилсульфоксида добавляют 0,25 кг карбоната калия и 81 мл 1-бром-3-хлорпропана и смесь перемешивают при 80-90°C в течение 3 часов 20 минут, при 90-100°C в течение 45 минут, и дополнительно, при 80-95°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем к ней добавляют воду и хлороформ, и нерастворившееся вещество отфильтровывают. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 10:1 с получением 31 г (3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-ил)метанола в виде маслянистого вещества коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,23-2,30 (2H, м), 4,24-4,28 (2H, м), 4,33-4,37 (2H, м), 4,63 (2H, с), 6,82 (1H, с), 8,19 (1H, с)

Сравнительный пример 67

К раствору 13 г (3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-ил)метанола в 250 мл хлороформа добавляют 13 г диоксида марганца и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К ней дополнительно добавляют по частям 20 г диоксида марганца, затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут и при 60-70°C в течение 1 часа 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, нерастворившееся вещество затем отфильтровывают и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан:этилацетат = 1:1 с получением 2,2 г 3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-карбальдегид в виде твердого продукта светло-желтовато-белого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,28-2,35 (2H, м), 4,36-4,43 (4H, м), 7,53 (1H, с), 8,36 (1H, с), 9,94 (1H, с)

Сравнительный пример 68

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 60, N-(3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-илметил)-1-(трифторацетил)пиперидин-4-амин получают из 1-(трифторацетил)пиперидин-4-амина гидрохлорида и 3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-карбальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,39-1,52 (2H, м), 1,93-2,01 (2H, м), 2,12-2,30 (2H, м), 2,80-2,88 (1H, м), 3,01-3,11 (1H, м), 3,18-3,28 (1H, м), 3,81 (2H, с), 3,90-3,99 (1H, м), 4,21-4,38 (5H, м), 6,85 (1H, с), 8,18 (1H, с)

Сравнительный пример 69

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 61, трет-бутил (3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-илметил) (1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил)карбамат получают из N-(3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-илметил)-1-(трифторацетил)пиперидин-4-амина.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,41 (9H, с), 1,55-1,90 (4H, м), 2,20-2,30 (2H, м), 2,65-2,80 (1H, м), 3,04-3,21 (1H, м), 3,70-4,50 (8H, м), 4,55-4,64 (1H, м), 6,78 (1H, с), 8,13 (1H, с)

Сравнительный пример 70

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 62, трет-бутил (3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-илметил) (пиперидин-4-ил)карбамат получают из трет-бутил (3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-илметил) (1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,40-1,72 (13H, м), 2,17-2,28 (2H, м), 2,50-2,70 (2H, м), 3,01-3,11 (2H, м), 4,10-4,50 (7H, м), 6,79 (1H, с), 8,13 (1H, с)

Сравнительный пример 71

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 1, этил (2E)-3-(3-амино-5-хлорпиридин-2-ил)акрилат и этил (2E)-3-(6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-3-ил)акрилат получают из 2,5-дихлорпиридин-3-амина и этилакрилата.

Этил (2E)-3-(3-амино-5-хлорпиридин-2-ил)акрилат

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,33 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,04 (2H, с), 4,27 (2H, кв., J=7,1 Гц), 6,91 (1H, д, J=15,2 Гц), 7,01 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,71 (1H, д, J=15,2 Гц), 8,00 (1H, д, J=2,0 Гц)

Этил (2E)-3-(6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-3-ил)акрилат

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,28 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,22 (2H, кв., J=7,1 Гц), 6,77 (1H, д, J=16,0 Гц), 6,78 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,75 (1H, д, J=16,0 Гц), 7,80-7,84 (1H, м), 7,94 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,82-8,87 (1H, м), 11,98 (1H, с)

Сравнительный пример 72

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 3, этил (2E)-3-(5-(1,3-диоксолан-2-илметил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-3-ил)акрилат получают из этил (2E)-3-(6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-3-ил)акрилата и 2-бромметил-1,3-диоксолана.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,38 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,84-3,93 (2H, м), 3,96-4,06 (2H, м), 4,32 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,53 (2H, д, J=4,1 Гц), 5,20 (1H, т, J=4,1 Гц), 6,63 (1H, д, J=16,1 Гц), 6,96 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,77 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,91 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,03-8,06 (1H, м), 8,68 (1H, д, J=1,7 Гц)

Сравнительный пример 73

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 4, этил (2E)-3-(6-оксо-5-(2-оксоэтил)-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-3-ил)акрилат получают из этил (2E)-3-(5-(1,3-диоксолан-2-илметил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-3-ил)акрилата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,36 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,30 (2H, кв., J=7,2 Гц), 5,19 (2H, с), 6,59 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,00 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,34-7,38 (1H, м), 7,71 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,99 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,72 (1H, д, J=1,5 Гц), 9,79 (1H, с)

Сравнительный пример 74

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 2, 7-хлор-1,5-нафтиридин-2(1H)-он получают из этил (2E)-3-(3-амино-5-хлорпиридин-2-ил)акрилата.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 6,77 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,70-7,73 (1H, м), 7,94 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,49 (1H, д, J=2,2 Гц), 11,95-12,05 (1H, ушир.)

Сравнительный пример 75

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 3, 7-хлор-1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-он получают из 7-хлор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она и 2-бромметил-1,3-диоксолана.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,84-4,06 (4H, м), 4,46 (2H, д, J=4,2 Гц), 5,20 (1H, т, J=4,2 Гц), 6,92 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,89 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,96 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,46 (1H, д, J=2,0 Гц)

Сравнительный пример 76

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 4, (7-хлор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегид получают из 7-хлор-1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 5,13 (2H, с), 6,96 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,31-7,33 (1H, м), 7,96 (1H, д, J=9,9 Гц), 8,51 (1H, д, J=2,0 Гц), 9,78 (1H, с)

Сравнительный пример 77

К раствору 0,16 г (7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в 2 мл дихлорметана, 0,14 г трет-бутил (пиперидин-4-ил) карбамата добавляют 41 мкл уксусной кислоты и 0,23 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. Реакционную смесь загружают хлороформом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и доводят pH до 8,5, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 19:1 с получением 0,23 г трет-бутил (1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,36-1,48 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,91-1,99 (2H, м), 2,22-2,31 (2H, м), 2,61-2,68 (2H, м), 2,90-2,97 (2H, м), 3,42-3,54 (1H, м), 3,98 (3H, с), 4,32-4,47 (3H, м), 6,74 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,18 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,84 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,3 Гц)

Сравнительный пример 78

К раствору 0,23 г трет-бутил (1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в 5 мл этанола добавляют при комнатной температуре 5 мл 6,0 моль/л раствора соляная кислота/этанол и смесь перемешивают в течение 1 часа. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют простой диэтиловый эфир, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,22 г 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,93-2,07 (2H, м), 2,34-2,44 (2H, м), 3,20-3,33 (2H, м), 3,57-3,67 (3H, м), 3,90-4,01 (2H, м), 4,05 (3H, с), 4,73-4,85 (2H, м), 6,89 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,50 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,06 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,42 (1H, д, J=2,3 Гц)

Сравнительный пример 79

К раствору 0,15 г 1,8-нафтиридин-2(1H)-она в 2 мл N,N-диметилформамида добавляют 45 мг 60% гидрида натрия и смесь перемешивают при 50-65°C в течение 1 часа. К ней добавляют раствор 0,44 г 1-трет-бутил-4-этил-4-(3-((метилсульфонил)окси)пропил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата в 1,2 мл N,N-диметилформамида и реакционную смесь перемешивают при 80-90°C в течение 1 часа 30 минут и охлаждают до комнатной температуры, и затем к ней добавляют воду и этилацетат. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан:этилацетат = 3:2 с получением 0,29 г 1-трет-бутил-4-этил-4-(3-(2-оксо-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)пропил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата в виде бесцветного маслянистого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,22 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,32-1,41 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,65-1,72 (4H, м), 2,05-2,11 (2H, м), 2,80-3,00 (2H, м), 3,75-4,00 (2H, м), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,43-4,48 (2H, м), 6,72 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,18 (1H, дд, J=7,7, 4,7 Гц), 7,65 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,88 (1H, дд, J=7,7, 1,8 Гц), 8,57 (1H, дд, J=4,7, 1,8 Гц)

Сравнительный пример 80

К раствору 0,53 г 1-трет-бутил-4-этил-4-(3-(2-оксо-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)пропил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата в 6 мл хлороформа добавляют 25 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь нейтрализуют, а затем к ней добавляют хлороформ. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,47 г этил 4-(3-(2-оксо-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)пропил)пиперидин-4-карбоксилата в виде бесцветного маслянистого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,22 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,45-1,54 (2H, м), 1,64-1,71 (4H, м), 2,12-2,20 (2H, м), 2,67-2,78 (2H, м), 3,02-3,08 (2H, м), 4,14 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,41-4,47 (3H, м), 6,73 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=7,6, 4,7 Гц), 7,64 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,87 (1H, дд, J=7,6, 1,7 Гц), 8,57 (1H, дд, J=4,7, 1,7 Гц)

Сравнительный пример 81

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 79, 1-трет-бутил 4-этил 4-(3-(2-оксо-1,7-нафтиридин-1(2H)-ил)пропил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат получают из 1,7-нафтиридин-2(1H)-она и 1-трет-бутил-4-этил-4-(3-((метансульфонил)окси)пропил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,20-1,74 (9H, м), 1,44 (9H, с), 2,05-2,13 (2H, м), 2,74-2,95 (2H, м), 3,77-3,95 (2H, м), 4,14 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,26-4,31 (2H, м), 6,89 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,43 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,65 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,74 (1H, с)

Сравнительный пример 82

К раствору 0,50 г 1-трет-бутил 4-этил 4-(3-(2-оксо-1,7-нафтиридин-1(2H)-ил)пропил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата в 3 мл этанола добавляют 3,0 мл 4,0 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К ней добавляют 2,0 мл 4,0 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Твердый продукт отфильтровывают с получением 0,29 г этил 4-(3-(2-оксо-1,7-нафтиридин-1(2H)-ил)пропил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,48-1,58 (2H, м), 1,62-1,72 (4H, м), 2,03-2,11 (2H, м), 2,70-2,82 (2H, м), 3,14-3,25 (2H, м), 4,07 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,24-4,30 (2H, м), 7,03 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,02 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,09 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,54 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,88-9,07 (2H, м), 9,17 (1H, с)

Сравнительный пример 83

К раствору 1,2 мл диизопропиламина в 20 мл тетрагидрофурана, 5,8 мл добавляют по каплям 1,6 моль/л раствора бутириллитий/гексан при -78°C и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. К ней добавляют по каплям раствор 2,0 г 1-трет-бутил-4-этилпиперидин-1,4-дикарбоксилата в 2 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают в течение 1 часа. К ней добавляют 1,7 мл простого бензил-3-бромпропилового эфира, и температуру реакционной смеси повышают до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение 10 часов. Смесь загружают водой и доводят pH до 2,0 с помощью 6 моль/л соляной кислоты. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан:этилацетат = 10:1 с получением 2,0 г 1-трет-бутил 4-этил 4-(3-(бензилокси)пропил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата в виде бесцветного маслянистого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,25 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,25-1,45 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,50-1,65 (4H, м), 2,05-2,15 (2H, м), 2,75-3,00 (2H, м), 3,42 (2H, т, J=6,1 Гц), 3,75-3,95 (2H, м), 4,16 (2H, кв., J=7,2 Гц), 4,47 (2H, с), 7,26-7,37 (5H, м)

Сравнительный пример 84

К раствору 2,0 г 1-трет-бутил 4-этил 4-(3-(бензилокси)пропил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата в 20 мл этанола добавляют суспензию 0,30 г 10% палладия на угле в 2 мл этанола и смесь перемешивают в течение 4 часов в атмосфере водорода. Нерастворившееся вещество отфильтровывают и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 1,7 г 1-трет-бутил-4-этил-4-(3-гидроксипропил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата в виде бесцветного маслянистого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,27 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,23-1,62 (6H, м), 1,45 (9H, с), 2,05-2,15 (2H, м), 2,80-2,95 (2H, м), 3,58-3,63 (2H, м), 3,75-3,95 (2H, м), 4,18 (2H, кв., J=7,2 Гц)

Сравнительный пример 85

К раствору 1,7 г 1-трет-бутил 4-этил 4-(3-гидроксипропил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата в 20 мл тетрагидрофурана добавляют 0,82 мл триэтиламина и 0,58 мл метансульфонил хлорида при 5°C и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К ней добавляют этилацетат и воду. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 1,9 г 1-трет-бутил-4-этил-4-(3-((метансульфонил)окси)пропил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата в виде бесцветного маслянистого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,25-1,75 (6H, м), 1,28 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,45 (9H, с), 2,05-2,15 (2H, м), 2,80-2,95 (2H, м), 3,00 (3H, с), 3,80-3,95 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,2 Гц), 4,15-4,22 (2H, м)

Сравнительный пример 86

В 184 мл 80% трифторуксусной кислоты растворяют 4,60 г 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 11 часов и при 60°C в течение 3,5 часов. Реакционную смесь загружают хлороформом и подщелачивают с помощью 10% водного раствора гидроксида натрия при охлаждении на льду. Органический слой отделяют и промывают водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением (7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в виде твердого продукта желтого цвета.

В 58 мл хлороформа растворяют полученный (7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегид, добавляют 2,67 г трет-бутил (пиперидин-4-ил)карбамата и 0,80 г уксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. К реакционной смеси добавляют 4,23 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают в течение 15 часов. К ней добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяют. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием силикагеля: Silica Gel 60N, производство KANTO CHEMICAL CO., INC. и элюента хлороформ:метанол = 10:1 с получением 4,36 г трет-бутил (1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,38-1,44 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,90-2,00 (2H, м), 2,21-2,30 (2H, м), 2,59-2,70 (2H, м), 2,87-2,99 (2H, м), 3,43-3,54 (1H, м), 3,98 (3H, с), 4,29-4,38 (2H, м), 4,40-4,49 (1H, м), 6,74 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,16-7,19 (1H, м), 7,84 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,3 Гц)

Сравнительный пример 87

К раствору 4,36 г трет-бутил (1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в 50 мл хлороформа добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении, реакционную смесь подщелачивают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием силикагеля: Chromatorex-NH производство Fuji Silysia Chemical Ltd., и элюента хлороформ:метанол = 10:1 с получением 2,16 г 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,39 (4H, м), 1,81-1,86 (2H, м), 2,17-2,24 (2H, м), 2,63-2,73 (3H, м), 2,95-3,00 (2H, м), 3,98 (3H, с), 4,34-4,39 (2H, м), 6,75 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,23 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,84 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,3 Гц)

Сравнительный пример 88

В 50 мл хлороформа растворяют 5,00 г 3-бром-1,5-нафтиридина, к ним добавляют 6,40 г м-хлорпербензойной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. К реакционной смеси добавляют 5% водный раствор тиосульфата натрия и хлороформ и органический слой отделяют, последовательно промывают 5% водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием силикагеля: Chromatorex-NH, производство Fuji Silysia Chemical Ltd. и элюента этилацетат:гексан = 1:1, с получением 1,95 г 3-бром-1,5-нафтиридин-5-оксида в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,55 (1H, дд, J=8,7, 6,0 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,55 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,04 (1H, д, J=2,3 Гц), 9,23 (1H, д, J=2,3 Гц)

Сравнительный пример 89

К раствору 0,50 г 3-бром-1,5-нафтиридин-5-оксида в 10 мл хлороформа добавляют 0,51 г п-толуолсульфонилхлорида, 1,04 г карбоната калия и 3 мл воды и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К ней добавляют воду и хлороформ, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,39 г 7-бром-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 6,77 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,85-7,87 (1H, м), 7,90 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,53 (1H, д, J=1,8 Гц), 11,69-12,50 (1H, м)

Сравнительный пример 90

В 5 мл N,N-диметилформамида растворяют 770 мг 7-бром-1,5-нафтиридин-2(1H)-он, добавляют 278 мг 60% гидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К ней добавляют в течение 4 дней 1,1 мл 2-бромметил-1,3-диоксолана при 110°C. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем добавляют этилацетат и 1 моль/л соляной кислоты. Органический слой отделяют, последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием силикагеля: Silica Gel 60 производства KANTO CHEMICAL CO., INC. и элюента этилацетат:гексан 2:1 с получением 467 мг 7-бром-1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,87-3,91 (2H, м), 4,00-4,03 (2H, м), 4,46 (2H, д, J=4,1 Гц), 5,20 (1H, т, J=4,1 Гц), 6,94 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,86-7,89 (1H, м), 8,11 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,56 (1H, д, J=1,8 Гц)

Сравнительный пример 91

В 10 мл суспендируют 1-метил-2-пирролидинона, 358 мг 7-бром-1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она и 183 мг цианида меди, и суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 70 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем к ней добавляют этилацетат, смесь последовательно промывают водой и насыщенным водным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием силикагеля: Silica Gel 60 производства KANTO CHEMICAL CO., INC. и элюента этилацетат:гексан 1:1 с получением 145 мг 7-циано-1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,87-3,90 (2H, м), 3,98-4,02 (2H, м), 4,49 (2H, д, J=4,1 Гц), 5,17 (1H, т, J=4,1 Гц), 7,06 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,95 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,23-8,24 (1H, м), 8,72 (1H, д, J=1,8 Гц)

Сравнительный пример 92

В 5 мл 90% трифторуксусной кислоты растворяют 215 мг 7-циано-1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она, и полученный раствор перемешивают при 60°C в течение 7 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры и подщелачивания с помощью 10% водного раствора гидроксида натрия растворитель затем отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием силикагеля: Silica Gel 60 производства KANTO CHEMICAL CO., INC. и элюента этилацетат:гексан = 1:1, и промывают водой с получением 90 мг (7-циано-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 5,19 (2H, с), 7,09-7,11 (1H, м), 7,52-7,53 (1H, м), 8,02 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,76 (1H, д, J=1,4 Гц), 9,83 (1H, с)

Сравнительный пример 93

К раствору 83 мг (7-циано-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида и 80 мг трет-бутил пиперидин-4-ил-карбамата в 10 мл хлороформа добавляют 24 мкл уксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. К реакционной смеси добавляют 136 мг триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают в течение 1,5 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием силикагеля: Chromatorex-NH производства Fuji Silysia Chemical Ltd. и элюента этилацетат:гексан = 1:1 с получением 76 мг трет-бутил (1-(2-(7-циано-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде твердого продукта коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,33-1,39 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,92-1,97 (2H, м), 2,22-2,28 (2H, м), 2,64-2,68 (2H, м), 2,85-2,90 (2H, м), 3,46-3,51 (1H, м), 4,30-4,35 (2H, м), 4,41-4,45 (1H, м), 7,05 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,94 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,12-8,15 (1H, м), 8,72 (1H, д, J=1,4 Гц)

Сравнительный пример 94

К раствору 3,15 г 3-хлор-6-метоксипиразин-2-амина в 20 мл триэтиламина добавляют 2,6 мл этилакрилата и 0,50 г бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) и смесь перемешивают при внешней температуре 120-130°C в течение 2 часов в герметичной пробирке. К ней дополнительно добавляют 5 мл триэтиламина и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 4 часов 50 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и оставляют на ночь, затем к ней добавляют 0,5 мл этилакрилата и 0,25 г бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) и смесь перемешивают при внешней температуре 115-125°C в течение 9 часов 20 минут в герметичной пробирке. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем к ней добавляют воду и этилацетат, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан:этилацетат = 4:1 с получением 2,55 г этил (2E)-3-(3-амино-5-метоксипиразин-2-ил)акрилата в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,91 (3H, с), 4,26 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,72 (2H, с), 6,73 (1H, д, J=15,1 Гц), 7,61-7,68 (2H, м)

Сравнительный пример 95

К раствору 0,85 г этил (2E)-3-(3-амино-5-метоксипиразин-2-ил)акрилата в 40 мл этанола добавляют 2,20 г 28% раствора метоксид натрия/метанол и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 7 часов 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют воду, насыщенный водный раствор хлорида аммония и хлороформ, органический слой отделяют, и к водному слою добавляют хлорид натрия, и экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют простой диэтиловый эфир, и твердый продукт отфильтровывают и промывают простым диэтиловым эфиром с получением 0,64 г 3-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-6(5H)-она в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,06 (3H, с), 6,72 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,92 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,13 (1H, с), 9,68 (1H, с)

Сравнительный пример 96

К раствору 0,30 г 3-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-6(5H)-она в 6 мл N,N-диметилформамида добавляют 0,35 г карбоната калия и смесь перемешивают при 65-75°C в течение 10 минут. К ней добавляют 0,21 мл 2-бромметил-1,3-диоксолана и смесь перемешивают при 95-100°C в течение 1 часа 30 минут. К ней дополнительно добавляют 0,05 мл 2-бромметил-1,3-диоксолана и 120 мг карбоната калия и смесь перемешивают при 95-100°C в течение 2 часов 15 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и затем к ней добавляют воду и этилацетат, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, и полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан:этилацетат = 2:1 с получением 0,13 г 5-(1,3-диоксолан-2-илметил)-3-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-6(5H)-она в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,88-3,92 (2H, м), 4,06-4,12 (5H, м), 4,63 (2H, д, J=5,1 Гц), 5,51 (1H, т, J=5,1 Гц), 6,78 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,85 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,12 (1H, с)

Сравнительный пример 97

К 0,12 г 5-(1,3-диоксолан-2-илметил)-3-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-6(5H)-она добавляют 5 мл 90% водного раствора трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов 30 минут. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,12 г (3-метокси-6-оксопиридо(2,3-b)пиразин-5(6H)-ил)ацетальдегида в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,99 (3H, с), 5,24 (2H, с), 6,82 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,94 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,15 (1H, с), 9,71 (1H, с)

Сравнительный пример 98

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 60, 1-(4-бензилморфолин-2-ил)-N-(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)метанамин получают из 1-(4-бензилморфолин-2-ил)метанамина и 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-карбальдегида.

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 61, трет-бутил ((4-бензилморфолин-2-ил)метил)(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)карбамат получают из 1-(4-бензилморфолин-2-ил)-N-(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)метанамина.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,34-1,49 (9H, м), 1,81-1,93 (1H, м), 2,09-2,18 (1H, м), 2,56-2,66 (1H, м), 2,70-2,77 (1H, м), 3,20-3,85 (7H, м), 4,23-4,35 (4H, м), 4,37-4,64 (2H, м), 6,68-6,74 (1H, м), 7,20-7,36 (5H, м), 8,07 (1H, с)

Сравнительный пример 99

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 25, трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(морфолин-2-илметил)карбамат получают из трет-бутил ((4-бензилморфолин-2-ил)метил)(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,35-1,57 (9H, м), 2,75-3,10 (2H, м), 3,25-3,56 (4H, м), 3,93-4,19 (3H, м), 4,25-4,44 (4H, м), 4,46-4,67 (2H, м), 6,70-6,92 (1H, м), 8,10-8,19 (1H, м), 9,80-10,4 (1H, ушир.)

Сравнительный пример 100

К раствору 0,62 г 2,6-дихлор-3-фтор-5-((метоксиметокси)метил)пиридина в 18 мл N,N-диметилформамида добавляют 0,54 мл триэтиламина, 0,15 мл муравьиной кислоты и 0,15 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и смесь перемешивают при 90-100°C в течение 4 часов 30 минут в атмосфере азота. К ней добавляют воду и этилацетат, нерастворившееся вещество отфильтровывают, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан:этилацетат = 8:1 с получением 0,39 г 2-хлор-5-фтор-3-((метоксиметокси)метил)пиридина в виде бесцветного маслянистого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,43 (3H, с), 4,65 (2H, д, J=0,8 Гц), 4,80 (2H, с), 7,66 (1H, дд, J=8,4, 3,0 Гц), 8,18 (1H, д, J=3,0 Гц)

Сравнительный пример 101

К раствору 0,10 г 2-хлор-5-фтор-3-((метоксиметокси)метил)пиридина в 3 мл диоксана добавляют 0,20 г карбоната калия, 68 мкл триметилбороксина и 56 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 2 часов в атмосфере азота. К ней добавляют 0,20 г карбоната калия, 68 мкл триметилбороксина и 56 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 2 часов в атмосфере азота. К ней добавляют 0,20 г карбоната калия, 68 мкл триметилбороксина и 56 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 1 часа в атмосфере азота. Нерастворившееся вещество отфильтровывают и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 100:1 с получением 93 мг бесцветного маслянистого вещества. Вещество очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием элюента из хлороформа с получением 64 мг 5-фтор-3-((метоксиметокси)метил)-2-метилпиридина в виде бесцветного маслянистого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,49 (3H, с), 3,42 (3H, с), 4,58 (2H, с), 4,76 (2H, с), 7,47 (1H, дд, J=9,2, 2,7 Гц), 8,27 (1H, д, J=2,7 Гц)

Сравнительный пример 102

К раствору 0,49 г 5-фтор-3-((метоксиметокси)метил)-2-метилпиридина в 20 мл диоксана добавляют 10 мл 6,0 моль/л соляной кислоты и смесь перемешивают при 30-40°C в течение 1 часа. К ней добавляют воду и этилацетат, и pH смеси доводят до 5,5 с помощью 20% водного раствора гидроксида натрия и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом дважды. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,41 г (5-фтор-2-метилпиридин-3-ил)метанола в виде светло-маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,40 (1H, т, J=5,2 Гц), 2,46 (3H, с), 4,72 (2H, д, J=5,2 Гц), 7,53 (1H, дд, J=9,1, 2,6 Гц), 8,24 (1H, д, J=2,6 Гц)

Сравнительный пример 103

К раствору 32 мг (5-фтор-2-метилпиридин-3-ил)метанола в 2 мл дихлорметана добавляют 80 мг молекулярного сита 3A и 40 мг 4-метилморфолин N-оксида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К ней добавляют 6,0 мг тетрапропиламмония перрутената и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. Нерастворившееся вещество отфильтровывают и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 100:1 с получением 20 мг 5-фтор-2-метилникотинальдегида в виде бесцветного маслянистого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,87 (3H, д, J=1,0 Гц), 7,81 (1H, дд, J=8,0, 3,0 Гц), 8,56 (1H, д, J=3,0 Гц), 10,33 (1H, д, J=2,2 Гц)

Сравнительный пример 104

К суспензии 77 мг гидрида натрия в 2 мл N,N-диметилформамида добавляют 0,13 г имидазола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционной смеси по частям добавляют 0,20 г 7-бром-1-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она, а затем к ней добавляют 18 мг оксида меди (II). Реакционную смесь перемешивают при 135-140°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем к ней добавляют хлороформ и воду, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют смешанный растворитель простой диэтиловый эфир:этилацетат (3:1), и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,12 г 1-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)-7-(1H-имидазол-1-ил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,86-4,20 (4H, м), 4,55 (2H, д, J=4,0 Гц), 5,18 (1H, т, J=4,0 Гц), 6,97 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,32 (1H, с), 7,40 (1H, с), 7,95 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,98 (1H, с), 8,01 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,1 Гц)

Сравнительный пример 105

К 0,12 г 1-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)-7-(1H-имидазол-1-ил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она добавляют 2 мл 80% водного раствора трифторуксусной кислоты при комнатной температуре и смесь перемешивают при 50-60°C в течение 1 часа 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток загружают хлороформом и водой и доводят pH до 7,8 с помощью 20% водного раствора гидроксида натрия. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом, а затем дополнительно экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,12 г (7-(1H-имидазол-1-ил)-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 5,35 (2H, с), 6,92 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,20 (1H, с), 7,22 (1H, с), 8,00 (1H, с), 8,05 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,12 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,96 (1H, д, J=2,2 Гц), 9,70 (1H, с)

Сравнительный пример 106

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 60, бензил (3R,4R)-4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат получают из бензил (3R,4R)-4-амино-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата и 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-карбальдегида.

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 61, бензил (3R,4R)-4-((трет-бутоксикарбонил)(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат получают из бензил (3R,4R)-4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата.

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 25, трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)((3R,4R)-3-гидроксипиперидин-4-ил)карбамат получают из бензил (3R,4R)-4-((трет-бутоксикарбонил)(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,28-1,57 (9H, м), 1,90-2,40 (2H, м), 2,70-3,10 (2H, м), 3,43-3,80 (2H, м), 4,00-4,35 (2H, м), 4,40-4,86 (6H, м), 7,20-7,40 (1H, м), 8,23-8,39 (1H, м), 9,10-9,90 (2H, м)

Сравнительный пример 107

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 42, трет-бутил (1-(2-(3-метокси-6-оксопиридо(2,3-b)пиразин-5(6H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамат получают из (3-метокси-6-оксопиридо(2,3-b)пиразин-5(6H)-ил)ацетальдегида и трет-бутил пиперидин-4-илкарбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,30-1,50 (11H, м), 1,87-1,96 (2H, м), 2,18-2,30 (2H, м), 2,66-2,74 (2H, м), 2,94-3,06 (2H, м), 3,39-3,52 (1H, м), 4,06 (3H, с), 4,34-4,46 (1H, м), 4,53-4,61 (2H, м), 6,76 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,84 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,11 (1H, с)

Сравнительный пример 108

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 65, 5-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-3-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-6(5H)-он гидрохлорид получают из трет-бутил (1-(2-(3-метокси-6-оксопиридо(2,3-b)пиразин-5(6H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,88-2,20 (4H, м), 3,05-3,19 (2H, м), 3,20-3,68 (3H, м), 3,71-3,82 (2H, м), 4,11 (3H, с), 4,68-4,78 (2H, м), 6,77 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,01 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,29 (1H, с), 8,30-8,38 (3H, ушир.), 10,58-10,70 (1H, ушир.)

Сравнительный пример 109

К 2,9 г 5-хлор-2-метоксипиримидин-4-амина добавляют 2,35 мл этилакрилата, 18 мл триэтиламина и 0,46 г бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) и смесь перемешивают при внешней температуре 115-130°C в течение 5 часов в герметичной пробирке. К ней дополнительно добавляют 5 мл триэтиламина, 0,30 г бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) и 0,5 мл этилакрилата и смесь перемешивают при внешней температуре 120-130°C в течение 6 часов 30 минут в герметичной пробирке. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и к ней добавляют воду и этилацетат. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом и этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан:этилацетат = 1:1 с получением 0,89 г этил (2E)-3-(4-амино-2-метоксипиримидин-5-ил)акрилата в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,33 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,95 (3H, с), 4,26 (2H, кв., J=7,1 Гц), 5,45 (2H, с), 6,28 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,57 (1H, д, J=16,1 Гц), 8,29 (1H, с)

Сравнительный пример 110

К раствору 0,87 г этил (2E)-3-(4-амино-2-метоксипиримидин-5-ил)акрилата в 50 мл метанола добавляют 2,31 г 28% раствора метоксид натрия/метанол при комнатной температуре и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и хлороформ, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный таким образом твердый продукт промывают простым диэтиловым эфиром с получением 0,55 г 2-метоксипиридо(2,3-d)пиримидин-7(8H)-она в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,07 (3H, с), 6,56 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,68 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,68 (1H, с), 9,32 (1H, с)

Сравнительный пример 111

К суспензии 0,50 г 2-метоксипиридо(2,3-d)пиримидин-7(8H)-она в 7,5 мл N,N-диметилформамида добавляют 0,59 г карбоната калия при комнатной температуре, температуру повышают до 60-80°C и смесь перемешивают в течение 1 часа. К ней добавляют 0,35 мл 2-бромметил-1,3-диоксолана при 80°C, температуру реакционной смеси повышают до 103°C и смесь перемешивают в течение 3 часов 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к ней добавляют воду и хлороформ. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 75:1 с получением 0,60 г 8-(1,3-диоксолан-2-илметил)-2-метоксипиридо(2,3-d)пиримидин-7(8H)-она в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,87-3,95 (2H, м), 4,05-4,13 (2H, м), 4,09 (3H, с), 4,59 (2H, д, J=5,1 Гц), 5,52 (1H, д, J=5,1 Гц), 6,60 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,62 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,65 (1H, с)

Сравнительный пример 112

К 0,20 г 8-(1,3-диоксолан-2-илметил)-2-метоксипиридо(2,3-d)пиримидин-7(8H)-она добавляют 5 мл 80% водного раствора трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,21 г (2-метокси-7-оксопиридо(2,3-d)пиримидин-8(7H)-ил)ацетальдегида в виде маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,04 (3H, с), 5,25 (2H, с), 6,64 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,72 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,71 (1H, с), 9,72 (1H, с)

Сравнительный пример 113

К раствору 0,65 г трет-бутил 3-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата в 5 мл дихлорметана добавляют 0,50 г (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-карбальдегида и 0,17 мл уксусной кислоты. Затем к нему добавляют 0,96 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 15 минут. Реакционную смесь загружают хлороформом и доводят pH до 8,6 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 20% водного раствора гидроксида натрия, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 1,3 г трет-бутил 3-(((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата в виде маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,12-1,92 (5H, м), 1,45 (9H, с), 2,20-2,72 (3H, м), 2,80-2,90 (1H, м), 3,78 (2H, с), 3,78-3,98 (2H, м), 4,22-4,35 (4H, м), 6,84 (1H, с), 8,10 (1H, с)

Сравнительный пример 114

К раствору 1,3 г трет-бутил-3-(((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата в 10 мл метанола добавляют 0,54 мл этилтрифторацетата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем перемешивают при 40-45°C в течение 3 часов. К ней добавляют 0,54 мл этилтрифторацетата и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 3 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан:этилацетат = 1:1 с получением 0,47 г трет-бутил 3-(((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(трифторацетил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветного маслянистого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,07-2,10 (5H, м), 1,44 (9H, с), 2,58-2,66 (1H, м), 2,70-2,79 (1H, м), 3,20-3,50 (2H, м), 3,80-4,00 (2H, м), 4,26-4,36 (4H, м), 4,58-4,68 (2H, м), 6,66 (1H, с), 8,11 (1H, с)

Сравнительный пример 115

К раствору 0,43 г трет-бутил 3-(((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(трифторацетил)-амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата в 3 мл хлороформа добавляют 3 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 40 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток загружают хлороформом и водой и доводят pH до 8,0 с помощью водного раствора бикарбоната натрия и 20% водного раствора гидроксида натрия. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,15 г N-(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)-2,2,2-трифтор-N-(пиперидин-3-илметил)ацетамида в виде светло-маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,08-1,26 (1H, м), 1,48-1,62 (1H, м), 1,68-2,15 (3H, м), 2,32-2,47 (1H, м), 2,54-2,66 (1H, м), 3,00-3,12 (2H, м), 3,22-3,30 (1H, м), 3,32-3,44 (1H, м), 4,24-4,36 (4H, м), 4,61 (2H, с), 6,67 (1H, с), 8,11 (1H, с)

Сравнительный пример 116

К раствору 1,5 г метил 2,6-дихлор-5-фторникотината в 12 мл метанола добавляют по каплям 1,3 г 28% раствора метоксид натрия/метанол в 3 мл метанола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. К ней добавляют воду и этилацетат, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 1,2 г метил 2-хлор-5-фтор-6-метоксиникотината в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,92 (3H, с), 4,09 (3H, с), 7,92 (1H, д, J=9,8 Гц)

Сравнительный пример 117

К раствору 1,5 г метил 2-хлор-5-фтор-6-метоксиникотината в 15 мл N,N-диметилформамида добавляют 0,38 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 1,4 мл триэтиламина и 0,38 мл муравьиной кислоты при комнатной температуре и смесь перемешивают при 50-60°C в течение 1 часа в атмосфере азота, а затем перемешивают при 90-100°C в течение 2 часов 20 минут. К ней дополнительно добавляют 1,4 мл триэтиламина, 0,38 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 0,38 мл муравьиной кислоты при комнатной температуре и смесь перемешивают при 90-100°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь заливают этилацетатом и водой и доводят pH до 4,8 с помощью 2 моль/л соляной кислоты. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, и полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Смешанный растворитель хлороформ:метанол добавляют к органическому слою для растворения нерастворившегося вещества и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Этилацетат добавляют к полученному остатку, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,30 г метил 5-фтор-6-метоксиникотината в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,92 (3H, с), 4,09 (3H, с), 7,88 (1H, дд, J=10,5, 2,0 Гц), 8,61 (1H, д, J=2,0 Гц)

Сравнительный пример 118

К суспензии 0,24 г литий алюминий гидрида в 6 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям раствор 0,58 г метил 5-фтор-6-метоксиникотината в 3,5 мл тетрагидрофурана при охлаждении на льду. После нагрева до комнатной температуры смесь перемешивают в течение 30 минут. К ней добавляют по каплям насыщенный водный раствор бикарбоната натрия при охлаждении на льду, после перемешивания в течение 10 минут, реакционную смесь фильтруют через целит и остаток от фильтрования промывают этилацетатом и водой. Органический слой фильтрата отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,55 г (5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метанола в виде маслянистого вещества коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,72 (1H, т, J=5,7 Гц), 4,03 (3H, с), 4,65 (2H, д, J=5,7 Гц), 7,40 (1H, дд, J=10,7, 2,0 Гц), 7,89 (1H, д, J=2,0 Гц)

Сравнительный пример 119

К раствору 0,54 г (5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метанола в 5 мл дихлорметана добавляют 1,5 г диоксида марганца. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем к ней добавляют 0,89 г диоксида марганца и 4 мл дихлорметана и смесь перемешивают в течение 1 часа. К ней дополнительно добавляют 1,5 г диоксида марганца и 2 мл дихлорметана и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов 30 минут. После того как ее оставляют стоять в течение ночи, нерастворившееся вещество отфильтровывают и остаток от фильтрования промывают хлороформом. Растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,48 г 5-фтор-6-метоксиникотинальдегида в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,13 (3H, с), 7,78 (1H, дд, J=9,8, 1,8 Гц), 8,42 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,97 (1H, д, J=2,7 Гц)

Сравнительный пример 120

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 101, 3-фтор-5-((метоксиметокси)метил)-2,6-диметилпиридин получают из 2,6-дихлор-3-фтор-5-((метоксиметокси)метил)пиридина.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,47 (3H, с), 2,48 (3H, д, J=2,7 Гц), 3,42 (3H, с), 4,55 (2H, с), 4,73 (2H, с), 7,35 (1H, д, J=9,8 Гц)

Сравнительный пример 121

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 102, (5-фтор-2,6-диметилпиридин-3-ил)метанол получают из 3-фтор-5-((метоксиметокси)метил)-2,6-диметилпиридина.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,99-2,20 (1H, ушир.), 2,45 (3H, с), 2,48 (3H, д, J=2,9 Гц), 4,68 (2H, с), 7,40 (1H, д, J=9,8 Гц)

Сравнительный пример 122

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 103, 5-фтор-2,6-диметилникотинальдегид получают из (5-фтор-2,6-диметилпиридин-3-ил)метанола.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,57 (3H, д, J=2,9 Гц), 2,82 (3H, д, J=1,0 Гц), 7,72 (1H, д, J=9,0 Гц), 10,28 (1H, д, J=2,2 Гц)

Сравнительный пример 123

К раствору 0,25 г (3,4-дигидро-2H-пирано(2,3-c)пиридин-6-ил)метанола в 7,5 мл хлороформа добавляют 0,66 г диоксида марганца и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 4 часов 50 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, нерастворившееся вещество затем отфильтровывают и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,24 г 3,4-дигидро-2H-пирано(2,3-c)пиридин-6-карбальдегида в виде маслянистого вещества светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,04-2,11 (2H, м), 2,85 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,32 (2H, т, J=5,1 Гц), 7,72 (1H, с), 8,27 (1H, с), 9,94 (1H, с)

Сравнительный пример 124

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 60, трет-бутил (3S)-3-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пирролидин-1-карбоксилат получают из трет-бутил (3S)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата и 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-карбальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,43 (9H, с), 1,54-1,64 (1H, м), 2,18-2,42 (2H, м), 2,50-2,86 (3H, м), 3,62 (2H, с), 4,10-4,22 (1H, ушир.), 4,25-4,36 (4H, м), 4,86-4,94 (1H, м), 6,86 (1H, с), 8,10 (1H, с)

Сравнительный пример 125

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 13, (3S)-N-(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)пирролидин-3-амин гидрохлорид получают из трет-бутил (3S)-3-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пирролидин-1-карбоксилата.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,03-2,14 (1H, м), 2,30-2,40 (1H, м), 3,30-3,72 (4H, м), 3,92-4,05 (1H, м), 4,32-4,43 (4H, м), 4,45 (2H, с), 7,19 (1H, с), 8,22 (1H, с)

Сравнительный пример 126

К 2,2 г 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она добавляют 20 мл 80% водного раствора трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при 80-90°C в течение 3 часов. К ней добавляют 10 мл 80% водного раствора трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при 80-90°C в течение 2 часов, затем дополнительно добавляют 10 мл 80% водного раствора трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 9 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 2 моль/л водного раствора гидроксида натрия и доводят pH до 8,0, и к ней добавляют хлороформ и метанол. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют смешанным раствором хлороформа и метанола дважды. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют простой диэтиловый эфир и гексан, и твердый продукт отфильтровывают с получением 1,5 г 7-фтор-1-(2-гидрокси-2-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,21 (3H, с), 4,19-4,31 (2H, м), 4,72-4,79 (1H, м), 6,53 (1H, д, J=7,1 Гц), 6,84 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,97 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,03 (1H, дд, J=11,5, 2,4 Гц), 8,55 (1H, д, J=2,4 Гц)

Сравнительный пример 127

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 77, трет-бутил (1-(2-(7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамат получают из 7-фтор-1-(2-гидрокси-2-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она и трет-бутил (пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,32-1,49 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,89-1,99 (2H, м), 2,20-2,30 (2H, м), 2,61-2,68 (2H, м), 2,86-2,95 (2H, м), 3,42-3,54 (1H, м), 4,27-4,35 (2H, м), 4,38-4,47 (1H, м), 6,86 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,48-7,55 (1H, м), 7,89 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,42 (1H, д, J=2,4 Гц)

Сравнительный пример 128

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 78, 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из трет-бутил (1-(2-(7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,92-2,08 (2H, м), 2,34-2,45 (2H, м), 3,17-3,35 (2H, м), 3,56-3,68 (3H, м), 3,91-4,03 (2H, м), 4,71-4,78 (2H, м), 6,99 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,96 (1H, дд, J=10,0, 2,1 Гц), 8,09 (1H, д, J=9,9 Гц), 8,57 (1H, д, J=2,1 Гц)

Сравнительный пример 129

К суспензии 0,40 г 7-бром-1-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в 4 мл диоксана добавляют 0,18 г трет-бутилкарбамата, 0,59 г карбоната цезия, 22 мг 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена и 18 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 90-95°C в течение 4 часов 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют хлороформ и воду, органический слой отделяют и промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют простой диэтиловый эфир, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,29 г трет-бутил (5-(1,3-диоксолан-2-ил)метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-3-ил)карбамата в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,55 (9H, с), 3,86-3,94 (2H, м), 4,02-4,13 (2H, м), 4,46 (2H, д, J=4,6 Гц), 5,33 (1H, т, J=4,6 Гц), 6,80 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,91 (1H, с), 7,83 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,29 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,43 (1H, с)

Сравнительный пример 130

К раствору 0,15 г трет-бутил (5-(1,3-диоксолан-2-ил)метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-3-ил)карбамата в 2 мл N,N-диметилформамида добавляют 21 мг 60% гидрида натрия и 32 мкл метилйодида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов 20 минут. К ней дополнительно добавляют 9 мг 60% гидрида натрия и 13 мкл метилйодида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют этилацетат и воду и органический слой отделяют. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования гексан:этилацетат = 1:1-3:7 с получением 0,13 г трет-бутил (5-(1,3-диоксолан-2-ил)метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-3-ил)(метил)карбамата в виде маслянистого вещества коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,50 (9H, с), 3,38 (3H, с), 3,85-3,94 (2H, м), 3,97-4,05 (2H, м), 4,48 (2H, д, J=4,3 Гц), 5,22 (1H, т, J=4,3 Гц), 6,87 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,84-7,89 (2H, м), 8,51 (1H, д, J=2,0 Гц)

Сравнительный пример 131

К раствору 10 г 5-(бензилокси)-2-(гидроксиметил)пиридин-4(1H)-она в 58 мл пиридина добавляют 4,6 мл ацетилхлорида при охлаждении на льду и смесь перемешивают при 60-70°C в течение 3 часов. Растворитель из смеси отгоняют при пониженном давлении, к ней добавляют воду и смесь перемешивают при охлаждении на льду. Твердый продукт отфильтровывают, к ней добавляют хлороформ, и полученный продукт сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют из смеси при пониженном давлении. К ней добавляют простой диэтиловый эфир, и твердый продукт отфильтровывают с получением 9,2 г (5-(бензилокси)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)метилацетата в виде твердого продукта светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,08 (3H, с), 4,89 (2H, с), 5,00 (2H, с), 6,63 (1H, с), 7,28 (5H, с), 7,50 (1H, с)

Сравнительный пример 132

К раствору 6,1 г (5-(бензилокси)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)метилацетата в 50 мл диметилсульфоксида добавляют 5,0 г трет-бутил (2-бромэтил)карбамата и 10 г карбоната калия и смесь перемешивают при 80-90°C в течение 6 часов 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем к ней добавляют этилацетат и воду. Органический слой отделяют, промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 99:1-98:2 с получением 3,8 г (5-(бензилокси)-4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)пиридин-2-ил)метилацетата в виде маслянистого вещества коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,45 (9H, с), 2,15 (3H, с), 3,58 (2H, кв., J=5,3 Гц), 4,13 (2H, т, J=5,3 Гц), 4,96 (1H, с), 5,10 (2H, с), 5,16 (2H, с), 6,89 (1H, с), 7,30-7,45 (5H, м), 8,16 (1H, с)

Сравнительный пример 133

К раствору 3,8 г (5-(бензилокси)-4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)пиридин-2-ил)метилацетата в 91 мл этанола добавляют 1,1 г 10% палладия на угле и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере водорода. Нерастворившееся вещество отфильтровывают и растворитель отгоняют из смеси при пониженном давлении. К ней добавляют хлороформ и простой диэтиловый эфир, и твердый продукт отфильтровывают с получением 2,1 г (4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-5-гидроксипиридин-2-ил)метилацетата в виде твердого продукта светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,45 (9H, с), 2,15 (3H, с), 3,61 (2H, кв., J=4,8 Гц), 4,21 (2H, т, J=4,8 Гц), 5,20 (2H, с), 5,35 (1H, с), 6,94 (1H, с), 8,26 (1H, с)

Сравнительный пример 134

К раствору 1,0 г (4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-5-гидроксипиридин-2-ил)метилацетата в 15 мл дихлорметана добавляют 0,86 мл триэтиламина и 0,78 мл трифторметансульфонового ангидрида при охлаждении на льду и смесь перемешивают в течение 30 минут. К ней добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и воду и органический слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования гексан:этилацетат = 66:34-50:50 с получением 1,3 г (4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-5-(((трифторметил)-сульфонил)окси)пиридин-2-ил)метилацетата в виде бесцветного маслянистого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,45 (9H, с), 2,20 (3H, с), 3,60 (2H, кв., J=5,2 Гц), 4,23 (2H, т, J=5,2 Гц), 5,05 (1H, с), 5,18 (2H, с), 7,04 (1H, с), 8,35 (1H, с)

Сравнительный пример 135

К раствору 1,0 г (4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)пиридин-2-ил)метилацетата в 5,0 мл диоксана добавляют 1,0 г карбоната цезия, 58 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 76 мг 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат, нерастворившееся вещество отфильтровывают и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования гексан:этилацетат = 60:40-0:100 с получением 0,29 г трет-бутил 7-((ацетокси)метил)-2,3-дигидро-4H-пиридо(4,3-b)(1,4)оксадин-4-карбоксилата в виде твердого продукта коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,56 (9H, с), 2,14 (3H, с), 3,85-3,89 (2H, м), 4,29-4,32 (2H, м), 5,11 (2H, с), 6,86 (1H, с), 8,88 (1H, с)

Сравнительный пример 136

К раствору 0,11 г трет-бутил 7-((ацетокси)метил)-2,3-дигидро-4H-пиридо(4,3-b)(1,4)оксадин-4-карбоксилата в смеси 1,7 мл тетрагидрофурана и 1,7 мл воды добавляют 0,36 мл 2,0 моль/л водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор насыщают карбонатом калия, затем к нему добавляют этилацетат, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 90 мг трет-бутил 7-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-4H-пиридо(4,3-b)(1,4)оксадин-4-карбоксилата в виде маслянистого вещества коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,56 (9H, с), 3,32-3,41 (1H, м), 3,86-3,89 (2H, м), 4,29-4,32 (2H, м), 4,64 (2H, с), 6,76 (1H, с), 8,82-8,89 (1H, м)

Сравнительный пример 137

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 67, трет-бутил 7-формил-2,3-дигидро-4H-пиридо(4,3-b)(1,4)оксадин-4-карбоксилат получают из трет-бутил 7-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-4H-пиридо(4,3-b)(1,4)оксадин-4-карбоксилата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,58 (9H, с), 3,91-3,94 (2H, м), 4,34-4,37 (2H, м), 7,48 (1H, с), 9,12-9,21 (1H, м), 9,96 (1H, с)

Сравнительный пример 138

К раствору 0,30 г 8-(2-гидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро(4,5)декан-8-ла в 5 мл дихлорметана добавляют 0,76 г периодинана Десса-Мартина при охлаждении на льду и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют воду при охлаждении на льду и органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, и полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к ней добавляют хлороформ, и нерастворившееся вещество отфильтровывают. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования гексан:этилацетат = 35:65-25:75 с получением 0,19 г (8-гидрокси-1,4-диоксаспиро(4,5)дека-8-ил)ацетальдегид в виде маслянистого вещества светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,53-1,64 (2Н, м), 1,68 (2Н, тд, J = 13,1, 4,3 Гц), 1,79-1,89 (2Н,м), 1,95 (2Н, дт, J = 12,7 4,3 Гц), 2,54-2,59 (1Н, ушир.), 2,65 (2Н, д, J = 1,5 Гц), 3,90-4,00 (4Н, м), 9,88 (1Н, т, J = 1,5 Гц)

Сравнительный пример 139

К раствору 150 г 2-хлор-5-фторпиридин-3-амина в 600 мл N,N-диметилформамида добавляют в потоке азота 190 мл бутилакрилата и 287 мл триэтиламина и смесь перемешивают при 110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до 58°C, к ней добавляют 13,1 г бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) и смесь перемешивают при 110-120°C в течение 40 минут. Реакционную смесь охлаждают до 57°C, к ней добавляют 13,1 г бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) и смесь перемешивают при 110-120°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и к ней добавляют воду и этилацетат. Нерастворившееся вещество отфильтровывают, органический слой фильтрата отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют циклогексан и этилацетат, и твердый продукт отфильтровывают с получением 200 г бутил (2E)-3-(3-амино-5-фторпиридин-2-ил)акрилата в виде твердого продукта светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,95 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,38-1,48 (2H, м), 1,64-1,72 (2H, м), 4,13 (2H, с), 4,21 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,71 (1H, дд, J=9,8, 2,3 Гц), 6,86 (1H, д, J=15,3 Гц), 7,72 (1H, д, J=15,3 Гц), 7,94 (1H, д, J=2,3 Гц)

Сравнительный пример 140

К раствору 90 мг бутил (2E)-3-(3-амино-5-фторпиридин-2-ил)акрилата в 5 мл дихлорметана добавляют 90 мг (8-гидрокси-1,4-диоксаспиро(4,5)дека-8-ил)ацетальдегида и 33 мкл уксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и оставляют на ночь. К реакционной смеси добавляют 80 мг триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К ней добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования гексан:этилацетат = 60:40-50:50 с получением 82 мг бутил (2E)-3-(5-фтор-3-((2-(8-гидрокси-1,4-диоксаспиро(4,5)дека-8-ил)этил)амино)пиридин-2-ил)акрилата в виде маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,95 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,38-1,48 (2H, м), 1,55-2,00 (10H, м), 3,22-3,30 (2H, м), 3,90-4,02 (6H, м), 4,20 (2H, т, J=6,6 Гц), 5,40-5,47 (1H, м), 6,63 (1H, дд, J=11,2, 2,4 Гц), 6,83 (1H, д, J=15,2 Гц), 7,71 (1H, д, J=15,2 Гц), 7,82 (1H, д, J=2,4 Гц)

Сравнительный пример 141

К раствору 80 мг бутил (2E)-3-(5-фтор-3-((2-(8-гидрокси-1,4-диоксаспиро(4,5)дека-8-ил)этил)амино)пиридин-2-ил)акрилата в 4 мл смеси метанола и тетрагидрофурана (1:1) добавляют при комнатной температуре 55 мг 28% раствора метоксид натрия/метанол и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем к ней добавляют этилацетат и воду и органический слой отделяют. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 65 мг 1-(2-(8-гидрокси-1,4-диоксаспиро(4,5)дека-8-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-1,80 (4H, м), 1,87-1,96 (4H, м), 2,48-2,56 (2H, м), 3,92-4,00 (4H, м), 3,98 (3H, с), 4,38-4,45 (2H, м), 6,76 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,24-7,32 (1H, м), 7,87 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,30 (1H, д, J=2,4 Гц)

Сравнительный пример 142

К 60 мг 1-(2-(8-гидрокси-1,4-диоксаспиро(4,5)дека-8-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она добавляют 3 мл 80% водного раствора трифторуксусной кислоты при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 8 часов 30 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, и полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 100:0-99:1 с получением 41 мг 1-(2-(1-гидрокси-4-оксоциклогексил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,60-2,12 (6H, м), 2,22-2,30 (2H, м), 2,73-2,83 (2H, м), 3,67-3,76 (1H, ушир.), 4,00 (3H, с), 4,47 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,80 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,16 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,93 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,3 Гц)

Сравнительный пример 143

К раствору 0,50 г 1-(трифторацетил)пиперидин-4-амина в 10 мл смешанного растворителя N,N-диметилформамида и тетрагидрофурана (1:1), 0,41 г карбоната калия добавляют 0,42 мл пропаргилбромида и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 2 часов. К ней добавляют воду и этилацетат, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,60 г N-(2-пропин-1-ил)-1-(трифторацетил)пиперидин-4-амина в виде сырого продукта (сырой продукт A). С другой стороны, к раствору 0,70 г 1-(трифторацетил)пиперидин-4-амина в 7,2 мл смешанного растворителя N,N-диметилформамида и тетрагидрофурана (1:1), добавляют 0,59 г карбоната калия и 0,30 мл пропаргилбромида и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 1 часа 50 минут. К ней добавляют воду и этилацетат и смешивают с 0,60 г сырого продукта A, полученного выше, и pH смеси доводят до 1 с помощью 6 моль/л соляной кислоты. Водный слой отделяют и промывают этилацетатом, этилацетат к ней добавляют, и водный слой насыщают карбонатом калия. Органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 1,0 г N-(2-пропин-1-ил)-1-(трифторацетил)пиперидин-4-амина в виде маслянистого вещества коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,36-1,48 (2H, м), 1,90-1,98 (2H, м), 2,23 (1H, т, J=2,3 Гц), 3,03-3,34 (3H, м), 3,48 (2H, д, J=2,3 Гц), 3,90-3,98 (1H, м), 4,22-4,31 (1H, м)

Сравнительный пример 144

(1) К раствору 0,60 г N-(2-пропин-1-ил)-1-(трифторацетил)пиперидин-4-амина в 5,2 мл диоксана добавляют 0,56 г ди-трет-бутилдикарбоната и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 45 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюирования гексан:этилацетат = 3:1 с получением 0,70 г трет-бутил (2-пропин-1-ил)(1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) К раствору 0,20 г трет-бутил (2-пропин-1-ил)(1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил)карбамата в 6,0 мл триэтиламина добавляют 59 мкл йодпиразина, 0,57 мг йодида меди (I) и 4,2 мг дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) в атмосфере азота и смесь перемешивают при 60-70°C в течение 4 часов 30 минут. Нерастворившееся вещество отфильтровывают и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования гексан:этилацетат = 60:40-50:50 с получением 0,17 г трет-бутил (3-(пиразин-2-ил)-2-пропин-1-ил)(1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде бесцветного маслянистого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,51 (9H, с), 1,76-2,02 (4H, м), 2,72-2,84 (1H, м), 3,12-3,22 (1H, м), 4,08-4,26 (4H, м), 4,64-4,72 (1H, м), 8,49 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,53-8,56 (1H, м), 8,60 (1H, д, J=1,2 Гц)

Сравнительный пример 145

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 62, трет-бутил (пиперидин-4-ил)(3-пиразин-2-ил)-2-пропин-1-ил)карбамат получают из трет-бутил (3-(пиразин-2-ил)-2-пропин-1-ил)(1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,51 (9H, с), 1,72-1,92 (4H, м), 2,66-2,76 (2H, м), 3,17-3,24 (2H, м), 3,96-4,30 (3H, м), 8,47 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,51-8,54 (1H, м), 8,62 (1H, д, J=1,2 Гц)

Сравнительный пример 146

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 140, этил (2E)-3-(3-((2-(8-гидрокси-1,4-диоксаспиро(4,5)дека-8-ил)этил)амино)-5-метоксипиразин-2-ил)акрилат получают из 8-гидрокси-1,4-диоксаспиро(4,5)дека-8-ил)ацетальдегида и этил (2E)-3-(3-амино-5-метоксипиразин-2-ил)акрилата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,31 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,71-1,90 (8H, м), 3,60-3,65 (2H, м), 3,90-4,00 (6H, м), 3,94 (3H, с), 4,24 (2H, кв., J=7,2 Гц), 5,80-5,94 (1H, м), 6,68 (1H, д, J=15,1 Гц), 7,51 (1H, с), 7,63 (1H, д, J=15,1 Гц)

Сравнительный пример 147

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 2, 5-(2-(8-гидрокси-1,4-диоксаспиро(4,5)дека-8-ил)этил)-3-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-6(5H)-он получают из этил (2E)-3-(3-((2-(8-гидрокси-1,4-диоксаспиро(4,5)дека-8-ил)этил)амино)-5-метоксипиразин-2-ил)акрилата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,50-1,80 (6H, м), 1,90-2,00 (4H, м), 2,40-2,44 (1H, ушир.), 3,89-3,99 (4H, м), 4,08 (3H, с), 4,58-4,62 (2H, м), 6,78 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,87 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,14 (1H, с)

Сравнительный пример 148

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 142, 5-(2-(1-гидрокси-4-оксоциклогексил)этил)-3-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-6(5H)-он получают из 5-(2-(8-гидрокси-1,4-диоксаспиро(4,5)дека-8-ил)этил)-3-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-6(5H)-она.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,79 (2H, тд, J=13,8, 4,9 Гц), 2,04 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,03-2,12 (2H, м), 2,20-2,29 (2H, м), 2,80 (2H, тд, J=13,8, 6,2 Гц), 3,30-3,45 (1H, ушир.), 4,09 (3H, с), 4,65 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,81 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,92 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,18 (1H, с)

Сравнительный пример 149

К раствору 0,28 г трет-бутил 3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата в смеси 7 мл метанола и 20 мл дихлорметана добавляют 0,23 г 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-карбальдегида и 0,50 г молекулярного сита 3Å, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем реакционную смесь загружают 79 мг боргидрида натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов 30 минут. К ней добавляют воду при охлаждении на льду, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,48 г трет-бутил 3-(((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)метил)-пирролидин-1-карбоксилата в виде бесцветного маслянистого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,45 (9H, с), 1,50-3,60 (9H, м), 3,77 (2H, с), 4,26-4,36 (4H, м), 6,81 (1H, с), 8,11 (1H, с)

Сравнительный пример 150

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 13, 1-(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-ил)-N-(пирролидин-3-илметил)метанамин гидрохлорид получают из трет-бутил 3-(((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)метил)пирролидин-1-карбоксилата.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,76-1,89 (1H, м), 2,31-2,41 (1H, м), 2,73-2,87 (1H, м), 3,02-3,11 (1H, м), 3,28-3,40 (3H, м), 3,45-3,54 (1H, м), 3,64 (1H, дд, J=11,8, 8,2 Гц), 4,41-4,49 (4H, м), 4,54-4,60 (2H, м), 7,35-7,46 (1H, м), 8,30-8,36 (1H, м)

Сравнительный пример 151

Раствор 2,0 г 7-метил-1,8-нафтиридин-2(1H)-она в 150 мл этанола добавляют 1,0 г 5% палладия на угле и смесь перемешивают при 40-50°C в течение 17 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, нерастворившееся вещество отфильтровывают и остаток от фильтрования промывают метанолом. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан:этилацетат = 1:1 с получением 0,92 г 7-метил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,52 (3H, с), 2,61-2,68 (2H, м), 2,86-2,94 (2H, м), 6,78 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,36 (1H, д, J=7,6 Гц), 9,86 (1H, с)

Сравнительный пример 152

Раствор 0,90 г 7-метил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она в 150 мл диоксана нагревают с обратным холодильником, при добавлении по частям 25,7 г диоксида селена и смесь перемешивают в течение 10 дней. Нерастворившееся вещество отфильтровывают с помощью целита и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 2-пропанол, и твердый продукт отфильтровывают. Полученный таким образом твердый продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 20:1 и к ней добавляют этилацетат, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,48 г 7-оксо-7,8-дигидро-1,8-нафтиридин-2-карбальдегида в виде твердого продукта светло-оранжевого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 6,87 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,80 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,85 (1H, дд, J=7,8, 1,0 Гц), 8,07 (1H, д, J=7,8 Гц), 10,11 (1H, с)

Сравнительный пример 153

К раствору 0,53 г 1-(трифторацетил)пиперидин-4-амина в 100 мл дихлорметана добавляют 0,47 г 7-оксо-7,8-дигидро-1,8-нафтиридин-2-карбальдегида и 0,16 мл уксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционную смесь добавляют к 0,86 г триацетоксиборгидрида натрия и перемешивают при такой же температуре в течение 5 часов. К ней добавляют воду, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Дополнительно добавляют к водному слою хлорид натрия, и экстрагируют водный слой хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 20:1 с получением 0,59 г 7-(((1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил)амино)метил)-1,8-нафтиридин-2(1H)-она в виде пены светло-оранжевого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,42-1,56 (2H, м), 1,98-2,08 (2H, м), 2,85-2,94 (1H, м), 3,01-3,11 (1H, м), 3,19-3,29 (1H, м), 3,93-4,02 (1H, м), 4,06 (2H, с), 4,29-4,38 (1H, м), 6,70 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,24 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,72 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,86 (1H, д, J=7,8 Гц)

Сравнительный пример 154

К раствору 0,58 г 7-(((1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил)амино)метил)-1,8-нафтиридин-2(1H)-она в 25 мл хлороформа добавляют 0,43 г ди-трет-бутилдикарбоната и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляют воду, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к ней добавляют смешанный растворитель гексан:этилацетат (1:1), и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,56 г трет-бутил ((7-оксо-7,8-дигидро-1,8-нафтиридин-2-ил)метил)(1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде светло-розоватого твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,29-2,00 (13H, м), 2,67-2,84 (1H, м), 3,06-3,24 (1H, м), 4,06-4,20 (2H, м), 4,35-4,67 (3H, м), 6,69 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,04-7,19 (1H, м), 7,70 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,85 (1H, д, J=8,0 Гц), 9,69 (1H, с)

Сравнительный пример 155

К раствору 0,30 г трет-бутил ((7-оксо-7,8-дигидро-1,8-нафтиридин-2-ил)метил)(1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил)карбамата в 40 мл метанола добавляют 0,10 г 10% палладия на угле и смесь перемешивают при 45-50°C в течение 9 часов 30 минут в атмосфере водорода. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, нерастворившееся вещество отфильтровывают и остаток от фильтрования промывают метанолом. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 100:3 с получением 0,18 г трет-бутил ((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)метил)(1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде бесцветного пены.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,24-1,88 (13H, м), 2,59-2,81 (3H, м), 2,87-2,98 (2H, м), 3,04-3,20 (1H, м), 3,98-4,08 (1H, м), 4,26-4,48 (3H, м), 4,54-4,63 (1H, м), 6,76-6,92 (1H, м), 7,43 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,20-8,60 (1H, ушир.)

Сравнительный пример 156

К раствору 0,30 г трет-бутил ((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)метил)(1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил)карбамата в 12 мл метанола добавляют 0,10 г карбоната калия и 3 мл воды и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов 30 минут. К реакционной смеси добавляют воду, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, органический слой отделяют, и к водному слою добавляют хлорид натрия и экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,24 г трет-бутил ((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)метил)(пиперидин-4-ил)карбамата в виде бесцветного пены.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,28-1,78 (13H, м), 2,55-2,72 (4H, м), 2,87-2,97 (2H, м), 3,02-3,12 (2H, м), 4,15-4,50 (3H, м), 6,80-6,91 (1H, м), 7,41 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,00-8,30 (1H, ушир.)

Сравнительный пример 157

К раствору 0,13 г (4-метокси-5-метилпиридин-2-ил)метанола в 2 мл дихлорметана добавляют 0,14 г диоксида марганца. Смесь перемешивают в течение 6 часов, при дополнительном добавлении по частям 0,36 г диоксида марганца при комнатной температуре. Нерастворившееся вещество отфильтровывают, растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием градиента элюирования гексан:этилацетат = 9:1-4:1 с получением 77 мг 4-метокси-5-метилпиридин-2-карбальдегида в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,26 (3H, с), 3,95 (3H, с), 7,43 (1H, с), 8,42 (1H, с), 10,00 (1H, с)

Сравнительный пример 158

К раствору 49 мг (5-этил-4-метоксипиридин-2-ил)метанола в 1 мл дихлорметана добавляют 0,13 г диоксида марганца. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут, затем к ней добавляют 0,13 г диоксида марганца и смесь перемешивают в течение 1 часа 30 минут. Хлороформ добавляют к реакционной смеси, нерастворившееся вещество отфильтровывают и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 54 мг 5-этил-4-метоксипиридин-2-карбальдегида в виде маслянистого вещества коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,24 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,70 (2H, кв., J=7,5 Гц), 3,95 (3H, с), 7,45 (1H, с), 8,43 (1H, с), 10,00 (1H, с)

Сравнительный пример 159

К суспензии 8,3 г 2-(гидроксиметил)-5-метоксипиридин-4(1H)-она в 30 мл пиридина, добавляют по каплям 5,7 мл ацетилхлорида при охлаждении на льду. После нагрева до комнатной температуры смесь перемешивают при 55-60°C в течение 2 часов 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 95:1-80:20 с получением 6,7 г (5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)метилацетата в виде пены коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,15 (3H, с), 3,86 (3H, с), 5,15 (2H, с), 6,83 (1H, с), 7,68 (1H, с)

Сравнительный пример 160

К раствору 4,6 г (5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)метилацетата в 120 мл дихлорметана добавляют 6,5 мл триэтиламина, добавляют по каплям 5,9 мл трифторметансульфонового ангидрида при охлаждении на льду и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют воду и хлороформ, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования гексан:этилацетат = 4:1-4:6 с получением 5,2 г (5-метокси-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)пиридин-2-ил)метилацетата в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,16 (3H, с), 4,03 (3H, с), 5,18 (2H, с), 7,26 (1H, с), 8,43 (1H, с)

Сравнительный пример 161

К раствору 0,50 г (5-метокси-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)пиридин-2-ил)метилацетата в 5 мл диоксана добавляют 0,63 г карбоната калия, 0,21 мл триметилбороксина и 0,18 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и смесь перемешивают при 70-90°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Смесь нагревают с обратным холодильником, при дополнительном перемешивании, в течение 3 часов, После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют воду и этилацетат и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом, органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования гексан:этилацетат = 80:20-50:50 с получением 0,22 г (5-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метилацетата в виде маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,13 (3H, с), 2,23 (3H, с), 3,92 (3H, с), 5,12 (2H, с), 7,15 (1H, с), 8,14 (1H, с)

Сравнительный пример 162

К раствору 0,21 г (5-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метилацетата в 2 мл метанола добавляют 0,64 мл 20% водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют воду и этилацетат, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,16 г (5-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метанола в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,24 (3H, с), 3,92 (3H, с), 4,66 (2H, с), 7,02 (1H, с), 8,09 (1H, с)

Сравнительный пример 163

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 67, 5-метокси-4-метилпиридин-2-карбальдегид получают из (5-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метанола.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,29 (3H, с), 4,03 (3H, с), 7,80 (1H, с), 8,31 (1H, с), 9,96 (1H, с)

Сравнительный пример 164

К раствору 30 мг (5-(3-тиенил)изоксазол-3-ил)метанола в 5 мл дихлорметана добавляют 84 мг периодинана Десса-Мартина при охлаждении на льду и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. К ней дополнительно добавляют 40 мг периодинана Десса-Мартина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. К реакционной смеси добавляют простой диэтиловый эфир, нерастворившееся вещество отфильтровывают и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 30 мг 5-(3-тиенил)изоксазол-3-карбальдегида в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 6,75 (1H, с), 7,42-7,49 (2H, м), 7,88 (1H, дд, J=2,8, 1,3 Гц), 10,18 (1H, с)

Сравнительный пример 165

К раствору 0,85 г 2,6-дихлор-3-фтор-5-((метоксиметокси)метил)пиридина в 8 мл N,N-диметилформамида добавляют при комнатной температуре 0,45 г хлорида лития, один кусок 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, 1,04 мл трибутил(винил)олова, и добавляют при комнатной температуре 50 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II). В атмосфере азота смесь перемешивают при 40-50°C в течение 1 часа и перемешивают при 50-60°C в течение 1 часа 30 минут, а затем перемешивают при 70-80°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 9:1 с получением 0,51 г сырого продукта 2-хлор-5-фтор-3-((метоксиметокси)метил)-6-винилпиридина в виде маслянистого вещества слабо-желтого цвета.

Сравнительный пример 166

К раствору 0,47 г сырого продукта 2-хлор-5-фтор-3-((метоксиметокси)метил)-6-винилпиридина, полученного в Сравнительном примере 165, в 5 мл метанола добавляют 0,24 г 10% палладия на угле и смесь перемешивают при 40°C в течение 1 часа в атмосфере водорода. Нерастворившееся вещество отфильтровывают, растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 19:1 с получением 0,36 г сырого продукта 2-хлор-6-этил-5-фтор-3-((метоксиметокси)метил)пиридина в виде бесцветного маслянистого вещества.

Сравнительный пример 167

К раствору 0,33 г сырого продукта 2-хлор-6-этил-5-фтор-3-((метоксиметокси)метил)пиридина, полученного в Сравнительном примере 166, в 3 мл N,N-диметилформамида добавляют 0,16 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 0,98 мл триэтиламина при комнатной температуре и к нему добавляют по каплям 0,27 мл муравьиной кислоты. Смесь перемешивают при 70-80°C в течение 45 минут в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, нерастворившееся вещество отфильтровывают, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 9:1 с получением 0,11 г 2-этил-3-фтор-5-((метоксиметокси)метил)пиридина в виде бесцветного маслянистого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,87 (2H, кв.д, J=7,6, 2,3 Гц), 3,41 (3H, с), 4,59 (2H, с), 4,71 (2H, с), 7,35 (1H, дд, J=10,0, 1,7 Гц), 8,31 (1H, с)

Сравнительный пример 168

К раствору 0,11 г 2-этил-3-фтор-5-((метоксиметокси)метил)пиридина в 2 мл 1,4-диоксана добавляют 1 мл 6 моль/л соляной кислоты и смесь перемешивают при 30-40°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь загружают водой и этилацетатом и доводят pH до 7,9 с помощью 20% водного раствора гидроксида натрия и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 87 мг (6-этил-5-фторпиридин-3-ил)метанола в виде светло-маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,93-2,05 (1H, ушир.), 2,87 (1H, кв.д, J=7,6, 2,3 Гц), 4,72 (2H, д, J=3,4 Гц), 7,39 (1H, дд, J=10,1, 1,6 Гц), 8,30 (1H, с)

Сравнительный пример 169

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 67, 6-этил-5-фторникотинальдегид получают из (6-этил-5-фторпиридин-3-ил)метанола.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,97 (2H, т, J=7,6, 2,4 Гц), 7,77 (1H, дд, J=9,0, 1,7 Гц), 8,80 (1H, с), 10,09 (1H, д, J=2,2 Гц)

Сравнительный пример 170

К раствору 2,0 г 5-гидрокси-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)метил)-4H-пиран-4-она в 20 мл дихлорметана добавляют 2,1 мл триэтиламина, добавляют по каплям 1,9 мл трифторметансульфонового ангидрида при охлаждении на льду и смесь перемешивают в течение 40 минут. К реакционной смеси добавляют воду и хлороформ, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан:этилацетат = 2:1 с получением 2,9 г 4-оксо-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)метил)-4H-пиран-3-ил трифторметансульфоната в виде твердого продукта светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,53-1,90 (6H, м), 3,55-3,62 (1H, м), 3,77-3,85 (1H, м), 4,38 (1H, дд, J=14,9, 0,7 Гц), 4,57 (1H, дд, 14,9, 0,7 Гц), 4,74 (1H, т, J=3,2 Гц), 6,66 (1H, с), 8,05 (1H, с)

Сравнительный пример 171

К раствору 1,0 г 4-оксо-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)метил)-4H-пиран-3-ил трифторметансульфоната в 10 мл диоксана добавляют 1,2 г карбоната калия, 0,4 мл триметилбороксина и 0,33 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и смесь перемешивают при 70-80°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют воду и этилацетат и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом, органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан:этилацетат = 1:1 с получением 0,62 г 5-метил-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)метил)-4H-пиран-4-она в виде маслянистого вещества коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,20-1,66 (6H, м), 1,66 (3H, с), 3,25-3,35 (1H, м), 3,53-3,63 (1H, м), 4,06 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,25 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,47 (1H, т, J=3,3 Гц), 6,16 (1H, с), 7,43 (1H, с)

Сравнительный пример 172

К раствору 0,61 г 5-метил-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)метил)-4H-пиран-4-она в 3 мл метанола добавляют 0,03 мл концентрированной соляной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют 0,5 г карбоната калия и хлороформ и смесь перемешивают в течение 30 минут. Нерастворившееся вещество отфильтровывают, растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 9:1 с получением 0,26 г 2-гидроксиметил-5-метил-4H-пиран-4-она в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,92 (3H, д, J=1,1 Гц), 3,03 (1H, т, J=6,7 Гц), 4,47 (2H, д, J=6,7 Гц), 6,43 (1H, с), 7,66 (1H, д, J=1,1 Гц)

Сравнительный пример 173

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 67, 5-метил-4-оксо-4H-пиран-2-карбальдегид получают из 2-гидроксиметил-5-метил-4H-пиран-4-она.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,99 (3H, д, J=1,2 Гц), 6,89 (1H, с), 7,80 (1H, с), 9,67 (1H, с)

Сравнительный пример 174

К раствору 1,5 г метил 2,6-дихлор-5-фторникотината в 15 мл N,N-диметилформамида добавляют 0,93 мл триэтиламина при комнатной температуре и к нему добавляют по каплям 0,56 мл пирролидина. Смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа, дополнительно добавляют 56 мкл пирролидина и смесь перемешивают в течение 50 минут. После того как ее оставляют стоять в течение ночи, к реакционной смеси добавляют этилацетат и воду. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 1,7 г метила 2-хлор-5-фтор-6-(пирролидин-1-ил)никотинат в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,90-1,99 (4H, м), 3,66-3,74 (4H, м), 3,86 (3H, с), 7,73 (1H, дд, J=13,0, 0,6 Гц)

Сравнительный пример 175

К раствору 1,7 г метил 2-хлор-5-фтор-6-(пирролидин-1-ил)никотината в 15 мл N,N-диметилформамида добавляют при комнатной температуре 0,38 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 1,4 мл триэтиламина и к нему добавляют по каплям 0,37 мл муравьиной кислоты. Смесь перемешивают при 80-90°C в течение 2 часов 30 минут в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, и полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. К органическому слою добавляют смешанный растворитель хлороформ:метанол, органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют смешанный растворитель простой диэтиловый эфир:этилацетат (1:2), нерастворившееся вещество отфильтровывают и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием элюента из хлороформа с получением 1,3 г метил 5-фтор-6-(пирролидин-1-ил)никотината в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,95-1,99 (4H, м), 3,69-3,75 (4H, м), 3,86 (3H, с), 7,65 (1H, д, J=14,0, 1,8 Гц), 8,56 (1H, т, 1,8 Гц)

Сравнительный пример 176

К раствору 0,24 г литий алюминий гидрида в 5 мл ТГФ добавляют по каплям раствор 0,70 г метил 5-фтор-6-(пирролидин-1-ил)никотината в 5 мл тетрагидрофурана при охлаждении на льду. После нагрева до комнатной температуры смесь перемешивают в течение 45 минут, к ней добавляют по каплям насыщенный водный раствор бикарбоната натрия при охлаждении на льду и смесь перемешивают в течение 10 минут. Реакционную смесь фильтруют и остаток от фильтрования промывают этилацетатом и водой. Органический слой фильтрата отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,68 г (5-фтор-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)метанола в виде маслянистого вещества коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,52-1,57 (1H, м), 1,92-1,98 (4H, м), 3,61-3,66 (4H, м), 4,52-4,56 (2H, м), 7,21 (1H, дд, J=13,9, 1,8 Гц), 7,87 (1H, т, J=1,8 Гц)

Сравнительный пример 177

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 67, 5-фтор-6-(пирролидин-1-ил)никотинальдегид получают из (5-фтор-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)метанола.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,97-2,03 (4H, м), 3,74-3,80 (4H, м), 7,56 (1H, дд, J=13,5, 1,8 Гц), 8,32 (1H, т, J=1,8 Гц), 9,76 (1H, д, J=3,2 Гц)

Сравнительный пример 178

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 58, (5-(2-фурил)изоксазол-3-ил)метанол получают из метил 5-(2-фурил)изоксазол-3-карбоксилата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,94-1,99 (1H, м), 4,81 (2H, д, J=6,4 Гц), 6,50 (1H, с), 6,54 (1H, дд, J=3,6, 1,6 Гц), 6,91 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,53-7,56 (1H, м)

Сравнительный пример 179

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 164, 5-(2-фурил)изоксазол-3-карбальдегид получают из (5-(2-фурил)изоксазол-3-ил)метанола.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 6,58 (1H, дд, J=3,6, 1,7 Гц), 6,80 (1H, с), 7,01 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,60 (1H, д, J=1,7 Гц), 10,18 (1H, с)

Сравнительный пример 180

К раствору 0,11 кг гидроксида натрия в 1000 мл воды добавляют 1,4 кг 12% водного раствора гипохлорита натрия и 0,40 кг 2-хлор-5-фторникотинамида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов 30 минут. Реакционную смесь нагревают до 45°C и перемешивают в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к ней добавляют этилацетат и 6 моль/л водного раствора соляной кислоты. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, к ним добавляют безводный сульфат магния и активированный уголь и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Нерастворившееся вещество отфильтровывают и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,29 кг 2-хлор-5-фторпиридин-3-амина в виде твердого продукта коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,22 (2H, с), 6,79 (1H, дд, J=9,3, 2,7 Гц), 7,67 (1H, д, J=2,7 Гц)

Сравнительный пример 181

К раствору 1,2 г 2-хлор-5-фторпиридин-3-амина в 5 мл пиридина добавляют 0,86 мл 2-метилакрилоил хлорида при охлаждении на льду и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования гексан:этилацетат = 100:0-50:50 с получением 1,1 г N-(2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)-2-метилакриламида в виде бесцветного маслянистого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,11 (3H, дд, J=1,5, 1,0 Гц), 5,60-5,63 (1H, м), 5,93-5,96 (1H, м), 7,99-8,02 (1H, м), 8,15 (1H, с), 8,72 (1H, дд, J=9,9, 2,8 Гц)

Сравнительный пример 182

К раствору 1,1 г N-(2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)-2-метилакриламида в 10 мл N,N-диметилформамида добавляют 1,5 мл триэтиламина и 0,13 г бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) и смесь перемешивают при 110°C в течение 3 часов 40 минут в потоке азота. К ней дополнительно добавляют 0,13 г бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) и смесь перемешивают в течение 2 часов. К ней дополнительно добавляют 0,13 г бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) и смесь перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют простой диизопропиловый эфир и этилацетат, твердый продукт отфильтровывают и промывают этилацетатом, к полученному таким образом твердому продукту добавляют воду, хлороформ и метанол, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют простой диизопропиловый эфир, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,25 г 7-фтор-4-метил-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,45 (3H, д, J=1,0 Гц), 6,61-6,64 (1H, м), 7,45 (1H, дд, J=9,6, 2,6 Гц), 8,51 (1H, д, J=2,6 Гц), 11,78-11,83 (1H, ушир.)

Сравнительный пример 183

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 3, 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-фтор-4-метил-1,5-нафтиридин-2(1H)-он получают из 7-фтор-4-метил-1,5-нафтиридин-2(1H)-она и 2-бромметил-1,3-диоксолана.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,54 (3H, д, J=1,2 Гц), 3,82-4,06 (4H, м), 4,43 (2H, д, J=4,1 Гц), 5,18 (1H, т, J=4,1 Гц), 6,75-6,78 (1H, м), 7,67 (1H, дд, J=10,6, 2,4 Гц), 8,41 (1H, д, J=2,4 Гц)

Сравнительный пример 184

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 4, (7-фтор-4-метил-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегид получают из 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-фтор-4-метил-1,5-нафтиридин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,58 (3H, с), 5,11 (2H, с), 6,80 (1H, с), 7,02 (1H, дд, J=9,6, 2,3 Гц), 8,45 (1H, д, J=2,3 Гц), 9,75 (1H, с)

Сравнительный пример 185

К раствору 0,10 г (5-бромпиридин-3-ил)метанола в 5 мл диоксана добавляют при комнатной температуре 72 мг 2-фуранбороновой кислоты, 67 мг хлорида лития, 0,51 г карбоната цезия, 5,4 мг ацетата палладия и 20 мг 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа 30 минут в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 95:5-90:10 с получением 39 мг (5-(2-фурил)пиридин-3-ил)метанола в виде маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,50-1,80 (1H, ушир.), 4,78 (2H, с), 6,52 (1H, дд, J=3,4, 1,7 Гц), 6,77 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,53 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,98 (1H, с), 8,47 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,85 (1H, д, J=1,8 Гц)

Сравнительный пример 186

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 164, 5-(2-фурил)никотинальдегид получают из (5-(2-фурил)пиридин-3-ил)метанола.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 6,56 (1H, дд, J=3,3, 1,7 Гц), 6,88 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,58 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,39 (1H, т, J=1,9 Гц), 8,95 (1H, д, J=1,9 Гц), 9,15 (1H, д, J=1,9 Гц), 10,16 (1H, с)

Сравнительный пример 187

К суспензии 0,50 г 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в 3 мл тетрагидрофурана добавляют 3 мл 20% водного раствора гидроксида натрия и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 1 часа. К ней добавляют 3 мл воды и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 3 часов 30 минут. К ней добавляют 3 мл 20% водного раствора гидроксида натрия и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 4 часов. Тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении, и затем смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 1 часа 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют 2 моль/л соляной кислоты и доводят pH до 5. К ней добавляют этилацетат, органический слой отделяют, и водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют простой диэтиловый эфир, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,32 г 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-гидрокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,76-3,86 (2H, м), 3,92-4,06 (2H, м), 4,32 (2H, д, J=4,6 Гц), 5,08 (1H, т, J=4,6 Гц), 6,61 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,37 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,84 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,2 Гц), 10,6-11,0 (1H, ушир.)

Сравнительный пример 188

К суспензии 0,15 г 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-гидрокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в 1,5 мл толуола добавляют 1 мл 40% водного раствора гидроксида натрия, 97 мг тетрабутиламмоний бромид и 0,25 мл раствора 10 моль/л хлор(дифтор)метана в N,N-диметилформамиде, смесь перемешивают в течение 50 минут, затем к ней добавляют 1 мл раствора 10 моль/л хлор(дифтор)метана в N,N-диметилформамиде и смесь перемешивают в течение 3 часов 40 минут. К реакционной смеси добавляют воду и толуол, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют толуолом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 95 мг 7-(дифторметокси)-1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,83-4,04 (4H, м), 4,47 (2H, д, J=4,2 Гц), 5,20 (1H, т, J=4,2 Гц), 6,65 (1H, т, J=72,2 Гц), 6,90 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,77 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,90 (1H, дд, J=9,9, 0,7 Гц), 8,40 (1H, д, J=2,2 Гц)

Сравнительный пример 189

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 4, (7-(дифторметокси)-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегид получают из 7-(дифторметокси)-1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 5,13 (2H, с), 6,63 (1H, т, J=71,9 Гц), 6,94 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,09 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,95-8,00 (1H, м), 8,45 (1H, д, J=2,2 Гц), 9,77 (1H, с)

Сравнительный пример 190

К раствору 0,26 г 3-метил-1,5-нафтиридина в 4 мл бензола добавляют 0,35 г N-бромсукцинимида и 29 мг азобисизобутиронитрила и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 2 часов 15 минут. К ней дополнительно добавляют 0,13 г N-бромсукцинимида и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры 0,50 г раствора гексаметилентетрамина в 1,5 мл воды добавляют по каплям к реакционной смеси при охлаждении на льду, к ней добавляют 1,5 мл уксусной кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 1 часа 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют хлороформ и 20% водный раствор гидроксида натрия, и pH смеси доводят до 8,5. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан:этилацетат = 1:1, с получением 25 мг 1,5-нафтиридин-3-карбальдегида в виде твердого продукта слабо-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,80 (1H, дд, 8,5, 4,2 Гц), 8,49-8,52 (1H, м), 8,82-8,85 (1H, м), 9,12 (1H, дд, J=4,2, 1,5 Гц), 9,46 (1H, д, J=2,2 Гц), 10,35 (1H, с)

Сравнительный пример 191

К раствору 0,10 г метил 6-хлорпиразин-2-карбоксилата в 2,9 мл диоксана добавляют 65 мг 2-фуранбороновой кислоты, 74 мг хлорида лития, 0,57 г карбоната цезия, 21 мг 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила и 24 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования гексан:этилацетат = 87:13-83:17 с получением 74 мг метил 6-(2-фурил)пиразин-2-карбоксилата в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,05 (3H, с), 6,60 (1H, дд, J=3,5, 1,8 Гц), 7,30-7,32 (1H, м), 7,62-7,65 (1H, м), 9,12 (1H, с), 9,12 (1H, с)

Сравнительный пример 192

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 58, 6-(2-фурил)пиразин-2-ил)метанол получают из метил 6-(2-фурил)пиразин-2-карбоксилата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,08-3,24 (1H, м), 4,86 (2H, с), 6,59 (1H, дд, J=3,4, 1,7 Гц), 7,18 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,58-7,62 (1H, м), 8,46 (1H, с), 8,89 (1H, с)

Сравнительный пример 193

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 67, 6-(2-фурил)пиразин-2-карбальдегид получают из (6-(2-фурил)пиразин-2-ил)метанола.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 6,63 (1H, дд, J=3,4, 1,7 Гц), 7,30 (1H, дд, J=3,4, 0,7 Гц), 7,66 (1H, дд, J=1,7, 0,7 Гц), 8,99 (1H, с), 9,16 (1H, с), 10,18 (1H, с)

Сравнительный пример 194

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 58, (5-(2-фурил)-1,3-оксазол-2-ил)метанол получают из этил 5-(2-фурил)-1,3-оксазол-2-карбоксилата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,78 (2H, с), 6,50 (1H, дд, J=3,4, 2,0 Гц), 6,64 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,21 (1H, с), 7,46-7,48 (1H, м)

Сравнительный пример 195

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 164, 5-(2-фурил)-1,3-оксазол-2-карбальдегид получают из (5-(2-фурил)-1,3-оксазол-2-ил)метанола.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 6,57 (1H, дд, J=3,5, 1,8 Гц), 6,94 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,53 (1H, с), 7,56-7,58 (1H, м), 9,75 (1H, с)

Сравнительный пример 196

К раствору 16 г 4-оксо-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)метил)-4H-пиран-3-ил трифторметансульфоната в 100 мл ацетонитрила добавляют в атмосфере азота 5,1 мл пропаргилового спирта, 18 мл триэтиламина, 0,62 г дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) и 0,42 г йодида меди (I) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Нерастворившееся вещество отфильтровывают и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 100:0-97:3 с получением 6,2 г 5-(3-гидрокси-1-пропин-1-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)метил)-4H-пиран-4-она в виде маслянистого вещества коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,51-1,90 (6H, м), 2,27-2,40 (1H, ушир.), 3,52-3,60 (1H, м), 3,78-3,86 (1H, м), 4,34 (1H, д, J=14,9 Гц), 4,50 (2H, с), 4,54 (1H, д, J=14,9 Гц), 4,73 (1H, т, J=3,3 Гц), 6,51 (1H, с), 8,00 (1H, с)

Сравнительный пример 197

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 151, 5-(3-гидроксипропил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)метил)-4H-пиран-4-он получают из 5-(3-гидрокси-1-пропин-1-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)метил)-4H-пиран-4-она.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,52-1,92 (8H, м), 2,51 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,85-3,17 (1H, ушир.), 3,52-3,60 (1H, м), 3,57 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,80-3,88 (1H, м), 4,33 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,53 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,73 (1H, т, J=3,2 Гц), 6,46 (1H, с), 7,70 (1H, с)

Сравнительный пример 198

К раствору 1,2 г 5-(3-гидроксипропил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)метил)-4H-пиран-4-она в 5 мл этанола добавляют 16 мл 25% водного раствора аммония и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 9 часов 30 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 95:5-90:10 с получением 0,42 г 5-(3-гидроксипропил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)метил)пиридин-4(1H)-она в виде маслянистого вещества коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,52-1,92 (8H, м), 2,64 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,51 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,55-3,62 (1H, м), 3,93-4,02 (1H, м), 4,55-4,68 (3H, м), 6,31 (1H, с), 7,47 (1H, с)

Сравнительный пример 199

(1) К раствору 0,42 г 5-(3-гидроксипропил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)метил)пиридин-4(1H)-она в 8 мл тетрагидрофурана добавляют 0,54 г трифенилфосфина и 0,89 г 40% раствора диэтилазодикарбоксилат/толуол и смесь перемешивают в течение 10 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 7-((тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)метил)-3,4-дигидро-2H-пирано(3,2-c)пиридина в виде маслянистого вещества коричневого цвета.

(2) С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 172, (3,4-дигидро-2H-пирано(3,2-c)пиридин-7-ил)метанол гидрохлорид получают из 7-((тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)метил)-3,4-дигидро-2H-пирано(3,2-c)пиридина.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,99 (2H, квинт., J=5,8 Гц), 2,84 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,46 (2H, т, J=5,2 Гц), 4,70 (2H, с), 6,06-6,36 (1H, ушир.), 7,22 (1H, с), 8,48 (1H, с)

Сравнительный пример 200

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 123, 3,4-дигидро-2H-пирано(3,2-c)пиридин-7-карбальдегид получают из (3,4-дигидро-2H-пирано(3,2-c)пиридин-7-ил)метанол гидрохлорида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,08 (2H, квинт., J=5,8 Гц), 2,85 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,30 (2H, т, J=5,1 Гц), 7,36 (1H, с), 8,38 (1H, с), 9,97 (1H, с)

Сравнительный пример 201

К раствору 1,8 г 2-хлор-3-нитро-5-(трифторметил)пиридина в 8 мл тетрагидрофурана добавляют при охлаждении на льду 2,0 мл триэтил 1,1,2-этантрикарбоксилата и 0,63 г 60% гидроксида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К ней добавляют воду и этилацетат, органический слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 3,5 г триэтил 1-(3-нитро-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)этан-1,1,2-трикарбоксилата в виде маслянистого вещества коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,20-1,28 (9H, м), 3,57 (2H, с), 4,10 (2H, кв., J=7,2 Гц), 4,25 (4H, кв., J=7,2 Гц), 8,64-8,67 (1H, м), 8,96-8,99 (1H, м)

Сравнительный пример 202

(1) К раствору 3,5 г триэтил 1-(3-нитро-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)этан-1,1,2-трикарбоксилата в смеси 35 мл этанола и 8,8 мл воды добавляют 0,27 г хлорида аммония и 1,6 г порошка железа и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 2 часов 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры нерастворившееся вещество отфильтровывают и промывают этилацетатом и водой. К нему добавляют хлорид натрия, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением остатка в виде маслянистого вещества коричневого цвета.

(2) К раствору полученного остатка в (1) в 8 мл диоксана добавляют 8,0 мл соляной кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 1 часа 30 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к ней добавляют этанол и простой диэтиловый эфир, и осадок отфильтровывают с получением 0,44 г 7-(трифторметил)-3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,65 (2H, т, J=7,7 Гц), 3,13 (2H, т, J=7,7 Гц), 7,46 (1H, д, J=1,3 Гц), 8,46 (1H, д, J=1,3 Гц), 10,43 (1H, с)

Сравнительный пример 203

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 3, 1-(2,2-диметоксиэтил)-7-(трифторметил)-3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-2(1H)-он получают из 7-(трифторметил)-3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 2-бром-1,1-диметоксиэтана.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,82 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,22 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,43-3,46 (6H, м), 3,99 (2H, д, J=5,1 Гц), 4,61 (1H, т, J=5,1 Гц), 7,89-7,92 (1H, м), 8,45-8,48 (1H, м)

Сравнительный пример 204

К раствору 0,11 г 1-(2,2-диметоксиэтил)-7-(трифторметил)-3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в 2 мл диоксана добавляют 0,16 г 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 3 часов. К ней добавляют воду и этилацетат, pH смеси доводят до 12 с помощью 2,0 моль/л водного раствора гидроксида натрия и органический слой отделяют. Органический слой промывают водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 90 мг 1-(2,2-диметоксиэтил)-7-(трифторметил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,44 (6H, с), 4,38 (2H, д, J=5,1 Гц), 4,63 (1H, т, J=5,1 Гц), 7,03 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,98 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,24 (1H, с), 8,75 (1H, д, J=1,0 Гц)

Сравнительный пример 205

К раствору 90 мг 1-(2,2-диметоксиэтил)-7-(трифторметил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в 0,72 мл метилэтилкетона добавляют 38 мкл концентрированной соляной кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 1 часа 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к ней добавляют хлороформ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 67 мг (2-оксо-7-(трифторметил)-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в виде маслянистого вещества коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 5,21 (2H, с), 7,09 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,49 (1H, с), 8,04 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,79-8,82 (1H, м), 9,82 (1H, с)

Сравнительный пример 206

К суспензии 10 г 2,6-дихлор-5-фторникотиновой кислоты в 30 мл толуола добавляют 8,5 г тионилхлорида и 0,10 мл N,N-диметилформамида и смесь перемешивают при 72°C в течение 1 часа 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток добавляют по каплям к 30 мл 25% водного раствора аммония при -20°C. Температуру повышают до 5C° и смесь перемешивают в течение 30 минут. Твердый продукт отфильтровывают с получением 9,9 г 2,6-дихлор-5-фторникотинамида в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,94 (1H, с), 8,11 (1H, с), 8,23 (1H, д, J=7,8 Гц)

Сравнительный пример 207

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 101, 2-хлор-5-фтор-6-метилникотинамид получают из 2,6-дихлор-5-фторникотинамида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,56 (3H, д, J=2,9 Гц), 5,91 (1H, с), 6,85 (1H, с), 8,00 (1H, д, J=8,5 Гц)

Сравнительный пример 208

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 180, 2-хлор-5-фтор-6-метилпиридин-3-амин получают из 2-хлор-5-фтор-метилникотинамида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,37 (3H, д, J=2,7 Гц), 4,04 (2H, с), 6,78 (1H, д, J=9,5 Гц)

Сравнительный пример 209

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 1, бутил (2E)-3-(3-амино-5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)акрилат получают из 2-хлор-5-фтор-6-метилпиридин-3-амина и бутилакрилата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,95 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,40-1,48 (2H, м), 1,68 (2H, квинт., J=6,8 Гц), 2,40 (3H, д, J=2,7 Гц), 3,93 (2H, с), 4,21 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,67 (1H, д, J=10,2 Гц), 6,87 (1H, д, J=15,2 Гц), 7,71 (1H, д, J=15,2 Гц)

Сравнительный пример 210

С помощью такой же технологии, как в Сравнительном примере 2, 7-фтор-6-метил-1,5-нафтиридин-2(1H)-он получают из бутил (2E)-3-(3-амино-5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)акрилата.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,49 (3H, д, J=2,9 Гц), 6,68 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,41 (1H, J=10,2 Гц), 7,89 (1H, д, J=9,8 Гц), 11,9 (1H, с)

Сравнительный пример 211

К раствору 0,74 г 7-фтор-6-метил-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в 5 мл N,N-диметилформамида добавляют 2,0 г карбоната цезия и 0,84 г 2-бром-1,1-диметоксиэтана, температуру повышают до 90-100°C и смесь перемешивают в течение 2 часов 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к ней добавляют этилацетат, нерастворившееся вещество отфильтровывают, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 100:1 с получением 0,69 г 1-(2,2-диметоксиэтил)-7-фтор-6-метил-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,58 (3H, д, J=2,7 Гц), 3,43 (6H, с), 4,28 (2H, д, J=5,2 Гц), 4,64 (1H, т, J=5,2 Гц), 6,83 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,64 (1H, д, J=11,2 Гц), 7,86 (1H, д, J=9,8 Гц)

Сравнительный пример 212

К раствору 0,69 г 1-(2,2-диметоксиэтил)-7-фтор-6-метил-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в 6 мл метилэтилкетона добавляют 0,35 мл концентрированной соляной кислоты, и температуру повышают до 74°C и смесь перемешивают в течение 2 часов 50 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния с получением 0,52 г (7-фтор-6-метил-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,59 (3H, д, J=2,7 Гц), 5,10 (2H, с), 6,89 (1H, д, J=10,0 Гц), 7,00 (1H, дт, J=10,0 Гц), 7,92 (1H, д, J=9,8 Гц), 9,75 (1H, с)

Сравнительный пример 213

К смешанному раствору 0,17 г трет-бутил (5-(бромметил)пиразин-2-ил)карбамата в 4 мл диметилсульфоксида и 2 мл дихлорметана добавляют при охлаждении на льду 0,26 г триметиламина N-оксида дигидрата и смесь перемешивают в течение 2 часов. К ней добавляют воду и хлороформ, органический слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,10 г трет-бутил (5-формилпиразин-2-ил)карбамата в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,55-1,59 (9H, м), 7,63-7,70 (1H, ушир.), 8,82 (1H, д, J=1,2 Гц), 9,44 (1H, дт, J=1,2 Гц), 10,07 (1H, с)

Сравнительный пример 214

К раствору 1,66 г (7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в 42 мл хлороформа добавляют 1,61 г трет-бутил (пиперидин-4-ил)карбамата и 0,48 г уксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7,5 часов. К реакционной смеси добавляют 2,56 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают в течение 10 часов. К ней добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяют. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Этанол добавляют к полученному остатку, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,59 г трет-бутил (1-(2-(7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,31-1,49 (11H, м), 1,84-2,04 (2H, м), 2,14-2,37 (2H, м), 2,56-2,71 (2H, м), 2,82-3,05 (2H, м), 3,35-3,60 (1H, м), 4,20-4,52 (3H, м), 6,79-6,93 (1H, м), 7,44-7,58 (1H, м), 7,79-7,96 (1H, м), 8,37-8,48 (1H, м)

Сравнительный пример 215

Раствор 0,59 г трет-бутил (1-(2-(7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в 30 мл 2 моль/л раствора соляная кислота/этанол перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляют 2 мл хлороформа и смесь перемешивают при 40°C в течение 4 часов, и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. В реакционной смес и растворитель отгоняют при пониженном давлении, смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток промывают этанолом и, в маточной жидкости, растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием силикагеля: Chromatorex-NH производства Fuji Silysia Chemical Ltd. и элюента хлороформ:метанол = 10:1 с получением 421 мг 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,30-1,45 (2H, м), 1,54 (2H, с), 1,75-1,87 (2H, м), 2,11-2,24 (2H, м), 2,60-2,76 (3H, м), 2,86-2,99 (2H, м), 4,25-4,39 (2H, м), 6,86 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,48-7,60 (1H, м), 7,89 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,36-8,49 (1H, м)

Сравнительный пример 216

К раствору 1,00 г 3-бром-1,5-нафтиридина в 5 мл 1,4-диоксана добавляют 0,67 г трет-бутилкарбамата, 2,18 г карбоната цезия, 44 мг трис(бензилиденацетон)дипалладия и 83 мг 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена и смесь перемешивают при 80°C в течение 12,5 часов в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляют воду и хлороформ и органический слой отделяют. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием силикагеля: Silica Gel 60N производства KANTO CHEMICAL CO., INC. и элюента хлороформ:метанол, 10:1 с получением 1,03 г трет-бутил 1,5-нафтиридин-3-илкарбамата в виде маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,53 (9H, с), 7,60-7,65 (1H, м), 8,32 (1H, д, J=4,1 Гц), 8,52 (1H, с), 8,90-8,93 (1H, м), 8,97-9,00 (1H, м), 10,08 (1H, с)

Сравнительный пример 217

К раствору 1,00 г трет-бутил 1,5-нафтиридин-3-илкарбамата в 6 мл метанола добавляют 1 мл 12 моль/л водный раствор хлористого водорода и смесь перемешивают в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют 5 мл метанола и 1 мл 12 моль/л водного раствора хлористого водорода и смесь перемешивают при 40°C в течение 40 минут и при 80°C в течение 40 минут. В реакционной смес и растворитель отгоняют при пониженном давлении, смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток промывают этанолом и, в маточной жидкости, растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием силикагеля: Chromatorex-NH производства Fuji Silysia Chemical Ltd. и элюента хлороформ:метанол = 10:1 с получением 0,50 г 1,5-нафтиридин-3-амина в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,18 (2H, с), 7,31-7,42 (1H, м), 7,43-7,50 (1H, м), 8,21-8,30 (1H, м), 8,51-8,62 (1H, м), 8,77-8,88 (1H, м)

Сравнительный пример 218

К 2 мл фтористого водорода/пиридина добавляют 145 мг 1,5-нафтиридин-3-амина при 0°C, к реакционной смеси добавляют 76 мг нитрита натрия и перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 1 часа и нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия при 0°C, затем к ней добавляют хлороформ и органический слой отделяют. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием силикагеля: Silica Gel 60N производства KANTO CHEMICAL CO., INC. и элюента хлороформ:метанол = 20:1 с получением 77 мг 3-фтор-1,5-нафтиридина в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,62-7,67 (1H, м), 8,03-8,08 (1H, м), 8,42-8,47 (1H, м), 8,90-8,94 (1H, м), 8,98-9,03 (1H, м)

Сравнительный пример 219

К раствору 76 мг 3-фтор-1,5-нафтиридина в 3 мл хлороформа добавляют 136 мг м-хлорпербензойной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К ней добавляют 27 мг м-хлорпербензойной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют 5% водный раствор тиосульфата натрия и хлороформ, органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием силикагеля: Silica Gel 60N производства KANTO CHEMICAL CO., INC. и элюента хлороформ:метанол = 50:1 с получением 60 мг 7-фтор-1,5-нафтиридин 1-оксида в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,53 (1H, дд, J=8,7, 6,0 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,59 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,66-8,77 (1H, м), 8,91-9,02 (1H, м)

Сравнительный пример 220

К раствору 60 мг 7-фтор-1,5-нафтиридин 1-оксида в 1,6 мл хлороформа добавляют 84 мг п-толуолсульфонилхлорида, 171 мг карбоната калия и 0,5 мл воды и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт отфильтровывают, очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием силикагеля: Chromatorex-NH производства Fuji Silysia Chemical Ltd. и элюента хлороформ:метанол = 10:1 с получением 14 мг 7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 6,71 (1H, д, J=10,1 Гц), 7,29-7,57 (1H, м), 7,94 (1H, д, J=10,1 Гц), 8,50 (1H, д, J=2,3 Гц), 12,00 (1H, с)

Сравнительный пример 221

К 20,02 г 7-бром-1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она добавляют 400 мл 80% водного раствора трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при 90°C в течение 3,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. pH полученного остатка доводят до 7,7 с помощью 2 моль/л водного раствора гидроксида натрия. Затем осадок отфильтровывают с получением 13,43 г (7-бром-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в виде твердого продукта коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 5,13 (2H, с), 6,98 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,49 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,95 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,60 (1H, д, J=1,4 Гц), 9,78 (1H, с)

Пример 1

К 0,11 г (7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида добавляют 0,15 г трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата в 4 мл дихлорметане, 24 мкл уксусной кислоты и 0,13 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют хлороформ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на щелочном силикагеле с использованием градиента элюирования гексан:этилацетат = 100:0-20:80, а затем градиента элюента хлороформ:метанол = 100:0-90:10 с получением 0,18 г трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде пены светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,39 (9H, с), 1,40-1,72 (4H, м), 2,06-2,25 (2H, м), 2,57-2,64 (2H, м), 2,96-3,05 (2H, м), 3,96 (3H, с), 4,05-4,18 (1H, м), 4,23-4,50 (8H, м), 6,73 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,73 (1H, с), 7,17 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,83 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,05 (1H, с), 8,27 (1H, д, J=2,3 Гц)

Пример 2

К раствору 0,17 г трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в 3 мл этилацетата добавляют при комнатной температуре 6,0 мл 4,0 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат. Смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют простой диэтиловый эфир, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,16 г 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,98-2,13 (2H, м), 2,50-2,60 (2H, м), 3,21-3,34 (2H, м), 3,60-3,77 (3H, м), 3,95-4,08 (2H, м), 4,05 (3H, с), 4,42-4,49 (4H, м), 4,53-4,59 (2H, м), 4,72-4,87 (2H, м), 6,89 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,37 (1H, с), 7,48-7,53 (1H, м), 8,06 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,31 (1H, с), 8,40-8,44 (1H, м)

Пример 3

К 0,11 г (7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегид добавляют раствор 0,19 г трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил(пиперидин-4-ил)карбамата в 3 мл дихлорметана, 31 мкл уксусной кислоты и 0,17 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем оставляют на ночь. К ней добавляют хлороформ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 19:1 с получением 0,21 г трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде пены белого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,39 (9H, с), 1,33-1,71 (4H, м), 2,08-2,24 (2H, м), 2,57-2,63 (2H, м), 2,94-3,01 (2H, м), 4,02-4,18 (1H, м), 4,23-4,46 (8H, м), 6,73 (1H, с), 6,84 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,47 (1H, дд, J=10,1, 2,4 Гц), 7,87 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,05 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=2,4 Гц)

Пример 4

К раствору 0,21 г трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в 4 мл этанола добавляют при комнатной температуре 4 мл 6,0 моль/л раствора соляная кислота/этанол и смесь перемешивают в течение 1 часа 30 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют простой диэтиловый эфир, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,21 г 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 2,00-2,16 (2H, м), 2,52-2,61 (2H, м), 3,23-3,35 (2H, м), 3,61-3,67 (2H, м), 3,69-3,80 (1H, м), 3,98-4,07 (2H, м), 4,46-4,51 (2H, м), 4,53 (2H, с), 4,58-4,63 (2H, м), 4,71-4,96 (2H, м), 7,00 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,47 (1H, с), 7,93-7,99 (1H, м), 8,10 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,37 (1H, с), 8,56-8,58 (1H, м)

Пример 4(2)

К суспензии 0,30 г трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в 1,8 мл изопропилового спирта добавляют 0,23 мл концентрированного гидрохлорида и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 1 часа 50 минут. Реакционную смесь охлаждают до 5°C, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,28 г 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она тригидрохлорида в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 2,00-2,16 (2H, м), 2,52-2,61 (2H, м), 3,23-3,35 (2H, м), 3,61-3,67 (2H, м), 3,69-3,80 (1H, м), 3,98-4,07 (2H, м), 4,46-4,51 (2H, м), 4,52 (2H, с), 4,55-4,63 (2H, м), 4,71-4,96 (2H, м), 6,99 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,44 (1H, с), 7,93-7,99 (1H, м), 8,10 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,36 (1H, с), 8,57 (1H, д, J=2,2 Гц)

Пример 5

С помощью такой же технологии, как в Примере 1, трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)-2-метилпиперидин-4-ил)карбамат получают из (7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида и трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(2-метилпиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,99-1,10 (3H, м), 1,33-1,83 (13H, м), 2,57-2,78 (4H, м), 3,14-3,23 (1H, м), 3,96 (3H, с), 4,13-4,53 (9H, м), 6,73 (1H, с), 6,73 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,19 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,83 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,05 (1H, с), 8,27 (1H, д, J=2,2 Гц)

Пример 6

С помощью такой же технологии, как в Примере 2, 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)-2-метилпиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-он получают из трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)-2-метилпиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,03 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,20-1,90 (4H, м), 2,66-2,88 (5H, м), 2,95-3,05 (1H, м), 3,77 (2H, д, J=2,7 Гц), 3,97 (3H, с), 4,25-4,43 (6H, м), 6,74 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,82 (1H, с), 7,20-7,25 (1H, м), 7,84 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,10 (1H, с), 8,27 (1H, д, J=2,4 Гц)

К раствору 53 мг 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)-2-метилпиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в 1 мл этилацетата добавляют при комнатной температуре 0,23 мл 4,0 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат, а после перемешивания твердый продукт отфильтровывают с получением 40 мг 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)-2-метилпиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (ДМСО-d6-D2O) δ: 1,03 (3H, д, J=6,6 Гц), 2,00-2,35 (4H, м), 3,12-3,60 (5H, м), 3,90-4,30 (3H, м), 4,07 (3H, с), 4,33-4,45 (4H, м), 4,58-4,86 (2H, м), 6,72 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,22 (1H, с), 7,66-7,75 (1H, м), 7,96 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,26 (1H, с), 8,34 (1H, д, J=1,9 Гц)

Пример 7

К суспензии 0,20 г 1-(2-(4-(аминопиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в 3 мл метанола добавляют при комнатной температуре 66 мг цианоборгидрида натрия, 64 мкл 3-фтор-4-метилбензальдегида и 0,12 мл уксусной кислоты и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа 30 минут. К ней добавляют 64 мкл 3-фтор-4-метилбензальдегида и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа 30 минут. К ней дополнительно добавляют 33 мг цианоборгидрида натрия и 64 мкл 3-фтор-4-метилбензальдегида и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 3 часов, а затем оставляют на ночь. Смесь загружают хлороформом и доводят pH до 9,9 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 10:1 с получением 0,16 г 1-(2-(4-((3-фтор-4-метилбензил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она в виде маслянистого вещества слабо-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,37-1,49 (2H, м), 1,87-1,95 (2H, м), 2,17-2,25 (2H, м), 2,26 (3H, д, J=1,7 Гц), 2,48-2,57 (1H, м), 2,68-2,74 (2H, м), 2,97-3,04 (2H, м), 3,78 (2H, с), 4,45-4,51 (2H, м), 6,90 (1H, д, J=9,5 Гц), 6,97-7,02 (2H, м), 7,10-7,15 (1H, м), 7,43 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,66 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,92 (1H, с)

Пример 8

К раствору 0,16 г 1-(2-(4-((3-фтор-4-метилбензил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она в 3 мл этилацетата добавляют 5 мл 4,0 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат при комнатной температуре. К ней добавляют 2 мл этилацетата, смесь перемешивают при такой же температуре в течение 10 минут и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Этилацетат добавляют к полученному остатку, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,18 г 1-(2-(4-((3-фтор-4-метилбензил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,98-2,11 (2H, м), 2,28 (3H, д, J=1,5 Гц), 2,50-2,58 (2H, м), 3,22-3,33 (2H, м), 3,60-3,70 (3H, м), 3,97-4,05 (2H, м), 4,30 (2H, с), 4,81-4,87 (2H, м), 7,17-7,22 (2H, м), 7,20 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,36 (1H, т, J=7,7 Гц), 8,17 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,17 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,61 (1H, д, J=5,9 Гц), 9,12 (1H, с)

Пример 9

К раствору 0,16 г трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата в 3 мл дихлорметана добавляют 0,10 г (6-метокси-3-оксопиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)ацетальдегида, 26 мкл уксусной кислоты и 0,15 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют хлороформ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на щелочном силикагеле с использованием элюента из хлороформа с получением 0,15 г трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(6-метокси-3-оксопиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде маслянистого вещества светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,38 (9H, с), 1,40-1,70 (4H, м), 2,03-2,23 (2H, м), 2,66-2,73 (2H, м), 3,02-3,10 (2H, м), 4,00 (3H, с), 4,03-4,20 (1H, м), 4,23-4,46 (6H, м), 4,48-4,55 (2H, м), 6,71 (1H, с), 6,72 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,04 (1H, с), 8,14 (1H, с)

Пример 10

К раствору 0,14 г трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(6-метокси-3-оксопиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в 3,0 мл этанола добавляют при комнатной температуре 3 мл 6,0 моль/л раствора соляная кислота/этанол. Смесь перемешивают при такой же температуре в течение 3 часов и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют простой диэтиловый эфир, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,11 г 4-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-6-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-3(4H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,97-2,12 (2H, м), 2,49-2,58 (2H, м), 3,20-3,34 (2H, м), 3,66-3,78 (3H, м), 3,97-4,08 (2H, м), 4,07 (3H, с), 4,44-4,49 (2H, м), 4,49 (2H, с), 4,55-4,60 (2H, м), 4,88-4,94 (2H, м), 6,98 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,41 (1H, с), 8,18 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,19 (1H, с), 8,34 (1H, с)

Пример 11

С помощью такой же технологии, как в Примере 7, 1-(2-(4-((4-этилбензил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-он получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 4-этилбензальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,23 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,37-1,49 (2H, м), 1,87-1,95 (2H, м), 2,16-2,24 (2H, м), 2,49-2,58 (1H, м), 2,63 (2H, кв., J=7,6 Гц), 2,67-2,73 (2H, м), 2,96-3,03 (2H, м), 3,78 (2H, с), 4,44-4,50 (2H, м), 6,89 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,15 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,41 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,65 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,44 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,91 (1H, с)

Пример 12

С помощью такой же технологии, как в Примере 8, 1-(2-(4-((4-этилбензил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из 1-(2-(4-((4-этилбензил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,21 (3H, т, J=7,7 Гц), 1,99-2,12 (2H, м), 2,50-2,59 (2H, м), 2,68 (2H, кв., J=7,7 Гц), 3,22-3,33 (2H, м), 3,58-3,71 (3H, м), 3,97-4,06 (2H, м), 4,30 (2H, с), 4,81-4,87 (2H, м), 7,24 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,42 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,19 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,24 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,63 (1H, д, J=5,9 Гц), 9,16 (1H, с)

Пример 13

К раствору 0,75 г (2-оксо-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в 40 мл дихлорметана добавляют 1,4 г трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата, 0,23 мл уксусной кислоты и 1,3 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К ней добавляют воду, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 200:3 с получением 1,4 г трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)(1-(2-(2-оксо-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде пены белого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,41 (9H, с), 1,55-1,70 (4H, м), 2,05-2,25 (2H, м), 2,62-2,68 (2H, м), 3,08-3,14 (2H, м), 4,00-4,18 (1H, м), 4,21-4,27 (6H, м), 4,62-4,67 (2H, м), 6,64-6,70 (1H, м), 6,72 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,72 (1H, д, J=9,5 Гц), 6,77 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,15 (1H, дд, J=7,7, 4,7 Гц), 7,61 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,84 (1H, дд, J=7,7, 1,9 Гц), 8,56 (1H, дд, J=4,7, 1,9 Гц)

Пример 14

К 1,4 г трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил) (1-(2-(2-оксо-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата добавляют 50 мл 4 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к ней добавляют этанол и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этилацетат и после перемешивания твердый продукт отфильтровывают с получением 1,2 г 1-(2-(4-((2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,8-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,93-2,07 (2H, м), 2,48-2,58 (2H, м), 3,18-3,29 (2H, м), 3,57-3,78 (3H, м), 4,03-4,10 (2H, м), 4,20-4,27 (2H, м), 4,30-4,40 (4H, м), 4,90-4,95 (2H, м), 6,85 (1H, д, J=9,5 Гц), 6,98-7,06 (3H, м), 7,47 (1H, дд, J=7,7, 4,8 Гц), 8,06 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,24 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,70 (1H, д, J=4,8 Гц)

Пример 15

(1) К 0,60 г 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она добавляют 6 мл 90% водного раствора трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. К ней добавляют 1,0 мл воды и смесь перемешивают в течение 1 часа, и перемешивают при 55-75°C в течение 3 часов 30 минут. Растворитель из смеси отгоняют при пониженном давлении, к ней добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. Затем органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением (2-оксо-1,6-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида.

(2) К раствору 0,38 г (2-оксо-1,6-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в 14 мл дихлорметана добавляют 0,35 г трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата и 0,12 мл уксусной кислоты, смесь перемешивают в течение 5 минут, а затем к реакционной смеси добавляют 0,32 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают в течение 4 часов 20 минут. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 100:1 с получением 0,36 г трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)(1-(2-(2-оксо-1,6-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде бесцветного маслянистого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,43 (9H, с), 1,61-1,70 (4H, м), 2,09-2,23 (2H, м), 2,58-2,63 (2H, м), 2,98-3,04 (2H, м), 3,95-4,35 (9H, м), 6,64-6,70 (1H, м), 6,73 (1H, д, J=9,5 Гц), 6,74 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,78 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,24 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,73 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,58 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,77 (1H, с)

Пример 16

К 0,15 г трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил) (1-(2-(2-оксо-1,6-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата добавляют 10 мл 4 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов 30 минут. К ней дополнительно добавляют 5 мл 4 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат, смесь взаимодействует при комнатной температуре в течение 20 часов и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Смесь растворяют в 8 мл 6 моль/л соляной кислоты, а затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Этанол добавляют к полученному остатку и растворитель отгоняют при пониженном давлении, и затем к полученному остатку добавляют этилацетат, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,13 г 1-(2-(4-((2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 2,02-2,14 (2H, м), 2,52-2,59 (2H, м), 3,27-3,36 (2H, м), 3,64-3,70 (3H, м), 3,99-4,07 (2H, м), 4,24-4,26 (2H, м), 4,35 (4H, с), 4,80-4,90 (2H, м), 6,98-7,07 (3H, м), 7,08 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,06 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,25 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,79 (1H, д, J=7,1 Гц), 9,23 (1H, с)

Пример 17

С помощью такой же технологии, как в Примере 8, 1-(2-(4-((3-фтор-4-метилбензил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из 1-(2-(4-((3-фтор-4-метилбензил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,96-2,10 (2H, м), 2,28 (3H, с), 2,48-2,57 (2H, м), 3,18-3,31 (2H, м), 3,59-3,68 (3H, м), 3,95-4,06 (2H, м), 4,04 (3H, с), 4,29 (2H, с), 4,74-4,83 (2H, м), 6,87 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,17-7,22 (2H, м), 7,36 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,44 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,06 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,40 (1H, д, J=2,2 Гц)

Пример 18

К раствору 0,32 г (2-оксо-1,7-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в 10 мл дихлорметана добавляют 0,59 г трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата и 97 мкл уксусной кислоты, затем к реакционной смеси добавляют 0,54 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов 30 минут. К ней добавляют воду, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 100:1 с получением 0,15 г трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)(1-(2-(2-оксо-1,7-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде бесцветного маслянистого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,42 (9H, с), 1,62-1,72 (4H, м), 2,12-2,26 (2H, м), 2,63-2,69 (2H, м), 3,00-3,06 (2H, м), 3,98-4,15 (1H, м), 4,22-4,33 (6H, м), 4,41-4,46 (2H, м), 6,67-6,71 (1H, м), 6,74 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,78 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,89 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,43 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,66 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,44 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,87 (1H, с)

Пример 19

К 0,15 г трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил) (1-(2-(2-оксо-1,7-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата добавляют 8 мл 4 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат, смесь взаимодействует при комнатной температуре в течение 21 часов и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этанол, растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем к полученному остатку добавляют этилацетат, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,15 г 1-(2-(4-((2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 2,01-2,13 (2H, м), 2,52-2,58 (2H, м), 3,26-3,35 (2H, м), 3,61-3,72 (3H, м), 4,00-4,07 (2H, м), 4,25 (2H, с), 4,35 (4H, с), 4,82-4,89 (2H, м), 6,69-7,07 (3H, м), 7,27 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,22 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,28 (1H, д, J=5,7 Гц), 8,65 (1H, д, J=5,7 Гц), 9,19 (1H, с)

Пример 20

К раствору 0,07 г 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-1,8-нафтиридин-2(1H)-она в 3 мл дихлорметана добавляют 57 мг 7-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)тиазин-6-карбальдегида и 14 мкл уксусной кислоты, смесь перемешивают в течение 10 минут, а затем к реакционной смеси добавляют 79 мг триацетоксиборгидрида натрия, и смесь взаимодействует в течение 1 дня. К ней дополнительно добавляют 7 мкл уксусной кислоты, смесь перемешивают в течение 35 минут, а затем к ней добавляют 7 мкл уксусной кислоты и 26 мг триацетоксиборгидрида натрия, и смесь взаимодействует в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляют воду, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, хлороформ и хлорид натрия, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом при осуществлении высаливания. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 5 мл 6 моль/л соляной кислоты и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой на силикагеле с использованием элюента из воды с получением 71 мг 7-хлор-6-(((1-(2-(2-оксо-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)амино)метил)-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)тиазин-3(4H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта светло-серого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 2,03-2,19 (2H, м), 2,56-2,66 (2H, м), 3,22-3,34 (2H, м), 3,59-3,85 (5H, м), 4,03-4,15 (2H, м), 4,56 (2H, с), 4,70-5,02 (2H, м), 6,83 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,44-7,49 (1H, м), 7,93 (1H, с), 8,05 (1H, д, J=9,4 Гц), 8,22 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,68-8,73 (1H, м)

Пример 21

К раствору 83 мг 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-1,8-нафтиридин-2(1H)-она в 15 мл дихлорметана по частям добавляют 54 мг 3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-6-карбальдегида, 86 мкл уксусной кислоты и 0,36 г триацетоксиборгидрида натрия при осуществлении реакции при комнатной температуре в течение 1,5 дней. К реакционному раствору добавляют воду, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, хлороформ и хлорид натрия, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом при осуществлении высаливания. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 5:1, и полученный остаток растворяют в 5 мл 6 моль/л соляной кислоты, а затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют простой диэтиловый эфир, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,12 г 6-(((1-(2-(2-оксо-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)амино)метил)-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,94-2,09 (2H, м), 2,50-2,58 (2H, м), 3,18-3,34 (2H, м), 3,59-3,70 (3H, м), 3,98-4,11 (2H, м), 4,27 (2H, с), 4,71 (2H, с), 4,91-4,97 (2H, м), 6,85 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,06-7,11 (2H, м), 7,15 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 7,47 (1H, дд, J=7,8, 4,8 Гц), 8,07 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,23-8,26 (1H, м), 8,68-8,72 (1H, м)

Пример 22

К раствору 0,62 г (2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в 20 мл дихлорметана добавляют 1,5 г трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата и 0,19 мл уксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем к реакционной смеси добавляют 1,0 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. К ней добавляют воду, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 75:1 с получением 0,70 г трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)(1-(2-(2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде маслянистого вещества светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,43 (9H, с), 1,61-1,72 (4H, м), 2,10-2,21 (2H, м), 2,61 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,97-3,03 (2H, м), 3,97-4,15 (1H, м), 4,20-4,38 (8H, м), 6,65-6,76 (2H, м), 6,78 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,90 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,45 (1H, дд, J=8,6, 4,5 Гц), 7,75 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,90 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,53 (1H, д, J=4,5 Гц)

Пример 23

К 0,69 г трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил) (1-(2-(2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата добавляют 25 мл 4 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 42 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют смешанный раствор этилацетата и этанола (5:1), и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,59 г 1-(2-(4-((2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,98-2,12 (2H, м), 2,46-2,58 (2H, м), 3,21-3,36 (2H, м), 3,56-3,70 (3H, м), 3,97-4,07 (2H, м), 4,20-4,25 (2H, м), 4,33 (4H, с), 4,80-5,60 (2H, м), 6,96-7,05 (3H, м), 7,24 (1H, д, J=10,0 Гц), 8,09 (1H, дд, J=8,9, 5,2 Гц), 8,22 (1H, д, J=10,0 Гц), 8,54 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,77 (1H, д, J=5,2 Гц)

Пример 24

С помощью такой же технологии, как в Примере 7, 1-(2-(4-((2-нафтилметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-он получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 2-нафтальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,41-1,51 (2H, м), 1,91-1,99 (2H, м), 2,16-2,25 (2H, м), 2,54-2,62 (1H, м), 2,68-2,73 (2H, м), 2,98-3,04 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,45-4,50 (2H, м), 6,89 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,42 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,43-7,48 (3H, м), 7,65 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,76 (1H, с), 7,79-7,84 (3H, м), 8,44 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,91 (1H, с)

Пример 25

С помощью такой же технологии, как в Примере 8, 1-(2-(4-((2-нафтилметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из 1-(2-(4-((2-нафтилметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,08-2,22 (2H, м), 2,40-2,48 (2H, м), 3,08-3,20 (2H, м), 3,28-3,87 (5H, м), 4,34-4,43 (2H, м), 4,70-4,79 (2H, м), 7,01 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,56-7,63 (2H, м), 7,78 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,90-8,04 (4H, м), 8,09 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,14 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=5,4 Гц), 9,26 (1H, с), 9,78-9,97 (2H, м), 10,82-10,96 (1H, м)

Пример 26

К суспензии 0,20 г 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в 6 мл метанола добавляют 99 мг цианоборгидрида натрия и 0,40 г молекулярного сита 3Å и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. К ней добавляют 68 мг фенилпропаргилальдегида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. К ней добавляют 68 мг фенилпропаргилальдегида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К ней добавляют 68 мг фенилпропаргилальдегида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. К ней добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, и нерастворившееся вещество отфильтровывают. Органический слой отделяют, последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 50:1 с получением 0,11 г 1-(2-(4-(бис(3-фенил-2-пропинил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она в виде маслянистого вещества светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,59-1,72 (2H, м), 1,99-2,07 (2H, м), 2,18-2,26 (2H, м), 2,66-2,75 (3H, м), 3,06-3,14 (2H, м), 3,84 (4H, с), 4,45-4,52 (2H, м), 6,89 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,27-7,46 (11H, м), 7,65 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,44 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,91 (1H, с)

Пример 27

С помощью такой же технологии, как в Примере 8, 1-(2-(4-(бис(3-фенил-2-пропинил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из 1-(2-(4-(бис(3-фенил-2-пропинил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,10-2,25 (2H, м), 2,38-2,50 (2H, м), 3,18-3,30 (2H, м), 3,38-3,92 (5H, м), 4,32-4,42 (4H, м), 4,71-4,79 (2H, м), 7,04 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,34-7,54 (10H, м), 7,98 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,11 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,58 (1H, д, J=5,4 Гц), 9,31 (1H, с)

Пример 28

С помощью такой же технологии, как в Примере 7, 1-(2-(4-((1-бензотиофен-2-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-он получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 1-бензотиофен-2-карбальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,39-1,50 (2H, м), 1,89-1,97 (2H, м), 2,15-2,24 (2H, м), 2,57-2,66 (1H, м), 2,68-2,73 (2H, м), 2,97-3,04 (2H, м), 4,11 (2H, д, J=0,8 Гц), 4,44-4,50 (2H, м), 6,89 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,14 (1H, с), 7,27-7,34 (2H, м), 7,42 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,65 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,67-7,72 (1H, м), 7,79 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,44 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,90 (1H, с)

Пример 29

С помощью такой же технологии, как в Примере 8, 1-(2-(4-((1-бензотиофен-2-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из 1-(2-(4-((1-бензотиофен-2-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,02-2,16 (2H, м), 2,38-2,46 (2H, м), 3,11-3,22 (2H, м), 3,35-3,46 (3H, м), 3,79-3,88 (2H, м), 4,58 (2H, с), 4,69-4,78 (2H, м), 7,06 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,40-7,46 (2H, м), 7,72 (1H, с), 7,88-7,94 (1H, м), 8,00-8,05 (2H, м), 8,13 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,59 (1H, д, J=5,4 Гц), 9,31 (1H, с)

Пример 30

К суспензии 0,10 г 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в 3 мл метанола добавляют 0,15 мл 28% раствора метоксид натрия/метанол и 15 мкл уксусной кислоты. К ней добавляют 51 мг 7-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)тиазин-6-карбальдегида и 0,20 г молекулярного сита 3Å и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К ней добавляют 33 мг цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. К ней добавляют 51 мг 7-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)тиазин-6-карбальдегида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Нерастворившееся вещество отфильтровывают, и к ней добавляют хлороформ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, и последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 10:1 с получением 97 мг 7-хлор-6-(((1-(2-(2-оксо-1,7-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)амино)метил)-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)тиазин-3(4H)-она в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,43-1,60 (2H, м), 1,88-1,96 (2H, м), 2,18-2,26 (2H, м), 2,50-2,58 (1H, м), 2,69-2,76 (2H, м), 2,97-3,05 (2H, м), 3,48 (2H, с), 3,95 (2H, с), 4,44-4,50 (2H, м), 6,90 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,42 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,60 (1H, с), 7,65 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,17 (1H, с), 8,45 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,92 (1H, с)

Пример 31

С помощью такой же технологии, как в Примере 30, 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)-пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-он получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-карбальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,40-1,52 (2H, м), 1,87-1,95 (2H, м), 2,16-2,25 (2H, м), 2,49-2,57 (1H, м), 2,67-2,74 (2H, м), 2,97-3,04 (2H, м), 3,80 (2H, с), 4,26-4,36 (4H, м), 4,44-4,51 (2H, м), 6,83 (1H, с), 6,89 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,42 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,65 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,11 (1H, с), 8,45 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,91 (1H, с)

Пример 32

С помощью такой же технологии, как в Примере 8, 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,98-2,11 (2H, м), 2,49-2,57 (2H, м), 3,23-3,33 (2H, м), 3,62-3,72 (3H, м), 3,96-4,05 (2H, м), 4,38 (2H, с), 4,39-4,44 (2H, м), 4,46-4,51 (2H, м), 4,80-4,86 (2H, м), 7,19 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,22 (1H, с), 8,15 (1H, д, J=5,7 Гц), 8,17 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,23 (1H, с), 8,60 (1H, д, J=5,7 Гц), 9,10 (1H, с)

Пример 33

С помощью такой же технологии, как в Примере 30, 6-(((1-(2-(2-оксо-1,7-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)амино)метил)-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)тиазин-3(4H)-он получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)тиазин-6-карбальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,39-1,51 (2H, м), 1,86-1,95 (2H, м), 2,16-2,25 (2H, м), 2,47-2,57 (1H, м), 2,68-2,74 (2H, м), 2,97-3,04 (2H, м), 3,48 (2H, с), 3,83 (2H, с), 4,44-4,50 (2H, м), 6,89 (1H, д, J=9,4 Гц), 6,98 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,42 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,65 (1H, д, J=9,4 Гц), 8,02-8,10 (1H, ушир.), 8,45 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,91 (1H, с)

Пример 34

С помощью такой же технологии, как в Примере 30, 1-(2-(4-(((5-(2-тиенил)изоксазол-3-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-он получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 5-(2-тиенил)изоксазол-3-карбальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,38-1,49 (2H, м), 1,88-1,96 (2H, м), 2,17-2,26 (2H, м), 2,52-2,62 (1H, м), 2,68-2,74 (2H, м), 2,97-3,04 (2H, м), 3,91 (2H, с), 4,44-4,50 (2H, м), 6,40 (1H, с), 6,89 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,12 (1H, дд, J=5,1, 3,7 Гц), 7,40-7,46 (2H, м), 7,50 (1H, дд, J=3,7, 1,0 Гц), 7,65 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,44 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,90 (1H, с)

Пример 35

С помощью такой же технологии, как в Примере 8, 1-(2-(4-(((5-(2-тиенил)изоксазол-3-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из 1-(2-(4-(((5-(2-тиенил)изоксазол-3-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,05-2,18 (2H, м), 2,36-2,46 (2H, м), 3,10-3,22 (2H, м), 3,35-3,40 (3H, м), 3,60-3,88 (2H, м), 4,38-4,46 (2H, м), 4,70-4,79 (2H, м), 7,02 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,15 (1H, с), 7,28 (1H, дд, J=5,1, 3,7 Гц), 7,74 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,89 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,94 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,10 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,56 (1H, д, J=5,1 Гц), 9,27 (1H, с), 10,20-10,40 (2H, ушир.), 10,73-10,90 (1H, ушир.)

Пример 36

С помощью такой же технологии, как в Примере 30, 1-(2-(4-((3-фенил-2-пропинил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-он получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и фенилпропаргилальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,40-1,52 (2H, м), 1,88-1,96 (2H, м), 2,22-2,33 (2H, м), 2,70-2,85 (3H, м), 2,99-3,07 (2H, м), 3,68 (2H, с), 4,46-4,52 (2H, м), 6,89 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,28-7,32 (3H, м), 7,38-7,44 (3H, м), 7,65 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,44 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,92 (1H, с)

Пример 37

С помощью такой же технологии, как в Примере 8, 1-(2-(4-((3-фенил-2-пропинил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из 1-(2-(4-((3-фенил-2-пропинил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,00-2,13 (2H, м), 2,32-2,41 (2H, м), 3,14-3,26 (2H, м), 3,35-3,75 (3H, м), 3,80-3,86 (2H, м), 4,20-4,28 (2H, м), 4,70-4,78 (2H, м), 7,01 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,42-7,48 (3H, м), 7,51-7,56 (2H, м), 7,92 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,09 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,56 (1H, д, J=5,1 Гц), 9,26 (1H, с), 9,99-10,08 (2H, м), 10,70-10,82 (1H, м)

Пример 38

С помощью такой же технологии, как в Примере 30, 6-(((1-(2-(2-оксо-1,7-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)амино)метил)-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-он получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-1,7-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-6-карбальдегида.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,13-1,25 (2H, м), 1,70-1,79 (2H, м), 1,97-2,06 (2H, м), 2,28-2,37 (1H, м), 2,46-2,57 (2H, м), 2,84-2,92 (2H, м), 3,59 (2H, с), 4,35-4,42 (2H, м), 4,50 (2H, с), 6,81-6,90 (4H, м), 7,67 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,94 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,40 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,92 (1H, с), 10,61 (1H, с)

Пример 39

(1) С помощью такой же технологии, как в Примере 1, трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)-2-метилпиперидин-4-ил)карбамат получают из (7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида и трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(2-метилпиперидин-4-ил)карбамата.

(2) С помощью такой же технологии, как в Примере 54, 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)-2-метилпиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-он получают из трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)-2-метилпиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,11 (3H, д, J=6,1 Гц), 1,22-1,44 (2H, м), 1,84-1,98 (2H, м), 2,28-2,44 (1H, м), 2,56-2,61 (2H, м), 2,68-2,90 (1H, м), 2,97-3,07 (1H, м), 3,08-3,16 (1H, м), 3,79 (2H, с), 3,97 (3H, с), 4,16-4,20 (1H, м), 4,34-4,38 (4H, м), 4,55-4,59 (1H, м), 6,74 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,81 (1H, с), 7,24 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,84 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,10 (1H, с), 8,27 (1H, д, J=2,3 Гц)

Пример 40

К раствору 0,13 г 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в 2,6 мл N,N-диметилформамида добавляют 75 мг 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-карбальдегида, 0,26 мл уксусной кислоты, 0,21 мл триэтиламина и 98 мг триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 9 часов 40 минут. К ней добавляют воду, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, и pH реакционной смеси доводят до 11,5 с помощью 20% водного раствора гидроксида натрия, затем органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 10:1, и к нему добавляют этилацетат и 4 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат. Растворитель отгоняют из смеси при пониженном давлении, к ней добавляют простой диэтиловый эфир, и твердый продукт отфильтровывают с получением 92 мг 7-метокси-1-(2-(4-((5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,87-1,95 (4H, м), 2,01-2,14 (2H, м), 2,51-2,60 (2H, м), 2,92-3,00 (4H, м), 3,19-3,34 (2H, м), 3,59-3,78 (3H, м), 3,97-4,06 (2H, м), 4,04 (3H, с), 4,47 (2H, с), 4,76-4,79 (2H, м), 6,88 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,47 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,06 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,39 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=2,1 Гц)

Пример 41

(1) К 95 мг 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)пиридо(3,4-b)пиразин-2(1H)-она добавляют 4,0 мл 80% водного раствора трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем оставляют на ночь. К ней добавляют 4,0 мл 80% водного раствора трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при 50-70°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток загружают хлороформом и водой и доводят pH до 7,0 с помощью 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 40 мг (2-оксопиридо(3,4-b)пиразин-1(2H)-ил)ацетальдегида в виде маслянистого вещества светло-коричневого цвета.

(2) К суспензии 40 мг (2-оксопиридо(3,4-b)пиразин-1(2H)-ил)ацетальдегида в 2 мл дихлорметана добавляют раствор 74 мг трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)(пиперидин-4-ил) карбамата в 2 мл дихлорметана и 12 мкл уксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. К ней добавляют 67 мг триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют хлороформ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 100:0-90:10 с получением 80 мг трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил(1-(2-(2-оксопиридо(3,4-b)пиразин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде маслянистого вещества светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,42 (9H, с), 1,54-1,72 (4H, м), 2,05-2,23 (2H, м), 2,59-2,66 (2H, м), 2,91-3,00 (2H, м), 3,95-4,14 (1H, м), 4,20-4,30 (8H, м), 6,64-6,70 (1H, м), 6,73 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,78 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,23 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,30 (1H, с), 8,61 (1H, д, J=5,9 Гц), 9,08 (1H, с)

Пример 42

С помощью такой же технологии, как в Примере 2, 1-(2-(4-((2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)пиридо(3,4-b)пиразин-2(1H)-он гидрохлорид получают из трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)(1-(2-(2-оксопиридо(3,4-b)пиразин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,83-1,98 (2H, м), 2,34-2,45 (2H, м), 3,09-3,21 (2H, м), 3,40-3,56 (3H, м), 3,82-3,90 (2H, м), 4,10 (2H, с), 4,21 (4H, с), 4,50-4,80 (2H, м), 6,85-6,92 (3H, м), 7,86 (1H, д, J=6,8 Гц), 8,40 (1H, с), 8,69 (1H, д, J=6,8 Гц), 9,16 (1H, с)

Пример 43

К раствору 0,20 г (7-метокси-2-оксо-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в 20 мл дихлорметана добавляют 0,32 г трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата и 53 мкл уксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляют 0,29 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 40 минут. К ней добавляют воду, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 50:1 с получением 0,50 г трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил(1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде пены белого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,41 (9H, с), 1,59-1,72 (4H, м), 2,09-2,25 (2H, м), 2,64-2,72 (2H, м), 3,07-3,14 (2H, м), 3,99 (3H, с), 4,00-4,15 (1H, м), 4,20-4,34 (6H, м), 4,57-4,63 (2H, м), 6,56 (1H, д, J=9,4 Гц), 6,60 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,64-6,69 (1H, м), 6,71-6,73 (1H, м), 6,77 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,55 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,71 (1H, д, J=8,3 Гц)

Пример 44

К 0,50 г трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил(1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата добавляют 15 мл 4 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 43 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, метанол добавляют к полученному остатку и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Затем к полученному остатку добавляют этилацетат, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,41 г 1-(2-(4-((2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,8-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,92-2,08 (2H, м), 2,45-2,58 (2H, м), 3,16-3,31 (2H, м), 3,56-3,72 (3H, м), 3,96-4,10 (2H, м), 4,05 (3H, с), 4,17-4,28 (2H, м), 4,33 (4H, с), 4,82-4,98 (2H, м), 6,64 (1H, д, J=9,3 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,95-7,06 (3H, м), 7,96 (1H, д, J=9,3 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,4 Гц)

Пример 45

К раствору 0,20 г 1-(2-(4-(аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,8-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в 4 мл метанола добавляют 0,21 г 28% метоксида натрия, 88 мг 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-карбальдегида, 30 мкл уксусной кислоты и 67 мг цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов 45 минут. К ней добавляют 27 мг 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-карбальдегида и 9 мкл уксусной кислоты и смесь перемешивают в течение 1 часа 30 минут. После того как ее оставляют стоять в течение ночи, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, добавляют 27 мг 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-карбальдегида и 9 мкл уксусной кислоты и смесь перемешивают в течение 2 часов 30 минут. К реакционной смеси добавляют воду, 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия и хлороформ, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 5:1, маслянистое вещество, полученное таким образом, растворяют в 4 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат и метанола, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этилацетат, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,18 г 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,8-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 2,00-2,13 (2H, м), 2,52-2,62 (2H, м), 3,21-3,33 (2H, м), 3,64-3,83 (3H, м), 3,98-4,15 (5H, м), 4,49-4,54 (2H, м), 4,59 (2H, с), 4,64-4,68 (2H, м), 4,89-4,94 (2H, м), 6,65 (1H, д, J=9,5 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,56 (1H, с), 7,97 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,43 (1H, с)

Пример 46

К раствору 0,13 г (3-оксопиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)ацетальдегида, 0,23 г трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата в 4 мл дихлорметана добавляют 38 мкл уксусной кислоты и 0,21 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют хлороформ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 100:0-90:10 с получением 0,24 г трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)(1-(2-(3-оксопиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде светло-маслянистого вещества коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,41 (9H, с), 1,50-1,66 (4H, м), 1,98-2,20 (2H, м), 2,64-2,72 (2H, м), 3,01-3,10 (2H, м), 3,95-4,14 (1H, м), 4,18-4,30 (6H, м), 4,54-4,61 (2H, м), 6,63-6,68 (1H, м), 6,69-6,72 (1H, м), 6,77 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,0, 4,6 Гц), 8,16 (1H, дд, J=8,0, 1,6 Гц), 8,31 (1H, с), 8,56 (1H, дд, J=4,6, 1,6 Гц)

Пример 47

С помощью такой же технологии, как в Примере 2, 4-(2-(4-((2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)пиридо(2,3-b)пиразин-3(4H)-он гидрохлорид получают из трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)(1-(2-(3-оксопиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,90-2,05 (2H, м), 2,45-2,55 (2H, м), 3,16-3,32 (2H, м), 3,55-3,71 (3H, м), 3,96-4,07 (2H, м), 4,21 (2H, с), 4,33 (4H, с), 4,88-4,93 (2H, м), 6,95-7,04 (3H, м), 7,58 (1H, дд, J=8,0, 4,8 Гц), 8,35 (1H, дд, J=8,0, 1,5 Гц), 8,39 (1H, с), 8,71 (1H, дд, J=4,8, 1,5 Гц)

Пример 48

С помощью такой же технологии, как в Примере 1, трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамат получают из (2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегид и трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3-D2O) δ: 1,34-1,52 (9H, м), 1,60-1,70 (4H, м), 2,08-2,22 (2H, м), 2,58-2,63 (2H, м), 2,95-3,04 (2H, м), 4,00-4,20 (1H, м), 4,24-4,40 (8H, м), 6,74 (1H, с), 6,91 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,6, 4,5 Гц), 7,76 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,91 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,05 (1H, с), 8,53-8,56 (1H, м)

Пример 49

С помощью такой же технологии, как в Примере 2, 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (ДМСО-d6-D2O) δ: 2,02-2,18 (2H, м), 2,36-2,48 (2H, м), 3,12-3,24 (2H, м), 3,30-3,50 (3H, м), 3,72-3,88 (2H, м), 4,36-4,46 (4H, м), 4,53 (2H, с), 4,65-4,73 (2H, м), 7,00 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,62 (1H, с), 7,76 (1H, дд, J=8,6, 4,6 Гц), 8,08 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,42 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,50 (1H, с), 8,65 (1H, д, J=4,6 Гц)

Пример 50

С помощью такой же технологии, как в Примере 30, 6-(((1-(2-(2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)амино)метил)-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)тиазин-3(4H)-он получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)тиазин-6-карбальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3-D2O) δ: 1,36-1,50 (2H, м), 1,82-1,92 (2H, м), 2,12-2,20 (2H, м), 2,44-2,54 (1H, м), 2,60-2,64 (2H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,44 (2H, с), 3,79 (2H, с), 4,34-4,39 (2H, м), 6,89 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,94 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,44 (1H, дд, J=8,5, 4,4 Гц), 7,54 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,78 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,89 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,52 (1H, д, J=4,4 Гц)

Пример 51

С помощью такой же технологии, как в Примере 41, (2-оксопиридо(2,3-b)пиразин-1(2H)-ил)ацетальдегид получают из 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)пиридо(2,3-b)пиразин-2(1H)-она. Трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)(1-(2-(2-оксопиридо(2,3-b)пиразин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамат получают из (2-оксопиридо(2,3-b)пиразин-1(2H)-ил)ацетальдегид и трет-бутил(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,42 (9H, с), 1,53-1,72 (4H, м), 2,02-2,23 (2H, м), 2,49-2,66 (2H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,94-4,13 (1H, м), 4,20-4,35 (8H, м), 6,64-6,80 (3H, м), 7,50 (1H, дд, J=8,6, 4,5 Гц), 7,77 (1H, дд, J=8,6, 1,3 Гц), 8,53 (1H, с), 8,66 (1H, дд, J=4,5, 1,3 Гц)

Пример 52

С помощью такой же технологии, как в Примере 2, 1-(2-(4-((2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)пиридо(2,3-b)пиразин-2(1H)-он гидрохлорид получают из трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)(1-(2-(2-оксопиридо(2,3-b)пиразин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,94-2,12 (2H, м), 2,27-2,40 (2H, м), 3,00-3,86 (7H, м), 4,02-4,13 (2H, м), 4,25 (4H, с), 4,60-4,69 (2H, м), 6,91 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,00-7,07 (1H, м), 7,15 (1H, с), 7,66-7,79 (1H, м), 8,32-8,38 (1H, м), 8,50 (1H, с), 8,63 (1H, д, J=4,4 Гц), 9,40-9,60 (2H, ушир.), 10,65-10,85 (1H, ушир.)

Пример 53

С помощью такой же технологии, как в Примере 41, (3-оксопиридо(3,4-b)пиразин-4(3H)-ил)ацетальдегид получают из 4-(1,3-диоксолан-2-илметил)пиридо(3,4-b)пиразин-3(4H)-она. Трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)(1-(2-(3-оксопиридо(3,4-b)пиразин-4(3H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамат получают из (3-оксопиридо(3,4-b)пиразин-4(3H)-ил)ацетальдегид и трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,41 (9H, с), 1,53-1,69 (4H, м), 2,06-2,26 (2H, м), 2,65-2,72 (2H, м), 2,93-3,02 (2H, м), 3,96-4,12 (1H, м), 4,12-4,34 (6H, м), 4,34-4,40 (2H, м), 6,63-6,80 (3H, м), 7,74 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,45 (1H, с), 8,58 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,87 (1H, с)

Пример 54

К раствору 10 мг трет-бутил (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)(1-(2-(3-оксопиридо(3,4-b)пиразин-4(3H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в 1 мл дихлорметана добавляют 1,0 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре. Смесь перемешивают при такой же температуре в течение 4 часов и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток загружают хлороформом и водой и доводят pH до 0,5 с помощью 1 моль/л соляной кислоты, и водный слой отделяют. К водному слою добавляют хлороформ, и pH водного слоя доводят до 12 с помощью 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 2 мг 4-(2-(4-((2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)пиридо(3,4-b)пиразин-3(4H)-она в виде маслянистого вещества светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,35-1,48 (2H, м), 1,83-1,95 (2H, м), 2,13-2,23 (2H, м), 2,50-2,65 (1H, м), 2,69-2,75 (2H, м), 2,91-3,00 (2H, м), 3,71 (2H, с), 4,24 (4H, с), 4,37-4,44 (2H, м), 6,76-6,86 (3H, м), 7,74 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,45 (1H, с), 8,58 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,90 (1H, с)

Пример 55

К суспензии 0,21 г 4-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-6-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-3(4H)-она гидрохлорида в 5 мл метанола добавляют 0,22 г 28% раствора метоксид натрия/метанол, 0,11 г 3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)тиазин-6-карбальдегида, 32 мкл уксусной кислоты и 70 мг цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют хлороформ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 10:1. К полученному остатку добавляют простой диэтиловый эфир и гексан, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,13 г 6-(((1-(2-(6-метокси-3-оксопиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)амино)метил)-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)тиазин-3(4H)-она в виде твердого продукта светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,34-1,47 (2H, м), 1,82-1,93 (2H, м), 2,12-2,22 (2H, м), 2,46-2,56 (1H, м), 2,71-2,78 (2H, м), 3,00-3,08 (2H, м), 3,46 (2H, с), 3,83 (2H, с), 4,03 (3H, с), 4,54-4,61 (2H, м), 6,72 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,97 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,56 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,14 (1H, с), 8,60-8,80 (1H, ушир.)

Пример 56

С помощью такой же технологии, как в Примере 1, трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-метил-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамат получают из (7-метил-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида и трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,39 (9H, с), 1,40-1,72 (4H, м), 2,08-2,25 (2H, м), 2,49 (3H, с), 2,56-2,63 (2H, м), 2,97-3,06 (2H, м), 4,02-4,20 (1H, м), 4,24-4,48 (8H, м), 6,73 (1H, с), 6,83 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,50-7,54 (1H, м), 7,86 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,05 (1H, с), 8,36-8,39 (1H, м)

Пример 57

С помощью такой же технологии, как в Примере 2, 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метил-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-метил-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (D2O) δ: 2,02-2,16 (2H, м), 2,51-2,63 (2H, м), 2,65 (3H, с), 3,25-3,37 (2H, м), 3,63-3,69 (2H, м), 3,71-3,82 (1H, м), 3,99-4,08 (2H, м), 4,46-4,51 (2H, м), 4,54 (2H, с), 4,59-4,63 (2H, м), 4,76-4,86 (2H, м), 7,17 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,48 (1H, с), 8,18 (1H, д, J=9,9 Гц), 8,38 (1H, с), 8,40 (1H, с), 8,64 (1H, м)

Пример 58

С помощью такой же технологии, как в Примере 1, трет-бутил (3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-илметил)(1-(2-(7-метокси-2-оксопиридо(2,3-b)пиразин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамат получают из (7-метокси-2-оксопиридо(2,3-b)пиразин-1(2H)-ил)ацетальдегида и трет-бутил (3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,29-1,72 (4H, м), 1,37 (9H, с), 2,06-2,28 (4H, м), 2,58-2,66 (2H, м), 2,91-3,01 (2H, м), 3,99 (3H, с), 4,06-4,16 (1H, м), 4,20-4,38 (8H, м), 6,77 (1H, с), 7,15-7,21 (1H, м), 8,13 (1H, с), 8,33 (1H, с), 8,36 (1H, д, J=2,7 Гц)

Пример 59

К раствору 87 мг трет-бутил (3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-илметил)(1-(2-(7-метокси-2-оксопиридо(2,3-b)пиразин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в 2 мл дихлорметана добавляют 2 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняют из смеси при пониженном давлении и к ней добавляют хлороформ и воду. Водный слой отделяют и доводят pH до 13,1 с помощью 20% водного раствора гидроксида натрия. К ней добавляют хлороформ, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 54 мг 1-(2-(4-((3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-2(1H)-она в виде маслянистого вещества желтовато-коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,36-1,48 (2H, м), 1,86-1,95 (2H, м), 2,13-2,28 (2H, м), 2,25 (2H, квинт., J=5,8 Гц), 2,48-2,59 (1H, м), 2,64-2,70 (2H, м), 2,91-2,98 (2H, м), 3,80 (2H, с), 4,00 (3H, с), 4,24 (2H, т, J=5,8 Гц), 4,28-4,36 (2H, м), 4,33 (2H, т, J=5,8 Гц), 6,85 (1H, с), 7,24-7,28 (1H, м), 8,18 (1H, с), 8,34 (1H, с), 8,36 (1H, д, J=2,7 Гц)

Пример 60

С помощью такой же технологии, как в Примере 8, 1-(2-(4-((3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-2(1H)-он гидрохлорид получают из 1-(2-(4-((3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,97-2,10 (2H, м), 2,31 (2H, квинт., J=5,7 Гц), 2,49-2,57 (2H, м), 3,21-3,31 (2H, м), 3,61-3,71 (3H, м), 3,95-4,04 (2H, м), 4,05 (3H, с), 4,36 (2H, т, J=5,9 Гц), 4,37 (2H, с), 4,48 (2H, т, J=5,9 Гц), 4,73-4,87 (2H, м), 7,20 (1H, с), 7,49 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,28 (1H, с), 8,34 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=2,6 Гц)

Пример 61

К раствору 0,46 г этил 4-(3-(2-оксо-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)пропил)пиперидин-4-карбоксилата в 10 мл N,N-диметилформамида добавляют 0,37 г карбоната калия и 0,31 г 2-((2-бромэтил)тио)тиофена и смесь перемешивают при 50-70°C в течение 2 часов 10 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем к ней добавляют воду и этилацетат, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 50:1 с получением 0,39 г этил 4-(3-(2-оксо-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)пропил)-1-(2-(2-тиенилтио)этил)пиперидин-4-карбоксилата в виде маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,42-1,52 (2H, м), 1,60-1,69 (4H, м), 2,00-2,14 (4H, м), 2,52-2,58 (2H, м), 2,64-2,71 (2H, м), 2,85-2,91 (2H, м), 4,10 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,42-4,47 (2H, м), 6,71 (1H, д, J=9,4 Гц), 6,93-6,97 (1H, м), 7,08-7,10 (1H, м), 7,15 (1H, дд, J=7,6, 4,6 Гц), 7,30-7,33 (1H, м), 7,61 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,84 (1H, дд, J=7,6, 1,7 Гц), 8,55 (1H, дд, J=4,6, 1,7 Гц)

Пример 62

К раствору 0,30 г этил 4-(3-(2-оксо-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)пропил)-1-(2-(2-тиенилтио)этил)пиперидин-4-карбоксилата в 5 мл этанола добавляют 1,7 мл 20% водного раствора гидроксида натрия при комнатной температуре и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 7 часов. К ней дополнительно добавляют 0,3 мл 20% водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают в течение 1 часа, а затем охлаждают до комнатной температуры и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток загружают водой и доводят pH до 6,5 с помощью 1 моль/л соляной кислоты. Твердый продукт отфильтровывают с получением 0,22 г 4-(3-(2-оксо-1,8-нафтиридин-1(2H)-ил)пропил)-1-(2-(2-тиенилтио)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,24-1,34 (2H, м), 1,45-1,59 (4H, м), 1,86-1,98 (4H, м), 2,42-2,47 (2H, м), 2,55-2,62 (2H, м), 2,87-2,92 (2H, м), 4,30-4,35 (2H, м), 6,69 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,03 (1H, дд, J=5,1, 3,6 Гц), 7,15-7,17 (1H, м), 7,32 (1H, дд, J=7,6, 4,8 Гц), 7,59 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,95 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,16-8,20 (1H, м), 8,63-8,66 (1H, м)

Пример 63

С помощью такой же технологии, как в Примере 61, этил 4-(3-(2-оксо-1,7-нафтиридин-1(2H)-ил)пропил)-1-(2-(2-тиенилтио)этил)пиперидин-4-карбоксилат получают из этил 4-(3-(2-оксо-1,7-нафтиридин-1(2H)-ил)пропил)пиперидин-4-карбоксилата и 2-(2-бромэтилтио)тиофена.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,21 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,40-1,80 (6H, м), 2,00-2,18 (4H, м), 2,50-2,60 (2H, м), 2,62-2,74 (2H, м), 2,84-2,92 (2H, м), 4,12 (2H, кв., J=7,2 Гц), 4,24-4,31 (2H, м), 6,88 (1H, д, J=9,5 Гц), 6,95 (1H, дд, J=5,3, 3,6 Гц), 7,10 (1H, дд, J=3,6, 1,2 Гц), 7,32 (1H, дд, J=5,3, 1,2 Гц), 7,42 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,64 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,44 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,74 (1H, с)

С помощью такой же технологии, как в Примере 62, 4-(3-(2-оксо-1,7-нафтиридин-1(2H)-ил)пропил)-1-(2-(2-тиенилтио)этил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают из этил 4-(3-(2-оксо-1,7-нафтиридин-1(2H)-ил)пропил)-1-(2-(2-тиенилтио)этил)пиперидин-4-карбоксилата.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,22-1,36 (2H, м), 1,48-1,60 (4H, м), 1,86-2,02 (4H, м), 2,40-2,63 (4H, м), 2,86-2,93 (2H, м), 4,22-4,28 (2H, м), 6,85 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,03 (1H, дд, J=5,4, 3,5 Гц), 7,16 (1H, дд, J=3,5, 1,1 Гц), 7,58 (1H, дд, J=5,4, 1,1 Гц), 7,69 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,95 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,42 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,93 (1H, с)

Пример 64

С помощью такой же технологии, как в Примере 1, трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(6-фтор-3-оксопиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамат получают из трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата и (6-фтор-3-оксопиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)ацетальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,30-1,70 (4H, м), 1,38 (9H, с), 2,00-2,15 (2H, м), 2,64-2,70 (2H, м), 3,01-3,08 (2H, м), 4,02-4,16 (1H, м), 4,25-4,33 (6H, м), 4,42-4,48 (2H, м), 6,71 (1H, с), 6,89 (1H, дд, J=8,4, 2,8 Гц), 8,03 (1H, с), 8,21-8,27 (2H, м)

Пример 65

К раствору 90 мг трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(6-фтор-3-оксопиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в 1 мл метанола добавляют 1 мл 4 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Твердый продукт отфильтровывают с получением 76 мг 4-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-6-фторпиридо(2,3-b)пиразин-3(4H)-она гидрохлорида.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,97-2,09 (2H, м), 2,28-2,37 (2H, м), 3,00-3,14 (2H, м), 3,26-3,36 (1H, м), 3,39-3,57 (2H, м), 3,80-4,00 (2H, м), 4,19-4,27 (2H, м), 4,33-4,45 (4H, м), 4,55-4,63 (2H, м), 7,25 (1H, дд, J=8,5, 2,2 Гц), 7,32 (1H, с), 8,26 (1H, с), 8,33 (1H, с), 8,46-8,51 (1H, м), 9,70-9,90 (2H, ушир.), 10,35-10,55 (1H, ушир.)

Пример 66

С помощью такой же технологии, как в Примере 1, трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-метокси-2-оксопиридо(2,3-b)пиразин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамат получают из (7-метокси-2-оксопиридо(2,3-b)пиразин-1(2H)-ил)ацетальдегида и трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,34-1,70 (4H, м), 1,39 (9H, с), 2,08-2,24 (2H, м), 2,60-2,66 (2H, м), 2,92-3,00 (2H, м), 3,99 (3H, с), 4,03-4,15 (1H, м), 4,23-4,37 (8H, м), 6,73 (1H, с), 7,18 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05 (1H, с), 8,33 (1H, с), 8,36 (1H, д, J=2,4 Гц)

Пример 67

С помощью такой же технологии, как в Примере 59, 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-2(1H)-он получают из трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-метокси-2-оксопиридо(2,3-b)пиразин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,37-1,48 (2H, м), 1,86-1,99 (2H, м), 2,13-2,23 (2H, м), 2,48-2,58 (1H, м), 2,64-2,69 (2H, м), 2,91-2,98 (2H, м), 3,78 (2H, с), 4,00 (3H, с), 4,25-4,35 (6H, м), 6,81 (1H, с), 7,26 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,10 (1H, с), 8,34 (1H, с), 8,36 (1H, д, J=2,6 Гц)

Пример 68

С помощью такой же технологии, как в Примере 8, 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-2(1H)-он гидрохлорид получают из 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,96-2,10 (2H, м), 2,49-2,57 (2H, м), 3,21-3,32 (2H, м), 3,61-3,72 (3H, м), 3,95-4,04 (2H, м), 4,06 (3H, с), 4,39 (2H, с), 4,40-4,54 (4H, м), 4,75-4,81 (2H, м), 7,25 (1H, с), 7,48-7,51 (1H, м), 8,24 (1H, с), 8,34 (1H, с), 8,41-8,44 (1H, м)

Пример 69

С помощью такой же технологии, как в Примере 1, трет-бутил (1-(2-(6-хлор-3-оксопиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)карбамат получают из трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата и (6-хлор-3-оксопиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)ацетальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,38 (9H, с), 1,40-1,65 (4H, м), 1,97-2,15 (2H, м), 2,64-2,70 (2H, м), 3,03-3,10 (2H, м), 4,02-4,14 (1H, м), 4,25-4,34 (6H, м), 4,46-4,52 (2H, м), 6,70 (1H, с), 7,26 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,02 (1H, с), 8,09 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,28 (1H, с)

Пример 70

К раствору 0,11 г трет-бутил (1-(2-(6-хлор-3-оксопиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)карбамата в 3 мл диоксана добавляют 25 мг трет-бутил карбамата и 82 мг карбоната цезия. К ним добавляют 2,5 мг трис(дибензилиденацетат)дипалладия(0) и 3,1 мг 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена в атмосфере аргона. Смесь перемешивают при 80-90°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Нерастворившееся вещество отфильтровывают и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 20:1 с получением 78 мг трет-бутил (1-(2-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-оксопиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)карбамата в виде маслянистого вещества светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,35-1,70 (4H, м), 1,38 (9H, с), 1,56 (9H, с), 2,03-2,19 (2H, м), 2,58-2,64 (2H, м), 3,00-3,04 (2H, м), 4,06-4,19 (1H, м), 4,24-4,38 (6H, м), 4,40-4,48 (2H, м), 6,72 (1H, с), 7,37 (1H, с), 7,96 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,05 (1H, с), 8,09 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,15 (1H, с)

Пример 71

С помощью такой же технологии, как в Примере 65, 6-амино-4-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)пиридо(2,3-b)пиразин-3(4H)-он гидрохлорид получают из трет-бутил (1-(2-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-оксопиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)карбамата.

1H-ЯМР (ДМСО-d6-D2O) δ: 1,85-1,97 (2H, м), 2,32-2,41 (2H, м), 3,04-3,14 (2H, м), 3,33-3,48 (3H, м), 3,92-4,00 (2H, м), 4,26 (2H, с), 4,35-4,46 (4H, м), 4,54-4,60 (2H, м), 6,56 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,31 (1H, с), 7,83 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,87 (1H, с), 8,30 (1H, с)

Пример 72

(1) К 98 мг 4-(1,3-диоксолан-2-илметил)-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридо(2,3-b)пиразин-3(4H)-она добавляют 3 мл 80% водного раствора трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов 30 минут. К ней добавляют воду и этилацетат, и смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором гидроксида натрия. Органический слой отделяют, и к водному слою добавляют хлорид натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,12 г (3-оксо-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)ацетальдегида в виде твердого продукта светло-красного цвета.

(2) К раствору 48 мг трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата в 2 мл метанола добавляют 50 мг (3-оксо-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)ацетальдегида, 2,5 мл дихлорметана и 20 мкл уксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. К реакционной смеси добавляют 9,0 мг цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. К ней добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, органический слой отделяют, последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 50:1 с получением 35 мг трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(3-оксо-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде маслянистого вещества светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,38 (9H, с), 1,30-1,70 (4H, м), 2,05-2,21 (2H, м), 2,69-2,75 (2H, м), 3,00-3,08 (2H, м), 4,04-4,16 (1H, м), 4,25-4,34 (6H, м), 4,52-4,58 (2H, м), 6,70 (1H, с), 7,92 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,02 (1H, с), 8,14 (1H, с), 8,31 (1H, с), 8,35 (1H, д, J=8,6 Гц), 9,09 (1H, с)

Пример 73

С помощью такой же технологии, как в Примере 65, 4-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридо(2,3-b)пиразин-3(4H)-он гидрохлорид получают из трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(3-оксо-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридо(2,3-b)пиразин-4(3H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,97-2,34 (4H, м), 3,02-3,14 (2H, м), 3,24-3,36 (1H, м), 3,40-3,50 (2H, м), 3,80-4,00 (2H, м), 4,19-4,26 (2H, м), 4,30-4,45 (4H, м), 4,80-4,83 (2H, м), 7,27 (1H, с), 7,90 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,25 (1H, с), 8,35 (1H, с), 8,41 (1H, с), 8,52 (1H, д, J=8,4 Гц), 9,55-9,80 (2H, ушир.), 9,94 (1H, с), 10,95-11,00 (1H, м)

Пример 74

С помощью такой же технологии, как в Примере 1, этил (2E)-3-(5-(2-(4-((трет-бутоксикарбонил)(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-3-ил)акрилат получают из этил (2E)-3-(6-оксо-5-(2-оксоэтил)-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-3-ил)акрилата и трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,30-1,75 (13H, м), 1,38 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,10-2,27 (2H, м), 2,58-2,65 (2H, м), 2,98-3,06 (2H, м), 4,04-4,20 (1H, м), 4,24-4,46 (10H, м), 6,62 (1H, д, J=16,2 Гц), 6,72-6,74 (1H, ушир.), 6,93 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,75 (1H, д, J=16,2 Гц), 7,78 (1H, с), 7,89 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,05 (1H, с), 8,68 (1H, д, J=1,2 Гц)

Пример 75

С помощью такой же технологии, как в Примере 54, этил (2E)-3-(5-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-3-ил)акрилат получают из этил (2E)-3-(5-(2-(4-((трет-бутоксикарбонил)(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-3-ил)акрилата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,35-1,54 (2H, м), 1,37 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,85-2,00 (2H, м), 2,12-2,28 (2H, м), 2,46-2,74 (3H, м), 2,93-3,04 (2H, м), 3,80 (2H, с), 4,24-4,44 (8H, м), 6,65 (1H, д, J=16,1 Гц), 6,82 (1H, с), 6,93 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,76 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,87-7,92 (1H, ушир.), 7,89 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,10 (1H, с), 8,68 (1H, д, J=1,7 Гц)

Пример 76

С помощью такой же технологии, как в Примере 1, трет-бутил (1-(2-(7-хлор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)карбамат получают из (7-хлор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегид и трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,35-1,55 (13H, м), 2,08-2,27 (2H, м), 2,58-2,65 (2H, м), 2,93-3,02 (2H, м), 4,05-4,20 (1H, м), 4,22-4,50 (8H, м), 6,72 (1H, с), 6,88 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,78-7,82 (1H, м), 7,86 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,05 (1H, с), 8,46 (1H, д, J=2,0 Гц)

Пример 77

С помощью такой же технологии, как в Примере 2, 7-хлор-1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из трет-бутил (1-(2-(7-хлор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)карбамата.

1H-ЯМР (D2O) δ: 2,00-2,14 (2H, м), 2,51-2,61 (2H, м), 3,22-3,36 (2H, м), 3,60-3,80 (3H, м), 3,97-4,07 (2H, м), 4,45-4,50 (2H, м), 4,52 (2H, с), 4,57-4,62 (2H, м), 4,72-4,82 (2H, м), 7,03 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,44 (1H, с), 8,08 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,19-8,22 (1H, м), 8,36 (1H, с), 8,61 (1H, д, J=1,7 Гц)

Пример 78

К суспензии 0,22 г 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в 7 мл метанола добавляют 66 мг цианоборгидрида натрия, 64 мкл 3-фтор-4-метилбензальдегида, 0,30 г 28% раствора метоксид натрия/метанол и 30 мкл уксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К ней добавляют 22 мг 3-фтор-4-метилбензальдегида и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. К ней дополнительно добавляют 33 мг цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. К ней добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К ним добавляют хлороформ, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 9:1 с получением 20 мг 1-(2-(4-((3-фтор-4-метилбензил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде бесцветного маслянистого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,36-1,57 (2H, м), 1,86-1,94 (2H, м), 2,13-2,22 (2H, м), 2,25 (3H, с), 2,48-2,56 (1H, м), 2,61-2,68 (2H, м), 2,94-3,01 (2H, м), 3,77 (2H, с), 3,97 (3H, с), 4,33-4,39 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,95-7,01 (2H, м), 7,11 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,23 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,84 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,3 Гц)

Пример 79

К раствору 297 мг 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она и 159 мг 3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)оксазин-6-карбальдегида в 4 мл хлороформа и 1 мл метанола добавляют 0,11 мл уксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляют 299 мг триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают в течение 1,5 часов. К ней добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяют. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием силикагеля: Silica Gel 60 производства KANTO CHEMICAL CO., INC. и элюента хлороформ:метанол (смешанный с 5% of 28% водного раствора аммония)= 87:13 с получением 275 мг 1-(2-(4-((3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)оксазин-6-ил)метиламино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде пены желтого цвета.

К раствору 260 мг 1-(2-(4-((3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)оксазин-6-ил)метиламино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в 4 мл этилацетата и 2 мл метанола добавляют 3 мл 4 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к ней добавляют простой диэтиловый эфир, и твердый продукт отфильтровывают с получением 304 мг 1-(2-(4-((3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)оксазин-6-ил)метиламино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,03-2,12 (2H, м), 2,37-2,44 (2H, м), 3,08-3,16 (2H, м), 3,27-3,33 (2H, м), 3,35-3,43 (1H, м), 3,78-3,82 (2H, м), 4,07 (3H, с), 4,19 (2H, т, J=5,5 Гц), 4,70-4,73 (4H, м), 6,72 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,23 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,46 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,72 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,94 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,3 Гц), 9,54-9,68 (2H, м), 11,30-11,63 (2H, м)

Пример 80

К раствору 150 мг 1-(2-(4-(аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она и 82 мг 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-b)пиридин-7-карбальдегида в 15 мл хлороформа добавляют 60 мг уксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16,5 часов. К реакционной смеси добавляют 158 мг триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают в течение 2 часов. К ней добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяют. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием силикагеля: Silica Gel 60N производства KANTO CHEMICAL CO., INC. и элюента хлороформ:метанол = 10:1 с получением 103 мг 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-b)пиридин-7-ил)метиламино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде бесцветного вязкого маслянистого вещества.

В раствор 134 мг 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-b)пиридин-7-ил)метиламино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в 1 мл метанола и 5 мл этилацетата добавляют 2 мл 4 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат и смесь перемешивают при комнатной температуре. Твердый продукт отфильтровывают с получением 159 мг 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-b)пиридин-7-ил)метиламино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,02-2,11 (2H, м), 2,35-2,42 (2H, м), 3,07-3,17 (2H, м), 3,24-3,32 (3H, м), 3,75-3,82 (2H, м), 4,07 (3H, с), 4,09-4,19 (2H, м), 4,25-4,31 (2H, м), 4,41-4,44 (2H, м), 4,67-4,74 (2H, м), 6,72 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,64 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,92 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,94 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,33 (1H, д, J=2,3 Гц), 9,59-9,78 (3H, м), 11,26-11,52 (1H, м)

Пример 81

К раствору 150 мг 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-ил)метиламино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она и 85 мг бромацетата в 15 мл ацетонитрила добавляют 100 мг карбоната калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и перемешивают при 40°C в течение 4 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к ней добавляют хлороформ и воду и органический слой отделяют. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием силикагеля: Silica Gel 60N производства KANTO CHEMICAL CO., INC. и элюента хлороформ:метанол = 20:1 с получением 90 мг этил ((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)амино)ацетата в виде маслянистого вещества коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,26 (3H, м), 1,52-1,60 (2H, м), 1,84-1,89 (2H, м), 2,08-2,15 (2H, м), 2,59-2,64 (2H, м), 2,65-2,71 (1H, м), 3,01-3,07 (2H, м), 3,40-3,43 (2H, м), 3,84-3,87 (2H, м), 3,97 (3H, с), 4,12-4,17 (2H, м), 4,26-4,29 (2H, м), 4,31-4,37 (4H, м), 6,72-6,75 (1H, м), 7,13-7,15 (1H, м), 7,19-7,21 (1H, м), 7,82-7,85 (1H, м), 8,05-8,07 (1H, м), 8,27-8,29 (1H, м)

Пример 82

К раствору 90 мг этил ((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)амино)ацетата в 0,2 мл метанола и 1 мл тетрагидрофурана добавляют 0,2 мл 10% водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют 1 моль/л водный раствор соляной кислоты и нейтрализуют ее и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью смолы; HP-20, производства Mitsubishi Chemical Corporation, и элюента из ацетона с получением 54 мг ((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)амино)уксусной кислоты в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,26-1,34 (2H, м), 1,66-1,71 (2H, м), 1,74-1,78 (2H, м), 1,90-1,97 (2H, м), 2,94-3,01 (3H, м), 3,58-3,62 (2H, м), 3,66-3,69 (2H, м), 3,96 (3H, с), 4,25-4,28 (2H, м), 4,31-4,35 (4H, м), 6,65 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,08 (1H, с), 7,40 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,86 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,96 (1H, с), 8,27 (1H, д, J=2,3 Гц)

Пример 83

К раствору 75 мг трет-бутил (1-(2-(7-циано-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в 5 мл этилацетата добавляют 7 мл 4 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь подщелачивают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении, и затем полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием силикагеля: Chromatorex-NH производства Fuji Silysia Chemical Ltd., и элюента из хлороформа с получением 34 мг 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-циано-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

К раствору 32 мг 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-циано-(1,5-нафтиридин)-2(1H)-она и 16 мг 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-карбальдегида в 5 мл хлороформа добавляют 9 мкл уксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 34 мг триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают в течение 9 часов. К ней добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием силикагеля: Chromatorex-NH производства Fuji Silysia Chemical Ltd. и элюента из хлороформа с получением 39 мг 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-циано-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

К раствору 36 мг 1-(2-(4-((2,3-дигидро (1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-циано-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в 5 мл уксусной кислоты, добавляют 0,5 мл 4 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат и 5 мл этилацетата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 44 мг 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-циано-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,03-2,09 (2H, м), 2,33-2,38 (2H, м), 3,07-3,15 (2H, м), 3,28-3,36 (3H, м), 3,76-3,81 (2H, м), 4,21-4,24 (2H, м), 4,34-4,36 (2H, м), 4,40-4,43 (2H, м), 4,62-4,66 (2H, м), 7,09 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,26 (1H, с), 8,07 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,23 (1H, с), 8,84-8,85 (1H, м), 8,96 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,65-9,70 (2H, м), 10,74-10,78 (1H, м)

Пример 84

К раствору 0,12 г (3-метокси-6-оксопиридо(2,3-b)пиразин-5(6H)-ил)ацетальдегида в 5 мл метиленхлорида добавляют 0,18 г трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата, 26 мкл уксусной кислоты и 0,12 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов 30 минут. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 20:1 с получением 0,32 г трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(3-метокси-6-оксопиридо(2,3-b)пиразин-5(6H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде бесцветного маслянистого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,27-1,72 (13H, м), 2,01-2,23 (2H, м), 2,59-2,69 (2H, м), 3,01-3,11 (2H, м), 3,98-4,18 (1H, м), 4,03 (3H, с), 4,19-4,39 (6H, м), 4,46-4,56 (2H, м), 6,71 (1H, с), 6,74 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,83 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,04 (1H, с), 8,10 (1H, с)

Пример 85

К 0,32 г трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(3-метокси-6-оксопиридо(2,3-b)пиразин-5(6H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата добавляют 15 мл 4 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 дней. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют 5 мл этилацетата и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,24 г 5-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил-3-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-6(5H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,98-2,13 (2H, м), 2,50-2,59 (2H, м), 3,19-3,35 (2H, м), 3,64-3,77 (3H, м), 3,97-4,09 (2H, м), 4,13 (3H, с), 4,45-4,52 (4H, м), 4,55-4,61 (2H, м), 4,90-4,94 (1H, м), 6,88 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,40 (1H, с), 8,08 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,26 (1H, с), 8,33 (1H, с)

Пример 86

С помощью такой же технологии, как в Примере 1, трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(4-(2-(7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)морфолин-2-илметил)карбамат получают из трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(морфолин-2-илметил)карбамата и (7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,35-1,55 (9H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,23-2,33 (1H, м), 2,58-2,71 (2H, м), 2,75-2,88 (2H, м), 3,17-3,50 (2H, м), 3,53-3,62 (1H, м), 3,65-3,79 (1H, м), 3,82-3,89 (1H, м), 3,98 (3H, с), 4,22-4,46 (7H, м), 4,52-4,68 (1H, м), 6,69-6,77 (1H, м), 6,74 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,18 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,85 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,08 (1H, с), 8,26-8,31 (1H, м)

Пример 87

С помощью такой же технологии, как в Примере 2, 1-(2-(2-(((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)метил)морфолин-4-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(4-(2-(7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)морфолин-2-илметил)карбамата.

1H-ЯМР (D2O) δ: 3,11-3,20 (1H, м), 3,27-3,39 (2H, м), 3,43-3,50 (1H, м), 3,65-3,74 (2H, м), 3,78-3,86 (1H, м), 3,87-3,97 (2H, м), 4,05 (3H, с), 4,21-4,32 (2H, м), 4,44-4,51 (4H, м), 4,56-4,61 (2H, м), 4,70-4,83 (2H, м), 6,89 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,42 (1H, с), 7,49-7,53 (1H, м), 8,07 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,35 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=2,2 Гц)

Пример 88

С помощью такой же технологии, как в Примере 78, 1-(2-(4-(((5-фтор-2-метилпиридин-3-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-он получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 5-фтор-2-метилникотинальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,39-1,51 (2H, м), 1,90-1,99 (2H, м), 2,17-2,28 (2H, м), 2,44-2,61 (1H, м), 2,51 (3H, с), 2,63-2,71 (2H, м), 2,96-3,05 (2H, м), 3,79 (2H, с), 3,98 (3H, с), 4,33-4,42 (2H, м), 6,75 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,23 (1H, с), 7,47 (1H, дд, J=9,0, 2,6 Гц), 7,85 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,23 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,2 Гц)

Пример 89

К суспензии 0,10 г 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в 4 мл метанола добавляют 31 мг цианоборгидрида натрия, 44 мкл 4-фтор-3-метилбензальдегида, 39 мг 28% раствора метоксид натрия/метанол и 42 мкл уксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 15 минут. К ней добавляют 44 мкл 4-фтор-3-метилбензальдегида и 31 мг цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 45 минут. К ней дополнительно добавляют 44 мкл 4-фтор-3-метилбензальдегида и 31 мг цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 30 минут. К ней добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 10:1. Полученный остаток растворяют в 2 мл этилацетата и к нему добавляют 1 мл 4,0 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют этилацетат, и твердый продукт отфильтровывают с получением 54 мг 1-(2-(4-((4-фтор-3-метилбензил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,95-2,09 (2H, м), 2,28 (3H, д, J=1,5 Гц), 2,47-2,56 (2H, м), 3,16-3,26 (2H, м), 3,55-3,64 (3H, м), 3,92-4,00 (2H, м), 4,04 (3H, с), 4,27 (2H, с), 4,70-4,90 (2H, м), 6,87 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,12-7,18 (1H, м), 7,28-7,39 (2H, м), 7,44 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,06 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,40 (1H, д, J=2,3 Гц)

Пример 90

С помощью такой же технологии, как в Примере 30, 6-(((1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)амино)метил)-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)тиазин-3(4H)-он получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)тиазин-6-карбальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,40-1,53 (2H, м), 1,87-1,96 (2H, м), 2,14-2,24 (2H, м), 2,47-2,58 (1H, м), 2,62-2,69 (2H, м), 2,95-3,04 (2H, м), 3,48 (2H, с), 3,83 (2H, с), 3,98 (3H, с), 4,33-4,41 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,97 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,24 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,57 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,85 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,13-8,23 (1H, ушир.), 8,28 (1H, д, J=2,2 Гц)

Пример 91

К раствору 0,12 г (7-(1H-имидазол-1-ил)-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в 1 мл дихлорметана добавляют раствор 0,14 г трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата в 1,4 мл дихлорметана и 23 мкл уксусной кислоты и 0,13 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 40 минут. Реакционную смесь загружают хлороформом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и доводят pH до 8,6, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 19:1-93:7 с получением 0,12 г трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-(1H-имидазол-1-ил)-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,32-1,72 (13H, м), 2,10-2,27 (2H, м), 2,60-2,69 (2H, м), 2,94-3,03 (2H, м), 4,05-4,15 (1H, м), 4,24-4,40 (8H, м), 6,72 (1H, с), 6,93 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,32 (1H, с), 7,39 (1H, с), 7,75 (1H, с), 7,93 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,97 (1H, с), 8,04 (1H, с), 8,65 (1H, д, J=1,9 Гц)

Пример 92

С помощью такой же технологии, как в Примере 4, 1-(2-(4-(((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-(1H-имидазол-1-ил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-(1H-имидазол-1-ил)-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,90-2,15 (2H, м), 2,52-2,61 (2H, м), 3,24-3,36 (2H, м), 3,66-3,80 (3H, м), 4,00-4,09 (2H, м), 4,40-4,50 (2H, м), 4,50-4,54 (2H, м), 4,57-4,88 (4H, м), 7,16 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,45 (1H, с), 7,77 (1H, т, J=2,0 Гц), 8,09 (1H, т, J=1,6 Гц), 8,19 (1H, д, J=9,9 Гц), 8,36 (1H, с), 8,44 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,93 (1H, д, J=2,0 Гц), 9,46 (1H, т, J=1,4 Гц)

Пример 93

С помощью такой же технологии, как в Примере 78, 1-(2-(4-(((5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-он получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 5-фтор-6-метилникотинальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,35-1,47 (2H, м), 1,86-1,95 (2H, м), 2,14-2,24 (2H, м), 2,47-2,56 (1H, м), 2,51 (3H, д, J=2,9 Гц), 2,62-2,68 (2H, м), 2,94-3,02 (2H, м), 3,82 (2H, с), 3,98 (3H, с), 4,33-4,40 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,21 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,36 (1H, дд, J=9,9, 1,4 Гц), 7,84 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,23 (1H, с), 8,28 (1H, д, J=2,3 Гц)

Пример 94

С помощью такой же технологии, как в Примере 1, трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)((3R,4R)-3-гидрокси-1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамат получают из трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)((3R,4R)-3-гидроксипиперидин-4-ил)карбамата и (7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,22-1,42 (9H, м), 1,55-1,85 (3H, м), 2,18-2,36 (2H, м), 2,67-2,79 (2H, м), 2,98-3,07 (1H, м), 3,26-3,36 (1H, м), 3,62-3,73 (1H, м), 3,94 (3H, с), 4,00-4,52 (8H, м), 6,70-6,84 (2H, м), 7,13-7,17 (1H, м), 7,81-8,05 (2H, м), 8,24-8,32 (1H, м)

Пример 95

К раствору 75 мг трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)((3R,4R)-3-гидрокси-1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в 3 мл этанола добавляют 3,0 мл раствора соляная кислота/этанол при комнатной температуре. Смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют простой диэтиловый эфир и твердый продукт отфильтровывают. К твердому продукту добавляют хлороформ и воду, и водный слой отделяют. Водный слой загружают хлороформом и доводят pH до 12 с помощью 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия. Органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 45 мг 1-(2-((3R,4R)-4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)-3-гидроксипиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,35-1,47 (1H, м), 1,92-2,02 (1H, м), 2,07-2,23 (2H, м), 2,33-2,42 (1H, м), 2,65-2,73 (2H, м), 2,91-2,99 (1H, м), 3,14-3,22 (1H, м), 3,44-3,52 (1H, м), 3,72-3,84 (1H, м), 3,92-4,01 (1H, м), 3,97 (3H, с), 4,25-4,42 (6H, м), 6,73 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,76 (1H, с), 7,18 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,84 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,09 (1H, с), 8,27 (1H, д, J=2,4 Гц)

Пример 96

С помощью такой же технологии, как в Примере 78, 5-(2-(4-(((5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-3-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-6(5H)-он получают из 5-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-3-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-6(5H)-она гидрохлорида и 5-фтор-6-метилникотинальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,31-1,43 (2H, м), 1,83-1,92 (2H, м), 2,12-2,22 (2H, м), 2,44-2,55 (1H, м), 2,50 (3H, д, J=2,7 Гц), 2,67-2,74 (2H, м), 2,99-3,08 (2H, м), 3,81 (2H, с), 4,06 (3H, с), 4,55-4,62 (2H, м), 6,76 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,36 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,84 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,11 (1H, с), 8,22 (1H, с)

Пример 97

К раствору 0,33 г (2-метокси-7-оксопиридо(2,3-d)пиримидин-8(7H)-ил)ацетальдегида в 15 мл дихлорметана добавляют раствор 0,53 г трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата в 5,3 мл дихлорметана и 87 мкл уксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. К реакционной смеси добавляют 0,40 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают в течение 2 часов 30 минут. После того как ее оставляют стоять в течение ночи, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют хлороформ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 50:1 до 10:1 с получением 0,55 г трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(2-метокси-7-оксопиридо(2,3-d)пиримидин-8(7H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде пены светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,25-1,69 (13H), 2,01-2,23 (2H, м), 2,61-2,69 (2H, м), 3,02-3,11 (2H, м), 3,63-3,84 (1H, м), 4,06 (3H, с), 4,22-4,43 (6H, м), 4,45-4,53 (2H, м), 6,57 (1H, д, J=9,4 Гц), 6,71 (1H, с), 7,60 (1H, д, J=9,4 Гц), 8,04 (1H, с), 8,64 (1H, с)

Пример 98

К раствору 0,54 г трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(2-метокси-7-оксопиридо(2,3-d)пиримидин-8(7H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в 15 мл дихлорметана добавляют 5 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют 2 моль/л водного раствора гидроксида натрия при охлаждении на льду для доведения pH смеси до 13, к ней добавляют дихлорметан, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 10:1 с получением 0,34 г 8-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-2-метоксипиридо(2,3-d)пиримидин-7(8H)-она в виде маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,31-1,43 (2H, м), 1,81-1,90 (2H, м), 2,08-2,19 (2H, м), 2,41-2,55 (1H, м), 2,64-2,72 (2H, м), 2,97-3,06 (2H, м), 3,77 (2H, с), 4,07 (3H, с), 4,23-4,34 (4H, м), 4,50-4,58 (2H, м), 6,56 (1H, д, J=9,5 Гц), 6,80 (1H, с), 7,59 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,08 (1H, с), 8,63 (1H, с)

Пример 99

К раствору 0,15 г N-(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)-2,2,2-трифтор-N-(пиперидин-3-илметил)ацетамида в 2 мл дихлорметана добавляют 85 мг (7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида и 24 мкл уксусной кислоты, затем добавляют 0,13 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют хлороформ и добавляют к ней насыщенный водный раствор бикарбоната натрия при охлаждении на льду и доводят pH до 8,0. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,21 г N-(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)-2,2,2-трифтор-N-(1-(2-(7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-3-илметил)ацетамида в виде твердого продукта желтого цвета. К 0,21 г N-(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)-2,2,2-трифтор-N-(1-(2-(7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-3-илметил)ацетамида добавляют 3 мл метанола и 0,7 мл воды и к ним добавляют 62 мг карбоната калия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 15 минут, затем перемешивают при 40-50°C в течение 1 часа и перемешивают при 50-60°C в течение 1 часа 30 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют хлороформ и воду, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием градиента элюирования гексан:этилацетат = 92:8-88:12 с получением 0,18 г 1-(2-(3-(((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде светло-маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,90-1,10 (1H, м), 1,45-1,92 (5H, м), 2,05-2,14 (1H, м), 2,46-2,52 (2H, м), 2,60-2,66 (2H, м), 2,85-2,92 (1H, м), 2,98-3,05 (1H, м), 3,74 (2H, с), 4,25-4,35 (6H, м), 6,81 (1H, с), 6,86 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,60 (1H, дд, J=10,4, 2,2 Гц), 7,88 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,10 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=2,4 Гц)

Пример 100

К раствору 0,14 г 1-(2-(3-(((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в 4 мл этилацетата добавляют 1 мл 4 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют простой диэтиловый эфир, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,10 г 1-(2-(3-(((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,31-1,48 (1H, м), 1,76-1,90 (1H, м), 2,00-2,14 (2H, м), 2,32-2,44 (1H, м), 2,86-3,26 (4H, м), 3,56-4,00 (4H, м), 4,38-4,46 (4H, м), 4,52-4,56 (2H, м), 4,74-4,84 (2H, м), 6,99 (1H, д, J=10,4 Гц), 7,33 (1H, с), 7,94 (1H, дд, J=10,4, 2,1 Гц), 8,10 (1H, д, J=10,2 Гц), 8,29 (1H, с), 8,56 (1H, д, J=2,1 Гц)

Пример 101

К суспензии 0,10 г 1-(2-(4-(аминопиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в 2 мл метанола добавляют 0,15 г 28% раствора метоксид натрия/метанол, 39 мг (5-фтор-6-метокси)никотинальдегида и 14 мкл уксусной кислоты. К ней добавляют 31 мг цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После того как ее оставляют стоять в течение ночи, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 35 минут, добавляют 31 мг цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа 40 минут. К реакционной смеси добавляют хлороформ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 95:5-92:8 с получением 43 мг 7-фтор-1-(2-(4-(((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,32-1,46 (2H, м), 1,85-1,94 (2H, м), 2,13-2,22 (2H, м), 2,45-2,55 (1H, м), 2,62-2,68 (2H, м), 2,91-2,99 (2H, м), 3,75 (2H, с), 4,01 (3H, м), 4,28-4,34 (2H, м), 6,86 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,38 (1H, дд, J=10,9, 2,0 Гц), 7,50-7,55 (1H, м), 7,83 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,88 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,42 (1H, д, 2,4 Гц)

Пример 102

С помощью такой же технологии, как в Примере 78, 7-фтор-1-(2-(4-(((5-фтор-2,6-диметилпиридин-3-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-он получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 5-фтор-2,6-диметилникотинальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,36-1,48 (2H, м), 1,87-1,97 (2H, м), 2,16-2,26 (2H, м), 2,42-2,59 (7H, м), 2,62-2,70 (2H, м), 2,92-3,01 (2H, м), 3,74 (2H, с), 4,29-4,37 (2H, м), 6,86 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,34 (1H, д, J=10,0 Гц), 7,54 (1H, дд, J=10,2, 2,0 Гц), 7,89 (1H, д, J=10,0 Гц), 8,42 (1H, д, J=2,2 Гц)

Пример 103

К суспензии 0,10 г 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 61 мг 3,4-дигидро-2H-пирано(2,3-c)пиридин-6-карбальдегида в 2,5 мл метанола добавляют 62 мг цианоборгидрида натрия, 0,14 г 28% раствора метоксид натрия/метанол и 86 мкл уксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 50 минут. К ней добавляют этилацетат, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и 2 моль/л водного раствора гидроксида натрия, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом дважды. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 10:1. Полученный остаток растворяют в 1 мл метанола и 1 мл этилацетата и к ним добавляют 0,5 мл 4 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют простой диэтиловый эфир, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,11 г 1-(2-(4-((3,4-дигидро-2H-пирано(2,3-c)пиридин-6-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 2,00-2,12 (4H, м), 2,50-2,59 (2H, м), 2,93 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,22-3,32 (2H, м), 3,60-3,75 (1H, м), 3,63 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,95-4,06 (2H, м), 4,33-4,36 (2H, м), 4,44 (2H, с), 4,72-4,92 (2H, м), 6,99 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,52 (1H, с), 7,95 (1H, дд, J=10,3, 2,1 Гц), 8,10 (1H, д, J=9,9 Гц), 8,20 (1H, с), 8,57 (1H, д, J=2,1 Гц)

Пример 104

К раствору 62 мг (3S)-N-(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)пирролидин-3-амина гидрохлорида в 3 мл метанола добавляют при комнатной температуре 0,10 г 28% раствора метоксид натрия/метанол, 37 мг (7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида, 60 мкл уксусной кислоты, 0,12 г молекулярного сита 3Å и 11 мг цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа 10 минут. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 30:1, к нему добавляют этилацетат и 4 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат, и твердый продукт отфильтровывают с получением 33 мг 1-(2-((3S)-3-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пирролидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 2,16-2,34 (1H, м), 2,55-2,70 (1H, м), 3,35-3,95 (6H, м), 4,16-4,26 (1H, м), 4,45-4,85 (8H, м), 6,98 (1H, д, J=10,0 Гц), 7,47 (1H, с), 7,94-7,98 (1H, м), 8,08 (1H, д, J=10,0 Гц), 8,36 (1H, с), 8,56 (1H, с)

Пример 105

С помощью такой же технологии, как в Примере 78, 7-фтор-1-(2-(4-(((5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-он получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 5-фтор-6-метилникотинальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,33-1,45 (2H, м), 1,85-1,94 (2H, м), 2,14-2,23 (2H, м), 2,46-2,55 (1H, м), 2,51 (3H, д, J=2,7 Гц), 2,61-2,68 (2H, м), 2,91-3,00 (2H, м), 3,81 (2H, с), 4,28-4,35 (2H, м), 6,86 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,36 (1H, дд, J=10,1, 1,6 Гц), 7,53 (1H, дд, J=10,2, 2,3 Гц), 7,88 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,23 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=2,3 Гц)

Пример 106

С помощью такой же технологии, как в Примере 1, трет-бутил (3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-илметил)(1-(2-(7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамат получают из трет-бутил (3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата и (7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,28-1,74 (13H, м), 2,07-2,30 (4H, м), 2,57-2,65 (2H, м), 2,94-3,03 (2H, м), 4,06-4,18 (1H, м), 4,20-4,40 (8H, м), 6,77 (1H, с), 6,85 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,47 (1H, дд, J=10,4, 2,3 Гц), 7,87 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,14 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=2,3 Гц)

Пример 107

С помощью такой же технологии, как в Примере 2, 1-(2-(4-((3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из трет-бутил (3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-илметил)(1-(2-(7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (D2O) δ: 2,00-2,15 (2H, м), 2,37 (2H, квинт., J=5,9 Гц), 2,51-2,60 (2H, м), 3,20-3,35 (2H, м), 3,60-3,78 (3H, м), 3,97-4,07 (2H, м), 4,42 (2H, т, J=5,9 Гц), 4,48 (2H, с), 4,60 (2H, т, J=5,9 Гц), 4,71-4,87 (2H, м), 6,99 (1H, д, J=10,0 Гц), 7,37 (1H, с), 7,96 (1H, дд, J=10,1, 2,1 Гц), 8,10 (1H, д, J=10,0 Гц), 8,37 (1H, с), 8,57 (1H, д, J=2,1 Гц)

Пример 108

С помощью такой же технологии, как в Примере 30, 1-(2-(4-(((1,3)диоксоло(4,5-c)пиридин-6-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-он получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и (1,3)диоксоло(4,5-c)пиридин-6-карбальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,36-1,50 (2H, м), 1,80-1,97 (2H, м), 2,13-2,24 (2H, м), 2,47-2,57 (1H, м), 2,61-2,68 (2H, м), 2,91-3,00 (2H, м), 3,83 (2H, с), 4,28-4,36 (2H, м), 6,03 (2H, с), 6,86 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,88 (1H, с), 7,56 (1H, дд, J=10,2, 2,1 Гц), 7,88 (1H, дд, J=9,8, 0,5 Гц), 8,00 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=2,1 Гц)

Пример 109

С помощью такой же технологии, как в Примере 8, 1-(2-(4-(((1,3)диоксоло(4,5-c)пиридин-6-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из 1-(2-(4-((((1,3)диоксоло(4,5-c)пиридин-6-илметил)амино)-пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (D2O) δ: 2,00-2,14 (2H, м), 2,50-2,60 (2H, м), 3,20-3,35 (2H, м), 3,60-3,78 (3H, м), 3,96-4,07 (2H, м), 4,48 (2H, с), 4,70-4,88 (2H, м), 6,34 (2H, с), 7,00 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,32 (1H, с), 7,93-7,99 (1H, м), 8,10 (1H, д, J=9,9 Гц), 8,16 (1H, с), 8,57 (1H, д, J=2,2 Гц)

Пример 110

К 0,12 г трет-бутил ((5-(1,3-диоксолан-2-ил)метил)-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-3-ил)(метил)карбамата добавляют 2 мл 80% водного раствора трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После того как ее оставляют стоять в течение ночи, к ней добавляют 2 мл 80% водного раствора трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут и перемешивают при 40-50°C в течение 35 минут. Реакционную смесь загружают 20% водным раствором гидроксида натрия и хлороформом и доводят pH до 6,3. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Кроме того, при поддерживании водного слоя приблизительно нейтральным водный слой экстрагируют смешанным растворителем хлороформ:метанол (5:95). Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 76 мг (7-(метиламино)-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в виде твердого продукта желтого цвета.

К 76 мг (7-(метиламино)-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида добавляют раствор 0,11 г трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата в 2,5 мл дихлорметана и 19 мкл уксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляют 0,10 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 2 часов 20 минут. К ней добавляют хлороформ и доводят pH реакционной смеси до 8,3 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 19:1 с получением 55 мг трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-(метиламино)-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде светло-маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,34-1,73 (13H, м), 2,10-2,26 (2H, м), 2,58-2,64 (2H, м), 2,96 (3H, д, J=5,1 Гц), 2,98-3,05 (2H, м), 4,03-4,17 (1H, м), 4,25-4,45 (8H, м), 6,57 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,70-6,76 (2H, м), 7,74 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,98 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,05 (1H, с)

Пример 111

С помощью такой же технологии, как в Примере 4, 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-(метиламино)-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-(метиламино)-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,96-2,12 (2H, м), 2,48-2,57 (2H, м), 2,95 (3H, с), 3,20-3,32 (2H, м), 3,60-3,72 (3H, м), 3,95-4,04 (2H, м), 4,37-4,44 (4H, м), 4,47-4,52 (2H, м), 4,77-4,83 (2H, м), 6,75 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,05-7,08 (1H, м), 7,23 (1H, с), 7,97 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,24 (1H, с)

Пример 112

С помощью такой же технологии, как в Примере 78, трет-бутил 7-(((1-(2-(7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)амино)метил)-2,3-дигидро-4H-пиридо(4,3-b)(1,4)оксазин-4-карбоксилат получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и трет-бутил 7-формил-2,3-дигидро-4H-пиридо(4,3-b)(1,4)оксазин-4-карбоксилата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,38-1,49 (2H, м), 1,59 (9H, с), 1,87-1,95 (2H, м), 2,13-2,23 (2H, м), 2,48-2,57 (1H, м), 2,61-2,66 (2H, м), 2,92-2,98 (2H, м), 3,81 (2H, с), 3,84-3,87 (2H, м), 4,28-4,34 (4H, м), 6,82 (1H, с), 6,86 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,55 (1H, дд, J=10,5, 2,2 Гц), 7,88 (1H, д, J=9,9 Гц), 8,41 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,79-8,87 (1H, м)

Пример 113

С помощью такой же технологии, как в Примере 2, 1-(2-(4-((3,4-дигидро-2H-пиридо(4,3-b)(1,4)оксазин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из трет-бутил 7-(((1-(2-(7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)амино)метил)-2,3-дигидро-4H-пиридо(4,3-b)(1,4)оксазин-4-карбоксилата.

1H-ЯМР (D2O) δ: 2,00-2,12 (2H, м), 2,52-2,60 (2H, м), 3,23-3,36 (2H, м), 3,51 (2H, т, J=4,4 Гц), 3,64 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,68-3,78 (1H, м), 3,98-4,06 (2H, м), 4,48-4,54 (4H, м), 4,66-4,92 (2H, м), 6,99 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,30-7,36 (1H, м), 7,92-7,98 (1H, м), 8,01 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,57 (1H, с)

Пример 114

К раствору 40 мг 1-(2-(1-гидрокси-4-оксоциклогексил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в 5 мл дихлорметана добавляют при комнатной температуре 25 мг 1-(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-ил)метанамина и 11 мкл уксусной кислоты, смесь перемешивают в течение 2 часов, затем к реакционной смеси добавляют 27 мг триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К ней добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, органический слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 30:1 с получением 10 мг (A) 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)-1-гидроксициклогексил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта светло-желтого цвета и 9 мг (B) 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)-1-гидроксициклогексил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

(A) 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,35-1,55 (4H, м), 1,80-2,20 (6H, м), 2,65-2,75 (1H, м), 3,77 (2H, с), 3,97 (3H, с), 4,25-4,46 (6H, м), 6,75 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,80 (1H, с), 7,32 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,86 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,10 (1H, с), 8,29 (1H, д, J=2,4 Гц)

(B) 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,40-1,60 (4H, м), 1,70-1,90 (6H, м), 2,48-2,58 (1H, м), 3,82 (2H, с), 3,96 (3H, с), 4,26-4,44 (6H, м), 6,74 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,82 (1H, с), 7,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,85 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,11 (1H, с), 8,28 (1H, д, J=2,4 Гц)

Пример 115

С помощью такой же технологии, как в Примере 3, трет-бутил 1-(2-(7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)(3-(пиразин-2-ил)-2-пропин-1-ил)карбамат получают из 7-фтор-1-(2-гидрокси-2-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она и трет-бутил (пиперидин-4-ил)(3-(пиразин-2-ил)-2-пропин-1-ил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,50 (9H, с), 1,78-1,88 (4H, м), 2,16-2,28 (2H, м), 2,66 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,03-3,12 (2H, м), 4,04-4,25 (3H, м), 4,32 (2H, т, J=7,1 Гц), 6,86 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,48-7,54 (1H, м), 7,88 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,41 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,48 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,51-8,54 (1H, м), 8,62 (1H, д, J=1,2 Гц)

Пример 116

К раствору 96 мг трет-бутил 1-(2-(7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)(3-(пиразин-2-ил)-2-пропин-1-ил)карбамата в 2 мл хлороформа добавляют при комнатной температуре 1 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают в течение 1 часа 30 минут. К ней добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 20:1 с получением 20 мг 7-фтор-1-(2-(4-((3-(пиразин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,38-1,49 (2H, м), 1,86-1,95 (2H, м), 2,21-2,30 (2H, м), 2,67 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,76-2,86 (1H, м), 2,93-3,01 (2H, м), 3,76 (2H, с), 4,33 (2H, т, J=7,1 Гц), 6,86 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,56 (1H, дд, J=10,3, 2,2 Гц), 7,89 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,42 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,48 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,52-8,55 (1H, м), 8,65 (1H, д, J=1,4 Гц)

Пример 117

К 85 мг 1-(2-(4-((3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида добавляют хлороформ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному маслянистому веществу добавляют при комнатной температуре 2 мл метанола и 83 мг 28% раствора метоксид натрия/метанол и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют воду и хлороформ, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный остаток промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 53 мг 1-(2-(4-((3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-ону в виде светло-маслянистого вещества коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,38-1,52 (2H, м), 1,86-1,97 (2H, м), 2,13-2,28 (4H, м), 2,46-2,59 (1H, м), 2,61-2,68 (2H, м), 2,94-3,02 (2H, м), 3,78-3,84 (2H, м), 3,97 (3H, с), 4,24 (2H, т, J=5,8 Гц), 4,31-4,40 (4H, м), 6,74 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,86 (1H, с), 7,23-7,32 (1H, м), 7,84 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,18 (1H, с), 8,27 (1H, д, J=2,4 Гц)

Пример 118

С помощью такой же технологии, как в Примере 8, 1-(2-(4-((3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из 1-(2-(4-((3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,99-2,14 (2H, м), 2,35 (2H, квинт., J=5,9 Гц), 2,50-2,60 (2H, м), 3,20-3,34 (2H, м), 3,60-3,76 (3H, м), 3,96-4,07 (2H, м), 4,06 (3H, с), 4,40 (2H, т, J=5,9 Гц), 4,44 (2H, с), 4,56 (2H, т, J=5,9 Гц), 4,71-4,87 (2H, м), 6,90 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,31 (1H, с), 7,53 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,07 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,34 (1H, с), 8,43 (1H, д, J=2,1 Гц)

Пример 119

С помощью такой же технологии, как в Примере 114, (A) 5-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)-1-гидроксициклогексил)этил)-3-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-6(5H)-он в виде маслянистого вещества желтого цвета и (B) 5-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)-1-гидроксициклогексил)этил)-3-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-6(5H)-он в виде твердого продукта светло-желтого цвета получают из 5-(2-(1-гидрокси-4-оксоциклогексил)этил)-3-метоксипиридо(2,3-b)пиразин-6(5H)-она и 1-(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-ил)метанамина.

(A) 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,33-1,56 (4H, м), 1,70-1,95 (4H, м), 1,99 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,62-2,71 (1H, м), 3,75 (2H, с), 4,08 (3H, с), 4,25-4,35 (4H, м), 4,59 (2H, т, J=7,3 Гц), 6,77 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,78 (1H, с), 7,86 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,10 (1H, с), 8,13 (1H, с)

(B) 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,38-1,48 (2H, м), 1,50-1,90 (8H, м), 2,42-2,54 (1H, м), 3,82 (2H, с), 4,08 (3H, с), 4,24-4,35 (4H, м), 4,57-4,62 (2H, м), 6,77 (1H, д, J=10,0 Гц), 6,83 (1H, с), 7,85 (1H, д, J=10,0 Гц), 8,10 (1H, с), 8,13 (1H, с)

Пример 120

К суспензии 0,10 г 1-(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-ил)-N-(пирролидин-3-илметил)метанамина гидрохлорида в 5 мл метанола добавляют 0,17 г 28% раствора метоксид натрия/метанол, 66 мг (7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида, 0,10 г молекулярного сита 3Å, 33 мкл уксусной кислоты и 18 мг цианоборгидрида натрия при комнатной температуре и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 2 часов 30 минут. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 30:1 с получением 20 мг 1-(2-(3-(((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)метил)пирролидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,45-1,55 (1H, м), 1,96-2,07 (1H, м), 2,32-2,47 (2H, м), 2,59-2,88 (7H, м), 3,77 (2H, с), 4,25-4,37 (6H, м), 6,81 (1H, с), 6,86 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,54 (1H, дд, J=10,2, 2,1 Гц), 7,88 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,10 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=2,1 Гц)

Пример 121

С помощью такой же технологии, как в Примере 55, 7-метокси-1-(2-(4-(((6-оксидо-2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-он получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-карбальдегид 6-оксида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,38-1,50 (2H, м), 1,85-1,96 (2H, м), 2,13-2,23 (2H, м), 2,44-2,54 (1H, м), 2,61-2,68 (2H, м), 2,93-3,02 (2H, м), 3,93 (2H, с), 3,98 (3H, с), 4,28-4,40 (6H, м), 6,74 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,94 (1H, с), 7,23 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,84 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,97 (1H, с), 8,28 (1H, д, J=2,2 Гц)

Пример 122

К суспензии 0,20 г 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в 2 мл метанола добавляют 0,28 г 28% раствора метоксид натрия/метанол, 66 мг 5-этилпиридин-2-карбальдегида и 28 мкл уксусной кислоты. Затем к ней добавляют 61 мг цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К ней дополнительно добавляют 31 мг цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. К реакционной смеси добавляют хлороформ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 93:7-9:1 с получением 0,15 г 1-(2-(4-(((5-этилпиридин-2-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде маслянистого вещества светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,24 (3H, т, J=6,6 Гц), 1,40-1,52 (2H, м), 1,89-1,97 (2H, м), 2,15-2,23 (2H, м), 2,50-2,59 (1H, м), 2,60-2,67 (4H, м), 2,95-3,02 (2H, м), 3,90 (2H, с), 3,97 (3H, с), 4,34-4,39 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,21 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,25 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,47 (1H, дд, J=7,9, 2,4 Гц), 7,84 (1H, д, J=9,7 Гц), 8,27 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,39 (1H, д, J=2,2 Гц)

Пример 123

С помощью такой же технологии, как в Примере 100, 1-(2-(4-(((5-этилпиридин-2-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из 1-(2-(4-(((5-этилпиридин-2-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,28 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,02-2,17 (2H, м), 2,53-2,62 (2H, м), 2,83 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,22-3,35 (2H, м), 3,62-3,82 (3H, м), 3,98-4,10 (2H, м), 4,06 (3H, с), 4,61 (2H, с), 4,70-4,92 (2H, м), 6,92 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,56 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,84 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,08 (1H, д, J=9,9 Гц), 8,24 (1H, дд, J=8,2, 1,5 Гц), 8,44 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,65 (1H, д, J=1,5 Гц)

Пример 124

К раствору 50 мг 3-фтор-4-метилбензойной кислоты в 0,64 мл тионилхлорида добавляют 50 мкл N,N-диметилформамида и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 1 часа. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и смесь растворяют в 4,0 мл дихлорметана, к ней добавляют при охлаждении на льду 0,13 мл триэтиламина и 64 мг 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и смесь перемешивают в течение 2 часов. К ней добавляют хлороформ и воду и доводят pH смеси до 1 с помощью 6 моль/л соляной кислоты. Твердый продукт отфильтровывают с получением 51 мг 3-фтор-N-(1-(2-(7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)-4-метилбензамида гидрохлорида в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,83-1,96 (2H, м), 2,00-2,11 (2H, м), 2,29 (3H, с), 3,00-3,50 (4H, м), 3,70-3,79 (2H, м), 3,99-4,11 (1H, м), 4,58-4,66 (2H, м), 6,90 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,37-7,42 (1H, м), 7,62-7,68 (2H, м), 8,02 (1H, д, J=9,9 Гц), 8,27-8,36 (1H, м), 8,52-8,57 (1H, м), 8,61-8,65 (1H, м), 9,95-10,07 (1H, м)

Пример 125

К раствору 50 мг 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-карбоновой кислоты в 2,0 мл тионилхлорида добавляют одну каплю N,N-диметилформамида и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 1 часа 30 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, смесь растворяют в 2,0 мл дихлорметана, и к ней добавляют 0,14 мл триэтиламина и 53 мг 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и смесь перемешивают в течение 1 часа. Добавляют хлороформ и воду, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают водным раствором гидроксида натрия, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют смешанный растворитель этилацетат:простой диэтиловый эфир с получением 48 мг N-(1-(2-(7-фтор-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)-2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-карбоксамида в виде твердого продукта светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,50-3,20 (10H, м), 3,94-4,13 (1H, м), 4,30-4,40 (6H, м), 6,86 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,70 (1H, с), 7,77-7,95 (1H, м), 7,91 (1H, д, J=9,9 Гц), 8,07 (1H, с), 8,43 (1H, д, J=2,2 Гц)

Пример 126

К раствору 0,14 г (7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида в 12 мл дихлорметана добавляют 0,23 г трет-бутил ((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)метил)(пиперидин-4-ил)карбамата и 37 мкл уксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляют 0,17 г триацетоксиборгидрида натрия, а после перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут смесь оставляют на ночь и дополнительно перемешивают в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляют воду, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 50:1 с получением 0,23 г трет-бутил 1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)метил)карбамата в виде пены светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,28-1,88 (13H, м), 2,10-2,28 (2H, м), 2,58-2,72 (4H, м), 2,87-3,09 (4H, м), 3,97 (3H, с), 4,06-4,23 (1H, м), 4,27-4,47 (4H, м), 6,73 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,80-6,91 (1H, м), 7,18 (1H, с), 7,42 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,84 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,21 (1H, с), 8,28 (1H, д, J=2,2 Гц)

Пример 127

С помощью такой же технологии, как в Примере 2, 7-метокси-1-(2-(4-(((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из трет-бутил 1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)метил)карбамата.

1H-ЯМР (D2O) δ: 2,01-2,21 (2H, м), 2,48-2,63 (2H, м), 2,65-2,75 (2H, м), 2,97-3,07 (2H, м), 3,19-3,41 (2H, м), 3,59-3,77 (3H, м), 3,97-4,11 (2H, м), 4,09 (3H, с), 4,40 (2H, с), 4,52-5,18 (2H, м), 6,95 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,15 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,66 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=7,4 Гц), 8,07 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,46 (1H, с)

Пример 128

К раствору 71 мг 4-метокси-5-метилпиридин-2-карбальдегида в 2 мл метанола добавляют 0,27 г 28% раствора метоксид натрия/метанол, 0,19 г 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 27 мкл уксусной кислоты. Затем к ней добавляют 59 мг цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют хлороформ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 19:1-86:14 с получением 0,13 г 7-метокси-1-(2-(4-(((4-метокси-5-метилпиридин-2-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,40-1,52 (2H, м), 1,88-1,97 (2H, м), 2,14 (3H, с), 2,14-2,23 (2H, м), 2,50-2,60 (1H, м), 2,62-2,68 (2H, м), 2,94-3,03 (2H, м), 3,86 (2H, с), 3,88 (3H, с), 3,97 (3H, с), 4,34-4,40 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,79 (1H, с), 7,25 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,84 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,16 (1H, с), 8,28 (1H, д, J=2,4 Гц)

Пример 129

С помощью такой же технологии, как в Примере 8, 7-метокси-1-(2-(4-(((4-метокси-5-метилпиридин-2-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из 7-метокси-1-(2-(4-(((4-метокси-5-метилпиридин-2-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,79-1,92 (2H, м), 2,22 (3H, с), 2,30-2,40 (2H, м), 3,02-3,17 (2H, м), 3,23-3,35 (1H, м), 3,42-3,53 (2H, м), 3,74-3,86 (2H, м), 4,03 (3H, с), 4,05 (3H, с), 4,26 (2H, с), 4,67-4,80 (2H, м), 6,87 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,23-7,25 (1H, м), 7,44 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,05 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,25 (1H, с), 8,40 (1H, д, J=2,2 Гц)

Пример 130

К суспензии 0,10 г 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в 2 мл метанола добавляют 0,14 г 28% раствора метоксид натрия/метанол, 40 мг 5-этил-4-метоксипиридин-2-карбальдегида и 14 мкл уксусной кислоты. Затем к ней добавляют 30 мг цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляют хлороформ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 9:1-86:14 с получением 51 мг 1-(2-(4-(((5-этил-4-метоксипиридин-2-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,18 (3H, т, 7,6 Гц), 1,41-1,55 (2H, м), 1,89-1,98 (2H, м), 2,12-2,24 (2H, м), 2,51-2,68 (5H, м), 2,93-3,03 (2H, м), 3,83-3,90 (5H, м), 3,97 (3H, с), 4,33-4,40 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,79 (1H, с), 7,24-7,30 (1H, м), 7,84 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,17 (1H, с), 8,28 (1H, д, J=2,4 Гц)

Пример 131

С помощью такой же технологии, как в Примере 8, 1-(2-(4-(((5-этил-4-метоксипиридин-2-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из 1-(2-(4-(((5-этил-4-метоксипиридин-2-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,20 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,79-1,94 (2H, м), 2,32-2,40 (2H, м), 2,68 (2H, кв., J=7,6 Гц), 3,12-3,32 (3H, м), 3,51-3,57 (2H, м), 3,80-3,89 (2H, м), 4,04 (6H, с), 4,26 (2H, с), 4,70-4,90 (2H, м), 6,86 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,28 (1H, с), 7,42-7,45 (1H, м), 8,05 (1H, д, J=9,9 Гц), 8,26 (1H, с), 8,39 (1H, д, J=2,2 Гц)

Пример 132

К суспензии 0,20 г 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в 2 мл метанола добавляют 0,28 г 28% раствора метоксид натрия/метанол, 73 мг 5-метокси-4-метилпиридин-2-карбальдегида и 28 мкл уксусной кислоты. Затем к ней добавляют 61 мг цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. К реакционной смеси добавляют хлороформ, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и воду. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 93:7-86:14 с получением 82 мг 7-метокси-1-(2-(4-(((5-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,40-1,53 (2H, м), 1,89-1,98 (2H, м), 2,13-2,23 (2H, м), 2,22 (3H, с), 2,50-2,60 (1H, м), 2,62-2,68 (2H, м), 2,93-3,03 (2H, м), 3,83 (2H, с), 3,90 (3H, с), 3,97 (3H, с), 4,34-4,39 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,08 (1H, с), 7,24-7,28 (1H, м), 7,84 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,08 (1H, с), 8,27 (1H, д, J=2,2 Гц)

Пример 133

С помощью такой же технологии, как в Примере 30, 7-метокси-1-(2-(4-(((5-(3-тиенил)изоксазол-3-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-он получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 5-(3-тиенил)изоксазол-3-карбальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,38-1,50 (2H, м), 1,89-1,97 (2H, м), 2,15-2,25 (2H, м), 2,54-2,68 (3H, м), 2,95-3,03 (2H, м), 3,93 (2H, с), 3,98 (3H, с), 4,35-4,39 (2H, м), 6,39 (1H, с), 6,74 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,23 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,38-7,43 (2H, м), 7,77 (1H, дд, J=2,8, 1,4 Гц), 7,84 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,2 Гц)

Пример 134

К суспензии 0,14 г 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в 5 мл метанола добавляют при комнатной температуре 0,14 г 28% раствора метоксид натрия/метанол, 46 мг 6-(3-тиенил)пиридин-2-карбальдегида, 0,10 г молекулярного сита 3Å, 28 мкл уксусной кислоты и 15 мг цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием элюента хлороформ:метанол = 30:1. К раствору полученного остатка в 2 мл этилацетата добавляют 2 мл 4 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Твердый продукт отфильтровывают с получением 97 мг 7-метокси-1-(2-(4-(((6-(3-тиенил)пиридин-2-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 2,07-2,23 (2H, м), 2,54-2,66 (2H, м), 3,20-3,36 (2H, м), 3,59-3,67 (2H, м), 3,73-3,83 (1H, м), 3,98-4,10 (2H, м), 4,07 (3H, с), 4,54-4,61 (2H, м), 4,70-4,90 (2H, м), 6,92 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,41-7,65 (3H, м), 7,70-7,80 (1H, м), 7,87-7,92 (1H, м), 7,97-8,10 (1H, м), 8,05 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,14 (1H, с), 8,44 (1H, с)

Пример 135

К суспензии 0,20 г 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в 2 мл метанола добавляют 0,28 г 28% раствора метоксид натрия/метанол и 28 мкл уксусной кислоты. К ней добавляют 75 мг 5-фтор-6-метоксиникотинальдегида, затем к ней добавляют 61 мг цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 20 минут. К ней дополнительно добавляют 62 мг цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут, а затем перемешивают при 30-35°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют хлороформ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 19:1-9:1, к полученному светло-желтому маслянистому веществу добавляют простой диэтиловый эфир, и твердый продукт отфильтровывают с получением 97 мг 1-(2-(4-(((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта слабо-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,35-1,46 (2H, м), 1,86-1,95 (2H, м), 2,15-2,23 (2H, м), 2,47-2,58 (1H, м), 2,62-2,68 (2H, м), 2,92-3,02 (2H, м), 3,75 (2H, м), 3,98 (3H, с), 4,01 (3H, с), 4,33-4,40 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,23 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,38 (1H, дд, J=11,0, 2,0 Гц), 7,82-7,86 (2H, м), 8,28 (1H, д, J=2,3 Гц)

Пример 136

К суспензии 0,14 г 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в 2 мл метанола добавляют 0,20 г 28% раствора метоксид натрия/метанол, 53 мг 6-этил-5-фторникотинальдегида и 20 мкл уксусной кислоты. Затем к ней добавляют 43 мг цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 20 минут. К ней дополнительно добавляют 43 мг цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем перемешивают при 30-40°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют хлороформ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 93:7-9:1 с получением 53 мг 1-(2-(4-(((6-этил-5-фторпиридин-3-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде светло-маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,36-1,47 (2H, м), 1,87-1,96 (2H, м), 2,15-2,24 (2H, м), 2,47-2,57 (1H, м), 2,62-2,68 (2H, м), 2,86 (2H, дд, J=7,6, 2,0 Гц), 2,95-3,02 (2H, м), 3,82 (2H, с), 3,98 (3H, с), 4,33-4,40 (2H, м), 6,75 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,20-7,24 (1H, м), 7,34-7,39 (1H, м), 7,85 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,25-8,27 (1H, м), 8,28 (1H, д, J=2,4 Гц)

Пример 137

С помощью такой же технологии, как в Примере 8, 1-(2-(4-(((6-этил-5-фторпиридин-3-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из 1-(2-(4-(((6-этил-5-фторпиридин-3-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,30 (3H, т, J=7,7 Гц), 2,00-2,14 (2H, м), 2,53-2,61 (2H, м), 2,99 (2H, кв., J=7,7 Гц), 3,23-3,35 (2H, м), 3,61-3,77 (3H, м), 3,96-4,05 (2H, м), 4,05 (3H, с), 4,47 (2H, с), 4,64-4,90 (2H, м), 6,90 (1H, д, J=10,0 Гц), 7,51 (1H, с), 8,02 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,07 (1H, д, J=10,0 Гц), 8,41-8,43 (1H, м), 8,51 (1H, с)

Пример 138

С помощью такой же технологии, как в Примере 79, 7-метокси-1-(2-(4-(((5-метил-4-оксо-4H-пиран-2-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-он получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 5-метил-4-оксо-4H-пиран-2-карбальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,30-1,50 (2H, м), 1,80-1,95 (5H, м), 2,10-2,25 (2H, м), 2,45-2,55 (1H, м), 2,60-2,70 (2H, м), 2,90-3,05 (2H, м), 3,66 (2H, с), 3,98 (3H, с), 4,30-4,45 (2H, м), 6,33 (1H, с), 6,74 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,21-7,25 (1H, м), 7,66 (1H, с), 7,85 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,4 Гц)

Пример 139

К суспензии 0,20 г 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в 2 мл метанола добавляют 0,28 г 28% раствора метоксид натрия/метанол, 94 мг 5-фтор-6-(пирролидин-1-ил)никотинальдегида и 28 мкл уксусной кислоты. Затем к ней добавляют 61 мг цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов 20 минут. К реакционной смеси добавляют хлороформ, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и воду. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 95:5-9:1, к нему добавляют простой диэтиловый эфир, и твердый продукт отфильтровывают с получением 91 мг 1-(2-(4-(((5-фтор-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта слабо-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,34-1,47 (2H, м), 1,85-1,99 (6H, м), 2,12-2,23 (2H, м), 2,47-2,55 (1H, м), 2,61-2,67 (2H, м), 2,92-3,01 (2H, м), 3,58-3,65 (4H, м), 3,67 (2H, с), 3,98 (3H, с), 4,33-4,40 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,18 (1H, д, J=15,6 Гц), 7,22-7,25 (1H, м), 7,81 (1H, с), 7,84 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,2 Гц)

Пример 140

С помощью такой же технологии, как в Примере 30, 1-(2-(4-(((5-(2-фурил)изоксазол-3-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-он получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 5-(2-фурил)изоксазол-3-карбальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,36-1,49 (2H, м), 1,87-1,97 (2H, м), 2,15-2,25 (2H, м), 2,52-2,62 (1H, м), 2,65 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,94-3,02 (2H, м), 3,93 (2H, с), 3,97 (3H, с), 4,36 (2H, т, J=7,1 Гц), 6,44 (1H, с), 6,53 (1H, дд, J=3,4, 1,7 Гц), 6,74 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,89 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,21-7,24 (1H, м), 7,54 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,84 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,0 Гц)

Пример 141

С помощью такой же технологии, как в Примере 134, 7-метокси-1-(2-(4-(((5-(2-тиенил)пиридин-3-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 5-(2-тиенил)никотинальдегида.

1H-ЯМР (D2O) δ: 2,04-2,19 (2H, м), 2,57-2,67 (2H, м), 3,24-3,38 (2H, м), 3,60-3,70 (2H, м), 3,75-3,86 (1H, м), 4,01-4,09 (2H, м), 4,06 (3H, с), 4,58-4,64 (2H, м), 4,71-4,87 (2H, м), 6,90 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,29 (1H, дд, J=5,0, 3,8 Гц), 7,48-7,59 (1H, м), 7,71-7,79 (2H, м), 8,07 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,43 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,74-8,94 (2H, м), 9,10-9,20 (1H, м)

Пример 142

С помощью такой же технологии, как в Примере 30, 7-метокси-1-(2-(4-(((6-(2-тиенил)пиридин-3-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-он получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 6-(2-тиенил)никотинальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,38-1,50 (2H, м), 1,87-1,97 (2H, м), 2,14-2,25 (2H, м), 2,49-2,70 (3H, м), 2,95-3,03 (2H, м), 3,84 (2H, с), 3,98 (3H, с), 4,35-4,39 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,09-7,14 (1H, м), 7,20-7,25 (1H, м), 7,38 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,57 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,61-7,72 (2H, м), 7,84 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,28 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,48-8,52 (1H, м)

Пример 143

С помощью такой же технологии, как в Примере 30, 7-фтор-1-(2-(4-(((5-(2-фурил)изоксазол-3-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-он получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 5-(2-фурил)изоксазол-3-карбальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,35-1,47 (2H, м), 1,87-1,96 (2H, м), 2,14-2,24 (2H, м), 2,53-2,60 (1H, м), 2,65 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,92-2,99 (2H, м), 3,93 (2H, с), 4,32 (2H, т, J=7,0 Гц), 6,44 (1H, с), 6,53 (1H, дд, J=3,2, 2,0 Гц), 6,86 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,89 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,50-7,58 (2H, м), 7,88 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,42 (1H, д, J=2,0 Гц)

Пример 144

К суспензии 60 мг 1-(2-(4-((3,4-дигидро-2H-пирано(2,3-c)пиридин-6-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в 2 мл метанола добавляют 60 мг 28% раствора метоксид натрия/метанол и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 4 часов. К ней добавляют воду и этилацетат, органический слой отделяют и водный слой насыщают хлоридом натрия, а затем экстрагируют этилацетатом дважды. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 1 мл этилацетата и добавляют при комнатной температуре 1 мл 4,0 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют этилацетат, и твердый продукт отфильтровывают с получением 31 мг 1-(2-(4-((3,4-дигидро-2H-пирано(2,3-c)пиридин-6-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта желтого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 2,00-2,12 (4H, м), 2,50-2,60 (2H, м), 2,92 (2H, т, J=6,2 Гц), 3,20-3,34 (2H, м), 3,60-3,74 (3H, м), 3,98-4,07 (2H, м), 4,05 (3H, с), 4,34 (2H, т, J=5,2 Гц), 4,43 (2H, с), 4,70-4,90 (2H, м), 6,89 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,48-7,52 (2H, м), 8,07 (1H, д, J=9,9 Гц), 8,18 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=1,7 Гц)

Пример 145

С помощью такой же технологии, как в Примере 1, трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-фтор-4-метил-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)(пиперидин-4-ил)карбамат получают из (7-фтор-4-метил-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида и трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,30-1,70 (13H, м), 2,07-2,25 (2H, м), 2,53 (3H, д, J=1,0 Гц), 2,59 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,94-3,02 (2H, м), 4,04-4,18 (1H, м), 4,20-4,48 (8H, м), 6,70-6,76 (2H, м), 7,41-7,48 (1H, м), 8,05 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=2,2 Гц)

Пример 146

С помощью такой же технологии, как в Примере 4, 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-4-метил-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-фтор-4-метил-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (D2O) δ: 2,01-2,16 (2H, м), 2,53-2,62 (2H, м), 2,56 (3H, с), 3,22-3,36 (2H, м), 3,60-3,67 (2H, м), 3,72-3,82 (1H, м), 3,97-4,08 (2H, м), 4,48-4,53 (2H, м), 4,57 (2H, с), 4,61-4,66 (2H, м), 4,70-4,78 (2H, м), 6,89 (1H, с), 7,53 (1H, с), 7,93 (1H, дд, J=10,4, 2,2 Гц), 8,41 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=2,2 Гц)

Пример 147

С помощью такой же технологии, как в Примере 30, 1-(2-(4-(((5-(2-фурил)пиридин-3-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-он получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид и 5-(2-фурил)никотинальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,38-1,54 (2H, м), 1,89-2,00 (2H, м), 2,14-2,28 (2H, м), 2,52-2,62 (1H, м), 2,66 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,97-3,05 (2H, м), 3,87 (2H, с), 3,98 (3H, с), 4,38 (2H, т, J=7,3 Гц), 6,52 (1H, дд, J=3,3, 1,8 Гц), 6,73-6,77 (2H, м), 7,23-7,27 (1H, м), 7,53 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,85 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,92-7,96 (1H, с), 8,28 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,44 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,82 (1H, д, J=2,0 Гц)

Пример 148

К раствору 72 мг трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-фтор-4-метил-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в 2,5 мл метанола добавляют при комнатной температуре 77 мг 28% раствора метоксид натрия/метанол и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют воду и хлороформ, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием элюента из хлороформа с получением 82 мг трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-метокси-4-метил-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде светло-маслянистого вещества коричневого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,32-1,72 (13H, м), 2,07-2,25 (2H, м), 2,51 (3H, д, J=1,0 Гц), 2,56-2,62 (2H, м), 2,96-3,05 (2H, м), 3,95 (3H, с), 4,05-4,17 (1H, м), 4,25-4,45 (8H, м), 6,62 (1H, д, J=1,0 Гц), 6,71-6,76 (1H, м), 7,16 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,05 (1H, с), 8,28 (1H, д, J=2,4 Гц)

Пример 149

С помощью такой же технологии, как в Примере 4, 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-4-метил-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-метокси-4-метил-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,98-2,14 (2H, м), 2,50-2,61 (2H, м), 2,54 (3H, с), 3,20-3,35 (2H, м), 3,58-3,66 (2H, м), 3,68-3,79 (1H, м), 3,95-4,09 (2H, м), 4,05 (3H, с), 4,45-4,50 (2H, м), 4,51 (2H, с), 4,56-4,62 (2H, м), 4,71-4,89 (2H, м), 6,77-6,80 (1H, м), 7,43 (1H, с), 7,46 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,35 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,3 Гц)

Пример 150

С помощью такой же технологии, как в Примере 1, трет-бутил (1-(2-(7-(дифторметокси)-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)карбамат получают из (7-(дифторметокси)-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида и трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,30-1,70 (13H, м), 2,08-2,26 (2H, м), 2,58-2,65 (2H, м), 2,92-3,01 (2H, м), 4,00-4,18 (1H, м), 4,22-4,48 (8H, м), 6,70 (1H, т, J=72,1 Гц), 6,73 (1H, с), 6,86 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,58 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,88 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,05 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=2,1 Гц)

Пример 151

С помощью такой же технологии, как в Примере 4, 7-(дифторметокси)-1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из трет-бутил (1-(2-(7-(дифторметокси)-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)карбамата.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,99-2,14 (2H, м), 2,50-2,60 (2H, м), 3,22-3,34 (2H, м), 3,59-3,78 (3H, м), 3,96-4,06 (2H, м), 4,44-4,50 (2H, м), 4,48 (2H, с), 4,54-4,60 (2H, м), 4,70-4,88 (2H, м), 7,01 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,06 (1H, т, J=72,2 Гц), 7,39 (1H, с), 7,87 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,10 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,33 (1H, с), 8,57 (1H, д, J=2,1 Гц)

Пример 152

К суспензии 86 мг 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в 4 мл метанола добавляют 33 мг 1,5-нафтиридин-3-карбальдегида, 0,12 г 28% раствора метоксид натрия/метанол и 12 мкл уксусной кислоты. Затем к ней добавляют 26 мг цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют хлороформ, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и воду. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на щелочном силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 87:13-85:15 с получением 11 мг 7-метокси-1-(2-(4-((1,5-нафтиридин-3-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде маслянистого вещества светло-желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,42-1,53 (2H, м), 1,93-2,00 (2H, м), 2,14-2,26 (2H, м), 2,56-2,69 (3H, м), 2,96-3,40 (2H, м), 3,98 (3H, с), 4,10 (2H, с), 4,35-4,39 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,21-7,25 (1H, м), 7,62 (1H, дд, J=8,5, 4,3 Гц), 7,84 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,31-8,34 (1H, м), 8,38-8,42 (1H, м), 8,97 (1H, дд, J=4,3, 1,6 Гц), 8,99 (1H, д, J=2,0 Гц)

Пример 153

С помощью такой же технологии, как в Примере 103, 1-(2-(4-(((6-(2-фурил)пиразин-2-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 6-(2-фурил)пиразин-2-карбальдегида.

1H-ЯМР (CD3OD) δ: 2,06-2,20 (2H, м), 2,46-2,59 (2H, м), 3,04-3,70 (5H, м), 3,85-4,01 (2H, м), 4,08 (3H, с), 4,59 (2H, с), 4,70-5,08 (2H, м), 6,70 (1H, дд, J=3,6, 1,8 Гц), 6,80 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,40 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,53-7,59 (1H, м), 7,79-7,82 (1H, м), 7,99 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,58 (1H, с), 9,02 (1H, с)

Пример 154

К раствору 0,10 г трет-бутил (1-(2-(7-бром-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)карбамата в 2 мл диоксана добавляют 90 мг 2-трибутилстаннилоксазола и 17 мг бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) в атмосфере азота и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 6 часов 30 минут. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования хлороформ:метанол = 98:2-95:5 с получением 87 мг трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-(1,3-оксазол-2-ил)-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в виде маслянистого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,30-1,86 (13H, м), 2,12-2,25 (2H, м), 2,67 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,97-3,06 (2H, м), 4,00-4,42 (9H, м), 6,71 (1H, с), 6,95 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,34 (1H, с), 7,86 (1H, с), 7,93 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,05 (1H, с), 8,44 (1H, с), 9,18 (1H, д, J=1,5 Гц)

Пример 155

С помощью такой же технологии, как в Примере 2, 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)-пиперидин-1-ил)этил)-7-(1,3-оксазол-2-ил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-(1,3-оксазол-2-ил)-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (D2O) δ: 2,00-2,15 (2H, м), 2,50-2,60 (2H, м), 3,24-3,36 (2H, м), 3,63-3,76 (3H, м), 3,95-4,15 (2H, м), 4,42-4,58 (6H, м), 4,70-4,95 (2H, м), 7,10 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,35 (1H, с), 7,45 (1H, с), 8,10 (1H, с), 8,14 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,31 (1H, с), 8,56 (1H, с), 9,19 (1H, д, J=1,5 Гц)

Пример 156

С помощью такой же технологии, как в Примере 154, трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(2-оксо-7-(1,3-тиазол-2-ил)-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамат получают из трет-бутил (1-(2-(7-бром-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)(2,3-дигидро(1,4)-диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,12-1,90 (13H, м), 2,10-2,23 (2H, м), 2,62-2,75 (2H, м), 2,98-3,08 (2H, м), 4,20-4,48 (9H, м), 6,70 (1H, с), 6,94 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,46-7,52 (1H, м), 7,92 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,95-7,99 (1H, м), 8,04 (1H, с), 8,42 (1H, с), 9,05 (1H, с)

Пример 157

С помощью такой же технологии, как в Примере 2, 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)-пиперидин-1-ил)этил)-7-(1,3-тиазол-2-ил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(2-оксо-7-(1,3-тиазол-2-ил)-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (D2O) δ: 2,03-2,18 (2H, м), 2,53-2,64 (2H, м), 3,24-3,39 (2H, м), 3,62-3,84 (3H, м), 3,99-4,10 (2H, м), 4,48-4,64 (6H, м), 4,70-4,90 (2H, м), 7,09 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,54 (1H, с), 7,84 (1H, д, J=3,2 Гц), 8,05 (1H, д, J=3,2 Гц), 8,12 (1H, д, J=9,9 Гц), 8,41 (1H, с), 8,48 (1H, с), 9,08 (1H, д, J=1,5 Гц)

Пример 158

С помощью такой же технологии, как в Примере 103, 7-фтор-1-(2-(4-((5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-карбальдегида.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,89-1,97 (4H, м), 2,04-2,15 (2H, м), 2,52-2,62 (2H, м), 2,94-3,01 (4H, м), 3,20-3,36 (2H, м), 3,63 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,68-3,78 (1H, м), 3,97-4,07 (2H, м), 4,49 (2H, с), 4,75-5,00 (2H, м), 7,00 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,96 (1H, д, J=10,5 Гц), 8,10 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,40 (1H, с), 8,57 (1H, с)

Пример 159

С помощью такой же технологии, как в Примере 134, 7-фтор-1-(2-(4-(((5-(2-фурил)-1,3-оксазол-2-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 5-(2-фурил)-1,3-оксазол-2-карбальдегида.

1H-ЯМР (D2O) δ: 2,00-2,14 (2H, м), 2,50-2,60 (2H, м), 3,20-3,34 (2H, м), 3,63 (2H, т, J=6,1 Гц), 3,68-3,80 (1H, м), 3,98-4,06 (2H, м), 4,62 (2H, с), 4,70-4,88 (2H, м), 6,60-6,70 (1H, м), 6,85 (1H, д, J=3,4 Гц), 6,99 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,40 (1H, с), 7,65 (1H, с), 7,95 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,10 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,56 (1H, с)

Пример 160

С помощью такой же технологии, как в Примере 117, 1-(2-(3-(((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-он получают из 1-(2-(3-(((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,90-1,04 (1H, м), 1,48-2,18 (6H, м), 2,47-2,54 (2H, м), 2,60-2,68 (2H, м), 2,89-2,98 (1H,m), 3,01-3,09 (1H, м), 3,74 (2H, с), 3,97 (3H, с), 4,24-4,43 (6H, м), 6,74 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,81 (1H, с), 7,27-7,28 (1H, м), 7,84 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,10 (1H, с), 8,27 (1H, д, J=2,4 Гц)

Пример 161

С помощью такой же технологии, как в Примере 8, 1-(2-(3-(((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)-метил)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из 1-(2-(3-(((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,33-1,50 (1H, м), 1,76-1,94 (1H, м), 1,99-2,17 (2H, м), 2,32-2,47 (1H, м), 2,88-3,13 (2H, м), 3,16-3,31 (2H, м), 3,54-3,68 (2H, м), 3,75-3,85 (1H, м), 3,95-4,04 (1H, м), 4,06 (3H, с), 4,44-4,65 (6H, м), 4,70-4,90 (2H, м), 6,91 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,51 (1H, с), 7,55 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,07 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,38 (1H, с), 8,43 (1H, д, J=2,3 Гц)

Пример 162

С помощью такой же технологии, как в Примере 103, 1-(2-(4-((3,4-дигидро-2H-пирано(3,2-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и 3,4-дигидро-2H-пирано(3,2-c)пиридин-7-карбальдегида.

1H-ЯМР (D2O) δ: 2,00-2,15 (4H, м), 2,50-2,64 (2H, м), 2,92 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,24-3,36 (2H, м), 3,64 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,68-3,80 (1H, м), 3,96-4,07 (2H, м), 4,51-4,59 (4H, м), 4,70-4,90 (2H, м), 7,00 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,38 (1H, с), 7,96 (1H, дд, J=10,4, 2,2 Гц), 8,11 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,44 (1H, с), 8,57 (1H, д, J=2,2 Гц)

Пример 163

С помощью такой же технологии, как в Примере 144, 1-(2-(4-((3,4-дигидро-2H-пирано(3,2-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из 1-(2-(4-((3,4-дигидро-2H-пирано(3,2-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она.

1H-ЯМР (D2O) δ: 2,00-2,15 (4H, м), 2,50-2,61 (2H, м), 2,92 (2H, т, J=6,2 Гц), 3,21-3,36 (2H, м), 3,64 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,68-3,79 (1H, м), 3,98-4,08 (2H, м), 4,05 (3H, с), 4,51-4,58 (2H, м), 4,56 (2H, с), 4,77-4,90 (2H, м), 6,88 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,37 (1H, с), 7,48 (1H, с), 8,06 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,41 (1H, с), 8,44 (1H, с)

Пример 164

С помощью такой же технологии, как в Примере 1, трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(2-оксо-7-(трифторметил)-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамат получают из (2-оксо-7-(трифторметил)-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида и трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,33-1,71 (13H, м), 2,10-2,26 (2H, м), 2,63 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,93-3,01 (2H, м), 4,07-4,18 (1H, м), 4,25-4,37 (8H, м), 6,71 (1H, с), 7,02 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,95 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,02 (1H, с), 8,05 (1H, с), 8,75 (1H, с)

Пример 165

К раствору 80 мг трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(2-оксо-7-(трифторметил)-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в 1,4 мл изопропилового спирта добавляют 57 мкл концентрированной соляной кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 1 часа 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердый продукт отфильтровывают с получением 70 мг 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-(трифторметил)-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,94-2,07 (2H, м), 2,44-2,52 (2H, м), 3,10-3,20 (2H, м), 3,50-3,63 (3H, м), 3,87-3,94 (2H, м), 4,29 (2H, с), 4,36-4,46 (4H, м), 4,75-4,85 (2H, м), 7,09 (1H, с), 7,17 (1H, д, J=10,0 Гц), 8,14-8,19 (2H, м), 8,39 (1H, с), 8,93 (1H, с)

Пример 166

С помощью такой же технологии, как в Примере 3, трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-фтор-6-метил-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамат получают из (7-фтор-6-метил-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида и трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,25-1,70 (13H, м), 2,05-2,25 (2H, м), 2,50-2,61 (2H, м), 2,58 (3H, д, J=2,9 Гц), 2,95-3,00 (2H, м), 4,01-4,20 (1H, м), 4,23-4,40 (8H, м), 6,72 (1H, с), 6,81 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,41 (1H, д, J=10,7 Гц), 7,81 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,05 (1H, с)

Пример 167

К раствору 0,48 г трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(1-(2-(7-фтор-6-метил-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)карбамата в 4,7 мл изопропилового спирта добавляют 0,44 мл концентрированной соляной кислоты, температуру повышают до 60°C и смесь перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,33 г 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-6-метил-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,99-2,14 (2H, м), 2,49-2,61 (2H, м), 2,59 (3H, д, J=2,4 Гц), 3,19-3,34 (2H, м), 3,56-3,74 (3H, м), 3,94-4,04 (2H, м), 4,39 (2H, с), 4,39-4,54 (4H, м), 4,73 (2H, т, J=6,0 Гц), 6,96 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,23 (1H, с), 7,88 (1H, д, J=10,5 Гц), 8,02 (1H, д, J=9,9 Гц), 8,23 (1H, с)

Пример 168

К 0,16 г 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-6-метил-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида добавляют хлороформ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют 2,6 мл метанола и 0,15 мл 28% раствора метоксид натрия/метанол и смесь нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к ней добавляют хлороформ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой и экстракт объединяют, полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 1,4 мл изопропилового спирта и 93 мкл концентрированной соляной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают на льду, и твердый продукт отфильтровывают с получением 0,15 г 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-6-метил-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,95-2,15 (2H, м), 2,50-2,60 (2H, м), 2,59 (3H, с), 3,30-3,35 (2H, м), 3,60-3,75 (3H, м), 3,95-4,10 (2H, м), 4,09 (3H, с), 4,38-4,55 (6H, м), 4,75-4,85 (2H, м), 6,91 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,27 (1H, с), 7,49 (1H, с), 8,04 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,26 (1H, с)

Пример 169

С помощью такой же технологии, как в Примере 78, трет-бутил (5-(((1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)амино)метил)пиразин-2-ил)карбамат получают из 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида и трет-бутил (5-формилпиразин-2-ил)карбамата.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,40-1,60 (11H, м), 1,87-1,97 (2H, м), 2,13-2,25 (2H, м), 2,49-2,58 (1H, м), 2,61-2,70 (2H, м), 2,95-3,05 (2H, м), 3,91 (2H, с), 3,98 (3H, с), 4,33-4,42 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,15-7,19 (1H, м), 7,84 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,20 (1H, с), 8,28 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,19 (1H, с)

Пример 170

С помощью такой же технологии, как в Примере 167, 1-(2-(4-(((5-аминопиразин-2-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-2(1H)-он гидрохлорид получают из трет-бутил (5-(((1-(2-(7-метокси-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)амино)метил)пиразин-2-ил)карбамата.

1H-ЯМР (D2O) δ: 1,97-2,13 (2H, м), 2,49-2,60 (2H, м), 3,19-3,34 (2H, м), 3,57-3,74 (3H, м), 3,96-4,07 (2H, м), 4,04 (3H, с), 4,30-4,38 (2H, м), 4,78-4,80 (2H, м), 6,85-6,91 (1H, м), 7,43-7,52 (1H, м), 7,98-8,32 (2H, м), 8,06 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,40 (1H, д, J=2,2 Гц)

Пример 171

К раствору 211 мг 1-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она и 120 мг 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-b)пиридин-7-карбальдегида в 22 мл хлороформа добавляют 88 мг уксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционной смеси добавляют 232 мг триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают в течение 2 часов. К ней добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяют. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием силикагеля: Silica Gel 60N производства KANTO CHEMICAL CO., INC. и элюента хлороформ:метанол = 10:1 с получением 185 мг 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-b)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

К раствору 185 мг 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-b)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она в 4 мл этилацетата добавляют 2 мл 4 моль/л раствора соляная кислота/этилацетат и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Твердый продукт отфильтровывают с получением 244 мг 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-b)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-она гидрохлорида в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,01-2,12 (2H, м), 2,34-2,41 (2H, м), 3,17 (2H, с), 3,24-3,35 (3H, м), 3,75-3,82 (2H, м), 4,11-4,17 (2H, м), 4,25-4,30 (2H, м), 4,41-4,45 (2H, м), 4,59-4,65 (2H, м), 6,89 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,61-7,67 (1H, м), 7,90-7,95 (1H, м), 8,01 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,32-8,39 (1H, м), 8,60-8,65 (1H, м), 9,61-9,76 (3H, м), 10,79-11,02 (1H, м)

Пример 172

К 7,00 г (7-бром-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)ацетальдегида добавляют раствор 10,07 г трет-бутил (2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)(пиперидин-4-ил)карбамата в 140 мл хлороформа и 1,57 г уксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 часов, затем к ней добавляют 8,77 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют 140 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, органический слой отделяют, затем промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием силикагеля: Chromatorex-NH производства Fuji Silysia Chemical Ltd. и градиент элюирования с гексан:этилацетат = 50:50-5:95, а затем перекристаллизуют в 24 мл этанола с получением 11,26 г трет-бутил (1-(2-(7-бром-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)карбамата в виде твердого продукта белого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,32-1,55 (9H, м), 1,69 (4H, м), 2,20 (2H, м), 2,62 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,97 (2H, д, J=11,5 Гц), 4,12 (1H, с), 4,27 (4H, м), 4,32 (4H, м), 6,72 (1H, с), 6,90 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,85 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,01 (1H, с), 8,06 (1H, с), 8,54 (1H, д, J=1,4 Гц)

Пример 173

К 0,51 г трет-бутил (1-(2-(7-бром-2-оксо-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)(2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)карбамата добавляют 18 мл 2 моль/л раствора соляная кислота/этанол при комнатной температуре, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 59 часов и при 50°C в течение 9 часов, а затем полученный твердый продукт отфильтровывают. Затем твердый продукт суспендируют в 3 мл хлороформа, к нему добавляют 5 мл трифторуксусной кислоты, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 100 минут, а затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток загружают 10 мл хлороформа и 3 мл воды и доводят pH до 10 с помощью 2 моль/л водного раствора гидроксида натрия, а затем органический слой отделяют. Водный слой дважды экстрагируют хлороформом и объединяют с органическим слоем, полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 2 мл этилацетата и 3 мл этанола и к нему добавляют 10 мл 2 моль/л ра