5-[1'-(декагидро-7-гидрокси-1,1,3a,7-тетраметил-1н-циклопропа[a]нафталин-4-ил)-3'-метилбутил]-2,4,6-тригидрокси-1,3-бензолдикарбоксальдегид в качестве лекарственных средств

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей, в качестве действующего начала по меньшей мере одно соединение, выбранное из 5-[(1'R)-1'-[(1аS,3аS,4S,7R,7аR,7bS)-декагидро-7-гидрокси-1,1,3а,7-тетраметил-1Н-циклопропа[А]нафталин-4-ил]-3'-метилбутил]-2,4,6-тригидрокси-1,3-бензолдикарбоксальдегида и 5-[(1'S)-1'-[(1аS,3аS,4S,7R,7аR,7bS)-декагидро-7-гидрокси-1,1,3а,7-тетраметил-1Н-циклопропа[А]нафталин-4-ил]-3'-метилбутил]-2,4,6-тригидрокси-1,3-бензолдикарбоксальдегида, в комбинации с приемлемым носителем, предназначенной для лечения и/или профилактики нарушений или патологий, являющихся следствием расстройства обратного захвата следующих нейромедиаторов: дофамина, серотонина и/или норадреналина, а также к применению по меньшей мере одного соединения, выбранного из 5-[(1'R)-1'-[(1аs,3аS,4S,7R,7аR,7bS)-декагидро-7-гидрокси-1,1,3а,7-тетраметил-1Н-циклопропа[А]нафталин-4-ил]-3'-метилбутил]-2,4,6-тригидрокси-1,3-бензолдикарбоксальдегида и 5-[(1'S)-1'-[(1аS,3аS,4S,7R,7аR,7bS)-декагидро-7-гидрокси-1,1,3а,7-тетраметил-1Н-циклопропа[А]нафталин-4-ил]-3'-метилбутил]-2,4,6-тригидрокси-1,3-бензолдикарбоксальдегида, для получения лекарственного средства. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 пр., 1 табл.

 

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), принадлежащим к семейству макрокарпалей, а также к их применению в качестве лекарственных средств. Предпочтительно, указанные соединения используют для получения лекарственного средства или пищевой добавки, предназначенных для лечения и/или для профилактики нарушений или патологий, являющихся следствием расстройства обратного захвата следующих нейромедиаторов: дофамин, серотонин и/или норадреналин.

Макрокарпали представляют собой соединения химического семейства ацилфлороглюцинолов. В растительном мире они присутствуют главным образом у различных видов рода Eucalyptus.

Косметические свойства были описаны для, среди прочих, макрокарпалей L и M (JP 2001055325 и SHIBUYA Y. et al, 2001 - Isolation and structure determination of new Macrocarpals from a Herbal Medecine, Eucalyptus globulus Leaf - Natural Medecines 55 (1), 28-31).

Проводя активные исследования на ингибиторах обратного захвата нейромедиаторов, авторы изобретения совершенно неожиданно установили, что новые соединения семейства макрокарпалей, и в частности макрокарпали L и M, демонстрируют фармакологические свойства в этой области.

Один из объектов настоящего изобретения состоит в получении новых химических соединений формулы (I), для которых могут быть рассмотрены терапевтические применения.

Настоящее изобретение относится, таким образом, также к указанным соединениям формулы (I) в качестве лекарственных средств, а также к фармацевтическим композициям или к пищевым добавкам, включающим в качестве действующего начала по меньшей мере одно соединение формулы (I).

Наконец, другой объект настоящего изобретения относится к применению указанных соединений (I) для лечения и/или профилактики неврологических, психиатрических нарушений или патологий и связанных с ними расстройств, функциональных соматических расстройств, ожирения, избытка массы тела и зависимостей от вызывающих зависимость веществ, являющихся следствием расстройства обратного захвата дофамина, и/или серотонина, и/или норадреналина.

Соединения согласно настоящему изобретению отвечают следующей общей формуле (I)

Эмпирическая формула: C₂₈H₄₀O₆.

Молекулярная масса 472 г/моль.

Под «соединениями формулы (I)» в рамках настоящего изобретения понимают совокупность энантиомерных и диастереоизомерных форм 5-[1'-(декагидро-7-гидрокси-1,1,3a,7-тетраметил-1H-циклопропа[A]нафталин-4-ил)-3'-метилбутил]-2,4,6-тригидрокси-1,3-бензолдикарбоксальдегида, а также их смеси.

Ниже заявитель уточняет использованную нумерацию углеродов:

Эта формула (I) включает 7 асимметрических атомов углерода, схематично показанных в нижеследующей формуле как «C*»:

Настоящее изобретение охватывает новые соединения, отвечающие формуле (I), за исключением двух следующих форм:

• 5-[(1'R)-1'-[(1aS,3aS,4S,7R,7aR,7bS)-декагидро-7-гидрокси-1,1,3a,7-тетраметил-1H-циклопропа[A]нафталин-4-ил]-3'-метилбутил]-2,4,6-тригидрокси-1,3-бензолдикарбоксальдегид и

• 5-[(1'S)-1'-[(1aS,3aS,4S,7R,7aR,7bS)-декагидро-7-гидрокси-1,1,3a,7-тетраметил-1H-циклопропа[A]нафталин-4-ил]-3'-метилбутил]-2,4,6-тригидрокси-1,3-бензолдикарбоксальдегид.

Другой объект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), таким как определенные на предыдущей странице, для которых первое терапевтическое применение только что было установлено заявителем.

Эти соединения формулы (I), используемые индивидуально или в смеси, в качестве лекарственных средств также описаны таким образом в настоящем изобретении.

Предпочтительно, указанные соединения (I) в качестве лекарственных средств согласно изобретению выбраны из группы, состоящей из следующих соединений:

• 5-[(1'R)-1'-[(1aS,3aS,4S,7R,7aR,7bS)-декагидро-7-гидрокси-1,1,3a,7-тетраметил-1H-циклопропа[A]нафталин-4-ил]-3'-метилбутил]-2,4,6-тригидрокси-1,3-бензолдикарбоксальдегид формулы, приведенной далее:

(макрокарпаль L)

• 5-[(1'S)-1'-[(1aS,3aS,4S,7R,7aR,7bS)-декагидро-7-гидрокси-1,1,3a,7-тетраметил-1H-циклопропа[A]нафталин-4-ил]-3'-метилбутил]-2,4,6-тригидрокси-1,3-бензолдикарбоксальдегид формулы, приведенной далее:

(макрокарпаль М)

• 5-[(1'R)-1'-[(1aR,3aS,4S,7R,7aR,7bR)-декагидро-7-гидрокси-1,1,3a,7-тетраметил-1H-циклопропа[A]нафталин-4-ил]-3'-метилбутил]-2,4,6-тригидрокси-1,3-бензолдикарбоксальдегид и

• 5-[(1'S)-1'-[(1aR,3aS,4S,7R,7aR,7bR)-декагидро-7-гидрокси-1,1,3a,7-тетраметил-1H-циклопропа[A]нафталин-4-ил]-3'-метилбутил]-2,4,6-тригидрокси-1,3-бензолдикарбоксальдегид

используемых индивидуально или в смеси.

В частном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) получают исходя из растительного экстракта. Предпочтительно растительный экстракт получают из эвкалипта.

Под "эвкалиптом" в рамках настоящего изобретения понимают виды, принадлежащие преимущественно подродам Eudesmia, Symphomyrtus и Corymbia и особенно следующие виды: Eucalyptus globulus L., Eucalyptus pulverulenta Sims, Eucalyptus kartzoffiana L. A. S. Johnson 1 Blaxell, Eucalyptus macrocarpa Hook., Eucalyptus cinerea F. Muell.ex Benth., Eucalyptus dorrigoensis (Blakely) L.A.S. Johnson 1 K. D. Hill, Eucalyptus leptopoda Benth., Eucalyptus occidentalis Endl., Eucalyptus viridis R. T. Baker, Eucalyptus polybractea R.T. Baker et Eucalyptus smithii R.T. Baker.

Эти примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его объема.

Предпочтительно экстракт эвкалипта получают исходя из листьев, цветков, плодов, семян, побегов или стебля эвкалипта, предпочтительно из листьев эвкалипта.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям или к пищевым добавкам, включающим в качестве действующего начала по меньшей мере одно соединение формулы (I). Предпочтительно соединения формулы (I) включены в форме содержащих их растительных экстрактов.

В частном варианте осуществления настоящего изобретения массовая фракция соединения (I) согласно изобретению и предпочтительно макрокарпаля L или макрокарпаля M в экстракте эвкалипта превышает 0,05% и строго ниже 90%.

Указанный растительный экстракт, в том числе экстракт эвкалипта, может быть получен способом экстракции, осуществляемым путем проведения обычных стадий, известных специалисту.

Листья, цветки, плоды, семена, побеги или стебель эвкалипта (Eucalyptus sp.) или смесь этих частей измельчают, затем экстрагируют органическим растворителем, который может представлять собой алкан (пентан, гексан, гептан, октан, циклогексан), оксид простого эфира (тетрагидрофуран, диоксан, простой диэтиловый эфир), сложный эфир (этилацетат, изопропилацетат), спирт (метанол, этанол, пропанoл, изопропанoл, бутанол, октанол), кетон (метилэтилкетон, метилизобутилкетон), галогензамещенный углеводород (хлорформ, дихлорметан) или смесь воды и одного или нескольких органических растворителей, смешивающихся с водой (например, водно-спиртовая смесь).

Экстракцию осуществляют в отношении растение/растворитель, составляющем от приблизительно 1/1 до приблизительно 1/20, и она может быть повторена 2-3 раза. Температура растворителя для экстракции может быть равной температуре окружающей среды или большей, которая может достигать температуры кипения используемого растворителя. Время контакта растения с растворителем составляет от приблизительно 30 мин до приблизительно 72 часов.

Затем осуществляют разделение твердой/жидкой фаз, причем растение отделяют от растворителя фильтрацией или центрифугированием.

Полученный фильтрат может быть либо

- высушен непосредственно общим выпариванием растворителя для экстракции и составить окончательный экстракт;

- либо более или менее сконцентрирован.

В случае смешанного растворителя для экстракции (например, водно-спиртовой смеси), концентрацию продолжают до выпаривания присутствующего органического растворителя. В случае органического растворителя в полученный концентрат добавляют некоторое количество воды. Стадию очистки жидкость-жидкость осуществляют, добавляя к водной фазе растворитель, не смешиваемый с ней, который может представлять собой алкан (например, гексан), оксид простого эфира (например, простой диэтиловый эфир), сложный эфир (например, этилацетат), спирт (например, бутанол), кетон (например, метилэтилкетон) или галогензамещенный углеводород (например, хлороформ). Осуществляют одну, две или три экстракции жидкость-жидкость. Объединенные органические фазы могут быть высушены на сульфате натрия до полного высушивания.

Полученные растворы концентрируют в вакууме и при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения.

Высушивание конечного экстракта осуществляют путем лиофилизации или более классическими средствами высушивания, известными специалисту (распыление, сушильный шкаф, …).

Предпочтительно, температуры высушивания не превышают приблизительно 60°C.

Экстракт может быть стабилизирован добавлением антиоксиданта, такого как, например, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, в количествах, составляющих от приблизительно 0,05 до приблизительно 1 г на 100 г сухого экстракта.

Полученный таким образом экстракт включает массовую фракцию соединения формулы (I) более 0,05% и строго менее 5%, предпочтительно указанная массовая фракция составляет приблизительно 0,8%.

Экстракт, полученный выше, может быть обогащен соединениями формулы (I) и особенно макрокарпалем L или макрокарпалем М.

Под «экстрактом эвкалипта, обогащенным макрокарпалем L или M» в рамках настоящего изобретения понимают экстракт эвкалипта, в котором массовая фракция макрокарпаля L или M превышает или равна 5% и строго ниже 90%, предпочтительно превышает или равна 5% и ниже 50%, более предпочтительно превышает или равна 5% и ниже 30% и еще более предпочтительно превышает или равна 5% и ниже 15%.

Способ получения указанного экстракта состоит из следующих стадий:

- измельчение листьев, и/или цветков, и/или плодов, и/или семян, и/или побегов, и/или стебля эвкалипта;

- по меньшей мере одна экстракция органическим растворителем или смесью воды и органического растворителя, смешивающегося с водой.

Экстракцию осуществляют в отношении растение/растворитель, составляющем от приблизительно 1/1 до приблизительно 1/20, и она может быть повторена 2-3 раза. Температура растворителя для экстракции может быть равной температуре окружающей среды или большей, которая может достигать температуры кипения используемого растворителя. Время контакта растения с растворителем составляет от приблизительно 30 мин до приблизительно 72 часов.

Предпочтительно растворитель выбирают из группы, состоящей из алкана (пентана, гексана, гептана, октана, циклогексана), оксида простого эфира (тетрагидрофурана, диоксана, простого диэтилового эфира), сложного эфира (этилацетата, изопропилацетата), спирта (метанола, этанола, пропанoла, изопропанoла, бутанола, октанола), кетона (метилэтилкетона, метилизобутилкетона), галогензамещенного углеводорода (хлороформа, дихлорметана) или смеси воды и органических растворителей, смешивающихся с водой (например, водно-спиртовой смеси).

Предпочтительно растворителем для экстракции является дихлорметан или изопропилацетат.

- В случае растворителя для экстракции, смешиваемого с водой, фильтрат высушивают, затем растворяют в растворителе, не смешивающемся с водой.

В случае растворителя, не смешиваемого с водой, фильтрат концентрируют.

- Разделение твердой/жидкой фаз способами, известными специалисту.

В предпочтительном способе осуществления изобретения, одну или несколько экстракций жидкость-жидкость осуществляют добавлением основания, предпочтительно карбоната натрия (Na₂CO₃). Объединенные основные водные фазы подкисляют добавлением кислоты, предпочтительно соляной кислоты (HCl), затем экстрагируют с осуществлением от одной до нескольких экстракций жидкость-жидкость, осуществляемых с использованием растворителя, не смешивающегося с водой. Предпочтительно подкисление ведет к pH, приблизительно равному 1.

Объединенные органические фазы могут быть высушены на сульфате натрия, затем сконцентрированы в вакууме при температуре, варьирующей от температуры окружающей среды до температуры кипения.

Концентрат высушивают с использованием обычных средств высушивания (распыление, сушильный шкаф, …) при температурах, предпочтительно не превышающих 60°C, он и составляет экстракт, обогащенный макрокарпалем L или макрокарпалем М. Этот экстракт может быть стабилизирован добавлением антиоксиданта, такого как, например, аскорбиновая кислота или лимонная кислота, в количествах, составляющих от 0,05 до 1 г на 100 г сухого экстракта.

В частном варианте осуществления изобретения растворитель для экстракции может представлять собой суперкритическую жидкость.

Листья, цветки, плоды, семена, побеги или стебель эвкалипта (Eucalyptus sp.) или смесь этих частей, измельчают или нет, затем экстрагируют суперкритической жидкостью, которая может представлять собой диоксид углерода.

Первую экстракцию суперкритическим CO₂ предпочтительно осуществляют в следующих условиях:

- температура жидкости от приблизительно 40°C до приблизительно 80°C и предпочтительно от приблизительно 40°С до приблизительно 60°C;

- давление от приблизительно 80 бар до приблизительно 250 бар и предпочтительно от приблизительно 100 бар до приблизительно 200 бар;

- время экстракции от приблизительно 1 часа до приблизительно 6 часов;

- расход жидкости определяется специалистом в зависимости от количества вещества, которое требуется экстрагировать, и размера используемого автоклава. Предпочтительно, расход CO₂, используемый в способе согласно настоящему изобретению, составляет от 2 до 15 кг/час, предпочтительно от 8 до 12 кг/час;

• для количества растения, составляющего от 200 до 1000 г, предпочтительно приблизительно 500 г,

• и для автоклава емкостью, составляющей от 2 до 10 литров, предпочтительно приблизительно 5 литров.

В течение этой первой стадии экстракции возможно добавлять органический сорастворитель из группы спиртов (в т.ч. этанол), оксидов простых эфиров, сложных эфиров или смесь двух или несколько из этих растворителей.

Экстрагированное таким образом растение может быть подвергнуто затем второй экстракции. Жидкость для экстракции предпочтительно, представляет собой суперкритический CO₂ с сорастворителем или без сорастворителя. Операционные условия являются следующими:

- температура жидкости от приблизительно 40°C до приблизительно 80°C и предпочтительно от приблизительно 40°С до приблизительно 60°C;

- давление от приблизительно 80 бар до приблизительно 250 бар и предпочтительно от приблизительно 100 бар до приблизительно 200 бар;

- расход жидкости от 2 до 15 кг/час, предпочтительно от 8 до 12 кг/час;

• для количества растения, составляющего от 200 до 1000 г, предпочтительно приблизительно 500 г,

• и для автоклава емкостью, составляющей от 2 до 10 литров, предпочтительно приблизительно 5 литров.

Предпочтительно экстракцию осуществляют при массовом отношении растение/coрастворитель, составляющем приблизительно от 1/0,1 до 1/5.

Эта вторая стадия экстракции может быть при необходимости повторена. Время экстракции составляет от приблизительно 1 часа до приблизительно 3 часа на одну дополнительную стадию экстракции.

Затем осуществляют упаривание полученного экстракта.

Специалист может адаптировать операционные условия этого способа с использованием суперкритической жидкости, чтобы получать более или менее обогащенный экстракт эвкалипта.

Высушивание конечного экстракта осуществляют лиофилизацией или более классическими средствами высушивания, известными специалисту (распыление, сушильный шкаф, …). Предпочтительно температуры высушивания не превышают приблизительно 60°C.

Экстракт может быть стабилизирован добавлением антиоксиданта, такого как, например, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, в количествах, составляющих от приблизительно 0,05 до приблизительно 1 г на 100 г сухого экстракта.

Предпочтительно указанные соединения (I), в том числе макрокарпаль L и макрокарпаль M, могут быть выделены исходя из растительного экстракта. Предпочтительно растительный экстракт представляет собой экстракт эвкалипта.

Способы, позволяющие осуществить их очистку, являются обычными известными специалисту методами хроматографии. Экстракты разделяют на препаративной колонке, имеющей в качестве стационарной фазы обратную фазу, преимущественно фазу Symetry Shield®, 5 мкм (Waters), а в качестве мобильной фазы смесь ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в пропорциях 95/5/0,1%.

Чистота соединения формулы (I) в такой фракции превышает или равна 90%.

Предпочтительно чистота макрокарпаля L или макрокарпаля M в такой фракции превышает или равна 90%.

Авторы настоящего изобретения показали влияние соединений формулы (I) согласно изобретению на обратный захват нейромедиаторов.

В рамках настоящего изобретения под "нейромедиаторами" понимают дофамин, и/или серотонин, и/или норадреналин.

В силу своих фармакологических свойств как ингибиторов обратного захвата этих нейромедиаторов, указанные соединения формулы (I) особенно пригодны для получения лекарственного средства или пищевой добавки, предназначенных для лечения и/или профилактики многочисленных нарушений или патологий, являющихся результатом дефицита дофамина, и/или серотонина, и/или норадреналина.

Среди нарушений или патологий, которые могут быть подвергнуты лечению и/или профилактике при помощи по меньшей мере одного соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, необходимо назвать в качестве не ограничительных и иллюстративных примеров

- неврологические заболевания, нарушения или расстройства, такие как нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, болезнь Паркинсона, церебро-сосудистые нарушения, черепно-мозговые травмы), боковой амиотрофический склероз, старческие деменции, лобно-височные деменции, сосудистые деменции, мигрень, нейропатические боли центрального происхождения;

- психиатрические заболевания, нарушения или расстройства, такие как депрессия (эндогенная, резистентная, реактивная или ятрогенная), депрессивный статус, шизофрения, биполярное расстройство, генерализованная тревожность, заболевания, связанные со стрессом, панические атаки, обсессивно-компульсивные расстройства, синдромы посттравматических стрессов, расстройства внимания и гиперактивности, расстройства пищевого поведения (в частности, булимия, анорексия), фобии (в частности, агорафобия), аутизм;

- расстройства памяти, внимания и бдительности, ассоциированные с неврологическими и психиатрическими заболеваниями, нарушениями или расстройствами;

- функциональные соматические расстройства, такие как синдром хронической усталости, фибромиалгия, синдром раздраженного кишечника, гастроэзофаиальный рефлюкс, снижение либидо, нарушения эрекции, недержание мочи;

- ожирение, избыток массы тела;

- зависимость от вызывающих зависимость веществ, в частности никотина, алкоголя, опиатов, каннабиноидов, психостимуляторов.

Действительно, лекарственное средство или пищевая добавка согласно изобретению предпочтительно предназначено:

• для лечения зависимости от вызывающих зависимость веществ, и особенно в течение предварительного этапа прекращения табакокурения, способствуя, среди прочего, снижению потребления и/или уменьшению связанных с этим симптомов, таких как тревожные и/или депрессивные состояния;

• для индукции синдрома отмены никотина, алкоголя, опиатов, каннабиноидов, психостимуляторов, что позволяет, таким образом, прекратить их потребление,

• для профилактики срывов у абстинентов и для поддержания абстиненции;

• для предупреждения и/или уменьшения симптомов, ассоциированных с синдромом отмены никотина, алкоголя, опиатов, каннабиноидов, психостимуляторов, таких как тревожные и/или депрессивные состояния.

Специалист может определить другие патологии, для лечения которых требуется такое ингибирование. Заявитель уточняет здесь, не ограничивающим образом, некоторые библиографические ссылки, в которых показана связь между патологиями и их лечением при помощи тройного ингибитора обратного захвата дофамина, и/или серотонина, и/или норадреналина. Представлен пример для каждой "группы ".

Дофамин, серотонин и норадреналин способствуют развитию и сохранению нейронов (LAUDER J.M., Trends Neurosci, 1993, 16; 233). Некоторые неврологические патологии, такие как болезнь Паркинсона (Hornykiewicz O., Adv Cytopharmacol. 1971, 1; 369) возникают в результате дефицита дофамина; ингибиторы моноаминоксидаз, которые увеличивают уровень дофамина, серотонина и норадреналина, используют для лечения болезни Паркинсона и других неврологических расстройств (Ebadi M., Curr Drug Targets. 2006, 7; 1513). Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению могут быть предпочтительно использованы, таким образом, в лечении этих неврологических заболеваний.

Депрессия представляет собой часто встречающуюся патологию настроения, характеризующуюся чувствами интенсивной грусти, пессимистических мыслей, снижением самооценки, часто сопровождается потерей ориентиров, снижением энтузиазма и либидо. Неспособность испытывать удовольствие от обычно приятных занятий, также известная под названием ангедонии, также рассматривается как симптом, часто наблюдаемый при депрессии. Депрессию лечат в настоящее время селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, такими как флуоксетин, циталопрам или пароксетин, селективными ингибиторами обратного захвата норадреналина, такими как ребоксетин, или смешанными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, такими как милнаципран или венлафаксин. Между тем важную роль в механизмах удовольствия и мотивации отводят допаминергическим нейронам, простирающимся в отдел мозга, называемый nucleus accumbens (Koob G.F. Sem. Neurosci. 1992, 4, 139; Salamone J.D. Behav. Brain Res. 1994, 61, 117). Симптомы депрессии могут быть, таким образом, предпочтительно подвергнуты лечению ингибитором обратного захвата дофамина, серотонина и норадреналина, таким как соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению.

Абсорбция веществ, вызывающих зависимость, в том числе никотина, увеличивает внеклеточные уровни дофамина в вентральном стриатуме у животных (Di Chiara G et Imperato A., Proc Natl Acad Sci U S A. 1988, 85; 5274) и человека (Brody et al., Am J Psychiatry, 2004, 161; 1211). Лишение никотина может сопровождаться депрессивным синдромом (Wilhelm K et al., Drug Alcohol Rev, 2006, 25; 97). Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению могут быть предпочтительно использованы, таким образом, в качестве средств для заместительной терапии при лечении зависимости от вызывающих зависимость веществ, таких как никотин, и для профилактики или лечения депрессивного синдрома, ассоциированного с синдромом отмены.

Функциональные расстройства, также называемые соматотропными, представляют собой расстройства, которые касаются основных физиологических функций и которые, по-видимому, не вызваны органическими повреждениями, но связаны с функционированием органов (печень, сердце...). Функциональные соматические расстройства могут лежать в основе заболевания, которое разовьется впоследствии. Среди этих расстройств фибромиалгия представляет собой расстройство, при котором сочетаются диффузные или локализованные боли, хроническая усталость, депрессивные симптомы, расстройства памяти и концентрации (ROOKS DS., Curr Opin Rheumatol. 2007, 19; 111). Симптомы фибромиалгии лечат смешанными ингибиторами обратного захвата норадреналина/серотонина (Vitton O., Hum Psychopharmacol. 2004, 19 Suppl 1:S27). Добавление компонента, способствующего допаминергическому тонусу, такого как соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению, является предпочтительным для получения лекарственного средства или пищевой добавки, предназначенных для лечения и/или профилактики функциональных соматических расстройств.

Предпочтительно указанное лекарственное средство находится в пероральной, инъецируемой или трансдермальной форме.

Предпочтительно пероральную форму выбирают из группы, состоящей из таблетки, желатиновой капсулы, капсулы, жидких препаратов, таких как сиропы, питьевые растворы или порошки для получения питьевых суспензий.

Предпочтительно указанную пищевую добавку (которая может быть нутрицевтической или диететической) составляют в форме доз, а именно в таких формах, как желатиновые капсулы, пастилки, таблетки, пилюли и другие подобные формы, а также пакетики с порошком, ампулы с жидкостью, флаконы, снабженные пипеткой, и другие аналогичные формы жидких препаратов или препаратов в виде порошка, предназначенных для приема в виде отмеренных единиц, содержащих небольшие количества.

Изобретение будет лучше понято при помощи следующих примеров, которые тем не менее не ограничивают его объема.

Пример 1. Получение макрокарпаля L исходя из экстракта Eucalyptus globulus.

Листья Eucalyptus globulus измельчали, затем экстрагировали 5 объемами дихлорметана. Экстракцию осуществляли два раза при нагревании с обратным холодильником в течение 1 часа.

Затем осуществляли фильтрацию в вакууме. Объединенные фильтраты концентрировали до 2 объемов.

Три экстракции жидкость-жидкость осуществляли добавлением одного объема 0,1 М карбоната натрия (Na₂CO₃).

Объединенные основные водные фазы подкисляли добавлением 1 М соляной кислоты (HCl) до получения pH, приблизительно равного 1, затем экстрагировали 3 экстракциями жидкость-жидкость с использованием дихлорметана. Органические фазы высушивали на сульфате натрия, затем концентрировали и высушивали в вакууме при 60°C максимум. Полученный сухой остаток содержит массовую фракцию макрокарпаля L 1,5%. Полученный таким образом экстракт разделяли на колонке с силикагелем с периодическим градиентом толуол/ацетон, изменяющимся в следующих пропорциях: толуол 100%, толуол/ацетон 99/1, ацетон 100%. Фракцию толуол/ацетон 99/1, содержащую макрокарпаль L, упаривают, высушивают, затем очищают на препаративной колонке, имеющей в качестве стационарной фазы обратную фазу Symetry Shield®, 5 мкм (Waters), а в качестве мобильной фазы смесь ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в пропорциях 25/75/0,1%.

Чистота макрокарпаля L в полученной фракции составляет приблизительно 97%.

Данные ЯМР выделенной молекулы являются следующими:

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-д₅), δ ч./млн: 0,62 (т, J=8,54 Гц, 1H), 0,91 (дд, J=9,16, 5,80 Гц, 1H), 0,97 (д, J=6,41 Гц, 3H), 0,99-1,05 (м, 1H), 1,06 (д, J=6,10 Гц, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,11 (с, 3H), 1,24 (с, 3H), 1,42-1,46 (м, 1H), 1,44 (с, 3H), 1,50-1,65 (м, 3H), 1,66-1,77 (м, 2H), 1,90 (тд, J=13,12, 3,36 Гц, 1H), 1,92-2,02 (м, 1H), 2,07 (дт, J=12,28, 3,01 Гц, 1H), 2,13-2,24 (м, 2H), 2,74 (тд, J=12,21, 3,05 Гц, 1H), 3,86 (дт, J=11,37, 4,54 Гц, 1H), 10,56 (с, 1H), 10,57 (с, 1H).

¹³C ЯМР (125 МГц, пиридин-д₅), δ, ч/млн: 16,3, 16,5, 17,1, 17,8, 19,2, 22,3, 22,4, 24,4, 25,0, 25,7, 27,8, 30,1, 32,3, 39,0, 39,3, 44,9, 45,4, 52,3, 54,0, 72,2, 107,0, 107,6, 107,8, 171,6, 172,1, 173,0, 192,2, 192,4.

Пример 2. Определение 50% ингибирующей концентрации (CI ₅₀ ) макрокарпаля L, полученного согласно примеру 1, в отношении обратного захвата нейромедиаторов по сравнению с обратным захватом гиперфорина.

Тесты на захват были осуществлены in vitro на синапсах крыс.

1) Оценка обратного захвата серотонина (или 5-HT)

Протокол, использованный для этой оценки, был описан в Perovic, S. and MULLER W.E.G., 1995 - Pharmacological profile of hypericum extract: effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors, Arzneim-Forsch. Drug Res., 45: 1145-1148.

Принцип состоял в следующем.

Синапсы, полученные из мозга крыс, инкубировали в течение 15 мин при 37°C с 0,1 мкCi [³H]-серотонина в присутствии или в отсутствие (контроль) соединения, полученного согласно примеру 1, или имипрамина (эталон) в буфере, содержащем 118 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2,5 мМ MgSO₄, 1,2 мМ NaH₂PO₄, 25 мМ NaHCO₃, 11 мМ глюкозы, 10 мкМ EGTA и 50 мкМ аскорбиновой кислоты (рH=7,4).

Базовую активность определяли, инкубируя эту смесь в течение 15 мин при 37°C в присутствии 10 мкМ имипрамина, чтобы блокировать обратный захват.

После инкубации образцы быстро фильтровали в вакууме через фильтры из стекловолокна (GB/B, Packard) и промывали два раза ледяным инкубационным буфером, чтобы удалить свободный [³H]-серотонин. Фильтры высушивали и оставшуюся радиоактивность измеряли сцинтилляционным счетчиком (Topcount, Packard), используя сцинтилляционный коктейль (Microscint O, Packard).

2) Оценка обратного захвата дофамина (или DA)

Протокол, использованный для этой оценки, был описан в Janowsky A. Berger P., Vocci F., Labarca R., Skolnick P., and Paul S.M., 1996 - Charcaterization of sodium-dependent [³H]GBR-12935 binding in brain: a radioligand for selective labelling of the dopamine transport complex, J. Neurochem., 46, 1272-1276.

Принцип состоял в следующем.

Синаптическую среду (синапсы стриатума крыс) инкубировали в течение 15 мин при 37°C с 0,1 мкCi [³H]-DA в присутствии или в отсутствие (контроль) соединения, полученного согласно примеру 1, или GBR 12909 (эталон) в растворе буфера (см. обратный захват серотонина).

Базовую активность определяли, инкубируя эту смесь в течение 15 мин при 37°C в присутствии 10 мкМ GBR 12909, чтобы блокировать обратный захват.

После инкубации образцы быстро фильтровали в вакууме через фильтры из стекловолокна (GB/B, Packard) и промывали два раза ледяным инкубационным буфером, чтобы удалить свободный [³H]-допамин. Фильтры высушивали и оставшуюся радиоактивность измеряли сцинтилляционным счетчиком (Topcount, Packard), используя сцинтилляционный коктейль (Microscint O, Packard).

3) Оценка обратного захвата норадреналина (или НЕ)

Протокол, использованный для этой оценки, был описан в Perovic, S. and MULLER W.E.G., 1995 - Pharmacological profile of hypericum extract: effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors, Arzneim-Forsch. Drug Res., 45: 1145-1148.

Принцип состоял в следующем.

Синаптическую среду (синапсы гипоталамуса крыс) инкубировали в течение 15 мин при 37°C с 0,1 мкCi [³H]-NE в присутствии или в отсутствие (контроль) соединения, полученного согласно примеру 1, или протриптиллина (эталон) в растворе буфера (см. обратный захват серотонина).

Базовую активность определяли, инкубируя эту смесь в течение 20 мин при 37°C в присутствии 10 мкМ протриптиллина, чтобы блокировать обратный захват.

После инкубации образцы быстро фильтровали в вакууме через фильтры из стекловолокна (GB/B, Packard) и промывали два раза ледяным инкубационным буфером, чтобы удалить свободный [³H]-NE. Фильтры высушивали и оставшуюся радиоактивность измеряли сцинтилляционным счетчиком (Topcount, Packard), используя сцинтилляционный коктейль (Microscint O, Packard).

4) Результаты

Результаты выражали в процентах ингибирования обратного захвата оцениваемого нейромедиатора.

Эти различные протоколы повторяли для различных концентраций соединения, полученного согласно примеру 1, и гиперфорина.

Полученные кривые ингибирования позволили получить значения CI₅₀, показанные в таблице.

Определение 50% ингибирующей концентрации (CI50) соединения согласно настоящему изобретению и гиперфорина в отношении обратного захвата серотонина, норадреналина и дофамина
	CI50 (мкг/мл раствора)
Тест	Макрокарпаль L	Гиперфорин
Обратный захват серотонина	1,8	0,89
Обратный захват норадреналина	3,1	0,79
Обратный захват допамина	1,0	0,23

Эти результаты позволили продемонстрировать, что соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению обладает ингибирующей активностью в отношении обратного захвата нейромедиаторов.

1. Фармацевтическая композиция, включающая, в качестве действующего начала по меньшей мере одно соединение, выбранное из
5-[(1'R)-1'-[(1аS,3аS,4S,7R,7аR,7bS)-декагидро-7-гидрокси-1,1,3а,7-тетраметил-1Н-циклопропа[А]нафталин-4-ил]-3'-метилбутил]-2,4,6-тригидрокси-1,3-бензолдикарбоксальдегида и
5-[(1'S)-1'-[(1aS,3аS,4S,7R,7аR,7bS)-декагидро-7-гидрокси-1,1,3а,7-тетраметил-1Н-циклопропа[А]нафталин-4-ил]-3'-метилбутил]-2,4,6-тригидрокси-1,3-бензолдикарбоксальдегида,
в комбинации с приемлемым носителем, предназначенная для лечения и/или профилактики нарушений или патологий, являющихся следствием расстройства обратного захвата следующих нейромедиаторов: дофамина, серотонина и/или норадреналина.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что 5-[(1'R)-1'-[(1аS,3аS,4S,7R,7аR,7bS)-декагидро-7-гидрокси-1,1,3а,7-тетраметил-1Н-циклопропа[А]нафталин-4-ил]-3'-метилбутил]-2,4,6-тригидрокси-1,3-бензолдикарбоксальдегид или 5-[(1'S)-1'-[(1аS,3аS,4S,7R,7аR,7bS)-декагидро-7-гидрокси-1,1,3а,7-тетраметил-1Н-циклопропа[А]нафталин-4-ил]-3'-метилбутил]-2,4,6-тригидрокси-1,3-бензолдикарбоксальдегид получают исходя из растительного экстракта.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что растительный экстракт получен из эвкалипта, выбранного из видов, принадлежащих к подродам Eudesmia, Symphomyrtus et Corymbia et les especes suivantes: Eucalyptus globulus L., Eucalyptus pulverulenta Sims, Eucalyptus kartzoffiana L.A.S. Johnson 1 Blaxell, Eucalyptus macrocarpa Hook., Eucalyptus cinerea F.Mueli. ex Benth., Eucalyptus dorrigoensis (Blakely) L.A.S. Johnson 1 K.D.Hill, Eucalyptus leptopoda Benth., Eucalyptus occidentalis Endl., Eucalyptus viridis R.T.Baker, Eucalyptus polybractea R.T.Baker et Eucalyptus smithii R.T.Baker.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что экстракт эвкалипта выбран из группы, состоящей из экстракта листьев, цветков, плодов, семян, побегов и стебля эвкалипта.

5. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что она включает экстракт эвкалипта, в котором массовая фракция 5-[(1'R)-1'-[(1aS,3aS,4S,7R,7aR,7bS)-дeкaгидpo-7-гидpoкcи-1,1,3а,7-тетраметил-1Н-циклопропа[А]нафталин-4-ил]-3'-метилбутил]-2,4,6-тригидрокси-1,3-бензолдикарбоксальдегида или 5-[(1'S)-1'-[(1aS,3aS,4S,7R,7aR,7bS)-дeкaгидpo-7-гидpoкcи-1,1,3а,7-тетраметил-1H-циклопропа[А]нафталин-4-ил]-3'-метилбутил]-2,4,6-тригидрокси-1,3-бензолдикарбоксальдегида превышает 0,05% и строго ниже 90%.

6. Применение по меньшей мере одного соединения, выбранного из
5-[(1'R)-1'-[(1aS,3aS,4S,7R,7aR,7bS)-дeкaгидpo-7-гидpoкcи-1,1,3а,7-тетраметил-1Н-циклопропа[А] нафталин-4-ил]-3'-метилбутил]-2,4,6-тригидрокси-1,3-бензолдикарбоксальдегида и
5-[(1'S)-1'-[(1aS,3aS,4S,7R,7aR,7bS)-декагидро-7-гидрокси-1,1,3а,7-тетраметил-1Н-циклопропа[А]нафталин-4-ил]-3'-метилбутил]-2,4,6-тригидрокси-1,3-бензолдикарбоксальдегида,
для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или для профилактики зависимостей от вызывающих зависимость веществ, являющихся следствием расстройства обратного захвата дофамина, и/или серотонина, и/или норадреналина.

7. Применение по п.6, отличающееся тем, что лечение и/или профилактика указанных зависимостей от вызывающих зависимость веществ, заключается в ингибировании обратного захвата дофамина, и/или серотонина, и/или норадреналина.

8. Применение по п.6, отличающееся тем, что вызывающие зависимость вещества выбраны из никотина, алкоголя, опиатов, каннабиноидов и психостимуляторов.

9. Применение по п.6, отличающееся тем, что лекарственное средство находится в пероральной, инъецируемой или трансдермальной форме.