Способ дифференциального назначения -адреноблокаторов у больных хронической сердечной недостаточностью


 


Владельцы патента RU 2454998:

Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт кардиологии Сибирского отделения РАМН (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для дифференциального назначения β-адреноблокаторов у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Для этого определяют полиморфизм гена β1-адренорецептора и β-адреноблокатор назначают только пациентам с генотипом Arg/Arg гена β1-адренорецептора. β-Адреноблокатор вводят ежедневно в дозе 12,5-50 мг/сутки утром и вечером в равных количествах в течение 24 недель. Способ позволяет осуществлять выбор наиболее оптимальной терапии у больных ХСН. 3 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в кардиологии, реабилитологии, терапии для лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Известен способ отбора больных ХСН для рациональной фармакотерапии сердечной недостаточности в зависимости от уровня эндотелеина в плазме крови. У пациентов с ХСН определяется уровень эндотелеина-1 и при его величине 1,5-5,0 фмоль/мл дополнительно к комбинированной терапии ХСН, включающей применение диуретиков, сердечных гликозидов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), назначается β-адреноблокатор. Способ позволяет повысить эффективность отбора больных ХСН к терапии β-адреноблокаторами [1].

Данный способ является наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому клиническому результату и выбран в качестве прототипа.

Недостатком данного способа является то, что метод не учитывает генотип конкретного пациента с ХСН. Определение генетических маркеров с целью рационального отбора пациентов к терапии представляет возможность для индивидуализации выбора лекарственного препарата и режима его дозирования на основании генотипа пациента [2-5].

Задачей изобретения является повышение эффективности способа.

Предложен способ индивидуализированного фармакогенетического назначения β-адреноблокаторов для эффективного лечения ХСН с учетом полиморфизма гена β1-адренорецептора (ADRB1): β-адреноблокатор назначают только пациентам с генотипом Arg/Arg гена β1-адренорецептора ежедневно в дозе 12,5-50 мг/сут, утром и вечером в равных количествах в течение 24 недель.

Новым в предлагаемом способе является то, что у больных ХСН β-адреноблокатор назначают только в зависимости от генотипа пациента ХСН в случае установления генотипа Arg/Arg гена β1-адренорецептора.

Персонифицированный подход к лечению пациентов и оценка вклада генетических факторов в развитие и прогрессирование ХСН представляется исключительно перспективным и актуальным. В кардиологии проведен ряд научных исследований, посвященных оценке вклада генетических факторов в развитие недостаточности кровообращения [6-8]. Молекулярное тестирование кандидатных генов позволяет проводить точную молекулярную диагностику и прогнозировать влияние лекарственных препаратов на характер и течение заболевания [9-10]. Очевидно, что одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии является внедрение в клиническую практику технологий так называемой персонифицированной медицины. В основе этих технологий лежит индивидуальный подход к выбору лекарственного препарата и его режима дозирования. Современная клиническая фармакогенетика открывает новые возможности для индивидуализации выбора медикаментозного препарата на основании изучения генотипа конкретного пациента [2-5]. Установлено, что полиморфизм гена β1-адренорецептора (ADRB1) оказывает действие непосредственно на эффективность применения β-адреноблокаторов.

Следовательно, персонифицированный подход к терапии ХСН, включающий назначение дополнительно к комбинированной терапии ХСН (с использованием диуретиков, сердечных гликозидов иАПФ) β1-адреноблокатора в зависимости от установленного полиморфизма гена β1-адренорецептора (ADRB1), позволяет подойти к решению следующих задач:

- с использованием молекулярно-генетических аспектов обосновать новые более эффективные и безопасные подходы к диагностике, профилактике и лечению тяжелой ХСН;

- оптимизировать современные эффективные пути медикаментозного лечения, направленного на повышение качества жизни и улучшение выживаемости пациентов с ХСН.

Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не очевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков в проанализированной литературе не обнаружено. Предлагаемое изобретение может быть использовано в здравоохранении.

Исходя из вышеизложенного, следует считать изобретение соответствующим условиям патентоспособности "Новизна", "Изобретательский уровень", "Промышленная применимость".

Способ осуществляется следующим образом.

Обследовано 68 пациентов ИБС со стенокардией напряжения 1-III функциональных классов (ФК) (по классификации Канадской ассоциации кардиологов) в возрасте от 45 до 65 лет (в среднем возрасте 55,9±5,8) с ХСН I-IV ФК по NYHA. По данным эхокардиографии (ЭхоКГ) фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) колебалась в пределах 63-30%. В исследование включили пациентов, состояние которых сохранялось стабильным в течение не менее 2-3-х недель на постоянной базовой терапии, включающей иАПФ, диуретики, сердечные гликозиды. К первоначальной терапии добавляли карведилол в индивидуально подобранных дозах, начиная с 6,25 мг 2 раза в сутки с последующей титрацией дозы до индивидуально переносимой - 12,5 мг, 25 мг 2 раза в сутки.

Состояние больных оценивали исходно и проспективно в течение 6 месяцев с анализом частоты комбинированной конечной точки, включающей: летальность, повторные госпитализации по поводу обострений ХСН, эпизоды ухудшения течения сердечно-сосудистой патологии и ХСН. В динамике проводили ЭхоКГ на аппарате "SONOS-2500" (США) по стандартной методике. Регистрировали конечные диастолический и систолический объемы (КДО и КСО) ЛЖ, ФВ ЛЖ. Физическую толерантность оценивали посредством теста 6-минутной ходьбы. Качество жизни оценивалось по результатам Миннесотского опросника.

Оценка параметров проводилась до включения больных в исследование, во время рандомизации, в ходе титрационных визитов и через 24 недели терапии карведилолом.

Благоприятное течение заболевание отвечало следующим критериям: стабильное состояние внутрисердечной гемодинамики, отсутствие нарастания симптомов ХСН; отсутствие повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (СН); стабильное высокое качество жизни по результатам Миннесотского опросника в течение 6 месяцев наблюдения.

Критерии неблагоприятного течения ХСН: увеличение тяжести ФК ХСН по NYHA; повторные госпитализации по поводу СН; нефатальные инфаркты миокарда (ИМ) и мозговые инсульты; снижение ФВ ЛЖ в течение исследуемого периода; снижение качества жизни по результатам Миннесотского опросника; летальность.

У всех пациентов забирался генетический материал (букальный эпителий) с последующим типированием аллеля гена β1-адренорецептора (ADRB1) - полиморфный маркер Gly389Arg. Для выделения ДНК использовали метод фенол-хлороформной экстракции [11].

Генотипирование проводилось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР); использовали праймеры, синтезированные в Институте химической биологии и фундаментальной медицины (ИХБФМ СО РАН).

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью стандартного статистического пакета программ SPSS 13,0. Сравнение частот встречаемости генотипов полиморфных локусов в различных популяциях проводили методом χ2. Сравнение средних значений анализируемых показателей проводили с помощью t-критерия Стьюдента или U-критерия Манна-Уитни.

Эффективность лечения карведилолом в зависимости от генотипа β1-адренорецептора представлена в табл.1.

Таблица 1
Эффективность лечения карведилолом в зависимости от генотипа полиморфного локуса Gly389Arg гена β1-адренорецептора (М±м)
Показатель генотип Arg/Arg (n=41) генотип Gly/Arg (n=27)
исходно через 24 недели лечения (Δ, %) до лечения через 24 недели лечения (Δ, %)
ЧСС, в мин 81±8,9 -15,4 79±10,5 -14,2
САД, мм рт.ст. 132±12,4 -14,9 136±10,5 -11,4
ДАД, мм рт.ст. 84±7,2 -7,4 81±8,8 -9,3
ФК ХСН по NYHA 2,4±0,3 -40,2* 2,6±0,2 -29,8
ФВ ЛЖ, % 38,9±5,9 +7,4* 38,1±6,8 +3,5
КДР, мм 51,2±5,1 -5,1* 53,2±7,5 -2,1
КСР, мм 35,6±7,3 -2,2* 35,9±6,9 +0,7
Примечание, здесь и далее в таблицах: * - показатель Δ% группы с генотипом Arg/Arg, достоверно отличающийся от показателя Δ группы с генотипом Gly/Arg, р<0,05; ЧСС - частота сердечных сокращений; САД и ДАД -систолическое и диастолическое артериальное давление; ФК - функциональный класс; ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка; КДР - конечный диастолический размер ЛЖ; КСР - конечный систолический размер ЛЖ.

На фоне 24-недельного лечения карведилолом в группах больных с генотипами Arg/Arg и Gly/Arg отмечается снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС), систолического и диастолического артериального давления (АД), однако по данным показателям различия между группами оказались не достоверными. Реверсия клинической манифестации ХСН в группах больных с генотипами Arg/Arg и Gly/Arg проявлялась уменьшением ФК ХСН по NYHA на 40,2% и 29,8% соответственно (р<0,05). При этом в группе с генотипом Arg/Arg данное уменьшение было статистически значимо (р<0,05) более выраженным по сравнению с группой с генотипом Gly/Arg.

Также в группе больных с генотипом Arg/Arg, по сравнению с генотипом Gly/Arg, происходило более значительное увеличение ФВ ЛЖ (7,4% против 3,5%, р<0,05), а также значимое уменьшение КДР ЛЖ (5,1% против 2,1%, р<0,05) и КСР ЛЖ (2,2% против 0,7%, р<0,05).

Таким образом, назначение карведилола обеспечивало существенное уменьшение ФК ХСН, благоприятно влияло на исходно нарушенную глобальную сократительную функцию левого желудочка. Необходимо отметить, что благоприятные изменения системной и внутрисердечной гемодинамики, симптомов ХСН были более выражены в группе больных с генотипом Arg/Arg β1-адренорецептора. Таким образом, у больных с данным генотипом назначение карведилола является особенно эффективным.

ПРИМЕР 1: Пациент В., 59 лет. Инвалид II гр.

Поступил 23.10.2005 г. с жалобами на утомляемость, инспираторную одышку, учащенное сердцебиение при умеренной физической нагрузке; давящие боли за грудиной, без иррадиации, возникающие при небольшой физической нагрузке (подъем на 3-й этаж, ходьба в обычном темпе на 300-400 м). Боли купировались приемом нитроглицерина под язык, в покое. Суточная потребность в нитроглицерине составляла до 3 таб./сут; повышение артериального давления (АД) до 170/110 мм рт.ст., сопровождающееся головной болью; отеки на ногах (на уровне голеней). До настоящей госпитализации амбулаторно принимал аспирин 125 мг/сут, индапамид 2,5 мг/сут, эналаприл 10 мг/сут, дигоксин 0,125 мкг/сут, нитроглицерин сублингвально при ангинозных болях. ЧСС 89 уд./мин. АД 150/100 мм рт.ст.

Клинический диагноз: ИБС. Стенокардия напряжения III ФК. Стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, корригированный аортокоронарным шунтированием (2004 г.). Постинфарктный кардиосклероз (2003 г.). НК 2А ст., III ФК (по NYHA). На фоне гипертонической болезни III стадии, III степени, риск 4.

При генотипировании гена β1-адренорецептора (ADRB1) - полиморфный маркер Gly389Arg - был выявлен генотип Arg/Arg.

Основные клинико-лабораторные характеристики пациента:

Показатели Исходно Через 6 мес
ЧСС, в мин 89 62
САД покоя, мм рт. ст. 150 130
ДАД покоя, мм рт. ст. 100 80
6 мин тест ходьбы, м 296 324
ФВ ЛЖ, % 41 45
КДР ЛЖ, мм 54 51
КСР ЛЖ, мм 40 36

После первичного обследования к терапии добавлен карведилол в начальной дозе 6,25 мг 2 раза в сутки с последующей титрацией дозы до индивидуально переносимой (12,5 мг 2 раза в сутки). К исходу 6-месячной терапии карведилолом отмечено улучшение переносимости физической нагрузки, уменьшение частоты ангинозных болей до 1-2 приступов в день, снижение суточной потребности в нитроглицерине до 0-1 таб./сут. Стабилизация гемодинамики АД 120-130/70-80 мм рт.ст. ЧСС 62/мин, отсутствие отеков.

Следовательно, у больного ХСН и наличием Arg/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена β1-адренорецептора клинический эффект терапии карведилолом проявился снижением тяжести ФК ХСН, уменьшением потребности в нитроглицерине, улучшением физической толерантности, стабилизацией АД, увеличением ФВ ЛЖ и улучшением внутрисердечной гемодинамики. Карведилол улучшает насосную функцию сердца, позволяет предотвратить ишемическое и гемодинамическое ремоделирование сердца, что делает его препаратом выбора при лечении больных ХСН с генотипом Arg/Arg полиморфного маркера Gly389Arg гена β1-адренорецептора.

ПРИМЕР 2: Пациент Л., 61 лет. Инвалид II гр.

Поступил 21.02.2005 г. с жалобами на инспираторную одышку, давящие боли за грудиной, иррадиирущие в левое плечо, возникающие при небольшой физической нагрузке (подъем на 2-й этаж, ходьба в обычном темпе на 300-400 м). Боли купировались приемом нитроглицерина под язык, в покое. Суточная потребность в нитроглицерине составляла до 2-3 таб./сут; быструю утомляемость, головокружение, учащенное сердцебиение при небольшой физической нагрузке; отеки на уровне стоп, повышение АД до 160/100 мм рт.ст. До настоящей госпитализации амбулаторно принимал аспирин 125 мг/сут, моноприл 5 мг/сут, дигоксин 0,125 мкг/сут, гипотиазид 12,5 мг/сут, нитроглицерин сублингвально при ангинозных болях. ЧСС 83 уд/мин. АД 160/100 мм рт.ст.

Основные клинико-лабораторные характеристики пациента:

Показатели Исходно Через 6 мес
ЧСС, в мин 83 70
САД покоя, мм рт. ст. 160 135
ДАД покоя, мм рт. ст. 100 90
6 мин тест ходьбы 310 291
ФВ ЛЖ, % 43 43
КДР ЛЖ, мм 54 53
КСР ЛЖ, мм 40 40

Клинический диагноз: ИБС. Стенокардия напряжения 3 ФК, стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, состояние после аортокоронарного шунтирования (1999 г.). Постинфарктный кардиосклероз (1998 г.). НК 2А ст., III ФК (по NYHA).

При генотипировании гена β1-адренорецептора (ADRB1) - полиморфный маркер Gly389Arg - был выявлен генотип Gly/Arg.

После первичного обследования к терапии добавлен карведилол в начальной дозе 6,25 мг 2 раза в сутки с последующей титрацией дозы до индивидуально переносимой - 12,5 мг 2 раза в сутки. К исходу 6-месячной терапии карведилолом отмечено ухудшение толерантности к физической нагрузке, частота возникновения ангинозных болей сохранилась на прежнем уровне, суточная потребность в нитроглицерине - 2-3 таб./сут. АД 130-135/90 мм рт.ст. ЧСС 70/мин, преходящие отеки стоп, голеней.

Таким образом, у больного ХСН и наличием генотипа Gly/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена β-адренорецептора клинический эффект терапии карведилолом проявляется недостаточно эффективно, не позволяя добиться уменьшения выраженности симптомов ХСН, улучшения переносимости физической нагрузки, повышения ФВ ЛЖ и оптимизации внутрисердечной гемодинамики.

Предлагаемый способ назначения β-адреноблокатора применен у 68 пациентов и позволяет повысить эффективность способа лечения больных с ХСН.

Список литературы

1. Патент РФ N 2305498. Способ отбора больных хронической сердечной недостаточностью для лечения небивололом. Ольбинская Л.И., Найманн Ю.И., Опубликовано 10.09.2007.

2. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Гришанова А.Ю. и др. Фармакогенетика и современная медицина. Вестник РАМН, 2004; 10: 40-45.

3. Полякова Д. Фармакогенетика: действительность и перспективы. Аптека 2006; 5:526.

4. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Индивидуальная чувствительность к антигипертензивным препаратам: генетические аспекты. Кардиология 2005; 7: 58-65.

5. Humma L.M., Terra S. Pharmacogenetics and cardiovascular disease: impact on drug response and applications to disease management. Am J. Health Syst Pharm 2002; 59: 1241-1252.

6. Bleumink G.S., Schut A.F., Sturkenboom M.C. et al. Genetic polymorphisms and heart failure. Genet Med 2004; 6 (6): 465-474.

7. Kitsios G., Zintzaras E. Genetic variation associated with ischemic heart failure: a HuGE review and meta-analysis. Am J Epidemiol 2007; 166 (6): 619-633.

8. Snyder E.M., Olson Т.Р., Johnson В.D. Genetics and pharmacogenetics in heart failure. Curr Heart Fail Rep 2007; 4(3): 139-144.

9. Баранов В.С., Хавинсон В.X. Определение генетической предрасположенности к некоторым мультифакториальным заболеваниям. Генетический паспорт. СПб., «Фолиант», 2001. - С.48.

10. Le Convoisier P., Park H.Y., Carlson K.M et al. Impact of genetic polymorphisms on heart failure prognosis. Arch Mal Coeur Vaiss 2003; 96(3): 197-206.

11. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование. M.: Мир, 1984. - С.480.

Способ дифференциального назначения β-адреноблокаторов для лечения больных ХСН, отличающийся тем, что определяется полиморфизм гена β1-адренорецептора и β-адреноблокатор назначается только пациентам с генотипом Arg/Arg гена β1-адренорецептора ежедневно в дозе 12,5-50 мг/сут, утром и вечером в равных количествах в течение 24 недель.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к области медицины, а именно к инфекционным болезням. .
Изобретение относится к области медицины, а именно к урологии и онкологии. .
Изобретение относится к области судебно-медицинской экспертизы. .
Изобретение относится к области медицины, в частности к дерматовенерологии, и может быть использовано для контроля процесса лечения больных с угревой болезнью. .

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для определения тяжести острого панкреатита. .

Изобретение относится к области биотехнологии, а именно к способу обнаружения точечных нуклеотидных замен в генах человека, ответственных за предрасположенность и развитие сердечно-сосудистых заболеваний и биочипу, используемому в данном способе.

Изобретение относится к области медицины, а именно к травматологии. .

Изобретение относится к измерению содержания коллагена в грануляционном ложе раны и может дать информацию об успешном заживлении раны. .

Изобретение относится к новым конденсированным соединениям индола формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям где кольцо А означает бензольное или тиофеновое кольцо; R1 означает С1-6алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из -ОН, -О-С1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной одним или двумя С1-6алкилами; -O-С 1-6алкил; галоген; СN; 5-6-членный циклический амин; n равно 0-4 в случае, если кольцо А является бензольным кольцом, и означает 0-2 в случае, если кольцо А означает тиофеновое кольцо; R2 означает -Н, -С1-6алкил; R3 означает Н, -С1-6алкил, который может быть замещен фенилом, С3-6 циклоалкилом; R4 означает С1-6алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из -ОН, -O-С1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной одним или двумя C1-6 алкилами, и 5-6-членного циклического амина; С3-6циклоалкил; фенил; или -ОН; X1 означает -СH2,-, -O-, -S-, -CH(R0)-; X2 означает -C(RA )(RB)-, -O-; X3 означает -C(RC )(RD)-; m равно 1-3; R0 означает -Н, или R0 вместе с R4 образует С3-5алкилен; R A, RB, RC и RD являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и означают -Н, C 1-6алкил; где в случае, если m равно 2 или 3, каждый R C и R0 могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, при условии, что 1-метил-4а-фенил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, 4а-фенил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин и 2-(1,2,3,4,5,9b-гексагидро-4аН-индено [1,2-b]пиридин-4а-ил)-N,N-диметилэтанамин исключаются.

Изобретение относится к производным N-гидроксисульфонамида формулы (I), где R1 представляет собой H; R2 представляет собой H; R3, R4, R5 , R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, перфторметила и алкилсульфонила, которые высвобождают нитроксил (HNO) в физиологических условиях и полезны в лечении и/или предотвращении появления и/или развития заболеваний или состояний, чувствительных к нитроксильной терапии, включая сердечную недостаточность.

Изобретение относится к соединениям нижеследующей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям: [где: X, Y, Z и W, каждый, независимо означает метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей , или атом азота (за исключением случая, когда все элементы X, Y, Z и W означают метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей ); А означает -(C(R3)(R4))m1 -: В означает -О-; D означает -С(О)-; m1 означает 0; Q означает метиновую группу или атом азота; R означает группу следующей формулы (II) где R6 означает низшую алкильную группу; R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членную азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу; и где группа заместителей включает следующие заместители: атом галогена, гидроксильная группа, низшая алкильная группа, алкоксильная группа (данная группа может быть замещена циклоалкильной группой), аминогруппа, моно- или дизамещенная низшая алкиламиногруппа, арильная группа (данная группа может быть замещена атомом галогена, группой -SO 2CH3), арилоксигруппа (данная группа может быть замещена атомом галогена), гетероарильная группа, где «гетероарильная группа» означает 5- или 6-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбираемых из атома кислорода и атома азота (данная группа может быть замещена алкоксильной группой, алкильной группой).

Изобретение относится к экспериментальной медицине, а именно к кардиологии и реаниматологии, и может быть использовано при остановке сердца в диастолу. .
Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и касается лечения острой левожелудочковой недостаточности (ОЛН) I-III класса у больных с сахарным диабетом.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической композиции для лечения хронической сердечной недостаточности, включающей в качестве эффективного ингредиента 5-[2-пропилокси-5-(1-метил-2-пирролидинил-этил-амидосульфонил)фенил]-1-метил-3-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он, способа лечения хронической сердечной недостаточности и применения указанного соединения для получения фармацевтической формы для лечения хронической сердечной недостаточности.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям где R1 и R2, взятые вместе, представляют собой группу, выбранную из групп формулы (III-1): и где R9 представляет собой 1) низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой,2) арильную группу,3) аралкильную группу, 4) гетероарилалкильную группу,5) гетероарильную группу, где арильная, аралкильная, гетероарилалкильная и гетероарильная группы могут быть замещены атомом галогена, низшей алкильной группой, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой или 1-3 атомами галогена, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, цианогруппой, гидроксигруппой, алкилсульфонильной группой, циклоалкилсульфонильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, алкиламинокарбонильной группой, алканоиламиногруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой;R 10 представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или низшую алкилсульфонильную группу;X9-X12 представляют собой атом углерода или атом азота, где атом углерода может быть независимо замещен низшей алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксигруппой, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной атомом галогена, или цианогруппой или атомом галогена;R3 представляет собойa) группу формулы (II-1): где R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, образуют 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо может содержать в качестве заместителя низшую алкильную группу; ml равно целому числу 3; илиb) группу формулы (II-2): где R6 представляет собой низшую алкильную группу или циклоалкильную группу; m2 равно целому числу 1 или 2;X1-X4 все представляют собой атомы углерода, либо 1 из Х1-Х 4 представляет собой атом азота, и остальные представляют собой атомы углерода;и где «гетероарил» в каждом случае относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, содержащему от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы.
Наверх