Способ подавления окрашивания содержащей донепезил адгезивной композиции и способ сокращения количества образующихся родственных донепезилу соединений


 


Владельцы патента RU 2460520:

НИТТО ДЕНКО КОРПОРЕЙШН (JP)

Изобретение относится к медицине. Описан способ подавления окрашивания адгезивной композиции, имеющей подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, который включает отверждаемое под давлением клеевое средство и донепезил в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства содержатся аскорбиновая кислота, металлическая соль или ее сложный эфир и метабисульфитная соль металла. Способ имеет: стадию приготовления смеси, включающей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил, аскорбиновую кислоту, металлическую соль или ее сложный эфир и метабисульфитную соль металла; и стадию формования пленки слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства путем нанесения смеси на поверхность подложки. Подавлением окрашивания содержащей донепезил адгезивной композиции реализован внешний вид с естественным цветом. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

[Область техники, к которой относится изобретение]

Настоящее изобретение относится к способу подавления окрашивания адгезивной композиции, содержащей донепезил, и к способу сокращения количества образующихся родственных донепезилу соединений.

[Уровень техники]

Обычная лекарственная композиция, содержащая донепезил, действует как ингибитор ацетилхолинэстеразы и применяется в качестве лекарственного средства против деменции при болезни Альцгеймера. Пациенты, страдающие деменцией при болезни Альцгеймера, обычно являются престарелыми, и пожилые пациенты часто испытывают трудности при глотании пероральных препаратов. Кроме того, в некоторых случаях может быть также затруднительным введение пероральных препаратов пациентам с развитыми симптомами деменции типа Альцгеймера. В этих случаях применяется чрескожное парентеральное введение донепезила.

Адгезивные композиции, содержащие донепезил для чрескожного парентерального введения донепезила, известны и описаны, например, в Японской Выложенной Патентной Заявке № Н11-315016 (Патентный Документ 1), проспекте к заявке WO 2003/032960 (Патентный Документ 2) и проспекте к заявке WO 2006/082728 (Патентный Документ 3), и тому подобных.

Однако проблема, с которой столкнулись авторы настоящей патентной заявки во время проведения исследования, состоит в том, что эффективное содержание донепезила в композиции существенно снижается с течением времени после приготовления содержащей донепезил адгезивной композиции. А именно, необходимо предпринимать меры противодействия для предотвращения образования родственных донепезилу соединений в адгезивной композиции (слое клеевого средства, приклеивающегося при надавливании). Однако в адгезивной композиции для парентерального введения совсем не обязательно, что донепезил будет стабилизирован, поскольку среда, в которой лекарственное средство находится, весьма отличается от среды в препарате для перорального введения, и композиция в форме листа в особенности чувствительна к воздействию окружающей среды (кислорода), даже если к ней примешан антиоксидант (стабилизатор), обычно употребляемый в пероральных препаратах. Напротив, количество образующихся родственных донепезилу соединений может возрастать.

Хотя Патентные Документы 2 и 3 описывают, что такие антиоксиданты, как токоферол и его сложноэфирные производные, аскорбиновая кислота, аскорбилстеарат, нордигидрогваяретовая кислота, дибутилгидрокситолуол (BHT, БГТ), бутилгидроксианизол и тому подобные, при необходимости могут быть использованы в слое клеевого средства, приклеивающегося при надавливании, таковые не сообщают никаких примеров композиций, к которым действительно были примешаны антиоксиданты, или должным образом не подтверждают эффективность антиоксидантов в композициях, поэтому стабилизация донепезила антиоксидантами не была обнаружена.

Японская Выложенная Патентная Заявка № 2000-136134 (Патентный Документ 4) сообщает, что увеличение количества родственных донепезилу соединений может быть подавлено добавлением таких антиоксидантов, как гидросульфит натрия, сульфит натрия, пиросульфит натрия (метабисульфит натрия), цистеин, лимонная кислота, динатрия эдетат (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты), аскорбиновая кислота и эриторбовая кислота (изоаскорбиновая кислота) и тому подобные, к содержащей донепезил композиции для перорального введения. Однако этот документ предлагает жидкие, сиропообразные или другие композиции для перорального введения и не предполагает применения антиоксидантов для адгезивных составов.

С другой стороны, существует тенденция к выбору таких лекарственных препаратов, которые являются окрашенными, в такой мере, насколько это не вызывает неприятных ощущений, таких как ощущение поддельности, из таких соображений, как создание ощущения подлинности и чистоты, и, в частности, поскольку адгезивные композиции зачастую наклеивают непосредственно на кожу пациента, предпочтителен внешний вид с естественным цветом, таким как белый цвет. Однако не было найдено способа, обеспечивающего внешний вид с естественным цветом путем подавления окрашивания адгезивных композиций, содержащих донепезил.

Например, Японский Патент № 3124069 (Патентный Документ 5), Японская Выложенная Патентная Заявка № Н11-047233 (Патентный Документ 6), Японский перевод PCТ-заявки № 2006-523637 (Патентный Документ 7) и Японский перевод PCТ-заявки № 2003-530422 (Патентный Документ 8) представляют технологии подавления выцветания в адгезивных композициях в течение долговременного хранения. Однако эти документы не сообщают как способа реализации внешнего вида композиции с естественным цветом, так и способа, обеспечивающего внешний вид с естественным цветом адгезивной композиции, содержащей донепезил.

Патентный Документ 1: Японская Выложенная Патентная Заявка № Н11-315016

Патентный Документ 2: проспект к заявке WO 2003/032960

Патентный Документ 3: проспект к заявке WO 2006/082728

Патентный Документ 4: Японская Выложенная Патентная Заявка № 2000-136134

Патентный Документ 5: Японский Патент № 3124069

Патентный Документ 6: Японская Выложенная Патентная Заявка № Н11-047233

Патентный Документ 7: Японский перевод PCТ-заявки № 2006-523637

Патентный Документ 8: Японский перевод PCТ-заявки № 2003-530422

[Описание изобретения]

[Проблемы, решаемые изобретением]

В этих обстоятельствах цель настоящего изобретения состоит в создании внешнего вида композиции с естественным цветом путем подавления окрашивания содержащей донепезил адгезивной композиции, а также в сокращении количества образующихся родственных донепезилу соединений.

[Средства разрешения проблем]

В результате всестороннего исследования авторы настоящего изобретения нашли, что внешний вид с естественным цветом может быть реализован подавлением окрашивания содержащей донепезил адгезивной композиции путем добавления двух конкретных видов добавок и что количество конкретных образующихся родственных донепезилу соединений, которые обнаруживаются в сравнительно больших количествах в содержащих донепезил адгезивных композициях, могут быть эффективно сокращены, в то же время также неожиданно обнаружили, что общее количество образующихся родственных донепезилу соединений также сокращается, что тем самым привело к завершению настоящего изобретения.

А именно, настоящее изобретение представляет собой следующее:

(1) способ подавления окрашивания адгезивной композиции, имеющей подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащий отверждаемое под давлением клеевое средство и донепезил, способ, включающий:

стадию введения аскорбиновой кислоты, металлической соли или ее сложного эфира и метабисульфитной соли металла в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства;

(2) способ, описанный выше в пункте (1), который включает:

стадию приготовления смеси, включающей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил, аскорбиновую кислоту, металлическую соль или ее сложный эфир и метабисульфитную соль металла; и

стадию формования пленки слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства нанесением смеси на поверхность подложки;

(3) способ, описанный выше в пунктах (1) или (2), включающий:

смешение от 0,02 до 1,5 частей по весу аскорбиновой кислоты, металлической соли или ее сложного эфира с 1,0 частью по весу метабисульфитной соли металла;

(4) способ подавления окрашивания адгезивной композиции, имеющей подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащий отверждаемое под давлением клеевое средство и донепезил, и сокращения количества образующихся родственных донепезилу соединений, способ, включающий:

стадию введения аскорбиновой кислоты, металлической соли или ее сложного эфира и метабисульфитной соли металла в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства;

(5) способ, описанный выше в пункте (4), который включает:

стадию приготовления смеси, включающей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил, аскорбиновую кислоту, металлическую соль или ее сложный эфир и метабисульфитную соль металла, и

стадию формования пленки слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства нанесением смеси на поверхность подложки;

(6) способ, описанный выше в пунктах (4) или (5), включающий:

смешение от 0,02 до 1,5 частей по весу аскорбиновой кислоты, металлической соли или ее сложного эфира с 1,0 частью по весу метабисульфитной соли металла;

(7) адгезивную композицию, имеющую подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства и включающую адгезив и донепезил в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, в которой

аскорбиновая кислота, металлическая соль или ее сложный эфир и метабисульфитная соль металла включены в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства;

(8) адгезивную композицию, описанную выше в пункте (7), в которой слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства включает аскорбиновую кислоту, металлическую соль или ее сложный эфир в отношении от 0,02 до 1,5 частей по весу к 1,0 части по весу метабисульфитной соли металла;

(9) адгезивную композицию, имеющую подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства и включающую отверждаемое под давлением клеевое средство и донепезил в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, в которой

слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства получен формованием пленки из смеси, включающей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил, аскорбиновую кислоту, металлическую соль или ее сложный эфир и метабисульфитную соль металла; и

(10) адгезивную композицию, описанную выше в пункте (9), в которой смесь включает аскорбиновую кислоту, металлическую соль или ее сложный эфир в отношении от 0,02 до 1,5 частей по весу к 1,0 части по весу метабисульфитной соли металла.

[Преимущественные результаты изобретения]

Согласно настоящему изобретению, поскольку внешний вид с естественным цветом, таким как белый цвет, создается путем подавления окрашивания содержащей донепезил адгезивной композиции с использованием комбинаций двух конкретных видов добавок, может быть реализована содержащая донепезил адгезивная композиция, имеющая привлекательный внешний вид.

В дополнение, количество конкретного родственного соединения, образующегося в композиции, может быть надежно сокращено с использованием комбинаций двух конкретных видов добавок, может быть получена высоконадежная и стабильная адгезивная композиция, содержащая донепезил. Более того, поскольку может быть сокращено не только количество конкретного образующегося родственного донепезилу соединения, но также общее количество образующихся родственных донепезилу соединений, может быть достигнута исключительно высоконадежная и стабильная адгезивная композиция, содержащая донепезил.

Более того, вариацией применяемых двух видов конкретных добавок количества образующихся родственных соединений могут быть ингибированы даже в большей степени (а именно ингибированы синергически) по сравнению со средним арифметическим значением для образующихся родственных соединений, полученных с каждой из добавок по отдельности. Таким образом, может быть рационально получена высоконадежная и стабильная содержащая донепезил адгезивная композиция без необходимости применения большого количества добавок.

[Наилучший вариант исполнения изобретения]

Нижеследующим представлено разъяснение настоящего изобретения в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления такового.

Способ подавления окрашивания адгезивной композиции согласно настоящему изобретению представляет собой таковой, который обеспечивает введение донепезила, отверждаемого под давлением клеевого средства и двух конкретных видов добавок в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства в адгезивной композиции, включающей подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, сформированный по меньшей мере на одной стороне подложки.

Здесь термин «донепезил» включает не только (±)-2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он (свободную форму), но также фармакологически приемлемые соли и его сложные эфиры.

В настоящем изобретении донепезил может представлять собой либо донепезил (свободную форму), либо любую из фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров такового. Слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства с точки зрения характеристик чрескожного всасывания предпочтительно содержит донепезил (свободную форму).

Адгезивная композиция согласно настоящему изобретению может быть применена в качестве лекарственного средства против деменции при болезни Альцгеймера. В дополнение, прочие возможные варианты употребления включают применение против деменции при цереброваскулярных заболеваниях, для профилактики мигреневых головных болей и тому подобных.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению доля донепезила в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно составляет от 1 до 30 весовых процентов, и более предпочтительно от 3 до 20 весовых процентов, в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Если доля составляет менее чем 1 весовой процент, нельзя ожидать достижения эффективного для лечения уровня содержания, тогда как если доля превышает 30 весовых процентов, возникают ограничения терапевтического эффекта, в то же время связанные с риском экономической неэффективности.

Два конкретных вида добавок, употребляемых в настоящем изобретении, представляют собой аскорбиновую кислоту, металлические соли или ее сложные эфиры (предпочтительно натриевую соль или сложный эфир пальмитиновой кислоты) и метабисульфитную соль металла (предпочтительно натриевую соль). В результате примешивания этих двух видов добавок окрашивание содержащей донепезил адгезивной композиции может быть подавлено, и может быть изготовлена композиция, имеющая внешний вид с естественным цветом. В дополнение, поскольку эти два вида добавок также действуют как стабилизаторы, как будет описано далее, может быть сокращено количество образующихся в композиции родственных донепезилу соединений.

В вышеупомянутых добавках примеры металлических солей включают натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли и магниевые соли. Примеры сложных эфиров включают сложные эфиры пальмитиновой кислоты, сложные эфиры стеариновой кислоты и сложные эфиры миристиновой кислоты.

Хотя нет конкретных ограничений в отношении аскорбиновой кислоты, металлических солей или ее сложных эфиров и метабисульфитной соли металла, предпочтительно от 0,02 до 1,5 частей по весу, более предпочтительно от 0,04 до 1,0 части по весу, и наиболее предпочтительно от 0,04 до 0,2 части по весу аскорбиновой кислоты, металлических солей или ее сложных эфиров примешивают в расчете на 1,0 часть по весу метабисульфитной металлической соли. Подавление окрашивания может быть ненадлежащим, если примешанное количество аскорбиновой кислоты, металлических солей или ее сложных эфиров составляет менее чем 0,02 части по весу или более чем 1,5 части по весу.

Хотя содержание аскорбиновой кислоты, металлических солей или ее сложных эфиров в адгезивной композиции может быть должным образом отрегулировано и нет конкретных ограничений в отношении такового, содержание в единицах содержания твердого вещества таковой предпочтительно составляет от 0,01 до 0,75 весового процента, более предпочтительно от 0,02 до 0,5 весового процента, и наиболее предпочтительно от 0,02 до 0,10 весового процента, в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. В дополнение, хотя содержание метабисульфитной соли металла в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства может быть должным образом отрегулировано и нет конкретных ограничений в этом отношении, содержание ее в единицах твердого вещества предпочтительно составляет от 0,1 до 1,0 весового процента, и более предпочтительно от 0,2 до 0,8 весового процента, в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства.

Согласно настоящему изобретению, в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства в адгезивной композиции может быть примешан стабилизатор. Здесь термин «стабилизатор» означает соединение, которое функционирует как способное ингибировать образование родственных донепезилу соединений (или сокращать количество таких образующихся родственных соединений) в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащем донепезил, и в смеси материалов, используемой для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Конкретные примеры стабилизатора включают аскорбиновую кислоту, металлические соли или ее сложные эфиры (предпочтительно натриевую соль или сложный эфир пальмитиновой кислоты), изоаскорбиновую кислоту или ее металлические соли (предпочтительно натриевую соль), этилендиаминтетрауксусную кислоту или ее металлические соли (предпочтительно кальций-динатриевую соль или тетранатриевую соль), цистеин, ацетилцистеин, 2-меркаптобензимидазол, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизол, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионат пентаэритрита, 3-меркапто-1,2-пропандиол, токоферолацетат, рутин, кверцетин, гидрохинон, металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты (предпочтительно натриевую соль), метабисульфитные соли металлов (предпочтительно натриевые соли), сульфитные соли металлов (предпочтительно натриевые соли) и тиосульфатные соли металлов (предпочтительно натриевые соли), и может быть использовано одно соединение, или два или более соединений могут быть применены в комбинации.

Для стабилизатора примеры вышеупомянутых металлических солей включают натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли и магниевые соли. Примеры сложных эфиров включают сложные эфиры пальмитиновой кислоты, сложные эфиры стеариновой кислоты и сложные эфиры миристиновой кислоты.

Каких-то конкретных ограничений в отношении весовой доли стабилизатора не существует в такой мере, насколько это не оказывает вредного влияния на свойства слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Предпочтительные примеры величины верхнего предела для уровня содержания стабилизатора, в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства (а именно общего веса слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства в адгезивной композиции), в единицах общего содержания такового, являются такими, что доля, превышающая 5 весовых процентов, создает возможность ухудшения адгезионной способности или прочих характеристик слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, тогда как если содержание составляет менее чем 0,0005 весового процента, есть вероятность того, что будет невозможно получить надлежащие эффекты стабилизации. Таким образом, предпочтительные примеры значения верхнего предела включают 5 весовых процентов, 3 весовых процента, 2 весовых процента, 1 весовой процент, 0,7 весового процента, 0,5 весового процента и 0,3 весового процента, в то время как предпочтительные примеры величины нижнего предела составляют 0,0005 весового процента, 0,001 весового процента, 0,01 весового процента, 0,02 весового процента, 0,03 весового процента, 0,05 весового процента, 0,1 весового процента и 0,2 весового процента.

Более конкретно, доля общего веса стабилизатора, в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства (общего веса слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства в адгезивной композиции), предпочтительно составляет от 0,0005 до 5 весовых процентов, более предпочтительно от 0,001 до 3 весовых процентов, более предпочтительно от 0,01 до 1 весового процента, более предпочтительно от 0,01 до 0,91 весового процента, более предпочтительно от 0,01 до 0,7 весового процента, более предпочтительно от 0,02 до 0,7 весового процента, более предпочтительно от 0,02 до 0,5 весового процента, и наиболее предпочтительно от 0,03 до 0,3 весового процента.

В настоящем изобретении подавление окрашивания адгезивной композиции предпочтительно является таким, что процесс получения адгезивной композиции включает введение отверждаемого под давлением клеевого средства, донепезила и добавок в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Хотя добавки могут растворяться или исчезать во время хранения адгезивой композиции после того, как добавки продемонстрировали свое действие согласно настоящему изобретению, этот случай также включен в рамки настоящего изобретения.

В настоящем изобретении «родственные донепезилу соединения» имеют отношение к соединениям, которые обнаруживаются в сравнительно большом количестве в слоях приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащих донепезил, и являются производными донепезила (соединения, образующиеся в связи с донепезилом; соединения, не обнаруживаемые в слоях приклеивающегося при надавливании клеевого средства, которые не содержат донепезила). Конкретные примеры родственных донепезилу соединений включают родственное соединение, детектируемое при времени удерживания 12,8 минут (далее называемое как «родственное соединение 1»), и родственное соединение, детектируемое при времени удерживания 3,9 минуты (далее называемое как «родственное соединение 2»), в случае проведения анализа адгезивной композиции согласно настоящему изобретению в условиях анализа, описываемых в нижеописанных примерах. В результате примешивания двух конкретных видов добавок настоящее изобретение демонстрирует даже большую полезность в отношении ингибирования образования конкретного родственного соединения 1 и родственного соединения 2, в то же время также ингибируя образование прочих родственных соединений, тем самым в конечном итоге обеспечивая возможность сокращения общего количества образующихся родственных соединений.

В настоящем изобретении комбинирование аскорбиновой кислоты, металлических солей или ее сложных эфиров (далее обобщенно называемых как «производные аскорбиновой кислоты») с метабисульфитной солью металла обеспечивает преимущество в способности сокращать количеста используемых производных аскорбиновой кислоты, в то же время также в способности синергически сокращать общее количество образующихся родственных соединений.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению нет конкретных ограничений в отношении отверждаемого под давлением клеевого средства, содержащегося в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и примеры включают акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства; силиконовый каучук, полиизопреновый каучук, полиизобутиленовый каучук, бутадиен-стирольный каучук, стирол-изопрен-стирольный блок-сополимерный каучук, стирол-бутадиен-стирольный блок-сополимерный каучук и прочие каучуковые отверждаемые под давлением клеевые средства; силиконовые отверждаемые под давлением клеевые средства; и поливиниловый спирт, поливинилалкиловый простой эфир, поливинилацетат и другие отверждаемые под давлением клеевые средства на основе винильных полимеров.

Поскольку каучуковые отверждаемые под давлением клеевые средства часто не имеют функциональных групп с высокой реакционной способностью, донепезил, содержащийся в таковых, является сравнительно стабильным, и образуется сравнительно мало родственных соединений. Примеры таких каучуковых, отверждаемых под давлением клеевых средств включают полиизобутилен и стирол-диен-стирольные блок-сополимеры (такие как стирол-бутадиен-стирольный блок-сополимер (SBS) и стирол-изопрен-стирольный блок-сополимер (SIS)), и может быть использован один вид или может быть применена смесь двух или более видов из таковых.

Хотя акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства имеют сравнительно высокую степень свободы в плане способности регулировать адгезивные характеристики и степень растворимости лекарственного средства и ему подобного, с другой стороны, их полимерные цепи могут содержать функциональные группы, которые являются реакционно-способными в отношении донепезила, и поскольку остаточные мономеры и инициаторы полимеризации в отверждаемом под давлением клеевом средстве также могут реагировать с донепезилом, в зависимости от типа и пропорции сополимеризованных мономеров, есть основания беспокоиться относительно сокращения эффективного количества донепезила. Таким образом, настоящее изобретение выполняется преимущественно в виде адгезивной композиции с использованием акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства.

Примеры акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства в настоящем изобретении включают акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства, содержащие алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, и предпочтительны акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства, имеющие алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты в качестве его основного компонента (основной структурной единицы). Сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) в качестве его основного компонента с винильным мономером, имеющим функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (вторым мономерным компонентом), или их сополимер, сополимеризованный с еще одним мономером (третьим мономерным компонентом), является в особенности предпочтительным из соображений легкости сшивания, проявляемой под давлением адгезионной способности в отношении человеческой кожи, способности регулировать растворение лекарственного средства и тому подобного.

Предпочтительные примеры алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) включают алкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 1 до 18 атомов углерода (такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил или тридецил), и алкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 4 до 18 атомов углерода (такой как бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил или тридецил). Более того, поскольку применение мономерного компонента, который снижает температуру стеклования полимера, является более предпочтительным для придания адгезионной способности, проявляемой под давлением при нормальных температурах, более предпочтительным является алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, в котором алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 4 до 8 атомов углерода (такой как бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил или 2-этилгексил, предпочтительно бутил, 2-этилгексил или циклогексил, и в особенности предпочтительно 2-этилгексил). Более конкретно, предпочтительны бутилакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, циклогексилакрилат, циклогексилметакрилат или тому подобные, и среди таковых наиболее предпочтителен 2-этилгексилакрилат. Может быть использован один из этих алкиловых сложных эфиров (мет)акриловой кислоты (первый мономерный компонент) или могут быть применены два или более в комбинации.

В винильном мономере (втором мономерном компоненте), имеющем функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, примеры функциональных групп, способных к участию в реакции сшивания, включают гидроксильные группы, карбоксильные группы и винильные группы, и предпочтительны гидроксильные группы и карбоксильные группы. Конкретные примеры этого мономера (второго мономерного компонента) включают гидроксиэтиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, гидроксипропиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, (мет)акриловую кислоту, итаконовую кислоту, малеиновую кислоту, малеиновый ангидрид, мезаконовую кислоту, цитраконовую кислоту и глутаконовую кислоту и тому подобные. Среди таковых акриловая кислота, метакриловая кислота и гидроксиэтиловый сложный эфир акриловой кислоты (в частности, 2-гидроксиэтилакрилат) являются предпочтительными с точки зрения доступности, и наиболее предпочтительна акриловая кислота. Может быть использован один из этих мономеров (второй мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.

Вышеупомянутый другой мономер (третий мономерный компонент) применяется прежде всего для корректирования когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства и для регулирования растворимости или характеристик высвобождения донепезила, и тому подобных. Примеры этого мономера (третьего мономерного компонента) включают винилацетат, винилпропионат и прочие виниловые сложные эфиры; метилвиниловый простой эфир, этилвиниловый простой эфир и прочие виниловые простые эфиры; N-винил-2-пирролидон, N-винилкапролактам и другие виниламиды; метоксиэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, этоксиэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, тетрагидрофурфуриловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты и другие алкоксилированные сложные эфиры (мет)акриловой кислоты; гидроксипропил(мет)акрилат, α-гидроксиметилакрилат и другие мономеры, содержащие гидроксильную группу (которые не создают точек сшивания, так как они используются в качестве третьего мономерного компонента); (мет)акриламид, диметил(мет)акриламид, N-бутил(мет)акриламид, N-метилол(мет)акриламид и другие производные (мет)акриловой кислоты, имеющие амидные группы; аминоэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, диметиламиноэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, трет-бутиламиноэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты и другие аминоалкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты; сложный эфир метоксиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксидиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксиполиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксиполипропиленгликоля и (мет)акриловой кислоты и другие сложные эфиры алкоксиалкиленгликолей и (мет)акриловой кислоты; (мет)акрилонитрил; стиролсульфоновую кислоту, аллилсульфоновую кислоту, сульфопропил(мет)акрилат, (мет)акрилоилоксинафталинсульфоновую кислоту, акриламидометилсульфоновую кислоту и прочие мономеры, имеющие фрагмент сульфоновой кислоты; и винилпиперидон, винилпиримидин, винилпиперазин, винилпиррол, винилимидазол, винилоксазол, винилморфолин и другие мономеры, содержащие винильную группу. Среди таковых предпочтителен виниловый сложный эфир или виниламид, и в качестве винилового сложного эфира предпочтителен винилацетат, тогда как в качестве виниламида предпочтителен N-винил-2-пирролидон. Может быть использован один из этих мономеров (третий мономерный компонент) или могут быть применены два или более в комбинации.

Когда акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство представляет собой сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) и винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (второго мономерного компонента), сложный эфир (мет)акриловой кислоты и винильный мономер, имеющий функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, смешивают и подвергают сополимеризации предпочтительно в весовом отношении от 99 до 85 частей сложного эфира (мет)акриловой кислоты на количество от 1 до 15 частей винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, и более предпочтительно в весовом отношении от 99 до 90 частей на количество от 1 до 10 частей.

В дополнение, когда акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство представляет собой сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента), винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (второго мономерного компонента), и еще одного мономера (третьего мономерного компонента), алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, винильный мономер, имеющий функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, и другой мономер смешивают и подвергают сополимеризации предпочтительно в весовом отношении от 40 до 94 частей алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты на количество от 1 до 15 частей винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, и от 5 до 50 частей другого мономера, и более предпочтительно в весовом отношении от 50 до 89 частей на количество от 1 до 10 частей и от 10 до 40 частей соответственно.

Хотя нет конкретных ограничений в плане реакции полимеризации в такой мере, насколько ее проводят известным способом, в качестве примера таковой, к вышеупомянутым мономерам добавляют инициатор полимеризации (такой как бензоилпероксид, азобисизобутиронитрил или тому подобный) с последующим реагированием в течение от 5 до 48 часов при температуре от 50 до 70°С в растворителе (таком как этилацетат).

В особенности предпочтительные примеры акриловых отверждаемых под давлением клеевых средств в настоящем изобретении включают сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, акриловой кислоты и N-винил-2-пирролидона, сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, 2-гидроксиэтилового сложного эфира акриловой кислоты и винилацетата, и сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты и акриловой кислоты, и тому подобные, тогда как более предпочтительным примером является сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, акриловой кислоты и N-винил-2-пирролидона.

В дополнение, несмотря на изменение состава сополимера, температура стеклования акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства в настоящем изобретении обычно составляет предпочтительно от -100 до -10°С, и более предпочтительно от -90 до -20°С, с точки зрения адгезивности адгезивной композиции.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства может быть включен жидкий компонент для обеспечения мягкости слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства и сокращения болевых ощущений и раздражения кожи, возникающих в результате прилипания к коже, когда адгезивную композицию отрывают от кожи. Органический жидкий компонент является предпочтительным с точки зрения совместимости со слоем приклеивающегося при надавливании клеевого средства. В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению, содержащей органический жидкий компонент, существует возможность снижения стабильности донепезила вследствие химической реакции с донепезилом и ему подобного, в зависимости от типа органического жидкого компонента. Таким образом, настоящее изобретение выполняется преимущественно в виде адгезивной композиции, содержащей органический жидкий компонент, способной эффективно ингибировать снижение стабильности.

Хотя органический жидкий компонент может быть использован без каких-либо конкретных ограничений в такой мере, насколько он является жидким при комнатной температуре, проявляет пластифицирующее действие и совместим с чувствительными к давлению полимерными адгезивами, составляющими отверждаемое под давлением клеевое средство, предпочтительным является такой, который улучшает характеристики чрескожного всасывания и устойчивость донепезила при хранении. В дополнение, органический жидкий компонент также может быть примешан с целью дальнейшего повышения растворимости донепезила в отверждаемом под давлением клеевом средстве и тому подобного. Примеры таких органических жидких компонентов включают алкиловые сложные эфиры алифатических кислот (такие как сложные эфиры низших одноатомных спиртов, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и насыщенных или ненасыщенных алифатических кислот, имеющих от 12 до 16 атомов углерода); насыщенные или ненасыщенные алифатические кислоты, имеющие от 8 до 10 атомов углерода (такие как каприловая кислота (октановая кислота, С8), пеларгоновая кислота (нонановая кислота, С9), каприновая кислота (декановая кислота, С10) или лауриновая кислота (С12)); этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полипропиленгликоль и прочие гликоли; оливковое масло, касторовое масло, сквален, ланолин и другие масла и жиры; этилацетат, этиловый спирт, диметилдецилсульфоксид, децилметилсульфоксид, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, диметиллауриламид, додецилпирролидон, изосорбит, олеиловый спирт и другие органические растворители; жидкие поверхностно-активные вещества; диизопропиладипат, сложные эфиры фталевой кислоты, диэтилсебацинат и другие пластификаторы; и жидкий парафин и прочие углеводороды. В дополнение, другие примеры включают этоксилированный стеариловый спирт, сложные эфиры глицерина (такие, которые являются жидкими при комнатной температуре), изотридецилмиристат, N-метилпирролидон, этилолеат, олеиновую кислоту, диизопропиладипат, октилпальмитат, 1,3-пропандиол и глицерин. Среди таковых с точки зрения стабильности композиции и тому подобного предпочтителен алкиловый сложный эфир алифатической кислоты, насыщенная алифатическая кислота, углеводород или органический растворитель, и более предпочтителен алкиловый сложный эфир алифатической кислоты. Может быть использован один из этих жидких органических компонентов по отдельности, или могут быть применены два или более в комбинации.

В дополнение, в случае употребления акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства для приклеивающегося при надавливании клеевого средства, органический жидкий компонент предпочтительно представляет собой алкиловый сложный эфир алифатической кислоты из соображений совместимости и тому подобного с акриловым отверждаемым под давлением клеевым средством, и более предпочтительным является сложный эфир низшего одноатомного спирта, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, и насыщенной или ненасыщенной алифатической кислоты, имеющей от 12 до 16 атомов углерода. Здесь насыщенная или ненасыщенная алифатическая кислота, имеющая от 12 до 16 атомов углерода, предпочтительно представляет собой насыщенную алифатическую кислоту, тогда как низший одноатомный спирт, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, может быть как линейным, так и разветвленным. Предпочтительные примеры алифатических кислот, имеющих от 12 до 16 атомов углерода, включают лауриновую кислоту (С12), миристиновую кислоту (С14) и пальмитиновую кислоту (С16) и тому подобные, в то время как предпочтительные примеры низших одноатомных спиртов, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, включают изопропиловый спирт, этиловый спирт, метиловый спирт и пропиловый спирт, и тому подобные. Конкретные примеры в особенности предпочтительных алкиловых сложных эфиров алифатических кислот включают изопропилмиристат, этиллаурат и изопропилпальмитат, и тому подобные.

Далее, в случае применения алкилового сложного эфира алифатической кислоты, алифатическая кислота, имеющая от 8 до 10 атомов углерода, и/или глицерин могут быть использованы в комбинации с алкиловым сложным эфиром алифатической кислоты, с точки зрения улучшения характеристик чрескожного всасывания донепезила.

Содержание примешанного органического жидкого компонента в настоящем изобретении предпочтительно варьирует от 10 до 160 частей по весу, и более предпочтительно от 40 до 150 частей по весу, в расчете на 100 частей по весу отверждаемого под давлением клеевого средства. Если содержание составляет менее, чем 10 частей по весу, надлежащие благоприятная мягкость или эффект снижения раздражения кожи могут не быть получены вследствие недостаточного пластифицирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, тогда как если содержание превышает 160 частей по весу, органический жидкий компонент может не удерживаться в отверждаемом под давлением клеевом средстве даже когезионными силами в приклеивающемся при надавливании клеевом средстве, тем самым приводя к ослаблению адгезионных сил вследствие выпотевания на поверхности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства и возрастанию возможности отслаивания композиции от поверхности кожи во время употребления.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства может быть подвергнут сшиванию, например, известным способом химического сшивания (с использованием сшивающего реагента и тому подобного) или способом физического сшивания (подверганием облучению ультрафиолетовым светом или гамма-лучами (γ), или, иначе, электронным пучком и тому подобным), как описано ранее, этот процесс сшивания может быть таким, каковой обычно употребляется в области технического применения. В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению стабильность донепезила может снижаться (а именно может расти количество образующихся родственных соединений) во время изготовления или хранения композиции, в зависимости от использованного способа химического или физического сшивания. Таким образом, настоящее изобретение реализуется в особенности преимущественно в адгезивной композиции, в которой слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства является сшитым. Далее, способ химического сшивания с использованием сшивающего реагента предпочтителен из соображений меньшей вероятности оказать вредное воздействие на донепезил.

В случае проведения процесса химического сшивания с использованием сшивающего реагента нет конкретных ограничений в отношении сшивающего реагента в такой мере, насколько образование сшивающих связок с использованием такого сшивающего реагента не подавляется в присутствии донепезила, и примеры включают пероксиды (такие как бензоилпероксид (ВРО) и тому подобные), оксиды металлов (такие как метасиликат-алюминат магния и тому подобные), полифункциональные изоцианатные соединения, металлоорганические соединения (такие как аланинат циркония, аланинат цинка, ацетат цинка, глицин-аммониевые соединения цинка или титана), алкоголяты металлов (такие как тетраэтилтитанат, тетраизопропилтитанат, изопропилат алюминия или втор-бутират алюминия), и хелатные соединения металлов (такие как дипропокси-бис(ацетилацетонат) титана, тетраоктиленгликолят титана, изопропилат алюминия, этилацетоацетат диизопропилата алюминия, трис(этилацетоацетат) алюминия или трис(ацетилацетонат) алюминия). Среди таковых предпочтителен пероксид, оксид металла, металлорганическое соединение, алкоголят металла или хелатное соединение металла, и алкоголят металла или хелатное соединение металла более предпочтительно с точки зрения эффективности образования сшивок в присутствии донепезила, тогда как хелатное соединение металла наиболее предпочтительно из соображений легкости образования сшитых структур с надлежащей плотностью сшивания. В дополнение, среди хелатных соединений металлов в особенности предпочтителен этилацетоацетат диизопропилата алюминия. Может быть использован один из этих сшивающих реагентов, или могут быть применены два или более в комбинации.

Несмотря на варьирование в отношении типа сшивающего реагента и отверждаемого под давлением клеевого средства, содержание примешанного сшивающего реагента типично составляет от 0,1 до 0,6 частей по весу, и предпочтительно от 0,15 до 0,5 частей по весу, в расчете на 100 частей по весу отверждаемого под давлением клеевого средства. Если содержание составляет менее, чем 0,1 части по весу, число точек сшивания оказывается слишком малым для придания надлежащей когезионной способности слою приклеивающегося при надавливании клеевого средства, что имеет результатом опасность оставления адгезива на коже и сильного раздражения таковой вследствие когезионного разрушения во время отслаивания, тогда как если содержание превышает 0,6 части по весу, то, несмотря на высокую когезионную способность, есть ситуации, в которых оказывается невозможным получение должной адгезионной способности. В дополнение, также есть риск раздражения кожи, обусловленного остаточным непрореагировавшим сшивающим реагентом.

Процедура химического сшивания может быть проведена, например, добавлением сшивающего реагента с последующим проведением стадии, состоящей из нагревания и выдерживания при температуре реакции сшивания или выше нее, или, другими словами, стадии отверждения. Температуру нагревания в этом процессе выбирают согласно типу сшивающего реагента, предпочтительно от 60 до 90°С, и более предпочтительно от 60 до 80°С. Продолжительность нагревания предпочтительно варьирует от 12 до 96 часов, и более предпочтительно от 24 до 72 часов.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства вместе с донепезилом может содержаться хлорид металла. Присутствие хлорида металла в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства уменьшает снижение когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства и адгезивной композиции, приклеенной к человеческой коже, и делает менее вероятным когезионное разрушение, которое может происходить, когда слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства отделяют.

В отношении хлорида металла нет конкретных ограничений, и примеры такового включают хлорид щелочного металла, такого как натрий или калий; хлорид щелочноземельного металла, такого как кальций или магний; хлорид алюминия, хлорид двухвалентного олова и хлорид трехвалентного железа. С точки зрения превосходной стабильности и способности ингибировать снижение когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, предпочтителен хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид алюминия, хлорид двухвалентного олова или хлорид трехвалентного железа, более предпочтителен хлорид натрия или хлорид кальция, и в особенности предпочтителен хлорид натрия. Любой из таковых может быть использован по отдельности, или два или более могут быть применены в сочетании. Содержание примешанного хлорида металла предпочтительно варьирует от 0,1 до 20 частей по весу, более предпочтительно от 1 до 15 частей по весу, и наиболее предпочтительно от 3 до 10 частей по весу, в расчете на 100 частей по весу отверждаемого под давлением клеевого средства. Если содержание составляет менее чем 0,1 части по весу, эффект ингибирования снижения когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства может быть недостаточным, тогда как, с другой стороны, если содержание превышает 20 частей по весу, несмотря на проявляемое ингибирующее действие, внешний вид композиции может быть испорчен вследствие неравномерности диспергирования хлорида металла в отверждаемом под давлением клеевом средстве (чувствительном к давлению полимерном адгезиве).

В настоящем изобретении хлорид металла может быть таким, который получается нейтрализацией гидрохлорида донепезила неорганическим основанием, содержащим металл, в процессе формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Примеры таких неорганических оснований, содержащих металлы, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия и прочие неорганические основания щелочных металлов или щелочноземельных металлов, гидроксид щелочного металла или щелочноземельного металла предпочтителен с точки зрения меньшей вероятности образования побочных продуктов, более предпочтительны гидроксид натрия, гидроксид кальция и гидроксид магния, и в особенности предпочтителен гидроксид натрия.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению толщина слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно варьирует от 20 до 300 мкм, более предпочтительно от 30 до 300 мкм, и наиболее предпочтительно от 50 до 300 мкм. Если толщина слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства составляет менее чем 20 мкм, то есть опасность того, что будет затруднительно получить надлежащую адгезионную силу или содержание эффективного количества донепезила, тогда как если толщина превышает 300 мкм, есть риск затруднений при нанесении покрытия.

Адгезивная композиция согласно настоящему изобретению имеет подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства и предпочтительно снабжена удаляемой антиадгезионной прокладкой. А именно адгезивная композиция согласно настоящему изобретению имеет структуру, в которой описанный выше слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства нанесен по меньшей мере на одну сторону подложки, и адгезионная поверхность слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства (поверхность, противоположная стороне, которой слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства обращен к подложке) предпочтительно защищена, будучи покрытой антиадгезионной прокладкой, удаляемой непосредственно перед употреблением. В дополнение, адгезивная композиция согласно настоящему изобретению также может быть в форме рулона без применения удаляемой антиадгезионной прокладки, с нанесением на оборотную сторону подложки покрытия таких покровных средств, как силикон, полимер “Fluorine” (FEP) или воск.

Хотя в отношении подложки нет конкретных ограничений, предпочтительна такая, в которой доля донепезила в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства не снижается из-за потери с оборотной стороны подложки вследствие проникновения сквозь нее (а именно материал, непроницаемый для донепезила). И, как будет описано ниже, в случае аспекта, в котором в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства содержится органический жидкий компонент, предпочтительна подложка, в которой пропорции донепезила и органического жидкого компонента не сокращаются из-за потери с оборотной стороны подложки вследствие проникновения сквозь нее (а именно материал, непроницаемый для органического жидкого компонента и донепезила).

Конкретные примеры включают сложный полиэфир (такой как полиэтилентерефталат (РЕТ)), нейлон, поливинилхлорид, полиэтилен, полипропилен, этилен-винилацетатный сополимер, политетрафторэтилен, иономерные полимеры и прочие однослойные пленки, металлическую фольгу и многослойные пленки, полученные ламинированием двух или более таких пленок. Среди них предпочтительна такая подложка, в которой многослойная пленка получается ламинированием непористой пленки, состоящей из одного из вышеупомянутых материалов, с пористой пленкой, как описано ниже, чтобы улучшить адгезионную способность (характеристики сцепления) подложки со слоем приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства формируют на стороне пористой пленки.

В отношении пористой пленки нет конкретных ограничений в такой мере, насколько она улучшает характеристики сцепления со слоем приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и примеры включают бумагу, текстильные ткани, нетканые материалы (такие как сложный полиэфир (включая нетканые материалы из полиэтилентерефталата (РЕТ)), и пленки, полученные путем механического перфорирования вышеупомянутых пленок (таких как сложный полиэфир, найлон, поливинилиденхлоридная пленка “SARAN” (наименование продукта), полиэтилен, полипропилен, этилен-винилацетатный сополимер, поливинилхлорид, этилен-этилакрилатный сополимер, политетрафторэтилен, металлическая фольга, полиэтилентерефталат и прочие однослойные пленки, и многослойные пленки, полученные ламинированием одной или двух или более таких пленок), в то время как с точки зрения гибкости подложки предпочтительны бумага, текстильные ткани и нетканые материалы (такие как нетканый материал из сложного полиэфира или нетканый материал из полиэтилентерефталата). В плане улучшения характеристик сцепления и гибкости слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства толщина пористой пленки обычно варьирует от 10 до 500 мкм, и в случае тонкой адгезивной композиции, такой как пластырь или липкая лента, толщина обычно составляет от около 1 до 200 мкм. В случае текстильных тканей или нетканых материалов базовый вес предпочтительно варьирует от 5 до 30 г/м2, в плане улучшения характеристик сцепления.

Нет конкретных ограничений в отношении толщины подложки для адгезивной композиции согласно настоящему изобретению, и предпочтительно она составляет от 2 до 200 мкм, и более предпочтительно от 10 до 50 мкм. Если толщина подложки меньше чем 2 мкм, появляются проблемы в плане легкости обращения, такие как характеристики несущей конструкции, тогда как если толщина превышает 200 мкм, подложка может создавать ощущение дискомфорта (жесткости), и совместимость с кожей ухудшается.

В отношении удаляемой антиадгезионной прокладки нет конкретных ограничений, и может быть использована известная удаляемая антиадгезионная прокладка. Конкретные примеры удаляемой антиадгезионной прокладки включают удаляемую антиадгезионную прокладку, в которой на поверхности основы удаляемой антиадгезионной прокладки сформирован антиадгезивный слой, составленный антиадгезивным средством, полимерную пленку, которая сама по себе имеет хорошие антиадгезионные свойства, и удаляемую антиадгезионную прокладку с конструкцией, в которой на поверхность основы удаляемой антиадгезионной прокладки нанесен антиадгезивный слой, состоящий из полимерного пленочного материала с хорошими антиадгезивными свойствами. Антиадгезивная поверхность удаляемой антиадгезионной прокладки может быть только на одной стороне основы или на обеих сторонах.

Нет конкретных ограничений в отношении антиадгезивного средства в этой удаляемой антиадгезионной прокладке, примеры которого включают длинноцепочечные, содержащие алкильные группы полимеры, силиконовые полимеры (силиконовые антиадгезивные средства), полимеры “Fluorine” (флуориновые антиадгезивные средства) и прочие антиадгезивные средства. Примеры основы для удаляемой прокладки включают полиэтилентерефталатную (РЕТ) пленку, полиимидную пленку, полипропиленовую пленку, полиэтиленовую пленку, поликарбонатную пленку, пленку из сложного полиэфира (иного, нежели РЕТ) или другие полимерные пленки; металлизированные полимерные пленки, полученные путем осаждения металла на одной из этих пленок; японскую бумагу, обычную бумагу, крафт-бумагу, пергамин, печатную бумагу и прочую бумагу; нетканые материалы, ткани или другие волокнистые материалы; и металлическую фольгу.

В дополнение, примеры полимерных пленок, которые сами по себе имеют хорошие антиадгезивные свойства, включают полиэтилен (такой как полиэтилен низкой плотности или линейный полиэтилен низкой плотности), полипропилен, этилен-пропиленовый сополимер и прочие этилен-α-олефиновые сополимеры (блок-сополимеры или статистические сополимеры), а также полиолефиновые пленки, полученные из полиолефиновых полимеров, состоящих из смесей таковых, и тефлоновые (Teflon, зарегистрированная торговая марка) пленки.

Далее антиадгезивный слой, сформированный на поверхности вышеупомянутой основы удаляемой антиадгезионной прокладки, может быть сформирован ламинированием или нанесением покрытия из материала вышеупомянутых полимерных пленок с хорошими антиадгезивными свойствами на вышеупомянутую основу удаляемой антиадгезионной прокладки.

Нет конкретных ограничений относительно толщины (общей толщины) удаляемой антиадгезионной прокладки, и обычно она составляет 200 мкм или менее, и предпочтительно от 25 до 100 мкм.

В настоящем изобретении, хотя в отношении способа получения адгезивной композиции нет конкретных ограничений, в одном варианте осуществления такового адгезивную композицию согласно настоящему изобретению изготавливают формованием пленки из смеси, содержащей по меньшей мере отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и вышеупомянутые два вида добавок, с образованием слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащего донепезил. А именно настоящее изобретение также относится к способу получения адгезивной композиции, содержащей донепезил, который включает формирование слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащего донепезил, по меньшей мере на одной стороне подложки, путем формования пленки из смеси, содержащей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и вышеупомянутый стабилизатор. В дополнение, настоящее изобретение относится к способу стабилизации донепезила в адгезивной композиции, который включает введение вышеупомянутых двух видов добавок вместе с донепезилом в присутствии отверждаемого под давлением клеевого средства. Более того, настоящее изобретение также относится к способу подавления окрашивания содержащей донепезил адгезивной композиции, который включает введение вышеупомянутых двух видов добавок вместе с донепезилом в присутствии отверждаемого под давлением клеевого средства.

В этом варианте осуществления, поскольку вышеупомянутые два вида добавок смешивают с донепезилом в смеси для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, в дополнение к подавлению окрашивания содержащей донепезил адгезивной композиции, донепезил стабилизирован с момента приготовления смеси для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и тем самым образование родственных соединений может быть надлежащим образом ингибировано.

Конкретный пример способа состоит в растворении или диспергировании отверждаемого под давлением клеевого средства, донепезила, вышеупомянутых двух видов добавок и стабилизатора и тому подобного в растворителе, и смешении, нанесении покрытия из полученного раствора или дисперсии по меньшей мере на одну сторону подложки, и высушивании и осаждении в виде пленки для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства на поверхности подложки, с последующим нанесением удаляемой антиадгезионной прокладки. Альтернативно, например, вышеупомянутые раствор или дисперсия могут быть нанесены по меньшей мере на одну сторону защитной антиадгезионной удаляемой прокладки и затем высушены и осаждены в виде пленки с образованием слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства на поверхности удаляемой антиадгезионной прокладки, с последующим наклеиванием подложки к слою приклеивающегося при надавливании клеевого средства для получения адгезивной композиции.

Примеры растворителя для растворения и/или диспергирования отверждаемого под давлением клеевого средства и тому подобного включают этилацетат, толуол, гексан, 2-пропанол, метанол, этанол и воду. В дополнение, таковые могут быть использованы для корректирования вязкости после добавления сшивающего реагента.

Далее, в случае необходимости сшивания слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства сшивающий реагент предпочтительно добавляют к вышеупомянутому раствору или дисперсии в процессе проведения химического сшивания. В дополнение, в случае необходимости сшивания слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно выдерживают (процедура старения (стадия старения)) для стимулирования сшивания в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства после формирования пленки. Процедуру старения (стадию старения) обычно проводят после нанесения покрытия из раствора или дисперсии и высушивания с образованием пленки (после формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства) оставлением полученного слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства стоять в течение от около 12 до 96 часов (предпочтительно от около 24 до 72 часов), в то же время с нагреванием при температуре от 60 до 90°С (предпочтительно от 60 до 80°С). В течение этого времени донепезил может быть стабилизирован благодаря присутствию стабилизатора, тем самым ингибируя образование родственных соединений.

В отношении формы адгезивной композиции согласно настоящему изобретению нет конкретных ограничений, и она может быть в форме ленты, листа, матрицы, резервера, пленки с контролируемым высвобождением и тому подобного. Стабилизирующее действие согласно настоящему изобретению является преимущественным для лент и листов, поскольку таковые чувствительны к воздействию условий окружающей среды, и в особенности кислорода.

Несмотря на вариации в отношении типа и содержания используемых отверждаемого под давлением клеевого средства и органического жидкого компонента, а также возраста пациента, массы тела, симптомов и тому подобного, дозирование адгезивной композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно является таким, что, в случае взрослого пациента, адгезивную композицию, содержащую от 2 до 150 мг донепезила или гидрохлорида донепезила, обычно назначают в виде нанесения на участок кожи площадью от 5 до 120 см2 на время от около 1 до 7 дней.

[Примеры]

Далее представлено более подробное разъяснение настоящего изобретения с помощью примеров такового. Если не оговорено иначе, «части» в описании означают «весовые части».

Примеры 1-4 и Сравнительные Примеры 1 и 2

В атмосфере инертного газа смесь 75 частей 2-этилгексилакрилата, 22 частей N-винил-2-пирролидона, 3 частей акриловой кислоты и 0,2 части азобисизобутиронитрила подвергли полимеризации в растворе в этилацетате при температуре 60°С для получения этилацетатного раствора отверждаемого под давлением клеевого средства А (содержание твердого отверждаемого под давлением клеевого средства: 28%).

Затем растворы покрытия, которые содержат добавки, указанные ниже в Таблице 2 и Таблице 3, получали смешиванием компонентов, указанных ниже в Таблице 1, и корректированием вязкости с помощью этилацетата. Их наносили в виде покрытий на удаляемые антиадгезионные прокладки из полиэтилентерефталата (РЕТ) до толщины в высушенном состоянии, составляющей 60 мкм, высушивали и ламинировали с нанесением на подложки из полиэтилентерефталата (РЕТ), с образованием адгезивных композиций, с последующим выдерживанием в течение 48 часов при температуре 70°С, для получения выдержанных адгезивных композиций Примеров 1-4 и Сравнительных Примеров 1 и 2.

Таблица 1
Отверждаемое под давлением клеевое средство А 40 частей
Изопропилмиристат 50 частей
Гидрохлорид донепезила 8,3 части
Гидроксид натрия 0,8 части
Этилацетоацетат диизопропилата алюминия 0,2 части
Добавки Как показано в Таблице 2 или Таблице 3

Контрольный Пример 1

Выдержанную адгезивную композицию (плацебо-композицию) Контрольного Примера 1 получали обработкой таким же путем, как в Примере 1, с тем исключением, что не примешивали гидрохлорид донепезила и два вида добавок.

Контрольный Пример 2

Выдержанную адгезивную композицию (контрольную композицию) Контрольного Примера 2 получали обработкой таким же путем, как в Примере 1, с тем исключением, что не примешивали два вида добавок.

(Измерение Окрашивания)

Были измерены координаты цвета (L*,a*,b*), представленные системой цвета CIE1976 (L*,a*,b*) (система цвета «L-звездочка, a-звездочка, b-звездочка», Японский Промышленный Стандарт JIS Z 8729), и цветовые различия (ΔE*ab1) между координатами цвета (L*1,a*1,b*1) адгезивных композиций Примеров 1-4 и Сравнительных Примеров 1 и 2, наряду с адгезивной композицией Контрольного Примера 2 (контрольной композицией), и координатой цвета (L*s,a*s,b*s) адгезивной композиции Контрольного Примера 1 (плацебо-композиции) в качестве точки отсчета были рассчитаны согласно нижеприведенной формуле 1. Результаты показаны в Таблице 2.

ΔE*ab1=[(L*1-L*s)2 + (a*1-a*s)2 + (b*1-b*s)2 ]1/2 (Формула 1)

Таблица 2
Примешивание гидрохлорида донепезила Содержание метаби-сульфитной соли металла Содержание L(+)-аскорбиновой кислоты Координата цвета после выдерживания в течение 48 часов при температуре 70°С (L*,a*,b*) Цветовое различие с плацебо-композицией Контрольного Примера 1 (ΔE*ab1)
L* a* b*
Контрольный Пример 1 - - - 96,4 -5,5 8,2
Контрольный Пример 2 O - - 95,4 -6,1 11,2 3,2 -
Пример 1 O 0,50 части (0,50%) 0,02 части (0,02%) 96,3 -5,8 9,8 1,6
Пример 2 O 0,50 части (0,50%) 0,05 части (0,05%) 96,5 -5,7 9,5 1,3
Пример 3 O 0,50 части (0,50%) 0,10 части (0,10%) 96,5 -6,1 10,3 2,2
Пример 4 O 0,50 части (0,50%) 0,50 части (0,50%) 94,2 -5,8 19,1 11,1 O
Сравнительный Пример 1 O - 1,00 часть (1,00%) 89,7 -4,0 26,4 19,5 ×
Сравнительный Пример 2 O 1,00 часть (1,00%) - 91,6 -5,8 21,7 14,3 ×

(Измерение доли родственных соединений)

Адгезивные композиции Примеров 1-4, Сравнительных Примеров 1 и 2 и Контрольного Примера 2 экстрагировали метанолом, и экстракты проанализировали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC, ВЭЖХ) при следующих условиях.

(Условия высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC))

Колонка HPLC-хроматографа: Inertsil (зарегистрированная торговая марка) ODS-2 (с внутренним диаметром 4,6 мм × 15 см длины, носитель 5 мкм) GL Science

Температура колонки: 35°С

Подвижная фаза: водный раствор 1-декансульфоната натрия/ацетонитрил/70%-ная хлорная кислота = 650/350/1 (объемное соотношение)

Концентрация 1-декансульфоната натрия: 10 мМ, в расчете на всю подвижную фазу

Скорость потока: 1,4 мл/мин

Детектирование: ультрафиолетовый детектор (UV) (длина волны 271 нм)

Время удерживания: Донепезил = 11,0 минут, родственное соединение 1 = 12,8 минут, родственное соединение 2 = 3,9 минуты.

Соотношения площадей пиков на хроматограммах HPLC для родственных донепезилу соединений 1 и 2 и всех родственных соединений в целом к площади пика донепезила на хроматограммах HPLC в слоях приклеивающегося при надавливании клеевого средства выдержанных адгезивных композиций Примеров 1-4 и Сравнительных Примеров 1 и 2 и Контрольного Примера 2 показаны в Таблице 3 в виде доли родственного донепезилу соединения 1, доли родственного донепезилу соединения 2 и доли всех родственных донепезилу соединений, соответственно.

Таблица 3
Метабисульфитная соль металла L(+)-Аскорбиновая кислота Доля родственного соединения 1 Доля родственного соединения 2 Доля всех родственных соединений в целом
Контрольный Пример 2 - - 1,2% 0,2% 1,9%
Пример 1 0,50 части (0,50%) 0,02 части (0,02%) н.о. 0,0% 0,4%
Пример 2 0,50 части (0,50%) 0,05 части (0,05%) н.о. 0,0% 0,2%
Пример 3 0,50 части (0,50%) 0,10 части (0,10%) н.о. 0,0% 0,2%
Пример 4 0,50 части (0,50%) 0,50 части (0,50%) н.о. 0,0% 0,2%
Сравнительный Пример 1 - 1,00 часть (1,00%) 0,5% 0,0% 0,6%
Сравнительный Пример 2 1,00 часть (1,00%) - н.о. 1,0% 3,6%
Контрольный Пример 3 Среднее арифметическое значение Сравнительного Примера 1 и Сравнительного Примера 2 0,25% 0,5% 2,1%
Примечание: “н.о.” в таблице означает «не определено»

Как ясно из Таблицы 2, адгезивные композиции Примеров 1-4, содержащие производные аскорбиновой кислоты и метабисульфитную соль металла, продемонстрировали меньшие значения цветового различия (ΔE*ab1) с плацебо-композицией Контрольного Примера 1, чем таковые для Сравнительных Примеров 1 и 2. На основании этого очевидно, что окрашивание содержащих донепезил адгезивных композиций было подавлено, и внешний вид с естественным цветом был реализован путем примешивания двух соединений в качестве добавок.

Более того, как ясно из сравнения сравнительных примеров, контрольных примеров и примеров, адгезивные композиции Примеров 1-4 неожиданно продемонстрировали меньшие значения цветового различия (ΔE*ab1) с плацебо-композицией Контрольного Примера 1, чем контрольной композицией Контрольного Примера 2, несмотря на содержание в таковом производных аскорбиновой кислоты и метабисульфитной соли металла. На основании этого адгезивные композиции Примеров 1-4 были подтверждены как обеспечивающие естественное окрашивание содержащих донепезил адгезивных композиций.

В частности, в результате примешивания от 0,04 до 0,2 части по весу производных аскорбиновой кислоты (аскорбиновой кислоты, металлических солей или ее сложных эфиров) к 1,0 части по весу метабисульфитной соли металла адгезивные композиции Примеров 1-3 продемонстрировали предельно малые значения цветового различия (ΔE*ab1) с плацебо-композицией Контрольного Примера 1, тем самым подтверждая дальнейшее подавление окрашивания содержащих донепезил адгезивных композиций и реализацию внешнего вида с предельно естественнным цветом.

В дополнение, как ясно из Таблицы 3, для адгезивных композиций Примеров 1-4, в которым примешаны производные аскорбиновой кислоты и метабисульфитная соль металла, было подтверждено сокращение количества образующегося родственного соединения 1, образующегося родственного соединения 2 и всех образующихся родственных соединений в целом, по сравнению со Сравнительным Примером 1, Сравнительным Примером 2 и Контрольным Примером 2. Более того, для адгезивных композициий Примеров 1-4 было также подтверждено синергическое сокращение количества образующегося родственного соединения 1, образующегося родственного соединения 2 и всех образующихся родственных соединений в целом, на основании сравнения с Контрольным Примером 3 (среднее арифметическое значений Сравнительного Примера 1 и Сравнительного Примера 2).

Согласно настоящему изобретению, поскольку окрашивание содержащей донепезил адгезивной композиции может быть подавлено для обеспечения внешнего вида с естественным цветом, и поскольку количество конкретных образующихся родственных донепезилу соединений в композиции может быть надежно сокращено, настоящее изобретение может быть широко и эффективно использовано в качестве лекарственного средства против деменции при болезни Альцгеймера, лекарственного средства против деменции при цереброваскулярных заболеваниях, для профилактики мигреневых головных болей и других вариантов фармацевтического применения при парентеральном введении, и в особенности при чрескожном введении.

1. Способ подавления окрашивания адгезивной композиции, содержащей подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, где слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства содержит отверждаемое под давлением клеевое средство и донепезил, причем способ включает:
стадию введения аскорбиновой кислоты, металлической соли или ее сложного эфира и метабисульфитной соли металла в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, включающую смешивание от 0,02 до 1,5 частей по весу аскорбиновой кислоты, металлической соли или ее сложного эфира с 1,0 частью по весу метабисульфитной соли металла.

2. Способ по п.1, который включает:
стадию приготовления смеси, включающей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил, аскорбиновую кислоту, металлическую соль или ее сложный эфир и метабисульфитную соль металла; и
стадию формования пленки слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства нанесением смеси на поверхность подложки.

3. Способ подавления окрашивания адгезивной композиции, имеющей подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, сокращения количества образующихся родственных донепезилу соединений, где слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства содержит отверждаемое под давлением клеевое средство и донепезил, причем способ включает:
стадию введения аскорбиновой кислоты, металлической соли или ее сложного эфира и метабисульфитной соли металла в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, включающую смешивание от 0,02 до 1,5 частей по весу аскорбиновой кислоты, металлической соли или ее сложного эфира с 1,0 частью по весу метабисульфитной соли металла.

4. Способ по п.3, который включает:
стадию приготовления смеси, включающей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил, аскорбиновую кислоту, металлическую соль или ее сложный эфир и метабисульфитную соль металла; и
стадию формования пленки слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства нанесением смеси на поверхность подложки.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины, а именно к области генной терапии. .

Изобретение относится к способу восстановления памяти, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени, включающему введение эффективного количества (азагетероциклил)алкильных производных амидов (гет)арилглицинов общей формулы I: в которой: m и n могут принимать значения 0, 1, 2 и 3; знак (#) здесь и далее обозначает возможность наличия хирального центра; R представляет необязательно замещенный С 5-С10арил или 5-6-членный гетарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, возможно, конденсированный с бензольным кольцом, причем заместители выбираются из С 1-С8алкила, C1-С8алкокси, галогена, ОН, CF3, CN, NO2, CF3 O, незамещенной амино-группы или моно-С1-C6 алкил- или ди(С1-C6алкил)замещенной амино-группы, С1-C8алкилсульфанила, С1-C 6алкоксикарбонил, C1-С6ацила; А1 и А2 независимо представляют необязательно замещенный 5-6-членный насыщенный или ароматический азагетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов азота в цикле и, возможно, конденсированный с бензольным кольцом; причем заместители в замещенных группах R, А1 и А2 независимо выбираются из С1-С8алкила, С1 -С8алкокси, С1-С-алкилсульфанила, галогена, ОН, CF3, нитро, CN, CF3O, незамещенной аминогруппы, моно-С1-4алкил- или ди(С1-4 алкил) амино-группы, С1-8алкоксикарбонила, C1 -С6ацила, или их фармацевтически приемлемых солей, или сложных алкиловых эфиров, в виде отдельных оптических изомеров или их смесей.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами стимуляторов секреции инкретиновых гормонов, предпочтительно свойствами агониста рецепторов желчных кислот TGR5.

Изобретение относится к соединениям формулы I, а также к их физиологически приемлемым солям где: Х означает NH; R1 означает (С 1-С6)-алкил; R2 означает ОН; R2' означает Н; R5' означает (С1-С6)-алкилен-O-S(O) 2-R6; R3, R3', R4, R4' и R5 независимо друг от друга означают Н, ОН, (С1-С6)-алкилен-O-S(O) р-R6, O-(СН2)m-фенил; причем по меньшей мере один из радикалов R3, R3', R4, R4' и R5 имеет значение -O-(СН2)m-фенил; R6 означает ОН; m=1; р=2.

Изобретение относится к области органической химии, фармакологии и медицины и касается способа получения сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы и госсипола формулы (I) и его применения в комплексной терапии пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями, где а:b:с=1:(3-6):(5-7), n=40-50; молекулярной массы 120000-130000.
Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию средства для перорального введения в форме пленки, которое при его приеме с трудом прилипает к слизистой оболочке ротовой полости и даже в случае его прилипания легко может быть отделено от нее.

Изобретение относится к коллагеновой пленке и способу ее изготовления. .

Изобретение относится к медицине. .
Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к средствам борьбы с паразитами животных. .
Наверх