Способ подавления выцветания со временем адгезивной композиции, содержащей донепезил


 


Владельцы патента RU 2460521:

НИТТО ДЕНКО КОРПОРЕЙШН (JP)

Изобретение относится к медицине. Описана донепезил адгезивная композиция, содержащая донепезил. По меньшей мере один вид стабилизатора, выбранного из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, 2-меркаптобензимидазола, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3′,5′-ди-трет-бутил-4′-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, (±)-α-токоферола, (±)-α-токоферолацетата, рутина, гипофосфорной кислоты, метабисульфитной соли металла и металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты, примешивают в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, который содержит отверждаемое под давлением клеевое средство и донепезил. Содержащая донепезил адгезивная композиция подавляет выцветание с течением времени. 2 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

[Область техники, к которой относится изобретение]

Настоящее изобретение относится к способу подавления выцветания с течением времени адгезивной композиции, содержащей донепезил.

[Уровень техники]

Обычный лекарственный препарат, содержащий донепезил, действует как ингибитор ацетилхолинэстеразы и применяется в качестве лекарственного средства против деменции при болезни Альцгеймера. Пациенты, страдающие деменцией при болезни Альцгеймера, обычно являются престарелыми, и пожилые пациенты часто испытывают трудности при глотании пероральных препаратов. В дополнение, в некоторых случаях может быть также затруднительным введение пероральных препаратов пациентам с развитыми симптомами деменции типа Альцгеймера. В этих случаях применимо чрескожное парентеральное введение донепезила.

Адгезивные композиции, содержащие донепезил для чрескожного парентерального введения донепезила, известны и описаны, например, в Японской Выложенной Патентной Заявке № Н11-315016 (Патентный Документ 1), проспекте к заявке WO 2003/032960 (Патентный Документ 2) и проспекте к заявке WO 2006/082728 (Патентный Документ 3), и тому подобных. В этих Патентных Документах 1-3 описано, что могут быть применены антиоксиданты, обычно употребляемые в композициях для перорального введения, примеры каковых включают токоферол и сложноэфирные его производные, аскорбиновую кислоту, аскорбилстеарат, нордигидрогваяретовую кислоту, дибутилгидрокситолуол (BHT, БГТ) и бутилгидроксианизол. Однако эти Патентные Документы 1-3 не описывают никаких примеров композиций, к которым действительно были примешаны антиоксиданты, или должным образом не подтверждают эффективность антиоксидантов в композициях.

В дополнение, Японская Выложенная Патентная Заявка № 2000-136134 (Патентный Документ 4) сообщает, что увеличение количества родственных донепезилу соединений может быть подавлено добавлением таких антиоксидантов, как гидросульфит натрия, сульфит натрия, пиросульфит натрия (метабисульфит натрия), цистеин, лимонная кислота, динатрия эдетат (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты), аскорбиновая кислота и эриторбовая кислота (изоаскорбиновая кислота) и тому подобные, к содержащей донепезил композиции для перорального введения. Однако Патентный Документ 4 предлагает жидкие, сиропообразные или другие композиции для перорального введения, и не предполагает применения антиоксидантов для адгезивных составов. Кроме того, эффективность антиоксидантов в адгезивных композициях надлежащим образом не подтверждена.

С другой стороны, адгезивные композиции склонны быть чувствительными к появлению изменений внешнего вида с течением времени вследствие воздействия кислорода из атмосферы, величины рН, температуры, влажности, света и т.д. Даже если эти изменения (выцветание) внешнего вида адгезивных композиций, такие как изменения цветового оттенка, насыщенности цвета или яркости, могут быть едва различимыми в плане степени таковых, и не оказывают какого бы то ни было вредного влияния на эффективность адгезивной композиции, они могут быть восприняты пациентом как показатель ухудшения качества, тем самым создавая проблему того, что пациент воздержится от применения такой композиции. Проблемы с внешним видом, обусловленные выцветанием адгезивных композиций, в частности, могут быть легко и проницательно восприняты пациентами, когда адгезивная композиция выглядит как окрашенная от белого до светло-желтого (светло-коричневого) цвета для невооруженного глаза в момент ее первого употребления.

С другой стороны, например, Японский Патент № 3124069 (Патентный Документ 5), Японская Выложенная Патентная Заявка № Н11-047233 (Патентный Документ 6), Японский перевод PCТ-заявки № 2006-523637 (Патентный Документ 7) и Японский перевод PCТ-заявки № 2003-530422 (Патентный Документ 8) представляют технологии подавления выцветания в адгезивных композициях в течение долговременного хранения. Однако эти документы не сообщают способа подавления выцветания с течением времени адгезивных композиций, содержащих донепезил.

Патентный Документ 1: Японская Выложенная Патентная Заявка № Н11-315016

Патентный Документ 2: заявка WO 2003/032960

Патентный Документ 3: заявка WO 2006/082728

Патентный Документ 4: Японская Выложенная Патентная Заявка № 2000-136134

Патентный Документ 5: Японский Патент № 3124069

Патентный Документ 6: Японская Выложенная Патентная Заявка № Н11-047233

Патентный Документ 7: Японский перевод PCТ-заявки № 2006-523637

Патентный Документ 8: Японский перевод PCТ-заявки № 2003-530422

[Описание изобретения]

[Проблемы, решаемые изобретением]

В этих обстоятельствах цель настоящего изобретения состоит в подавлении выцветания с течением времени адгезивных композиций, содержащих донепезил.

[Средства разрешения проблем]

В результате всестороннего исследования авторы настоящего изобретения обнаружили, что выцветание с течением времени адгезивных композиций, содержащих донепезил, может быть подавлено добавлением конкретного стабилизатора к адгезивной композиции, содержащей донепезил, что привело к осуществлению настоящего изобретения.

А именно, настоящее изобретение описывается ниже.

(1) Способ подавления выцветания с течением времени адгезивной композиции, содержащей подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, где слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства содержит отверждаемое под давлением клеевое средство и донепезил, причем способ включает:

введение отверждаемого под давлением клеевого средства, донепезила и стабилизатора в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, в котором

стабилизатор представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира, изоаскорбиновой кислоты или ее металлической соли, этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее металлической соли, 2-меркаптобензимидазола, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, (±)-α-токоферола, (±)-α-токоферолацетата, рутина, гипофосфорной кислоты, метабисульфитной соли металла и металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты.

С точки зрения достижения надлежащих эффектов изобретения, даже на начальном этапе получения адгезивной композиции, в вышеприведенном пункте (1) стабилизатор предпочтительно представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее металлической соли, 2-меркаптобензимидазола, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, гипофосфорной кислоты, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита и (±)-α-токоферолацетата.

(2) Способ, описанный выше в пункте (1), в котором стабилизатор представляет собой по меньшей мере один тип, выбранный из следующих групп от (а) до (е):

(а) комбинация аскорбиновой кислоты, металлической соли или ее сложного эфира, и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из изоаскорбиновой кислоты или ее металлической соли, метабисульфитной соли металла, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина;

(b) комбинация изоаскорбиновой кислоты или ее металлической соли и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина;

(с) комбинация 2-меркаптобензимидазола и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина;

(d) комбинация 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола и металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты; и

(е) комбинация металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина.

(3) Способ, описанный выше в пункте (2), в котором стабилизатор представляет собой по меньшей мере один тип, выбранный из групп, состоящих из следующих от (а-1) до (с-1):

(а-1) комбинация аскорбиновой кислоты, металлической соли или ее сложного эфира и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из изоаскорбиновой кислоты или ее металлической соли, метабисульфитной соли металла, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола и металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(b-1) комбинация изоаскорбиновой кислоты или ее металлической соли и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты и 2-меркаптобензимидазола; и

(с-1) комбинация 2-меркаптобензимидазола и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола и металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты.

С точки зрения достижения надлежащих эффектов изобретения, даже на начальном этапе получения адгезивной композиции, в вышеприведенном пункте (3) стабилизатор предпочтительно представляет собой по меньшей мере один тип, выбранный из групп, состоящих из следующих (b-2), (c-2) и (d-2):

(b-2) изоаскорбиновая кислота или ее металлическая соль, и металлическая соль гидроксиметансульфиновой кислоты;

(с-2) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол; и

(d-2) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и и металлическая соль гидроксиметансульфиновой кислоты.

(4) Способ, описанный выше в любом из пунктов (1)-(3), который включает:

стадию: приготовления смеси, включающей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор; и

стадию формования пленки слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства путем нанесения смеси на поверхность подложки.

[Преимущественные результаты изобретения]

Согласно настоящему изобретению, поскольку выцветание с течением времени может быть подавлено на длительный период времени, может быть получена высокостабильная адгезивная композиция, содержащая донепезил, и надежность композиции может быть повышена в среде медицинских работников, среди пациентов и прочих пользователей.

[Наилучший вариант исполнения изобретения]

Ниже представлено описание настоящего изобретения в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления.

Способ подавления выцветания с течением времени адгезивной композиции согласно настоящему изобретению включает по меньшей мере наличие донепезила, отверждаемого под давлением клеевого средства и конкретного стабилизатора в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства в адгезивной композиции, содержащей подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, сформированный по меньшей мере на одной стороне подложки.

Здесь термин «донепезил» включает не только (±)-2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он (свободную форму), но также фармакологически приемлемые соли и его сложные эфиры.

В дополнение, термин «стабилизатор» означает соединение, которое функционирует как способное подавлять выцветание с течением времени (или изменения цветового оттенка, насыщенности цвета и яркости) в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащего донепезил, и в смеси материалов, используемых для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. В настоящем описании степень этого выцветания с течением времени оценивается с использованием системы цвета CIE1976 (L*,a*,b*) (система цвета «L-звездочка, a-звездочка, b-звездочка», Японский Промышленный Стандарт JIS Z 8729).

В настоящем изобретении донепезил может быть либо донепезилом (свободной формой), либо любым из фармацевтически приемлемых солей или его сложных эфиров. Слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно содержит донепезил (свободную форму) из соображений характеристик чрескожного всасывания.

Адгезивная композиция согласно настоящему изобретению может быть применена в качестве лекарственного средства против деменции при болезни Альцгеймера. В дополнение, прочие возможные варианты употребления включают применение против деменции при цереброваскулярных заболеваниях, для профилактики мигреневых головных болей и т.д.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению доля донепезила в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно составляет от 1 до 30 весовых процентов, и более предпочтительно от 3 до 20 весовых процентов, в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Если доля составляет менее чем 1 весовой процент, нельзя ожидать достижения эффективного для лечения уровня содержания, тогда как если доля превышает 30 весовых процентов, возникают ограничения терапевтического эффекта, в то же время связанные с риском экономической неэффективности.

Стабилизатор, употребляемый в настоящем изобретении, является конкретным стабилизатором, который представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлических солей или ее сложных эфиров (предпочтительно натриевой соли или сложного эфира пальмитиновой кислоты), изоаскорбиновой кислоты или ее металлических солей (предпочтительно натриевой соли), этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее металлических солей (предпочтительно кальций-динатриевой соли или тетранатриевой соли), 2-меркаптобензимидазола, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, (±)-α-токоферола, (±)-α-токоферолацетата, рутина, гипофосфорной кислоты, метабисульфитных солей металлов (например, натриевых солей) и металлических солей гидроксиметансульфиновой кислоты (предпочтительно натриевых солей).

Примеры вышеупомянутых металлических солей включают натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли и магниевые соли. Примеры сложных эфиров включают сложные эфиры пальмитиновой кислоты, сложные эфиры стеариновой кислоты и сложные эфиры миристиновой кислоты.

В настоящем изобретении, чтобы подавить выцветание с течением времени адгезивной композиции, введение отверждаемого под давлением клеевого средства, донепезила и стабилизатора по вышеупомянутому способу предпочтительно включено в процесс получения адгезивной композиции. Хотя стабилизатор может растворяться или исчезать во время получения или хранения адгезивной композиции после того, как стабилизатор продемонстрировал эффекты настоящего изобретения, этот случай также включен в рамки настоящего изобретения.

В качестве стабилизатора может быть использовано одно соединение в отдельности, или два или более соединений могут быть применены в комбинации. В случае применения двух или более видов стабилизатора в сочетании, примеры предпочтительных аспектов комбинаций включают следующие от (а) до (е):

(а) комбинация аскорбиновой кислоты, металлических солей или ее сложных эфиров (далее в общем называемых как «производные аскорбиновой кислоты»), и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из изоаскорбиновой кислоты или ее металлических солей, метабисульфитных солей металлов, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлических солей гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина;

(b) комбинация изоаскорбиновой кислоты или ее металлических солей и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлических солей гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина;

(с) комбинация 2-меркаптобензимидазола и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлических солей гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина;

(d) комбинация 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола и металлических солей гидроксиметансульфиновой кислоты; и

(е) комбинация металлических солей гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина.

Среди вышеприведенных комбинаций стабилизаторов (а)-(е), более предпочтительные аспекты таковых состоят из следующих (а-1)-(с-1). В результате применения этих комбинаций (а-1)-(с-1) проявляются эффекты синергического подавления выцветания с течением времени по сравнению со средним арифметическим значением, полученным, когда каждый из этих стабилизаторов употребляется по отдельности. С точки зрения достижения надлежащих эффектов изобретения даже на начальном этапе с последующим получением адгезивной композиции, более предпочтителен стабилизатор по меньшей мере одного типа, выбранного из группы, состоящей из следующих (b-2), (c-2) и (d-2):

(а-1) комбинация аскорбиновой кислоты, металлических солей или ее сложных эфиров, и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из изоаскорбиновой кислоты или ее металлических солей, метабисульфитных солей металлов, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола и металлических солей гидроксиметансульфиновой кислоты;

(b-1) комбинация изоаскорбиновой кислоты или ее металлических солей и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из металлических солей гидроксиметансульфиновой кислоты и 2-меркаптобензимидазола; и

(с-1) комбинация 2-меркаптобензимидазола и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола и металлических солей гидроксиметансульфиновой кислоты.

(b-2) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли, и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(с-2) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол; и

(d-2) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты.

Стабилизатор должен содержаться в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства адгезивной композиции. Каких-то конкретных ограничений в отношении весовой доли стабилизатора не существует до тех пор, пока это не оказывает вредного влияния на свойства слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Предпочтительные примеры величины верхнего предела для уровня содержания стабилизатора, в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, в единицах общего содержания такового, являются такими, что количество, превышающее 5 весовых процентов, создает возможность ухудшения адгезионной способности или прочих характеристик приклеивающегося при надавливании слоя клеевого средства, тогда как если количество составляет менее чем 0,0005 весового процента, есть вероятность того, что будет невозможно получить надлежащие эффекты стабилизации. Таким образом, предпочтительные примеры значения верхнего предела включают 5 весовых процентов, 3 весовых процента, 2 весовых процента, 1 весовой процент, 0,7 весового процента, 0,5 весового процента и 0,3 весового процента, в то время как предпочтительные примеры величины нижнего предела составляют 0,0005 весового процента, 0,001 весового процента, 0,01 весового процента, 0,02 весового процента, 0,03 весового процента, 0,05 весового процента, 0,1 весового процента и 0,2 весового процента.

Более конкретно, доля общего веса стабилизатора, в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, предпочтительно составляет от 0,0005 до 5 весовых процентов, более предпочтительно от 0,001 до 3 весовых процентов, более предпочтительно от 0,01 до 1 весового процента, более предпочтительно от 0,01 до 0,91 весового процента, более предпочтительно от 0,01 до 0,7 весового процента, более предпочтительно от 0,02 до 0,7 весового процента, более предпочтительно от 0,02 до 0,5 весового процента, и наиболее предпочтительно от 0,03 до 0,3 весового процента.

Варианты комбинаций двух видов соединений (а)-(е), (а-1)-(с-1) и (b-2)-(d-2), используемых для вышеописанных стабилизаторов, весовое отношение двух соединений предпочтительно варьирует от 100:1 до 1:100, более предпочтительно от 10:1 до 1:100, и еще более предпочтительно от 1:1 до 1:100.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению нет конкретных ограничений в отношении отверждаемого под давлением клеевого средства, содержащегося в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и примеры включают акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства; силиконовый каучук, полиизопреновый каучук, полиизобутиленовый каучук, бутадиен-стирольный каучук, стирол-изопрен-стирольный блок-сополимерный каучук, стирол-бутадиен-стирольный блок-сополимерный каучук и прочие каучуковые отверждаемые под давлением клеевые средства; силиконовые отверждаемые под давлением клеевые средства; и поливиниловый спирт, поливинилалкиловый простой эфир, поливинилацетат и другие отверждаемые под давлением клеевые средства на основе винильных полимеров.

Поскольку многие каучуковые отверждаемые под давлением клеевые средства часто не имеют функциональных групп с высокой реакционной способностью, донепезил, содержащийся в таковых, является сравнительно стабильным, и возможность окрашивания в адгезивах сравнительно мала. Примеры таких каучуковых отверждаемых под давлением клеевых средств включают полиизобутилен и стирол-диен-стирольные блок-сополимеры (такие как стирол-бутадиен-стирольный блок-сополимер (SBS) и стирол-изопрен-стирольный блок-сополимер (SIS)), и может быть использован один вид, или может быть применена смесь двух или более этих видов.

Хотя акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства имеют сравнительно высокую степень свободы в плане способности регулировать адгезивные характеристики и степень растворимости лекарственного средства и т.д., с другой стороны, их полимерные цепи могут содержать функциональные группы, которые являются реакционно-способными в отношении донепезила, и поскольку остаточные мономеры и инициаторы полимеризации в отверждаемом под давлением клеевом средстве также могут быть реакционно-способными, в зависимости от типа и пропорции сополимеризованных мономеров есть основания беспокоиться относительно выцветания адгезивной композиции. Таким образом, настоящее изобретение исполняется в особенности преимущественно в адгезивной композиции с использованием акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства.

Примеры акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства в настоящем изобретении включают акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства, содержащие алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, и предпочтительны акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства, имеющие алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты в качестве основного компонента (основной его структурной единицы). Сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) в качестве основного компонента с винильным мономером, имеющим функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (вторым мономерным компонентом), или сополимер таковых, сополимеризованный с еще одним мономером (третьим мономерным компонентом), является в особенности предпочтительным из соображений легкости сшивания, проявляемой под давлением адгезионной способности в отношении человеческой кожи, способности регулировать растворение лекарственного средства и тому подобного.

Предпочтительные примеры алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) включают алкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 1 до 18 атомов углерода (такой, как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил или тридецил), и алкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 4 до 18 атомов углерода (такой, как бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил или тридецил). Более того, поскольку применение мономерного компонента, который снижает температуру стеклования полимера, является более предпочтительным для придания адгезионной способности, проявляемой под давлением при нормальных температурах, более предпочтительным является алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, в котором алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 4 до 8 атомов углерода (такой, как бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил или 2-этилгексил, предпочтительно бутил, 2-этилгексил или циклогексил, и в особенности предпочтительно 2-этилгексил). Более конкретно, предпочтительны бутилакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, циклогексилакрилат, циклогексилметакрилат или тому подобные, и среди таковых наиболее предпочтителен 2-этилгексилакрилат. Может быть использован один из этих алкиловых сложных эфиров (мет)акриловой кислоты (первый мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.

В винильном мономере (втором мономерном компоненте), имеющем функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, примеры функциональных групп, способных к участию в реакции сшивания, включают гидроксильные группы, карбоксильные группы и винильные группы, и предпочтительны гидроксильные группы и карбоксильные группы. Конкретные примеры этого мономера (второго мономерного компонента) включают гидроксиэтиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, гидроксипропиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, (мет)акриловую кислоту, итаконовую кислоту, малеиновую кислоту, малеиновый ангидрид, мезаконовую кислоту, цитраконовую кислоту и глутаконовую кислоту и тому подобные. Среди таковых акриловая кислота, метакриловая кислота и гидроксиэтиловый сложный эфир акриловой кислоты (в частности, 2-гидроксиэтилакрилат) являются предпочтительными с точки зрения доступности, и наиболее предпочтительна акриловая кислота. Может быть использован один из этих мономеров (второй мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.

Вышеупомянутый другой мономер (третий мономерный компонент) применяется прежде всего для корректирования когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства и для регулирования растворимости или характеристик высвобождения донепезила, и тому подобных. Примеры этого мономера (третьего мономерного компонента) включают винилацетат, винилпропионат и прочие виниловые сложные эфиры; метилвиниловый простой эфир, этилвиниловый простой эфир и прочие виниловые простые эфиры; N-винил-2-пирролидон, N-винилкапролактам и другие виниламиды; метоксиэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, этоксиэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, тетрагидрофурфуриловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты и другие алкоксилированные сложные эфиры (мет)акриловой кислоты; гидроксипропил(мет)акрилат, α-гидроксиметилакрилат и другие мономеры, содержащие гидроксильную группу (которые не создают точек сшивания, так как они используются в качестве третьего мономерного компонента); (мет)акриламид, диметил(мет)акриламид, N-бутил(мет)акриламид, N-метилол(мет)акриламид и другие производные (мет)акриловой кислоты, имеющие амидные группы; аминоэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, диметиламиноэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, трет-бутиламиноэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты и другие аминоалкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты; сложный эфир метоксиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксидиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксиполиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксиполипропиленгликоля и (мет)акриловой кислоты и другие сложные эфиры алкоксиалкиленгликолей и (мет)акриловой кислоты; (мет)акрилонитрил; стиролсульфоновую кислоту, аллилсульфоновую кислоту, сульфопропил(мет)акрилат, (мет)акрилоилоксинафталинсульфоновую кислоту, акриламидометилсульфоновую кислоту и прочие мономеры, имеющие фрагмент сульфоновой кислоты; и винилпиперидон, винилпиримидин, винилпиперазин, винилпиррол, винилимидазол, винилоксазол, винилморфолин и другие мономеры, содержащие винильную группу. Среди таковых предпочтителен виниловый сложный эфир или виниламид, и в качестве винилового сложного эфира предпочтителен винилацетат, тогда как в качестве виниламида предпочтителен N-винил-2-пирролидон. Может быть использован один из этих мономеров (третий мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.

Когда акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство представляет собой сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) и винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (второго мономерного компонента), сложный эфир (мет)акриловой кислоты и винильный мономер, имеющий функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, смешивают и подвергают сополимеризации предпочтительно в весовом отношении от 99 до 85 частей сложного эфира (мет)акриловой кислоты на количество от 1 до 15 частей винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, и более предпочтительно в весовом отношении от 99 до 90 частей на количество от 1 до 10 частей.

В дополнение, когда акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство представляет собой сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента), винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (второго мономерного компонента), и еще одного мономера (третьего мономерного компонента), алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, винильный мономер, имеющий функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, и другой мономер смешивают и подвергают сополимеризации предпочтительно в весовом отношении от 40 до 94 частей алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты на количество от 1 до 15 частей винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, и от 5 до 50 частей другого мономера, и более предпочтительно в весовом отношении от 50 до 89 частей на количество от 1 до 10 частей и от 10 до 40 частей, соответственно.

Хотя нет конкретных ограничений в плане реакции полимеризации в такой мере, насколько ее проводят известным способом, в качестве примера таковой, к вышеупомянутым мономерам добавляют инициатор полимеризации (такой как бензоилпероксид, азобисизобутиронитрил или тому подобный) с последующим реагированием в течение от 5 до 48 часов при температуре от 50 до 70°С в растворителе (таком как этилацетат).

В особенности предпочтительные примеры акриловых отверждаемых под давлением клеевых средств в настоящем изобретении включают сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, акриловой кислоты и N-винил-2-пирролидона, сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, 2-гидроксиэтилового сложного эфира акриловой кислоты и винилацетата, и сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты и акриловой кислоты, и тому подобные, тогда как более предпочтительным примером является сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, акриловой кислоты и N-винил-2-пирролидона.

В дополнение, несмотря на варьирование согласно составу сополимера, температура стеклования акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства в настоящем изобретении обычно составляет предпочтительно от -100 до -10°С, и более предпочтительно от -90 до -20°С, с точки зрения адгезионной способности адгезивной композиции.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства может быть включен жидкий компонент из соображений придания мягкости слою приклеивающегося при надавливании клеевого средства и сокращения болевых ощущений и раздражения кожи, возникающих в результате прилипания к коже, когда адгезивную композицию отделяют от кожи. Органический жидкий компонент является предпочтительным с точки зрения совместимости со слоем приклеивающегося при надавливании клеевого средства. В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению, содержащей органический жидкий компонент, есть возможность окрашивания адгезивной композиции вследствие химической реакции с донепезилом и тому подобным, в зависимости от типа органического жидкого компонента. Таким образом, настоящее изобретение выполняется преимущественно в виде адгезивной композиции, содержащей органический жидкий компонент, в плане способности эффективно ингибировать такое снижение стабильности.

Хотя органический жидкий компонент может быть использован без каких-либо конкретных ограничений в такой мере, насколько он является жидким при комнатной температуре, проявляет пластифицирующее действие и совместим с чувствительными к давлению полимерными адгезивами, составляющими отверждаемое под давлением клеевое средство, предпочтительным является такой, который улучшает характеристики чрескожного всасывания и устойчивость донепезила при хранении. Кроме того, органический жидкий компонент также может быть примешан с целью дальнейшего повышения растворимости донепезила в отверждаемом под давлением клеевом средстве и тому подобного. Примеры таких органических жидких компонентов включают алкиловые сложные эфиры алифатических кислот (такие как сложные эфиры низших одноатомных спиртов, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и насыщенных или ненасыщенных алифатических кислот, имеющих от 12 до 16 атомов углерода); насыщенные или ненасыщенные алифатические кислоты, имеющие от 8 до 10 атомов углерода (такие как каприловая кислота (октановая кислота, С8), пеларгоновая кислота (нонановая кислота, С9), каприновая кислота (декановая кислота, С10) или лауриновая кислота (С12)); этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полипропиленгликоль и прочие гликоли; оливковое масло, касторовое масло, сквален, ланолин и другие масла и жиры; этилацетат, этиловый спирт, диметилдецилсульфоксид, децилметилсульфоксид, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, диметиллауриламид, додецилпирролидон, изосорбит, олеиловый спирт и другие органические растворители; жидкие поверхностно-активные вещества; диизопропиладипат, сложные эфиры фталевой кислоты, диэтилсебацинат и другие пластификаторы; и жидкий парафин и прочие углеводороды. В дополнение, другие примеры включают этоксилированный стеариловый спирт, сложные эфиры глицерина (такие, которые являются жидкими при комнатной температуре), изотридецилмиристат, N-метилпирролидон, этилолеат, олеиновую кислоту, диизопропиладипат, октилпальмитат, 1,3-пропандиол и глицерин. Среди таковых с точки зрения стабильности композиции и тому подобного предпочтителен алкиловый сложный эфир алифатической кислоты, насыщенная алифатическая кислота, углеводород или органический растворитель, и более предпочтителен алкиловый сложный эфир алифатической кислоты. Может быть использован один из этих жидких органических компонентов в отдельности, или могут быть применены два или более в комбинации.

В дополнение, в случае употребления акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства для приклеивающегося при надавливании клеевого средства, органический жидкий компонент предпочтительно представляет собой алкиловый сложный эфир алифатической кислоты из соображений совместимости и тому подобного с акриловым отверждаемым под давлением клеевым средством, и более предпочтительным является сложный эфир низшего одноатомного спирта, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, и насыщенной или ненасыщенной алифатической кислоты, имеющей от 12 до 16 атомов углерода. Здесь насыщенная или ненасыщенная алифатическая кислота, имеющая от 12 до 16 атомов углерода, предпочтительно представляет собой насыщенную алифатическую кислоту, тогда как низший одноатомный спирт, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, может быть как линейным, так и разветвленным. Предпочтительные примеры алифатических кислот, имеющих от 12 до 16 атомов углерода, включают лауриновую кислоту (С12), миристиновую кислоту (С14) и пальмитиновую кислоту (С16) и тому подобные, в то время как предпочтительные примеры низших одноатомных спиртов, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, включают изопропиловый спирт, этиловый спирт, метиловый спирт и пропиловый спирт, и тому подобные. Конкретные примеры в особенности предпочтительных алкиловых сложных эфиров алифатических кислот включают изопропилмиристат, этиллаурат и изопропилпальмитат, и тому подобные.

Далее, в случае применения алкилового сложного эфира алифатической кислоты, алифатическая кислота, имеющая от 8 до 10 атомов углерода, и/или глицерин могут быть использованы в комбинации с алкиловым сложным эфиром алифатической кислоты, с точки зрения улучшения характеристик чрескожного всасывания донепезила.

Содержание примешанного органического жидкого компонента в настоящем изобретении предпочтительно варьирует от 10 до 160 частей по весу, и более предпочтительно от 40 до 150 частей по весу, в расчете на 100 частей по весу отверждаемого под давлением клеевого средства. Если содержание составляет менее чем 10 частей по весу, надлежащие благоприятная мягкость или эффект снижения раздражения кожи могут быть не получены вследствие недостаточного пластифицирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, тогда как если содержание превышает 160 частей по весу, органический жидкий компонент может не удерживаться в отверждаемом под давлением клеевом средстве даже когезионными силами в приклеивающемся при надавливании клеевом средстве, тем самым приводя к ослаблению адгезионных сил вследствие выпотевания на поверхности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства и возрастанию возможности отслаивания композиции от поверхности кожи во время употребления.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства может быть подвергнут сшиванию, например, известным способом химического сшивания (процесс сшивания с использованием сшивающего реагента и тому подобного) или способом физического сшивания (процесс сшивания подверганием облучению ультрафиолетовым светом или гамма-лучами (γ), или, иначе, электронным пучком и ему подобным), как описано ранее, этот процесс сшивания может быть таким, который обычно используется в области техники. В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению окрашивание адгезивной композиции может происходить в зависимости от использованного способа химического или физического сшивания. Таким образом, настоящее изобретение реализуется преимущественно в виде адгезивной композиции, в которой слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства сшитый. Далее, способ химического сшивания с использованием сшивающего реагента предпочтителен вследствие меньшей вероятности оказать вредное воздействие на донепезил.

В случае проведения процесса химического сшивания с использованием сшивающего реагента нет конкретных ограничений в отношении сшивающего реагента в такой мере, насколько образование сшивающих связок с использованием такого сшивающего реагента не подавляется в присутствии донепезила, и примеры включают пероксиды (такие как бензоилпероксид (ВРО) и тому подобные), оксиды металлов (такие как метасиликат-алюминат магния и тому подобные), полифункциональные изоцианатные соединения, металлоорганические соединения (такие как аланинат циркония и цинка, ацетат цинка, глицин-аммониевое соединение цинка или соединения титана), алкоголяты металлов (такие как тетраэтилтитанат, тетраизопропилтитанат, изопропилат алюминия или втор-бутират алюминия), и хелатные соединения металлов (такие как дипропокси-бис(ацетилацетонат) титана, тетраоктиленгликолят титана, изопропилат алюминия, этилацетоацетат диизопропилата алюминия, трис(этилацетоацетат) алюминия или трис(ацетилацетонат) алюминия). Среди таких предпочтителен пероксид, оксид металла, металлоорганическое соединение, алкоголят металла или хелатное соединение металла, и алкоголят металла или хелатное соединение металла более предпочтительно с точки зрения эффективности образования сшивок в присутствии донепезила, тогда как хелатное соединение металла наиболее предпочтительно из соображений легкости образования сшитых структур с надлежащей плотностью сшивания. Кроме того, среди хелатных соединений металлов в особенности предпочтителен этилацетоацетат диизопропилата алюминия. Может быть использован один из этих сшивающих реагентов, или могут быть применены два или более в комбинации.

Несмотря на варьирование в отношении типа сшивающего реагента и отверждаемого под давлением клеевого средства, содержание примешанного сшивающего реагента обычно составляет от 0,1 до 0,6 частей по весу, и предпочтительно от 0,15 до 0,5 частей по весу, в расчете на 100 частей по весу отверждаемого под давлением клеевого средства. Если содержание составляет менее чем 0,1 части по весу, число точек сшивания оказывается слишком малым для обеспечения надлежащей когезионной способности для слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, что в результате приводит к опасности оставления адгезива на коже и ее сильного раздражения, вследствие когезионного разрушения во время отслаивания, тогда как если содержание превышает 0,6 части по весу, то, несмотря на высокую когезионную способность, есть ситуации, в которых оказывается невозможным получение должной адгезионной способности. Кроме того, также есть риск раздражения кожи, обусловленного остаточным непрореагировавшим сшивающим реагентом.

Процедура химического сшивания может быть проведена, например, добавлением сшивающего реагента с последующим проведением стадии, состоящей в нагревании и выдерживании при температуре реакции сшивания или выше таковой, или, другими словами, стадии отверждения. Температуру нагревания в это время должным образом выбирают согласно типу сшивающего реагента, предпочтительно от 60 до 90°С, и более предпочтительно от 60 до 80°С. Продолжительность нагревания предпочтительно варьирует от 12 до 96 часов, и более предпочтительно от 24 до 72 часов.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства вместе с донепезилом может содержаться хлорид металла. Присутствие хлорида металла в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства уменьшает снижение когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства и адгезивной композиции, приклеенной к человеческой коже, и делает менее вероятным когезионное разрушение, которое может происходить, когда слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства отделяют.

В отношении хлорида металла нет конкретных ограничений, и примеры такового включают хлорид щелочного металла, такого как натрий или калий; хлорид щелочноземельного металла, такого как кальций или магний; хлорид алюминия, хлорид двухвалентного олова и хлорид трехвалентного железа. С точки зрения превосходной стабильности и способности ингибировать снижение когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, предпочтителен хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид алюминия, хлорид двухвалентного олова или хлорид трехвалентного железа, более предпочтителен хлорид натрия или хлорид кальция, и в особенности предпочтителен хлорид натрия. Любой из них может быть использован в отдельности, или два или более могут быть применены в сочетании. Содержание примешанного хлорида металла предпочтительно варьирует от 0,1 до 20 частей по весу, более предпочтительно от 1 до 15 частей по весу, и наиболее предпочтительно от 3 до 10 частей по весу, в расчете на 100 частей по весу отверждаемого под давлением клеевого средства. Если содержание составляет менее чем 0,1 части по весу, эффект ингибирования снижения когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства может быть недостаточным, тогда как, с другой стороны, если содержание превышает 20 частей по весу, несмотря на проявляемое ингибирующее действие, внешний вид композиции может быть испорчен вследствие неравномерности диспергирования хлорида металла в отверждаемом под давлением клеевом средстве (чувствительном к давлению полимерном адгезиве).

В настоящем изобретении хлорид металла может быть таким, который получается нейтрализацией гидрохлорида донепезила неорганическим основанием, содержащим металл, в процессе формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Примеры таких неорганических оснований, содержащих металлы, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия и прочие неорганические основания щелочных металлов или щелочноземельных металлов, гидроксид щелочного металла или щелочноземельного металла предпочтителен с точки зрения меньшей вероятности образования побочных продуктов, более предпочтительны гидроксид натрия, гидроксид кальция и гидроксид магния, и в особенности предпочтителен гидроксид натрия.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению толщина слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно варьирует от 20 до 300 мкм, более предпочтительно от 30 до 300 мкм, и наиболее предпочтительно от 50 до 300 мкм. Если толщина слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства составляет менее чем 20 мкм, то есть опасность того, что будет затруднительно получить надлежащую адгезионную силу или содержание эффективного количества донепезила, тогда как если толщина превышает 300 мкм, есть риск затруднений при нанесении покрытия.

Адгезивная композиция согласно настоящему изобретению содержит подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и предпочтительно снабжена удаляемой антиадгезионной прокладкой. А именно, адгезивная композиция согласно настоящему изобретению имеет структуру, в которой описанный выше слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства нанесен по меньшей мере на одну сторону подложки, и адгезионная поверхность слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства (поверхность, противоположная стороне, которой слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства обращен к подложке) предпочтительно защищена, будучи покрытой антиадгезионной прокладкой, удаляемой непосредственно перед употреблением. В дополнение, адгезивная композиция согласно настоящему изобретению также может быть в форме рулона без применения удаляемой антиадгезионной прокладки, с нанесением на оборотную сторону подложки покрытия таких покровных средств, как силикон, полимер “Fluorine” (FEP) или воск.

Хотя в отношении подложки нет конкретных ограничений, предпочтительна такая, в которой доля донепезила в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства не снижается в результате потери с оборотной стороны подложки вследствие проникновения сквозь нее (а именно, материал, непроницаемый для донепезила). И, как будет описано ниже, в случае аспекта, в котором в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства содержится органический жидкий компонент, предпочтительна подложка, в которой пропорции донепезила и органического жидкого компонента не сокращаются в результате потери с оборотной стороны подложки вследствие проникновения сквозь нее (а именно, материал, непроницаемый для органического жидкого компонента и донепезила).

Конкретные примеры включают сложный полиэфир (такой как полиэтилентерефталат (РЕТ)), нейлон, поливинилхлорид, полиэтилен, полипропилен, этилен-винилацетатный сополимер, политетрафторэтилен, иономерные полимеры и прочие однослойные пленки, металлическую фольгу и многослойные пленки, полученные ламинированием двух или более таких пленок. Среди таковых предпочтительна такая, в которой многослойная пленка получается ламинированием непористой пленки, состоящей из одного из вышеупомянутых материалов, с пористой пленкой, как описано ниже, чтобы улучшить адгезионную способность (характеристики сцепления) подложки со слоем приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства формируют на стороне пористой пленки.

В отношении пористой пленки нет конкретных ограничений в такой мере, насколько она улучшает характеристики сцепления со слоем приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и примеры включают бумагу, текстильные ткани, нетканые материалы (такие как сложный полиэфир (включая нетканые материалы из полиэтилентерефталата (РЕТ)), и пленки, полученные путем механического перфорирования вышеупомянутых пленок (таких как сложный полиэфир, нейлон, поливинилиденхлоридная пленка “SARAN” (наименование продукта), полиэтилен, полипропилен, этилен-винилацетатный сополимер, поливинилхлорид, этилен-этилакрилатный сополимер, политетрафторэтилен, металлическая фольга, полиэтилентерефталат и прочие однослойные пленки, и многослойные пленки, полученные ламинированием одной или двух, или более таких пленок), в то время как с точки зрения гибкости подложки предпочтительны бумага, текстильные ткани и нетканые материалы (такие как нетканый материал из сложного полиэфира или нетканый материал из полиэтилентерефталата). В плане улучшения характеристик сцепления и гибкости слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства толщина пористой пленки обычно варьирует от 10 до 500 мкм, и в случае тонкой адгезивной композиции, такой как пластырь или липкая лента, толщина обычно составляет от около 1 до 200 мкм. В случае текстильных тканей или нетканых материалов базовый вес предпочтительно варьирует от 5 до 30 г/м2, в плане улучшения характеристик сцепления.

Нет конкретных ограничений в отношении толщины подложки для адгезивной композиции согласно настоящему изобретению, и предпочтительно она составляет от 2 до 200 мкм, и более предпочтительно от 10 до 50 мкм. Если толщина подложки меньше чем 2 мкм, появляются проблемы в плане легкости обращения, такие как характеристики несущей конструкции, тогда как если толщина превышает 200 мкм, подложка может создавать ощущение дискомфорта (жесткости), и совместимость с кожей ухудшается.

В отношении удаляемой антиадгезионной прокладки нет конкретных ограничений, и может быть использована известная удаляемая антиадгезионная прокладка. Конкретные примеры удаляемой антиадгезионной прокладки включают удаляемую антиадгезионную прокладку, в которой на поверхности основы удаляемой антиадгезионной прокладки сформирован антиадгезивный слой, составленный антиадгезивным средством, полимерную пленку, которая сама по себе имеет хорошие антиадгезионные свойства, и удаляемую антиадгезионную прокладку с конструкцией, в которой на поверхность основы удаляемой антиадгезионной прокладки нанесен антиадгезивный слой, состоящий из полимерного пленочного материала с хорошими антиадгезивными свойствами. Антиадгезивная поверхность удаляемой антиадгезионной прокладки может быть только на одной стороне основы или на обеих сторонах.

Нет конкретных ограничений в отношении антиадгезивного средства в этой удаляемой антиадгезионной прокладке, примеры которого включают длинноцепочечные, содержащие алкильные группы полимеры, силиконовые полимеры (силиконовые антиадгезивные средства), полимеры “Fluorine” (флуориновые антиадгезивные средства) и прочие антиадгезивные средства. Примеры основы для удаляемой прокладки включают полиэтилентерефталатную (РЕТ) пленку, полиимидную пленку, полипропиленовую пленку, полиэтиленовую пленку, поликарбонатную пленку, пленку из сложного полиэфира (иного, нежели РЕТ) или другие полимерные пленки; металлизированные полимерные пленки, полученные путем осаждения металла на одной из этих пленок; японскую бумагу, обычную бумагу, крафт-бумагу, пергамин, печатную бумагу и прочую бумагу; нетканые материалы, ткани или другие волокнистые материалы; и металлическую фольгу.

Кроме того, примеры полимерных пленок, которые сами по себе имеют хорошие антиадгезивные свойства, включают полиэтилен (такой как полиэтилен низкой плотности или линейный полиэтилен низкой плотности), полипропилен, этилен-пропиленовый сополимер и прочие этилен-α-олефиновые сополимеры (блок-сополимеры или статистические сополимеры), а также полиолефиновые пленки, полученные из полиолефиновых полимеров, состоящих из смесей таковых, и тефлоновые (Teflon, зарегистрированная торговая марка) пленки.

Далее, антиадгезивный слой, сформированный на поверхности вышеупомянутой основы удаляемой антиадгезионной прокладки, может быть сформирован ламинированием или нанесением покрытия из материала вышеупомянутых полимерных пленок с хорошими антиадгезивными свойствами на вышеупомянутую основу удаляемой антиадгезионной прокладки.

Нет конкретных ограничений относительно толщины (общей толщины) удаляемой антиадгезионной прокладки, и обычно она составляет 200 мкм или менее, и предпочтительно от 25 до 100 мкм.

В настоящем изобретении, хотя в отношении способа получения адгезивной композиции нет конкретных ограничений, в одном варианте осуществления такую адгезивную композицию согласно настоящему изобретению изготавливают формованием пленки из смеси, содержащей по меньшей мере отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор, с образованием слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащего донепезил. А именно, настоящее изобретение также относится к способу получения адгезивной композиции, содержащей донепезил, который включает формирование слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащего донепезил, по меньшей мере на одной стороне подложки, путем формования пленки из смеси, содержащей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и вышеупомянутый стабилизатор. Более того, настоящее изобретение относится к способу подавления выцветания с течением времени адгезивной композиции, содержащей донепезил, который включает введение конкретного стабилизатора вместе с донепезилом в присутствии отверждаемого под давлением клеевого средства.

В этом варианте осуществления, поскольку вышеупомянутый конкретный стабилизатор смешивают с донепезилом в смеси для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, в дополнение к стабилизации композиции, донепезил стабилизирован с момента приготовления смеси для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и тем самым подавляется выцветание с течением времени содержащей донепезил адгезивной композиции.

Конкретный пример способа состоит в растворении или диспергировании отверждаемого под давлением клеевого средства, донепезила и вышеупомянутого стабилизатора и ему подобного в растворителе, и смешивании, нанесении покрытия из полученного раствора или дисперсии по меньшей мере на одну сторону подложки, высушивании и осаждении в виде пленки для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства на поверхности подложки, с последующим нанесением удаляемой антиадгезионной прокладки. Альтернативно, например, вышеупомянутые раствор или дисперсия могут быть нанесены по меньшей мере на одну сторону защитной антиадгезионной удаляемой прокладки и затем высушены и осаждены в виде пленки с образованием слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства на поверхности удаляемой антиадгезионной прокладки, с последующим наклеиванием подложки к слою приклеивающегося при надавливании клеевого средства для получения адгезивной композиции.

Примеры растворителя для растворения и/или диспергирования отверждаемого под давлением клеевого средства и тому подобного включают этилацетат, толуол, гексан, 2-пропанол, метанол, этанол и воду. Кроме того, они могут быть использованы для корректирования вязкости после добавления сшивающего реагента.

Далее, в случае необходимости сшивания слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства сшивающий реагент предпочтительно добавляют к вышеупомянутому раствору или дисперсии в процессе проведения химического сшивания. В дополнение, в случае необходимости сшивания слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно выдерживают (процедура старения (стадия старения)) для стимулирования сшивания в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства после формирования пленки. Процедуру старения (стадию старения) обычно проводят после нанесения покрытия из раствора или дисперсии и высушивания с образованием пленки (после формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства) оставлением полученного слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства стоять в течение от около 12 до 96 часов (предпочтительно от около 24 до 72 часов), в то же время с нагреванием при температуре от 60 до 90°С (предпочтительно от 60 до 80°С). В течение этого времени, благодаря присутствию вышеупомянутого стабилизатора, окрашивание композиции подавляется.

В отношении формы адгезивной композиции согласно настоящему изобретению нет конкретных ограничений, и она может быть в форме ленты, листа, матрицы, резервера, пленки с контролируемым высвобождением и тому подобного. Стабилизирующее действие согласно настоящему изобретению является преимущественным для лент и листов, поскольку таковые чувствительны к воздействию условий окружающей среды, и в особенности кислорода.

Несмотря на вариации в отношении типа и содержания используемых отверждаемого под давлением клеевого средства и органического жидкого компонента, а также возраста пациента, массы тела, симптомов и тому подобного, дозирование адгезивной композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно является таким, что, в случае взрослого пациента, адгезивную композицию, содержащую от 2 до 150 мг донепезила или гидрохлорида донепезила, обычно назначают в виде нанесения на участок кожи площадью от 5 до 120 см2 на время от около 1 до 7 дней.

[Примеры]

Нижеследующим представлено более подробное разъяснение настоящего изобретения с помощью примеров такового. Далее, если не оговорено нечто иное, «части» в описании означают «части по весу».

Примеры 1-15 и Сравнительные Примеры 1-9

В атмосфере инертного газа смесь 75 частей 2-этилгексилакрилата, 22 частей N-винил-2-пирролидона, 3 частей акриловой кислоты и 0,2 части азобисизобутиронитрила подвергали полимеризации в растворе в этилацетате при температуре 60°С для получения этилацетатного раствора отверждаемого под давлением клеевого средства А (содержание твердого отверждаемого под давлением клеевого средства: 28%).

Затем покровные растворы, которые содержат стабилизаторы, показанные ниже в Таблице 2, получали смешением компонентов, показанных ниже в Таблице 1, и корректированием вязкости с помощью этилацетата. Полученные растворы наносили в виде покрытий на удаляемые антиадгезионные прокладки из полиэтилентерефталата (РЕТ) до толщины в высушенном состоянии, составляющей 60 мкм, высушивали и ламинировали с нанесением на подложки из полиэтилентерефталата (РЕТ), с образованием адгезивных композиций, с последующим выдерживанием в течение 48 часов при температуре 70°С, для получения выдержанных адгезивных композиций Примеров 1-15 и Сравнительных Примеров 1-9.

Таблица 1
Отверждаемое под давлением клеевое средство А 40 частей
Изопропилмиристат 50 частей
Гидрохлорид донепезила 8,3 части
Гидроксид натрия 0,8 части
Этилацетоацетат диизопропилата алюминия 0,2 части
Добавки 1,0 часть

Контрольный Пример 1

Выдержанную адгезивную композицию (плацебо-композицию) Контрольного Примера 1 получали обработкой таким же путем, как в Примере 1, с тем исключением, что не примешивали гидрохлорид донепезила и два вида добавок.

Контрольный Пример 2

Выдержанную адгезивную композицию (контрольную композицию) Контрольного Примера 2 получали обработкой таким же путем, как в Примере 1, с тем исключением, что не примешивали два вида добавок.

(Измерение выцветания с течением времени)

Во-первых, определяли насыщенность цвета адгезивной композиции (плацебо-композиции) Контрольного Примера 1 с использованием координат цвета (L*s,a*s,b*s), представленных системой цвета CIE1976 (L*,a*,b*) (система цвета «L-звездочка, a-звездочка, b-звездочка», Японский Промышленный Стандарт JIS Z 8729), после чего определяли соответственные насыщенности цвета адгезивных композиций Примеров 1-15 и Сравнительных Примеров 1-9 наряду с адгезивной композицией (контрольной композицией) Контрольного Примера 2 с использованием координат цвета (L*1,a*1,b*1), представленных системой цвета CIE1976 (L*,a*,b*) (система цвета «L-звездочка, a-звездочка, b-звездочка», Японский Промышленный Стандарт JIS Z 8729).

Цветовые различия (ΔE*ab1) между координатами цвета (L*1,a*1,b*1) адгезивных композиций Примеров 1-15 и Сравнительных Примеров 1-9, наряду с адгезивной композицией Контрольного Примера 2 (контрольной композицией), и координатой цвета (L*s,a*s,b*s) адгезивной композиции Контрольного Примера 1 (плацебо-композиции) в качестве точки отсчета были рассчитаны согласно нижеприведенной формулы 1. Результаты показаны в Таблице 2.

ΔE*ab1=[(L*1-L*s)2 + (a*1-a*s)2 + (b*1-b*s)2 ]1/2 (Формула 1)

Затем адгезивные композиции Примеров 1-15 и Сравнительных Примеров 1-9 наряду с адгезивной композицией Контрольного примера 2 (контрольной композицией) выдерживали в течение от 8 до 11 месяцев в условиях постоянной температуры 23°С, с последующим измерением координат цвета (L*t,a*t,b*t) адгезивных композиций Примеров 1-15 и Сравнительных Примеров 1-9, наряду с адгезивной композицией Контрольного Примера 2 (контрольной композицией) после долговременного хранения таким же образом, как описано выше.

Цветовые различия (ΔE*ab2) между координатами цвета (L*t,a*t,b*t) адгезивных композиций Примеров 1-15 и Сравнительных Примеров 1-9, наряду с адгезивной композицией Контрольного Примера 2 (контрольной композицией) после долговременного хранения, и координатами цвета (L*1,a*1,b*1) в качестве точки отсчета для каждой из вышеописанных адгезивных композиций перед хранением были затем рассчитаны согласно нижеприведенной формулы 2. Результаты показаны в Таблице 2.

ΔE*ab2=[(L*t-L*1)2 + (a*t-a*1)2 + (b*t-b*1)2 ]1/2 (Формула 2)

Таблица 2
Стабилизатор Координата цвета после выдерживания в течение 48 часов при температуре 70°С (L*,a*,b*) Цветовое различие с Контроль
ным Примером 1 (плацебо-композицией) ΔE*ab1
Цветовое различие после долговременного хранения (L*,a*,b*) Сравнение до и после хранения
L*1 (L*s) a*1 (a*s) b*1 (b*s) L*t a*t b*t ∆L* ∆a* ∆b* Цвето
вое различие до и после хранения ΔE*ab2
Оцен
ка
Контрольный Пример 1 Плацебо-композиция (без антиоксиданта, лекарственное средство отсутствует) 96,4 -5,5 8,2 - - - - - - - - -
Контрольный Пример 2 Контроль (без антиоксиданта, лекарственное средство присутствует) 95,4 -6,1 11,2 3,2 95,1 -6,5 13,1 -0,3 -0,4 1,9 2,0 -
Пример 1 D(-)-изоаскорбиновая кислота 92,6 -5,8 23,1 15,4 93,4 -6,4 22,2 0,8 -0,6 -0,9 1,3 O
Пример 2 Моногидрат изоаскорбата натрия 95,4 -6,5 12,6 4,6 95,5 -6,5 12,4 0,1 0,0 -0,2 0,2
Пример 3 Дигидрат кальций-динатриевой соли этилендиамин-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (II) 95,9 -5,8 9,5 1,4 95,9 -6,3 10,8 0,0 -0,5 1,3 1,4 O
Пример 4 2-Меркаптобензимидазол 96,1 -5,6 8,5 0,4 96,2 -5,8 8,9 0,1 -0,2 0,4 0,5
Пример 5 L(+)-аскорбиновая кислота 89,7 -4,0 26,4 19,5 90,8 -4,8 26,0 1,1 -0,8 -0,4 1,4 O
Пример 6 L-аскорбилпальмитат 93,1 -6,2 20,5 12,8 93,2 -6,4 20,2 0,1 -0,2 -0,3 0,4
Пример 7 3(2)-трет-Бутил-4-гидроксианизол 95,3 -6,0 9,7 1,9 95,1 -6,0 10,3 -0,2 0,0 0,6 0,6
Пример 8 2,6-Ди-трет-бутил-4-метилфенол 96,1 -5,6 8,3 0,3 96,2 -5,7 8,4 0,1 -0,1 0,1 0,2
Пример 9 Гипофосфорная кислота 95,3 -6,1 10,5 2,6 95,5 -6,4 11,8 0,2 -0,3 1,3 1,3 O
Пример 10 Тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионат пентаэритрита 95,8 -5,7 8,9 0,9 95,9 -5,7 8,8 0,1 0,0 -0,1 0,1
Пример 11 Дигидрат гидроксиметансульфина
та натрия
94,6 -7,7 19,7 11,8 94,6 -7,8 19,9 0,0 -0,1 0,2 0,2
Пример 12 Метабисульфит натрия 91,6 -5,8 21,7 14,3 91,6 -6,2 23,6 0,0 -0,4 1,9 1,9 O
Пример 13 (±)-α-Токоферол 92,4 -8,2 14,8 8,2 91,9 -7,2 15,0 -0,5 1,0 0,2 1,1 O
Пример 14 (±)-α-Токоферолацетат 95,6 -6,0 10,3 2,3 95,6 -6,5 11,7 0,0 -0,5 1,4 1,5 O
Пример 15 Рутин 91,7 -11,4 70,5 62,8 91,7 -11,3 72,3 0,0 0,1 1,8 1,8 O
Сравнитель
ный Пример 1
L-Цистеин 95,1 -7,2 15,2 7,3 94,8 -7,2 17,5 -0,3 0,0 2,3 2,3 ×
Сравнитель
ный Пример 2
3-Меркапто-1,2-пропандиол 93,8 -7,0 18,8 11,0 93,6 -7,2 20,9 -0,2 -0,2 2,1 2,1 ×
Сравнитель
ный Пример 3
Пропилгаллат 94,7 -6,4 12,3 4,5 94,3 -6,9 14,6 -0,4 -0,5 2,3 2,4 ×
Сравнитель
ный Пример 4
1,3-Бутандиол 95,4 -6,1 11,0 3,0 95,4 -6,6 13,1 0,0 -0,5 2,1 2,2 ×
Сравнитель
ный Пример 5
Сульфит натрия 94,2 -6,3 14,2 6,4 94,2 -6,8 16,2 0,0 -0,5 2,0 2,1 ×
Сравнитель
ный Пример 6
Тиосульфат натрия 95,1 -5,9 11,9 3,9 94,4 -6,5 15,2 -0,7 -0,6 3,3 3,4 ×
Сравнитель
ный Пример 7
Дигидрат кверцетина 84,2 6,8 82,5 76,3 84,2 5,8 84,6 0,0 -1,0 2,1 2,3 ×
Сравнитель
ный Пример 8
Гидрохинон 90,9 -3,0 15,3 9,3 89,0 -1,6 17,2 -1,9 1,4 1,9 3,0 ×
Сравнитель
ный Пример 9
1Н-Бензотриазол 95,4 -6,3 11,6 3,6 95,4 -6,9 13,5 0,0 -0,6 1,9 2,0 ×

Как ясно из Таблицы 2, адгезивные композиции Примеров 1-15 проявили более низкие значения цветового различия ΔE*ab2 до и после долговременного хранения по сравнению со Сравнительными Примерами 1-9 и Контрольным Примером 2. На этом основании было подтверждено подавление выцветания с течением времени адгезивных композиций, содержащих донепезил, в Примерах 1-15.

Примеры 16-30

Выдержанные адгезивные композиции Примеров 16-30 получали, следуя такой же методике, как в Примере 1, за исключением замены стабилизатора на два вида стабилизаторов (по 0,5 части по весу каждого), показанных в Таблице 3.

Координаты цвета (L*1,a*1,b*1) выдержанных адгезивных композиций и координаты цвета (L*t,a*t,b*t) после долговременного хранения полученных Примеров 16-30 измеряли таким же ообразом, как описано ранее, и каждое из значений для ΔE*ab1 и ΔE*ab2 рассчитывали по вышеупомянутым формуле 1 и формуле 2, соответственно. Результаты показаны в Таблице 3.

Таблица 3
Стабилизатор Координата цвета после выдерживания в течение 48 часов при температуре 70°С (L*,a*,b*) Цветовое различие с Контроль-ным Приме
ром 1 (плацебо-компози-цией) ΔE*ab1
Цветовое различие после долговременного хранения (L*,a*,b*) Сравнение до и после хранения
L*1 (L*s) a*1 (a*s) b*1 (b*s) L*t a*t b*t ΔL* Δa* Δb* Цвето
вое разли
чие до и после хране
ния ΔE*ab2
Оценка
Контрольный Пример 1 Плацебо-композиция (без антиоксиданта, лекарственное средство отсутствует) 96,4 -5,5 8,2 -- - - - - - - - -
Контрольный Пример 2 Контроль (без антиоксиданта, лекарственное средство присутствует) 95,4 -6,1 11,2 3,2 95,1 -6,5 13,1 -0,3 -0,4 1,9 2,0 -
Пример 16 L(+)-аскорбиновая кислота Метабисульфит натрия 94,2 -5,8 19,1 11,1 94,1 -5,9 18,6 -0,1 -0,1 -0,5 0,5
Пример 17 L(+)-аскорбиновая кислота D(-)-изоаскорбиновая кислота 92,5 -5,7 24,1 16,4 92,9 -6,1 23,4 0,4 -0,4 -0,7 0,9
Пример 18 L(+)-аскорбиновая кислота 2-Меркаптобензимида
зол
90,9 -4,0 24,8 17,6 91,4 -4,6 23,8 0,5 -0,6 -1,0 1,3 Ο
Пример 19 L(+)-аскорбиновая кислота 2,6-Ди-трет-бутил-4-метилфенол 93,6 -5,8 18,6 10,8 93,8 -6,0 18,3 0,2 -0,2 -0,3 0,4
Пример 20 L(+)-аскорбиновая кислота Дигидрат гидроксиметансульфината натрия 95,8 -6,7 12,4 4,4 95,7 -6,8 12,5 -0,1 -0,1 0,1 0,2
Пример 21 L(+)-аскорбиновая кислота Рутин 92,8 -13,1 52,9 45,5 93,1 -14,0 54,2 0,3 -0,9 1,3 1,6 Ο
Пример 22 D(-)-изоаскорбиновая кислота 2-Меркаптобензимида
зол
94,0 -6,2 19,1 11,2 94,0 -6,4 19,3 0,0 -0,2 0,2 0,3
Пример 23 D(-)-изоаскорбиновая кислота 2,6-Ди-трет-бутил-4-метилфенол 95,0 -7,1 16,8 8,9 95,1 -7,1 16,1 0,1 0,0 -0,7 0,7 Ο
Пример 24 D(-)-изоаскорбиновая кислота Дигидрат гидроксиметансульфината натрия 96,1 -6,5 11,0 3,0 96,1 -6,4 10,6 0,0 0,1 -0,4 0,4
Пример 25 D(-)-изоаскорбиновая кислота Рутин 94,0 -15,0 54,8 47,6 94,2 -15,4 53,8 0,2 -0,4 -1,0 1,1 Ο
Пример 26 2-Меркаптобензими
дазол
2,6-Ди-трет-бутил-4-метилфенол 96,2 -5,6 8,2 0,2 96,2 -5,8 8,2 0,0 -0,2 0,0 0,2
Пример 27 2-Меркаптобензими
дазол
Дигидрат гидроксиметансульфината натрия 94,9 -7,0 16,8 8,9 94,8 -7,1 16,9 -0,1 -0,1 0,1 0,2
Пример 28 2-Меркаптобензим
идазол
Рутин 93,5 -14,0 59,3 51,9 93,5 -14,2 60,5 0,0 -0,2 1,2 1,2 Ο
Пример 29 2,6-Ди-трет-бутил-4-метилфенол Дигидрат гидроксиметансульфината натрия 96,0 -5,6 8,9 0,8 96,1 -5,8 8,9 0,1 -0,2 0,0 0,2 Ο
Пример 30 Дигидрат гидроксиметансульфината натрия Рутин 93,1 -12,8 54,6 47,1 93,1 -13,2 56,3 0,0 -0,4 1,7 1,7 Ο

Как ясно из Таблицы 3, адгезивные композиции Примеров 16-30 проявляли более низкие значения цветового различия ΔE*ab2 до и после долговременного хранения по сравнению со Сравнительными Примерами 1-9 и Контрольным Примером 2. На этом основании было подтверждено подавление выцветания с течением времени адгезивных композиций, содержащих донепезил.

В дополнение, в Примерах 16, 17, 19, 20, 22, 24, 26 и 27 значение цветового различия ΔE*ab2 до и после долговременного хранения было меньшим, чем среднее арифметическое значение эффектов подавления с течением времени для каждого из стабилизаторов, использованных по отдельности (значения, рассчитанные на основе величин для цветового различия ΔE*ab2 Примеров 1, 4, 5, 8, 11 и 12, составляющих 1,1, 1,3, 0,8, 34,5, 0,7, 0,6, 0,3 и 0,3, соответственно). На этом основании было определено, что комбинирование стабилизаторов, использованных в этих примерах, демонстрировало в результате синергическое подавление эффектов выцветания с течением времени содержащих донепезил адгезивных композиций.

Согласно настоящему изобретению, поскольку выцветание с течением времени содержащих донепезил адгезивных композиций может быть подавлено, обеспечивая поддержание постоянного внешнего вида в течение длительного периода времени, и поскольку надежность композиции может быть повышена в среде медицинских работников, среди пациентов и прочих пользователей и обработчиков таковой, настоящее изобретение может быть широко и эффективно использовано в качестве лекарственного средства против деменции при болезни Альцгеймера, лекарственного средства против деменции при цереброваскулярных заболеваниях, для профилактики мигреневых головных болей и других вариантов фармацевтического применения при парентеральном введении, и в особенности при чрескожном введении.

1. Способ подавления выцветания с течением времени адгезивной композиции, содержащей подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, где слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства содержит отверждаемое под давлением клеевое средство и донепезил, причем способ включает: введение отверждаемого под давлением клеевого средства, донепезила и стабилизатора в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, в котором стабилизатор представляет собой по меньшей мере один тип, выбранный из следующих групп от (а) до (е):
(a) комбинации аскорбиновой кислоты, металлической соли или ее сложного эфира и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из изоаскорбиновой кислоты или ее металлической соли, метабисульфитной соли металла, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина;
(b) комбинации изоаскорбиновой кислоты или ее металлической соли и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 2- меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина;
(c) комбинации 2-меркаптобензимидазола и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина;
(d) комбинации 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола и металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты; и
(e) комбинации металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина.

2. Способ по п.1, в котором стабилизатор представляет собой по меньшей мере один тип, выбранный из следующих групп от (а-1) до (с-1):
(а-1) комбинации аскорбиновой кислоты, металлической соли или ее сложного эфира и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из изоаскорбиновой кислоты или ее металлической соли, метабисульфитной соли металла, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола и металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты;
(b-1) комбинации изоаскорбиновой кислоты или ее металлической соли и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты и 2-меркаптобензимидазола; и
(с-1) комбинации 2-меркаптобензимидазола и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола и металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты.

3. Способ по любому из пп.1 или 2, который включает:
стадию приготовления смеси, включающей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор; и
стадию формования пленки слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства путем нанесения смеси на поверхность подложки, в котором стабилизатор представляет собой по меньшей мере один тип, выбранный из следующих групп от (а) до (е):
(а) комбинации аскорбиновой кислоты, металлической соли или ее сложного эфира и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из изоаскорбиновой кислоты или ее металлической соли, метабисульфитной соли металла, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина;
(b) комбинации изоаскорбиновой кислоты или ее металлической соли и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 2- меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина;
(c) комбинации 2-меркаптобензимидазола и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина;
(d) комбинации 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола и металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты; и
(e) комбинации металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины, а именно к области генной терапии. .

Изобретение относится к способу восстановления памяти, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени, включающему введение эффективного количества (азагетероциклил)алкильных производных амидов (гет)арилглицинов общей формулы I: в которой: m и n могут принимать значения 0, 1, 2 и 3; знак (#) здесь и далее обозначает возможность наличия хирального центра; R представляет необязательно замещенный С 5-С10арил или 5-6-членный гетарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, возможно, конденсированный с бензольным кольцом, причем заместители выбираются из С 1-С8алкила, C1-С8алкокси, галогена, ОН, CF3, CN, NO2, CF3 O, незамещенной амино-группы или моно-С1-C6 алкил- или ди(С1-C6алкил)замещенной амино-группы, С1-C8алкилсульфанила, С1-C 6алкоксикарбонил, C1-С6ацила; А1 и А2 независимо представляют необязательно замещенный 5-6-членный насыщенный или ароматический азагетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов азота в цикле и, возможно, конденсированный с бензольным кольцом; причем заместители в замещенных группах R, А1 и А2 независимо выбираются из С1-С8алкила, С1 -С8алкокси, С1-С-алкилсульфанила, галогена, ОН, CF3, нитро, CN, CF3O, незамещенной аминогруппы, моно-С1-4алкил- или ди(С1-4 алкил) амино-группы, С1-8алкоксикарбонила, C1 -С6ацила, или их фармацевтически приемлемых солей, или сложных алкиловых эфиров, в виде отдельных оптических изомеров или их смесей.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами стимуляторов секреции инкретиновых гормонов, предпочтительно свойствами агониста рецепторов желчных кислот TGR5.

Изобретение относится к соединениям формулы I, а также к их физиологически приемлемым солям где: Х означает NH; R1 означает (С 1-С6)-алкил; R2 означает ОН; R2' означает Н; R5' означает (С1-С6)-алкилен-O-S(O) 2-R6; R3, R3', R4, R4' и R5 независимо друг от друга означают Н, ОН, (С1-С6)-алкилен-O-S(O) р-R6, O-(СН2)m-фенил; причем по меньшей мере один из радикалов R3, R3', R4, R4' и R5 имеет значение -O-(СН2)m-фенил; R6 означает ОН; m=1; р=2.

Изобретение относится к области органической химии, фармакологии и медицины и касается способа получения сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы и госсипола формулы (I) и его применения в комплексной терапии пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями, где а:b:с=1:(3-6):(5-7), n=40-50; молекулярной массы 120000-130000.
Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию средства для перорального введения в форме пленки, которое при его приеме с трудом прилипает к слизистой оболочке ротовой полости и даже в случае его прилипания легко может быть отделено от нее.

Изобретение относится к коллагеновой пленке и способу ее изготовления. .

Изобретение относится к медицине. .
Изобретение относится к медицине. .
Наверх