Способ получения высокодисперсного мелоксикама



Способ получения высокодисперсного мелоксикама
Способ получения высокодисперсного мелоксикама
Способ получения высокодисперсного мелоксикама
Способ получения высокодисперсного мелоксикама
Способ получения высокодисперсного мелоксикама

 


Владельцы патента RU 2465892:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет (НГУ)" (RU)

Изобретение относится к способу получения высокодисперсного мелоксикама путем быстрого охлаждения раствора мелоксикама в 1,4-диоксане, до температуры жидкого азота с последующим удалением растворителя из образовавшейся смеси твердых фаз в вакуумированном термостатируемом сосуде при давлении <5·10-2 мм рт.ст. и температуре ниже температуры плавления 1,4-диоксана. Быстрое охлаждение раствора осуществляют распылением раствора в емкость с жидким азотом или разбрызгиванием раствора на медную пластину при температуре жидкого азота. Удаление растворителя производят преимущественно при температуре 3°С, а сушку осуществляют в токе сухого газа (азота или аргона) при давлении 100 Па. 4 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 пр.

 

Изобретение относится области химико-фармацевтической промышленности, в частности к способам получения лекарственных форм мелоксикама, имеющего широкое применение в медицине.

Мелоксикам, 4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид 1,1-диоксид, является современным высокоэффективным малотоксичный нестероидным препаратом нового поколения, обладающим противовоспалительным, болеутоляющим, жаропонижающим действием (Р.Luger, К.Daneck, W.Engel, G.Trummlitz, К.Wagner, J. Pharm. Sci., 1996, 4, 175.) [1]. Это селективный ингибитор циклооксигеназы-2, оказывающий наименьшее побочное действие на желудочно-кишечный тракт и хорошую переносимость. Может назначаться больным с почечной и печеночной недостаточностью, связанной с циррозом печени.

Растворимость мелоксикама зависит от значения pH раствора [1]. Мелоксикам имеет плохую растворимость и смачиваемость в водных растворах при нейтральном pH и температуре 25°С. Имеет два значения рКа 1,09; 4,18. Растворимость резко ухудшается с понижением pH и достигает минимума 0,057±0,008 мг/100 мл при pH 1.2 и 0,039±0,006 мг/100 мл при pH 2, далее идет постепенное увеличение растворимости вплоть до pH 4 и достигает значения 0,058±0,012 мг/мл. При pH 5,5-6 растворимость составляет 0,47±0,068 мг/100 мл и 1,6±0,021 мг/100 мл соответственно. При достижении значения pH 7 мелоксикам растворяется значительно лучше, что и следовало ожидать ввиду того, что мелоксикам является слабой кислотой, следовательно, степень ионизации и таким образом растворимость значительно возрастает с увеличением pH. Характер ионизации мелоксикама может быть описан следующим образом: в водном растворе при pH>4.18 мелоксикам находится в ионизованном состоянии и доминирующей формой является анионная, однако в более кислых условиях (pH<4,18) и в зависимости от полярности растворителя мелоксикам может существовать в енольной или цвиттерионной формах. При низких значениях pH также может существовать катионная форма. Высокая степень ароматичности и большое число функциональных групп может препятствовать растворимости. Мелоксикам растворим в октаноле, гексаноле, циклогексане, гексане, этилацетате. Плохая смачиваемость образца является, в основном результатом его гидрофобности и электростатического поведения частиц мелоксикама [1].

N.Inamdar с соавторами (Inamdar, N., Bhise, K., Memon, S. Solubility enhancement and development of dispersible tablet of meloxicam // Asian J.Pharm. 2008. N.4. P.128-132) [2] изучал твердые дисперсии мелоксикама с ПЭГ различной молекулярной массы, полученные совместным плавлением и растворением в одном и том же растворителе с последующей кристаллизацией из раствора. Методами ИК-спектроскопии показано, что совместная механическая обработка мелоксикама с ПЭГ не приводит к образованию комплекса, однако наблюдалось повышение скорости растворения, что авторы объясняют снижением поверхностного натяжения между гидрофобным лекарственным веществом и средой вследствие присутствия гидрофильного носителя, частичным или полным растворением ЛВ в полимере, о чем свидетельствует исчезновение пика плавления ЛВ в дисперсиях с ПЭГ. С ростом молекулярной массы носителя наблюдалось снижение скорости, что может быть связано с инкорпорированием мелоксикама в структурные единицы ПЭГ при высвобождении в раствор. Система мелоксикама с ПЭГ также изучалась в работе (Kumar, V., Mishra, D.N. Preparation, characterization and in vitro dissolution studies of solid dispersion of meloxicam with PEG 6000 // Yakugaku Zasshi. 2006. Vol.126. P.657-664) [3]. При сравнении аморфной твердой смеси, полученной выпариванием раствора в дихлорметане, с физической смесью, обнаружено, что образуется водородная связь между N-H, S=O и C-N-группами мелоксикама и гидроксильными группами ПЭГ. Растворимость линейно повышалась с ростом содержания носителя в системе. С помощью СЭМ было показано, что частично аморфизованный мелоксикам распределен на поверхности носителя. Авторами был предложен возможный механизм повышения скорости растворения: уменьшение размеров частиц, солюбилизационный эффект носителя, отсутствие агрегации, улучшенная смачиваемость, распределение в матрице носителя, переход мелоксикама в аморфное состояние.

Авторами (Snor, W., Liedl, E., Weiss-Greiler, P., Viemstein, H., Wolschann, P. Density functional calculations on meloxicam-β-cyclodextrin inclusion complexes // Int. J. Pharm. 2009. Vol.381. P.146-152) [4], (Naidu, В., Chowdary, K.P., Murthy, K.V., Satyanarayana V., Hayman, A.R., Becket, G. Physicochemical characterization and dissolution properties of meloxicam-cyclodextrin binary systems // J. Pharm. and Biomed. Analysis. 2004. Vol.35. P.75-86) [5] изучены комплексы мелоксикама с β-циклодекстрином и гидроксипропил-β-циклодекстрином (Baboota, S., Agarwal, S.P. Preparation and characterisation of meloxicam hydroxy propyl β-cyclodextrin inclusion complex // J. of Inc. Phen. and Macrocyclic Chem. 2005. Vol.51. P.219-224) [6]. Показано, что в результате совместного измельчения мелоксикама с носителями образуются комплексы включения "гость-хозяин" с молекулой мелоксикама в качестве "гостя". Комплексы были образованы посредством водородных и Ван-дер-Ваальсовых межмолекулярных связей, характеризовались гидрофобностью ассоциата и обладали лучшими фармакологическими свойствами, чем исходный мелоксикам.

Возможность образования твердых дисперсий мелоксикама была также продемонстрирована в работах с маннитолом (Nassab, P.R., Rajko, R., Szabo-Revesz, P. Physicochemical characterization of meloxicam-mannitol binary systems // J. Pharm. and Biomed. Analysis. 2006. Vol.41. P.1191-1197) [7], полоксамером (Ghareeb, M.M., Abdulrasool, A.A., Hussein, A.A., Noordin, M.I. Kneading technique for preparation of binary solid dispersion of meloxicam with poloxamer 188 // AAPS Pharm. Sci. Tech. 2009. V.10. P.1206-1215) [8], этаноламином (Han, H.-K., Choi H.-K. Improved absorption of meloxicam via salt formation with ethano-lamines // Eur. J. of Pharm. and Biophaim. 2007. Vol.65. P.99-103) [9]. Так, например, твердые дисперсные системы мелоксикама с маннитолом, полученные методом совместного плавления, позволяют в несколько раз повысить его растворимость и скорость растворения. Однако такой эффект достигается преимущественно только при большом массовом избытке водорастворимого полимера. В вышеуказанном примере соотношение мелоксикам - полимер достигало 1:10. При соотношении 1:1 увеличение растворимости было незначительным. Таким образом, в некоторых случаях в состав лекарственного средства необходимо вводить довольно большое количество вспомогательных веществ.

Попытка получения наноразмерных частиц мелоксикама с различными ПАВ, характеризующихся улучшенной растворимостью по сравнению с исходной субстанцией мелоксикама, была предпринята в работе (R.Ambrus, P.Kocbek, J.Kristi, R.Sibanc, R.Rajko, P.Szabo-Revesz Investigation of preparation parameters to improve the dissolution of poorly water-soluble meloxicam. // Int. J. Pharm. 2009. V.381, P.153-159) [10] и заключалась в использовании водно-органической смеси для приготовления устойчивой суспензии методами ультразвукового диспергирования или гомогенизации высокого давления, которая затем подвергалась либо высокотемпературной распылительной сушке либо замораживалась распылением в емкость с жидким азотом и подвергалась лиофильной сушке при комнатной температуре. К примеру, один из предлагаемых способов получения наноразмерных частиц мелоксикама с ПАВ полоксамер-188 предполагает растворение 20 мг мелоксикама в 9 мл бензилового спирта, выливание полученной смеси в 63 мл 0,5%-ного водного раствора полоксамера-188 и подвергали обработке на ультразвуковой мешалке в течение 3 минут. Полученную эмульсию разбавляли 200 мл воды и подвергали обработке на ультразвуковой мешалке еще в течение 3 минут. В образовавшейся наносуспензии (терминология авторов) растворяли 6 г трегалозы в качестве крио-протектора; полученную смесь быстро замораживали в жидком азоте и сушили в вакууме (0.570 мбар) при комнатной температуре.

Данный способ по техническим приемам наиболее близок к предлагаемому изобретению.

В то же время недостатками предлагаемых в работе [10] методов являются, во-первых, чрезвычайно низкая концентрация мелоксикама в исходных смесях (20 мг в 272 мл водно-органической смеси в случае использования бензилового спирта и Полоксамера-188 в качестве ПАВ (т.е. ~0.007 масс.% мелоксикама; ~2.2 масс.% растворенных твердых веществ); и 20 мг в 320 мл водно-органической смеси в случае использования этилового эфира уксусной кислоты и Твин-80 в качестве ПАВ (т.е. ~0.006 масс.% мелоксикама; ~2.0 масс.% растворенных твердых веществ), что приводит к необходимости использовать большие объемы растворов для наработки чрезвычайно малых количеств препарата, во-вторых, необходимым условием получения наноразмерных частиц мелоксикама с дополнительными компонентами является использование оборудования ультразвукового диспергирования либо гомогенизации высокого давления для подготовки исходных водно-органических смесей (образование устойчивой эмульсии). К тому же авторами отдельно указывалось, что использование тех же условий приготовления и концентраций компонентов, но без подготовки исходной смеси с использованием ультразвукового диспергирования или гомогенизации высокого давления (вместо этого использовалось перемешивание на магнитной мешалке), не приводят к образованию частиц с размерами менее 1 мкм; в результате получаются частицы с размерами 40-60 мкм. Более того, вследствие использования водно-органических смесей с ограниченной взаимной растворимостью (вода - этиловый эфир уксусной кислоты: ~12 г на 100 г воды; вода - бензиловый спирт: ~4 г на 100 г воды), увеличение концентрации мелоксикама в исходных смесях может привести к распаду образовавшейся при ультразвуковом диспергировании или гомогенизации высокого давления эмульсии, появлению расслаивания в данной системе и образованию обогащенной (по отношению к общему объему раствора) мелоксикамом жидкости, преимущественно состоящей из используемого органического растворителя.

Также поскольку мелоксикам - сравнительно дешевый лекарственный препарат, существенными недостатками предлагаемого в [10] метода являются необходимость использования и испарения в ходе процесса больших объемов растворителей, либо сложность удаления большого количества льда сублимацией (приводящая к существенному увеличению времени эксперимента для наработки сравнительно малых количеств препарата), что приводит к большим экономически неоправданным энергозатратам на единицу массы продукта.

Задачей настоящего изобретения является разработка более простого и эффективного способа получения высокодисперсной формы мелоксикама, обладающей лучшей динамикой растворения.

Поставленная задача была решена использованием в качестве растворителя 1,4-диоксана, быстрым охлаждением растворов распылением раствора в емкость с жидким азотом, либо охлаждением раствора на охлажденной в жидком азоте медной пластине с последующим удалением растворителей нагревом (ступенчатым повышением температуры от -196°С до +30°С) получившейся твердой смеси в вакуумированном термостатируемом сосуде при давлении <5·10-2 мм рт.ст. и температуре ниже температуры плавления 1.4-диоксана. В таком случае при указанных условиях эксперимента происходит удаление используемого растворителя сублимацией. Сушку проводят в токе холодного сухого газа (азот, аргон).

В работе использовали субстанцию мелоксикама (ЗАО «Алтайвитамины») и предварительно очищенный от перекисей и дважды перегнанный 1,4-диоксан.

Характеристики получаемого продукта

Образцы мелоксикама, полученные по предлагаемому способу, представляют собой чрезвычайно легкие пушистые порошки. На Фиг.1 проиллюстрировано сравнение насыпных объемов полученного в данной работе высокодисперсного мелоксикама и исходной субстанции. Навески по 0.29 г. Объем емкости ~20 мл. Удельная площадь поверхности образцов мелоксикама, вычисленная по сорбции/десорбции N2 (анализатор удельной поверхности ASAP-2400 (Micromeritics, США)), оказалась равной: полученный по предложенному нами способу - 12,83±0,26 м2/г, исходная субстанция - 1,16±0,01 м2/г.

По данным сканирующей электронной микроскопии (настольный сканирующий электронный микроскоп Hitachi ТМ-1000, напыление Pt), полученные образцы в зависимости от используемого способа охлаждения исходного раствора представляют совокупность отдельных частиц в виде иголок длиной до 300 нм, толщиной менее 100 нм, либо агломераты в виде плоских листов (линейные размеры 2-6 мкм, толщина менее 200 нм) и большого количества их обломков, образовавшихся при удалении растворителя сублимацией из замерзших на поверхности медной пластины тонких слоев раствора мелоксикама в 1,4-диоксане. Агломераты представляют собой совокупность частиц с размерами менее 100 нм. На Фиг.2 представлены образцы высокодисперсного мелоксикама, полученные сублимационной сушкой замороженного раствора в 1,4-диоксане (a, b - охлаждение раствора распылением в емкость с жидким азотом; b, с - охлаждение раствора на лежащей в жидком азоте медной пластине), в сравнении с поликристаллическим образцом исходной субстанции (е). Масштабный отрезок: а, b, d - 10 мкм; с, е - 20 мкм

Образцы высокодисперсного мелоксикама, полученного по нашей методике, хорошо растворяются в воде. Скорость высвобождения мелоксикама изучали с помощью тестера растворимости Varian 705 DS. Навеску образца, содержащую избыток мелоксикама по отношению к его растворимости, помещали в термостатированный при 37±0,5°С стеклянный стакан, снабженный механической мешалкой, содержащий 200 мл дистиллированной воды. Через определенные интервалы времени анализируемый раствор отбирали с помощью пипеточного дозатора, отфильтровывали и затем фильтрат центрифугировали. Объем отфильтрованной пробы доводили до 25 мл дистиллированной водой. Оптическую плотность полученного раствора измеряли на спектрофотометре Cary 50 по интенсивности полосы при 365 нм. В качестве раствора сравнения использовали дистиллированную воду.

Калибровку спектрофотометра по мелоксикаму проводили путем измерения растворов с разной концентрацией вещества и построения калибровочной кривой. Концентрацию вещества рассчитывали по формуле:

,

где D - оптическая плотность раствора; tgα - тангенс угла наклона калибровочной кривой; k - коэффициент разбавления.

Исследования показали, что для образцов мелоксикама, полученных сублимационой сушкой замороженных растворов, характерен резкий выброс вещества в раствор в первые минуты растворения, что в 4 раза превышает концентрацию исходного для этого же времени. На Фиг.3 представлены кривые растворения образцов мелоксикама: 1 - высокодисперсный мелоксикам, полученный сублимационной сушкой замороженного раствора в 1,4-диоксане; 2 - исходный мелоксикам. Затем наблюдается снижение концентрации мелоксикама до равновесной для исходной субстанции. Такое поведение динамики растворения является типичным для лекарственных веществ со значительной степенью аморфизации, присутствием нанодисперсных частиц или метастабильных кристаллических модификаций (Shakhtshneider T.R, Boldyrev V.V. Mechanochemical synthesis and mechanical activation of drugs in Reactivity of Molecular Solids / Ed. by E.Boldyreva, V.Boldyrev. John Wiley & Sons, LTD, England, 1999, p.271-312.) [11], и очень полезно для повышения терапевтической активности образцов, т.к. в желудочно-кишечном тракте при быстром растворении сразу идет всасывание в кровь, и таким образом снижаются риски появления побочных эффектов, таких как изъязвление стенок желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, предложенный метод впервые позволил решить задачу получения устойчивой при хранении формы мелоксикама, характеризующейся улучшенной скоростью растворения. Предлагаемый способ прост в осуществлении, относительно легко может быть преобразован в технологический процесс промышленного масштаба.

Примеры реализации способа

Пример 1

В 40 мл 1,4-диоксана при перемешивании и нагревании раствора (до +70°С) растворяют 600 мг мелоксикама. Раствор распыляют через пульверизатор (диаметр подводящего капилляра 0,4 мм, избыточное давление распыляющего газа 1 атм) в емкость с жидким азотом. Образующуюся смесь твердых фаз (твердый 1,4-диоксан, мелоксикам) помещают в охлажденный до температуры жидкого азота держатель, который помещают при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, оборудованную системой регулируемой подачи холодного сухого инертного газа, камеру закрывают и подключают к вакуумной линии и затем понижают давление в до Р<5·10-2 мм рт.ст. Затем вакуумную камеру помещают в термостат с температурой теплоносителя +3°С, с выдерживанием в течение 5 часов при этой температуре. Сушку проводят в токе холодного сухого азота (давление ~100 Па). Затем температуру теплоносителя повышают до +30°С, с выдерживанием в течение 2 часов при этой температуре. Затем давление в камере повышают до Р=1 атм заполнением камеры сухим азотом, камеру открывают, достают держатель с образцом, образец помещают в предварительно взвешенный бюкс, взвешивают и помещают в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения. Выход ~400 мг (66%).

Аналогичный эксперимент производили с использованием для сушки сухого аргона.

По данным сканирующей электронной микроскопии, полученные образцы представляют совокупность отдельных частиц в виде иголок длиной до 300 нм, толщиной менее 100 нм.

Пример 2

В 40 мл 1,4-диоксана при перемешивании и нагревании раствора (до +70°С) растворяют 600 мг мелоксикама. Горячий раствор распрыскивают из предварительно нагретого шприца на лежащую в жидком азоте медную пластину с постоянным сбиванием образующейся твердой фазы в емкость с жидким азотом. Образующуюся смесь твердых фаз (твердый 1,4-диоксан, мелоксикам) помещают в охлажденный до температуры жидкого азота держатель, который помещают при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, оборудованную системой регулируемой подачи холодного сухого инертного газа, камеру закрывают и подключают к вакуумной линии и затем понижают давление в до Р<5·10-2 мм рт.ст. Затем вакуумную камеру помещают в термостат с температурой теплоносителя +3°С, с выдерживанием в течение 5 часов при этой температуре. Сушку проводят в токе холодного сухого азота (давление ~100 Па). Затем температуру теплоносителя повышают до +30°С, с выдерживанием в течение 2 часов при этой температуре. Затем давление в камере повышают до P=1 атм заполнением камеры сухим азотом, камеру открывают, достают держатель с образцом, образец помещают в предварительно взвешенный бюкс, взвешивают и помещают в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения. Выход ~470 мг (80%).

Аналогичный эксперимент производили с использованием для сушки сухого аргона.

По данным сканирующей электронной микроскопии, полученные образцы представляют собой агломераты в виде плоских листов (линейные размеры 2-6 мкм, толщина менее 200 нм) и большого количества их обломков, образовавшихся при удалении растворителя сублимацией из замерзших на поверхности медной пластины тонких слоев раствора мелоксикама в 1,4-диоксане. Агломераты представляют собой совокупность частиц с размерами менее 100 нм.

Для характеризации всех полученных образцов с использованием монокристального рентгеноструктурного анализа (дифрактометр STOE IPDS-2 (Мо Кα, λ=0.71073 Å)) высокодисперсный порошок перекристаллизовывается из 1,4-диоксана (раствор фильтровали через бумажный фильтр), с получением пригодных для РСА монокристаллов 300×200×120 мкм. По данным РСА, полученные образцы представляют собой индивидуальный мелоксикам.

Источники информации

1. Способ получения высокодисперсного мелоксикама путем быстрого охлаждения раствора мелоксикама до температуры жидкого азота и удаления растворителя сублимацией, отличающийся тем, что быстрому охлаждению подвергают раствор мелоксикама в 1,4-диоксане, последующее удаление растворителя из образовавшейся смеси твердых фаз производят в вакуумированном термостатируемом сосуде при давлении <5·10-2 мм рт.ст. и температуре ниже температуры плавления 1,4-диоксана.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что быстрое охлаждение раствора осуществляют распылением раствора в емкость с жидким азотом.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что быстрое охлаждение раствора осуществляют разбрызгиванием раствора на медную пластину при температуре жидкого азота.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что удаление растворителя производят при температуре 3°С.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что сушку проводят в токе холодного сухого газа (азот, аргон), давление ~ 100 Па.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к технологии получения неорганических материалов, а именно к способу получения материала, используемого как составляющая зубных паст и порошков с профилактическим действием.

Изобретение относится к области нанесения электропроводного защитного металлического покрытия. .

Изобретение относится к области нанотехнологий, в частности к методам создания ультратонких магнитных эпитаксиальных пленок на полупроводниковых подложках, и может быть использовано при создании твердотельных электронных приборов.

Изобретение относится к области получения наноалмазов, представляющих интерес для использования в послеоперационной поддерживающей терапии. .

Изобретение относится к технологии получения керамических изделий на основе оксида алюминия с высокими механическими характеристиками, предназначенных для длительной эксплуатации в условиях повышенных истирающих нагрузок.
Изобретение относится к области нанотехнологии, в частности к каталитическому способу получения углеродного волокнистого материала, состоящего из одностенных углеродных нанотрубок, который может быть использован в качестве компонента (наполнителя) при создании конструкционных и функциональных композиционных материалов, в том числе полимерных и керамических.

Изобретение относится к электрохимическому способу получения нанопорошков диборида титана, может быть использовано в получении неоксидной керамики для высокотемпературных агрегатов типа электролизера для производства алюминия.

Изобретение относится к способу получения железоуглеродных наночастиц, характеризующемуся тем, что гранулы железа обрабатывают импульсными электрическими разрядами в реакторе в дисперсионной среде октана или декана.

Изобретение относится к химическим источникам тока и касается получения фторированного углеродного материала для положительных электродов первичных литиевых источников тока, а именно полифторфуллеренов формулы C60Fn , фторированной фуллереновой сажи и может быть использован для тонкопленочных покрытий, водоотталкивающих красок, нанокомпозитов, как антифрикционная противоизносная добавка в масла и консистентные смазки.

Изобретение относится к конструкциям многослойных панелей, а именно к металлическим композитным панелям, которые могут применяться в современном промышленном и гражданском строительстве.

Изобретение относится к медицине и касается способа изготовления микрочастиц на основе белка, где белок представляет собой сиалидазу или сиалидазный слитый белок, который содержит каталитический домен сиалидазы и гликозаминогликан(GАG)-связывающий якорный домен.

Изобретение относится к медицине и касается композиции с замедленным высвобождением, включающей в качестве активного ингредиента октреотид или его фармацевтически приемлемую соль и два или более различных сополимера полилактида и гликолида (PLGA), причем указанные PLGA присутствуют в виде смеси полимеров и по крайней мере два PLGA являются линейными.

Изобретение относится к твердой дисперсии, в которой частицы ревапразана поверхностно модифицированы растворимым в воде полимером, растворимым в воде сахаридом, поверхностно-активным веществом или их смесью, где растворимый в воде полимер выбран из группы, включающей поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, растворимый в воде сополимер полиакриловой кислоты, поливиниловый спирт и их смесь, и где растворимый в воде сахарид выбран из группы, включающей лактозу, белый сахар, сахарозу, маннит, сорбит, ксилит, трегалозу, мальтит, дульцит, инозит, декстрин, циклодекстрин и их смесь.

Изобретение относится к фармацевтической области и касается перорально биодоступной фармацевтической композиции, содержащей (а) ингибирующее СЕТР соединение, имеющее формулу II, или его фармацевтически приемлемую соль: (b) увеличивающий концентрацию полимер и (с) необязательно одно или более поверхностно-активных веществ.
Изобретение относится к области фармацевтики. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для лечения депрессии. .

Изобретение относится к области фармацевтики и касается способа получения твердой дисперсии, содержащей мидостаурин, путем смешения мидостаурина с полимером, полоксамером и необязательно сорбитолом, обработки полученной смеси в экструдере при температуре, не превышающей температуру деградации мидостаурина, с последующей экструзией указанной смеси.

Изобретение относится к медицине и касается твердой фармацевтической композиции, включающей эсциталопрам или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват. .
Наверх