Способ получения 1-c1-6алкил- и 1-фенил-5-йодтетразолов

Авторы патента:

Владельцы патента RU 2470925:

Зевацкий Юрий Эдуардович (UA)
Мызников Леонид Витальевич (RU)
Закрытое акционерное общество "Новая бытовая химия" (RU)

Описывается усовершенствованный способ получения 1-C_1-6алкил- и 1-фенил-5-йодтетразолов путем взаимодействия С_1-6алкил- и 1-фенил-меркаптотетразолов с перекисью водорода в присутствии свободного йода, йодоводородной кислоты или солей йодоводородной кислоты в среде растворителя, в качестве которого используют уксусную кислоту или ее смеси с водой, при этом для проведения реакции используют конвекционный нагрев или микроволновую активацию. Способ является безопасным и экологичным и позволяет значительно сократить время реакции и снизить ее температуру, что в целом повышает и выход целевого продукта. 3 з.п. ф-лы, 20 пр.

Изобретение относится к способу получения замещенных тетразолов, а именно к способу получения С_1-6алкил и 1-фенил-5-йодтетразолов, которые могут найти применение в фармацевтических составах и использованы как самостоятельно, так и в сочетании с другими лекарствами, в особенности с теми из них, которые проявляют биоцидную и бактерицидную активность, поскольку 5-йодтетразолы проявляют ту же активность. Кроме того, 5-йодтетразолы могут найти применение в качестве основы фунгицидных композиций для защиты растений и в качестве компонента дезинфицирующих составов.

Общие сведения о синтезе тетразола можно найти в работах S.J. Wittenberger & B.J.Donner JOC, 1993, 58, 4139-4141; B.E.Huff et al., Tet. Lett., 1993, 50, 8011-8014; и J.V.Duncia et al., JOC 1991, 56, 2395-2400.

Известно, что 5-йодтетразолы получают способом, осуществляемым при низких температурах взаимодействием однозамещенных производных 5-тетразолил-лития с йодом (R.Raap, Can. J. Chem. 1971, 49, 2139; Satoh, Yoshitaka, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 1759; Satoh, Yoshitaka, Synlett 1998, 528). Данные по биологической активности не приводятся.

Известен способ, при котором 5-йодтетразолы получают из соответствующих 1-алкилтетразолов, которые обрабатывают йодом в ледяной уксусной кислоте, содержащей KMnO₄ и H₂SO₄ (П.Н.Гапоник. Химия гетероциклических соединений, 1988, 1699).

В качестве интермедиатов для синтеза производных тетразолов во многих случаях используют 5-галогентетразолы.

В настоящее время существует несколько способов получения 5-галогентетразолов, однако каждый из них обладает серьезными недостатками. Например, известно получение указанных соединений через замещение диазогруппы в 5-м положении тетразольного цикла происходит через образование промежуточного чрезвычайно взрывчатого 5-диазотетразола (US 2009/42960 А1). Для получения 5-галогентетразолов из 5-Н-тетразолов предварительно взаимодействием с бутиллитием получают 5-литийтетразол. Для проведения данной реакции необходимо охлаждение до -78°С, при этом бутиллитий является опасным в обращении реагентом.

Известен способ получения 5-галогентетразолов путем йодирования соответствующего 5-Н тетразола (патент США №4507296, WO 2006012996 A1). Следует отметить, что такие реакции проходят с низкими выходами, требуют продолжительного нагревания. И, кроме того, подходят для получения ограниченного числа тетразолов и часто требуют применения дорогих, токсичных и/или неэкологичных растворителей и реагентов. При этом следует отметить, что согласно описанию таким растворителем в патенте US №4507296 А1 является хлороформ, а в международной заявке WO 2006/12996 А1 - тетрагидрофуран.

Известен способ (опубликованная заявка US №2011015403 А1), согласно которому 5-йодтетразолы получают взаимодействием соответствующего 5-Н-тетразола с йодом в присутствии окислителей в среде органического растворителя. Однако сами 5-Н-тетразолы труднодоступны, для проведения реакции требуются органические растворители, кроме того, указанный способ отличается значительной продолжительностью.

Наиболее близким аналогом, по отношению к предлагаемому способу, является способ получения производных 5-йодтетразола, который описан в патенте РФ №2417589, а именно производных 5-йодтетразола общей формулы (I)

в которой

R₁ означает неразветвленный незамещенный алкил с 3-6 атомами углерода, разветвленный алкил с 3-6 атомами углерода, в том числе циклический, фенил, который до пяти раз одинаково или по-разному замещен нитрогруппой, диметиламиногруппой, гидроксигруппой, карбоксильной группой, галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода, за исключением следующих соединений: 1-трет-бутил-5-йодтетразол (CAS RN 141651-18-5), 1-этил-5-йодтетразол (CAS RN 123366-50-7), 1-метил-5-йодтетразол (CAS RN 33452-18-5).

Новые соединения общей формулы (I) получают за счет того, что тетразолы общей формулы (II)

в которой, R₁ имеет вышеуказанное значение,

обрабатывают йодом в органическом растворителе в присутствии основания, при необходимости, в присутствии разбавителя.

Температуру при осуществлении известного способа можно варьировать в широких пределах. Как правило, реакцию осуществляют при температуре от 30 до

-100°С, предпочтительно от 0 до -90°С, еще более предпочтительно от -20 до -80°С.

В качестве оснований в известном способе в принципе можно использовать любые наиболее употребляемые основания. Особенно предпочтительными являются сильные основания, такие как амиды щелочных металлов и алкильные производные щелочных металлов. Еще более предпочтительными основаниями являются литийдиизопропиламид, метиллитий, этиллитий, пропиллитий, н-бутиллитий, трет-бутиллитий, натрий и литийгексаметилдисилазид.

В качестве разбавителей в известном способе можно использовать любые растворители, которые сами не взаимодействуют с йодом или, при необходимости, используемым основанием. К подобным растворителям предпочтительно относятся углеводороды, такие как толуол, ксилол или гексан, хлорированные углеводороды, такие как хлорбензол, хлористый метилен или хлороформ, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир и диоксан, нитрилы, такие как ацетонитрил, а также диметилсульфоксид, диметилформамид и N-метилпирролидон.

К недостаткам способа, принятого заявителем в качестве наиболее близкого аналога, можно отнести необходимость применения оснований, в качестве которых выступают токсичные и пожаровзрывоопасные соединения, необходимость применения безводных растворителей и необходимость проведения реакции при пониженной температуре.

Задачей настоящего изобретения является разработка нового безопасного способа получения замещенных тетразолов, а частности C_1-6алкил и 1-фенил-5-йодтетразолов, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях как самостоятельно, так и в сочетании с другими лекарствами, в особенности с теми из них, которые проявляют биоцидную и бактерицидную активность, а также применены в качестве основы фунгицидных композиций для защиты растений и в качестве компонента дезинфицирующих составов.

Технический результат, достигаемый при использовании предлагаемого безопасного способа, заключается в увеличении выхода целевого продукта - C_1-6алкил и 1-фенил-5-йодтетразолов за счет воздействия на реакционную смесь конвекционным нагревом или микроволновой активацией при одновременном сокращении времени реакции.

Согласно предлагаемому способу в случае использования конвекционного нагрева продолжительность реакции составляет 6-8 часов, а выход продуктов реакции в зависимости от условий реакции и используемых реагентов на примере 1-фенил-5-йодтетразола может быть увеличен с 8% до 28% по сравнению с данными способа, описанного в патенте РФ №2417589. Согласно предлагаемому способу в случае использования 1-бутил-5-йодтетразола выход продуктов реакции может быть увеличен с 30 до 39% по сравнению с данными способа, описанного в патенте РФ №2417589.

Причем предпочтительным является проведение реакции в условиях микроволновой активации, в связи с тем, что дополнительно возрастает выход продуктов реакции, в случае 1-фенил-5-йодтетразола до 37%, в случае 1-бутил-5-йодтетразола до 44%. Кроме того, при использовании микроволновой активации дополнительно сокращается продолжительность реакции.

Предлагаемый способ позволяет отказаться от необходимости проведения синтеза при температуре -70°С и увеличить выход целевого продукта, при проведении реакции при температуре 80-90°С, по сравнению со способом получения 5-йод-1-бутилтетразола, описанным в патенте РФ №2417589.

Предложенный способ получения C_1-6алкил и 1-фенил-5-йодтетразолов является безопасным и экологичным, ввиду применения водных растворов органических кислот, а также более доступных и экологически чистых реагентов, таких как соли йодоводородной кислоты или сама йодоводородная кислота, пероксид водорода и 1-замещенные-5-меркаптотетразолы. По сравнению со способом получения 5-йод-1-фенилтетразола, описанным в патенте РФ №2417589, предлагаемый способ позволяет отказаться от использования токсичных хлорированных растворителей, что также способствует его безопасности.

Для решения поставленной задачи и достижения указанного технического результата предложен способ получения С_1-6алкил и 1-фенил-5-йодтетразолов.

В одном аспекте изобретения предложен способ получения С_1-6алкил и 1-фенил-5-йодтетразолов путем взаимодействия С_1-6алкил и фенил-5-меркаптотетразолов с окислителем в присутствии свободного йода, или йодоводородной кислоты или солей йодоводородной кислоты, при этом для проведения реакции используют микроволновую активацию или конвекционный нагрев, а в качестве растворителя используют уксусную кислоту или ее смеси с водой.

В дополнительном аспекте изобретение характеризуется тем, что в качестве окислителя используют перекись водорода.

В дополнительном аспекте изобретение характеризуется тем, что качестве солей йодоводородной кислоты используются йодид калия, йодид натрия или йодид цинка.

В еще одном дополнительном аспекте изобретение характеризуется тем, что в качестве органической кислоты используют уксусную кислоту.

Следует отметить, что используемые в предлагаемом способе 5-меркаптотетразолы это доступные интермедиаты, которые могут быть получены из соответствующих изотиоцианатов при их взаимодействии с азидом натрия.

В процессе исследований было обнаружено, что при взаимодействии тетразол-5-тионов с перекисью водорода в присутствии йода, солей йодисто-водородной или свободной йодисто-водородной кислоты с высоким выходом образуются соответствующие соединения, а именно С_1-6 алкил и 1-фенил-5-йодтетразолы. При взаимодействии 5-меркаптотетразолов с таким окислителем как перекись водорода, в присутствии источника йода, выбранного из свободного йода, или соли йодоводородной кислоты, или йодоводородной кислоты выделяется значительное количество тепла и образование продуктов реакций полностью проходит от 3 до 8 часов.

Для полной конверсии, реакционная масса может быть подогрета при помощи конвекционного нагрева. Также реакция может проводиться в условиях микроволновой активации.

Важно отметить, что применение микроволновой активации предпочтительно, так как при этом сокращается продолжительность реакции, а также возрастает выход йодтетразолов.

В случае использования конвекционного нагрева по сравнению, например, со способом, описанным в опубликованной заявке US №2011015403 А1, наблюдается значительное сокращение времени реакции.

Согласно предлагаемому способу реакция может проводиться в воде, в нейтральной или кислой среде, однако оптимальным растворителем для проведения реакции при конвекционном нагреве и с использованием микроволновой активации является уксусная кислота и ее смеси с водой.

Реакция проводится в присутствии свободного йода, или йодоводородной кислоты, или йодида натрия, или йодида калия или йодида цинка.

Таким образом, настоящее изобретение отличается от существующих и описанных выше аналогов, включая наиболее близкий аналог, тем, что в качестве исходного вещества для получения 5-йодтетразолов используют 5-меркаптотетразолы, для полной конверсии исходных веществ и полупродуктов реакции в 5-йодтетразолы используют предпочтительно микроволновую активацию.

Необходимо отметить, что проведение синтеза предлагаемым способом обеспечивает его безопасность, поскольку сама реакция проводится в смесях органических кислот или органических растворителей с водой.

Изобретение иллюстрируется примерами способа получения 1-алкил и 1-арил-5-йодтетразолов.

Образование продуктов реакции контролировали при помощи тонкослойной хроматографии.

Кроме того, полученное соединение идентифицировали по температуре плавления, известной из приведенных ниже источников информации, в соответствии с которыми температуры плавления (далее - т.пл.) 5-йодтетразолов следующие:

1-фенил-5-йодтетразол - 142-144°С (W.L.Collibee, М.Nakajima, Jean-Pierre Anselme. J. Org. Chem., 1995, 60 (2), pp 468-169);

1-метил-5-йодтетразол - 94-96°C (R. Raap. Canadian Journal of Chemistry, 1971, 49:(12) 2139-2142);

1-бутил-5-йодтетразол - 31-37°C (WO 2006012996 A1);

1-циклогексил-5-йодтетразол - 134°C (US 2009042960 A1).

Пример 1. Способ получения 1-фенил-5-йодтетразола.