Соединение, содержащие кольцо пиридина, и способ получения галогенированного производного пиколина и производного тетразолилоксима

Изобретение относится к соединению, содержащему кольцо пиридина, представленному формулой (1):

,

где R0 представляет собой C1-6алкоксигруппу, C1-6алкокси-C1-6алкоксигруппу, C1-6алкокси-C1-6алкильную группу, 1,3-диоксан-2-ил-C1-6алкильную группу или группу CR01C(=NOR02) (где каждый из R01 и R02 независимо представляет собой C1-6алкильную группу), R1 представляет собой C1-2 алкоксикарбонильную группу, ацетильную группу или бензоильную группу, которая может быть замещена нитрогруппой, X представляет собой атом галогена, и n представляет собой количество заместителей X и равно целому числу от 0 до 3, и когда n равно 2 или больше, заместители X могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, которое может быть синтезировано промышленно выгодным способом и использовано в качестве промежуточного соединения для получения проявляющих фунгицидную активность производных тетразолилоксима, а также описываются промышленно выгодные способы для получения производных тетразолилоксима. 6 н. и 4 з.п.ф-лы, 3 табл., 13 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к (1) соединению, содержащему кольцо пиридина, которое является идеальным агрохимическим промежуточным соединением, (2) способу, который дает возможность получать с высоким выходом 2-замещенное производное амино-6-галогенметилпиридина, полезное для использования в качестве синтетического промежуточного соединения для агрохимикатов и тому подобного, и (3) промышленно выгодному способу получения производного тетразолилоксима, которое проявляет превосходные антагонистические свойства против заболеваний растений.

Испрашивается приоритет по заявке на патент Японии №2010-056718, поданной 12 марта 2010, заявке на патент Японии №2010-127201, поданной 2 июня 2010, и заявке на патент Японии №2010-115703, поданной 19 мая 2010, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

Уровень техники

Примеры способов получения производных галогенметилпиридина включают способ, раскрытый в непрошедшей экспертизу заявке на патент Японии, впервые опубликованный под № Hei 08-259539 (патентный документ 1), в которой 2-хлор-5-хлорметилпиридин получают добавлением по каплям хлорирующего агента, такого как оксалилхлорид, к 2-хлор-5-ацетаминометилпиридину в растворе ацетонитрила и диметилформамиду, и последующим нагреванием смеси при 80°С.

Непрошедшая экспертизу заявка на патент Японии, впервые опубликованная под № Hei 07-017948 (патентный документ 2), раскрывает способ получения хлорметилпиридинов за счет взаимодействия аминометилпиридина с нитрозирующим агентом или диазотирующим агентом в присутствии разбавителя и, если необходимо, в присутствии хлороводорода, при температуре в диапазоне от -20°С до +50°С.

Далее, непрошедшая экспертизу заявка на патент Японии, впервые опубликованная под № Sho 56-43268 (патентный документ 3), раскрывает способ получения 6-хлор-2-(хлорметил)пиридина, который включает восстановление 6-хлор-2-(трихлорметил)пиридина или 6-хлор-2-(дихлорметил)пиридина.

Производные тетразолилоксима, описанные в непрошедшей экспертизу заявке на патент Японии, впервые опубликованной под №2003-137875 (патентный документ 4) и тому подобных документах, проявляют превосходную фунгицидную активность и считаются перспективными для активных ингредиентов агентов для контроля заболеваний растений. Способ, который был описан для получения таких производных тетразолилоксима, включает взаимодействие производного тетразолилметанона, представленного формулой (А), с гидроксиламином с получением производного тетразолилгидроксиимина, представленного формулой (В), и последующее взаимодействие производного тетразолилгидроксиимина с соединением, представленным формулой (С), в присутствии основания с получением, таким образом, производного тетразолилоксима, представленного формулой (D).

В отношении настоящего изобретения патентные документы 1-3 описывают способы получения производных галогенметилпиридина. Далее, патентные документы 4 и 5 описывают производные тетразолилоксима, имеющие структуру, подобную структуре соединений по настоящему изобретению, и такие производные тетразолилоксима были предложены для применения в качестве фунгицидов.

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые в настоящем изобретении

Целью настоящего изобретения является (1) соединение, содержащее кольцо пиридина, которое является идеальным агрохимическим промежуточным соединением, (2) способ, который дает возможность получать с высоким выходом 2-замещенное производное амино-6-галометилпиридина, полезное для использования в качестве синтетического промежуточного соединения для агрохимикатов и тому подобного, и (3) промышленно выгодный способ получения производного тетразолилоксима, проявляющего превосходные антагонистические свойства против заболеваний растений.

Средства решения поставленных задач

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования, направленные на достижение вышеуказанных целей. В результате авторы настоящего изобретения обнаружили, что (1) соединение некоторой специфичной структуры, содержащее кольцо пиридина, может быть получено промышленно выгодным образом и использовано в качестве промежуточного соединения при получении производного тетразолилоксима, проявляющего фунгицидную активность, (2) при взаимодействии 2-замещенного производного амино-6-метилпиридина и бромирующего агента в органическом растворителе с последующим взаимодействием полученного таким образом реакционного продукта со сложным эфиром фосфористой кислоты и основанием в органическом растворителе может быть с высоким выходом получено 2-замещенное производное амино-6-бромметилпиридина, и (3) при взаимодействии специфичного 2-замещенного производного амино-6-галогенметилпиридина и производного тетразолилгидроксиимина может быть получено новое промежуточное соединение, состоящее из производного тетразолилоксима, а при взаимодействии специфичного 2-замещенного производного амино-6-галометилпиридина и производного тетразолилгидроксиимина, с последующей обработкой полученного таким образом реакционного продукта основанием, может быть промышленно выгодным образом получено производное тетразолилоксима, проявляющее превосходное антагонистическое действие против заболеваний растений. Настоящее изобретение было выполнено в результате проведения дополнительных исследований на основе этих открытий.

Другими словами, настоящее изобретение включает аспекты, описанные ниже.

[1] Соединение, содержащее кольцо пиридина, представленное формулой (1):

где R0 представляет собой C1-6алкоксигруппу, C1-6алкокси-С1-6алкоксигруппу, C1-6алкокси-С1-6алкильную группу, 1,3-диоксан-2-ил-C1-6алкильную группу или CR01C(=NOR02) группу (где каждый из R01 и R02 независимо представляет собой C1-6алкильную группу),

R1 представляет собой C1-2алкоксикарбонильную группу, ацетильную группу или бензоильную группу, которая может быть замещена нитрогруппой,

Z представляет собой атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу, формильную группу, карбоксильную группу, незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, OR3, S(O)pR3, COR3 или CO2R3 (где R3 представляет собой незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, или незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, и р означает количество атомов кислорода, приведенных в скобках, и равно целому числу от 0 до 2),

m представляет собой количество заместителей Z и равно целому числу от 0 до 3, и когда m равно 2 или больше, заместители Z могут быть одинаковыми или отличными друг от друга,

Х представляет собой атом галогена, и

n представляет собой количество заместителей Х и равно целому числу от 0 до 3, и когда n равно 2 или больше, заместители Х могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[2] Способ получения галогенированного производного пиколина, представленного формулой (3), включающий стадию В1 взаимодействия соединения, представленного формулой (2), и галогенирующего агента в органическом растворителе, и стадию В2 восстановления реакционного продукта, полученного на стадии В1,

где R1b представляет собой незамещенную или замещенную алкоксикарбонильную группу,

R2b представляет собой незамещенную или замещенную алкоксикарбонильную группу, незамещенную или замещенную ацильную группу, незамещенную или замещенную арилоксикарбонильную группу, незамещенную или замещенную гетероциклическую-оксикарбонильную группу,

Z представляет собой атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу, формильную группу, карбоксильную группу, незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, OR3, S(O)pR3, COR3 или CO2R3 (где R3 представляет собой незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, или незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, и р представляет собой количество атомов кислорода, приведенных в скобках, и равно целому числу от 0 до 2),

m представляет собой количество заместителей Z и равно целому числу от 0 до 3, и когда m равно 2 или больше, заместители Z могут быть одинаковыми или отличными друг от друга,

где R1b, R2b, Z и m являются такими же, как определено выше, и Х представляет собой атом галогена.

[3] Способ получения галогенированного производного пиколина в соответствии с [2], приведенном выше, где стадию В1 выполняют в присутствии основания.

[4] Способ получения галогенированного производного пиколина в соответствии с [2] или [3], приведенными выше, где органический растворитель на стадии В1 представляет собой бензол или галогенированный углеводород.

[5] Способ получения галогенированного производного пиколина в соответствии с [2] или [3], приведенными выше, где стадию В2 выполняют в присутствии катализатора межфазного переноса.

[6] Способ получения галогенированного производного пиколина в соответствии с [2] или [3], приведенными выше, где галогенирующий агент представляет собой бромирующий агент, а Х представляет собой атом брома.

[7] Способ получения бромированного производного пиколина, представленного формулой (6), включающий взаимодействие бромированного производного пиколина, представленного формулой (4) и/или формулой (5), сложного эфира фосфористой кислоты и основания в органическом растворителе,

где R1b представляет собой незамещенную или замещенную алкоксикарбонильную группу,

R2b представляет собой незамещенную или замещенную алкоксикарбонильную группу, незамещенную или замещенную ацильную группу, незамещенную или замещенную арилоксикарбонильную группу, или незамещенную или замещенную гетероциклическую-оксикарбонильную группу,

Z представляет собой атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу, формильную группу, карбоксильную группу, незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, OR3, S(O)pR3, COR3 или CO2R3 (где R3 представляет собой незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, или незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, и р представляет собой количество атомов кислорода, приведенных в скобках, и равно целому числу от 0 до 2), и

m представляет собой количество заместителей Z и равно целому числу от 0 до 3, и когда m равно 2 или больше, заместители Z могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[8] Способ получения производного тетразолилоксима, представленного формулой (10), включающий стадию С1 взаимодействия галогенированного производного пиколина, представленного формулой (7), с производным тетразолилгидроксиимина, представленным формулой (8), для получения производного тетразолилоксима, представленного формулой (9), и стадию С2 обработки производного тетразолилоксима, представленного формулой (9) и полученного на стадии С1, основанием,

где в формуле (7) R1C представляет собой незамещенную или замещенную алкильную группу или незамещенную или замещенную алкоксигруппу,

R2C представляет собой незамещенную или замещенную алкоксикарбонильную группу или незамещенную или замещенную ацильную группу,

Х представляет собой атом галогена,

Z представляет собой атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу, формильную группу, карбоксильную группу, незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, OR3, S(O)pR3, COR3 или CO2R3 (где R3 представляет собой незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, или незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, и р представляет собой количество атомов кислорода, приведенных в скобках, и равно целому числу от 0 до 2), и

m представляет собой количество заместителей Z и равно целому числу от 0 до 3, и когда m равно 2 или больше, заместители Z могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и

в формуле (8) Y представляет собой незамещенную или замещенную алкильную группу,

А представляет собой атом галогена, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкоксигруппу, цианогруппу, незамещенную или замещенную алкилсульфонильную группу, нитрогруппу или незамещенную, или замещенную арильную группу, и

nc представляет собой количество заместителей А и равно целому числу от 0 до 5, и когда nc равно 2 или больше, заместители А могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[9] Производное тетразолилоксима, представленное формулой (9):

где R1C представляет собой незамещенную или замещенную алкильную группу, или незамещенную или замещенную алкоксигруппу,

R2C представляет собой незамещенную или замещенную алкоксикарбонильную группу или незамещенную или замещенную ацильную группу,

Z представляет собой атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу, формильную группу, карбоксильную группу, незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, OR3, S(O)pR3, COR3 или CO2R3 (где R3 представляет собой незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, или незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, и р представляет собой количество атомов кислорода, приведенных в скобках, и равно целому числу от 0 до 2),

m представляет собой количество заместителей Z и равно целому числу от 0 до 3, и когда m равно 2 или больше, заместители Z могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и

Y представляет собой незамещенную или замещенную алкильную группу,

А представляет собой атом галогена, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкоксигруппу, цианогруппу, незамещенную или замещенную алкилсульфонильную группу, нитрогруппу или незамещенную или замещенную арильную группу, и

nc представляет собой количество заместителей А и равно целому числу от 0 до 5, и когда nc равно 2 или больше, заместители А могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[10] Способ получения производного тетразолилоксима, представленного формулой (9), включающий стадию С1 взаимодействия галогенированного производного пиколина, представленного формулой (7), с производным тетразолилгидроксиимина, представленного формулой (8),

где R1C представляет собой незамещенную или замещенную алкильную группу, или незамещенную или замещенную алкоксигруппу,

R2C представляет собой незамещенную или замещенную алкоксикарбонильную группу или незамещенную или замещенную ацильную группу,

Х представляет собой атом галогена,

Z представляет собой атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу, формильную группу, карбоксильную группу, незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, OR3, S(O)pR3, COR3 или CO2R3 (где R3 представляет собой незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, или незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, и р представляет собой количество атомов кислорода, приведенных в скобках, и равно целому числу от 0 до 2),

m представляет собой количество заместителей Z и равно целому числу от 0 до 3, и когда m равно 2 или больше, заместители Z могут быть одинаковыми или отличными друг от друга,

Y представляет собой незамещенную или замещенную алкильную группу,

А представляет собой атом галогена, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкоксигруппу, цианогруппу, незамещенную или замещенную алкилсульфонильную группу, нитрогруппу или незамещенную, или замещенную арильную группу, и

nc представляет собой количество заместителей А и равно целому числу от 0 до 5, и когда nc равно 2 или больше, заместители А могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Результаты изобретения

Соединение, содержащее кольцо пиридина, согласно настоящему изобретению может быть синтезировано промышленно выгодным образом и использовано в качестве промежуточного соединения для получения производных тетразолилоксима, проявляющих фунгицидную активность. Кроме того, способ получения настоящего изобретения позволяет с высокой селективностью и высоким выходом получать 2-замещенные производные амино-6-галометилпиридина и дает возможность промышленно выгодным образом получать производные тетразолилоксима, обладающие превосходными антагонистическими свойствами против заболеваний растений.

Осуществление изобретения

1. Соединение, содержащее кольцо пиридина, которое является идеальным в качестве агрохимического промежуточного соединения

Соединение, содержащее кольцо пиридина, в соответствии с настоящим изобретением представляет собой соединение, представленное формулой (1).

Соединение может быть синтезировано описанным ниже следующим образом.

В случае, когда n=0,

где R0, R1, Z и m являются такими как описано выше, и L представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена.

Соединение, представленное формулой (12), согласно настоящему изобретению (далее указанное как «соединение (12)») может быть получено обработкой соединения, представленного формулой (11) (далее указанное как «соединение (11)»), соединением, представленным формулой R1-L. L представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена.

Примеры соединений, представленных R1-L, включают метоксикарбонилхлорид, этоксикарбонилхлорид, ацетилхлорид, бензоилхлорид и р-нитробензоилхлорид.

В случае, когда n=1-3,

где R0, R1, Z, m и X являются такими, как описано выше, и n' представляет собой целое число от 1 до 3.

Соединение, представленное формулой (13), согласно настоящему изобретению (далее указанное как «соединение (13)») может быть получено галогенированием соединения (12). Реакция галогенирования может быть проведена с использованием традиционных методик.

В реакции галогенирования могут быть использованы простой галоген, сульфурилхлорид, пентахлорид фосфора, N-хлорсукцинимид, N-бромсукинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, безводный хлорид меди, хлорид алюминия или т.п.

R0 в соединении (1) согласно настоящему изобретению представляет собой C1-6алкокси группу, С1-6алкокси-C1-6алкокси группу, C1-6алкокси-C1-6алкильную группу, 1,3-диоксан-2-ил-C1-6алкильную группу или CR01C(=NOR02) группу (где каждый из R01 и R02 независимо представляют C1-6алкильную группу).

Примеры C1-6алкоксигрупп для R0 включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изо-пропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изо-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу и н-гексилоксигруппу.

Примеры C1-6алкокси-C1-6алкоксигрупп для R0 включают метоксиметоксигруппу, этоксиметоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, 3-этоксипропоксигруппу, 2-этоксибутоксигруппу, 4-бутоксибутоксигруппу, 1-бутоксипентоксигруппу, 3-изопропокси-2-метилпропоксигруппу и 1-метокси-2-этоксиэтоксигруппу.

Примеры C1-6алкокси-C1-6алкильных групп для R0 включают метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, метоксиэтильную группу, метоксипропильную группу, этоксибутильную группу, метоксибутильную группу, метоксигексильную группу, пропоксиоктильную группу, 2-метокси-1,1-диметилэтильную группу, 1-этокси-1-метилэтильную группу и 1-этокси-2-метоксиэтильную группу.

Примеры 1,3-диоксан-2-ил-C1-6алкильных групп для R0 включают 1,3-диоксан-2-илметильную группу и 1,3-диоксан-2-илэтильную группу.

Каждый из R01 и R02 в группе CR01C(=NOR02) для R0 независимо представляет собой С1-6алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изо-пропильная группа, н-бутильная группа или н-гексильная группа.

Конкретные примеры групп CR01C(=NOR02) для R0 включают СН3С(=НОСН3), CH3C(=NOC3H7) и C2H5C(=NOCH3).

R1 в соединении (1), соединении (12) и соединении (13) согласно настоящему изобретению представляет собой С1-2алкоксикарбонильную группу, ацетильную группу или бензоильную группу, которая может быть замещена нитрогруппой.

Примеры С1-2алкоксикарбонильных групп для R1 включают метоксикарбонильную группу и этоксикарбонильную группу.

Примеры бензоильных групп, которые могут быть замещены нитрогруппой, для R включают п-нитробензоильную группу.

Кроме того, Z и m в формуле (1), формуле (12) и формуле (13) являются такими же как Z и m, описанные ниже для формулы (7).

Х в формуле (1) представляет собой атом галогена, и примеры атомов галогена включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. Из приведенных значений атом хлора или атом брома являются предпочтительными, и атом брома является наиболее предпочтительным.

Соединение (1) согласно настоящему изобретению используют в качестве промежуточного соединения для получения производного тетразолилоксима, которое проявляет фунгицидную активность.

2. Способ, который дает возможность с высоким выходом получать 2-замещенные производные амино-6-галогенметилпиридина, полезные при использовании в качестве синтетического промежуточного соединения для агрохимикатов и т.п..

Способ получения галогенированного производного пиколина согласно настоящему изобретению включает стадию В1 взаимодействия соединения, представленного формулой (2), и галогенирующего агента в органическом растворителе, и стадию В2 восстановления реакционного продукта, полученного на стадии В1.

[Стадия В1]

Исходное вещество, используемое в способе получения настоящего изобретения, представляет собой соединение, представленное формулой (2).

R1b в формуле (2) представляет собой незамещенную или замещенную алкоксикарбонильную группу. В отношении заместителя нет никаких особенных ограничений, при условии, что заместитель является неактивным в реакции галогенирования. Алкоксигруппа в алкоксикарбонильной группе предпочтительно содержит 1 до 6 атомов углерода.

Конкретные примеры незамещенных алкоксикарбонильных групп для R1b включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, изо-пропоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, изо-бутоксикарбонильную группу, втор-бутоксикарбонильную группу и трет-бутоксикарбонильную группу.

Примеры замещенных алкоксикарбонильных групп для R1b включают цианометоксикарбонильную группу, 1-цианоэтоксикарбонильную группу, 2-цианоэтоксикарбонильную группу, нитрометоксикарбонильную группу, хлорметоксикарбонильную группу, фторметоксикарбонильную группу, дифторметоксикарбонильную группу, трифторметоксикарбонильную группу, 2-фторэтоксикарбонильную группу, 2,2,2-трифторэтоксикарбонильную группу, метоксиметоксикарбонильную группу, этоксиметоксикарбонильную группу, 1-метоксиэтоксикарбонильную группу, 2-метоксиэтоксикарбонильную группу и 2-хлорэтоксиметоксикарбонильную группу.

Среди указанных заместителей R1b представляет собой предпочтительно незамещенную алкоксикарбонильную группу, более предпочтительно незамещенную алкоксикарбонильную группу, в которой алкоксигруппа содержит 1 до 6 атомов углерода, и наиболее предпочтительно трет-бутоксикарбонильную группу.

R2b в формуле (2) представляет собой незамещенную или замещенную алкоксикарбонильную группу, незамещенную или замещенную ацильную группу, незамещенную или замещенную арилоксикарбонильную группу или незамещенную замещенную гетероциклическую оксикарбонильную группу.

Примеры незамещенных алкоксикарбонильных групп для R2b включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, изо-пропоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, изо-бутоксикарбонильную группу, втор-бутоксикарбонильную группу и трет-бутоксикарбонильную группу.

Примеры замещенных алкоксикарбонильных групп для R2b включают цианометоксикарбонильную группу, 1-цианоэтоксикарбонильную группу, 2-цианоэтоксикарбонильную группу, нитрометоксикарбонильную группу, хлорметоксикарбонильную группу, фторметоксикарбонильную группу, дифторметоксикарбонильную группу, трифторметоксикарбонильную группу, 2-фторэтоксикарбонильную группу, 2,2,2-трифторэтоксикарбонильную группу, метоксиметоксикарбонильную группу, этоксиметоксикарбонильную группу, 1-метоксиэтоксикарбонильную группу, 2-метоксиэтоксикарбонильную группу и 2-хлорэтоксиметоксикарбонильную группу.

Ацильная группа для R2b представляет собой группу, в которой атом водорода или алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, арильная группа или гетероциклическая группа связаны с карбонильной группой.

Примеры незамещенных ацильных групп включают формильную группу; алкилкарбонильные группы, такие как ацетильная группа, пропионильная группа, н-пропилкарбонильная группу, н-бутилкарбонильная группа, октаноильная группа, изо-пропилкарбонильная группа, изо-бутилкарбонильная группа, пивалоильная группа и изовалерильная группа; алкенилкарбонильные группы, такие как акрилоильная группа и метакрилоильная группа; алкинилкарбонильные группы, такие как пропиолоильная группа; арилкарбонильные группы, такие как бензоильная группа; и гетероциклические карбонильные группы, такие как 2-пиридинкарбонильная группа и тиенилкарбонильная группа.

Примеры замещенных ацильных групп для R2b включают фторацетильную группу, хлорацетильную группу, нитроацетильную группу, цианоацетильную группу, метоксиацетильную группу, дибромацетильную группу, трифторацетильную группу, трихлорацетильную группу, трибромацетильную группу, 3,3,3-трифторпропионильную группу, 3,3,3-трихлорпропионильную группу, 2,2,3,3,3-пентафторпропионильную группу и 4-хлорбензоильную группу.

Примеры незамещенных арилоксикарбонильных групп для R2b включают фенилоксикарбонильную группу, 1-нафтилоксикарбонильную группу, 2-нафтилоксикарбонильную группу, азуленилоксикарбонильную группу, инденилоксикарбонильную группу, инданилоксикарбонильную группу и тетралинилоксикарбонильную группу.

Примеры замещенных арилоксикарбонильных групп для R2b включают 6-метилфенилоксикарбонильную группу, 4-метилфенилоксикарбонильную группу, 4-фторфенилоксикарбонильную группу, 4-хлорфенилоксикарбонильную группу, 2,4-дихлорфенилоксикарбонильную группу, 3,4-дихлорфенилоксикарбонильную группу, 3,5-дихлорфенилоксикарбонильную группу, 2,6-дифторфенилоксикарбонильную группу, 4-трифторметилфенилоксикарбонильную группу, 4-метоксифенилоксикарбонильную группу, 3,4-диметоксифенилоксикарбонильную группу, 3,4-метилендиоксифенилоксикарбонильную группу, 3-феноксифенилоксикарбонильную группу, 4-трифторметоксифенилоксикарбонильную группу и 4-метокси-1-нафтилоксикарбонильную группу.

Примеры незамещенных гетероциклических оксикарбонильных групп для R2b включают ненасыщенные гетероциклические 5-членные кольцевые оксикарбонильные группы, такие как фуран-2-илоксикарбонильная группа, фуран-3-илоксикарбонильная группа, тиофен-2-илоксикарбонильная группа, тиофен-3-илоксикарбонильная группа, пиррол-2-илоксикарбонильная группа, пиррол-3-илоксикарбонильная группа, оксазол-2-оксикарбонильная группа, оксазол-4-илоксикарбонильная группа, оксазол-5-илоксикарбонильная группа, тиазол-2-илоксикарбонильная группа, тиазол-4-илоксикарбонильная группа, тиазол-5-илоксикарбонильная группа, изооксазол-3-илкарбонильная группа, изооксазол-4-илоксикарбонильная группа, изооксазол-5-илоксикарбонильная группа, изотиазол-3-илоксикарбонильная группа, изотиазол-4-илоксикарбонильная группа, изотиазол-5-илоксикарбонильная группа, имидазол-2-илоксикарбонильная группа, имидазол-4-илоксикарбонильная группа, имидазол-5-илоксикарбонильная группа, пиразол-3-илоксикарбонильная группа, пиразол-4-илоксикарбонильная группа, пиразол-5-илоксикарбонильная группа, 1,3,4-оксадиазол-2-илоксикарбонильная группа, 1,3,4-тиадиазол-2-илоксикарбонильная группа, 1,2,3-триазол-4-илоксикарбонильная группа, 1,2,4-триазол-3-илоксикарбонильная группа и 1,2,4-триазол-5-илоксикарбонильная группа; ненасыщенные гетероциклические 6-членные кольцевые оксикарбонильные группы, такие как пиридин-2-илоксикарбонильная группа, пиридин-3-илоксикарбонильная труппа, пиридин-4-илоксикарбонильная группа, 5-хлор-3-пиридилоксикарбонильная группа, 3-трифторметил-2-пиридилоксикарбонильная группа, пиридазин-3-илоксикарбонильная группа, пиридазин-4-илоксикарбонильная группа, пиразин-2-илоксикарбонильная группа, пиримидин-5-илоксикарбонильная группа, 1,3,5-триазин-2-илоксикарбонильная группа и 1,2,4-триазин-3-илоксикарбонильная группа; и насыщенные или частично ненасыщенные гетероциклические оксикарбонильные группы, такие как тетрагидрофуран-2-илоксикарбонильная группа, тетрагидропиран-4-илоксикарбонильная группа, пиперидин-3-илоксикарбонильная группа, пирролидин-2-илоксикарбонильная группа, морфолино-оксикарбонильная группа, пиперидино-оксикарбонильная группа, пиперазино-оксикарбонильная группа, N-метилпиперазино-оксикарбонильная группа, азиридино-оксикарбонильная группа, азетидино-оксикарбонильная группа, пирролидино-оксикарбонильная группа и оксазолин-2-илоксикарбонильная группа.

Примеры замещенных гетероциклических оксикарбонильных групп для R2b включают 3-трифторметилпиридин-2-илоксикарбонильную группу, 4-трифторметокси-2-пиридилоксикарбонильную группу, 3-метил-1-пиразолилоксикарбонильную группу, 4-трифторметил-1-имидазолилоксикарбонильную группу и 3,4-дифторпирролидино-оксикарбонильную группу.

Среди указанных групп, R2b в формуле (2) предпочтительно представляет собой незамещенную или замещенную бензоильную группу. В отношении заместителя бензоильной группы нет никаких особенных ограничений, при условии, что заместитель является неактивным в реакции галогенирования.

Конкретные примеры замещенных бензоильных групп для R2b включают 2,6-диметоксибензоильную группу, 3,5-нитробензоильную группу, 2,4,6-трихлорбензоильную группу и 4-хлорбензоильную группу.

Z и m в формуле (2) являются такими же, как Z и m, описанные ниже для формулы (7).

В отношении галогенирующего агента, используемого на стадии В1, нет никаких особенных ограничений и может быть использовано любое соединение, обычно используемое для галогенирования,.

Примеры галогенирующих агентов включают соединения, которые сами по себе функционируют в качестве галогенирующих агентов, и соединения, которые превращаются в галогенирующий агент в реакционной системе. Конкретные примеры галогенирующих агентов включают бром (Br2), хлор (Cl2), бромоводород, хлороводород; бромиды металлов, такие как бромид лития, бромид калия, бромид натрия, бромид магния, бромид кальция, бромид бария, бромид алюминия, трибромид фосфора и пентабромид фосфора; бромиды аммония, такие как бромид аммония, бромид тетраметиламмония, бромид тетраэтиламмония и бромид тетра-н-бутиламмония; а также триметилсилилбромид, BrF, BrF3, BrF5, BrCl, BrCl3, бром-пиридиновый комплекс, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантион, 1,3-дииодо-5,5-диметилгидантион, тионилбромид, гипохлориты, гипобромиды, хлорангидрид циануровой кислоты, N-бромсукцинимид (NBS), N-хлорсукцинимид (NCS), N-иодсукцинимид (NIS), диметилдихлоргидантоин и трихлоризоциануровая кислота. Среди приведенных соединений предпочтительными являются бромирующие агенты, и диметилдибромгидантоин является особенно предпочтительным.

Хотя никаких особенных ограничений в отношении количества используемого галогенирующего агента не накладывается, количество атомов галогена на 1 моль соединения, представленного формулой (2), предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 до 10 молей, и более предпочтительно - в диапазоне от 1 до 5 молей.

Примеры органических растворителей, используемых на стадии В1, включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан; галогенированные углеводороды, такие как хлорбензол, дихлорбензол, дихлорметан, хлороформ, тетрахлометан, дихлорэтан, трихлорэтан и дихлорэтилен; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан, гептан, октан и циклогексан; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат и пропилацетат; полярные апротонные растворители, такие как ацетон, метилэтилкетон, циклогексанон, ацетонитрил, пропионитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, сульфолан, диметилацетамид и N-метилпирролидон; протонные растворители, такие как уксусная кислота; и воду.

Из указанных соединений с точки зрения подавления побочных реакций и обеспечения селективного галогенирования метильной группы в соединении, представленном формулой (2), предпочтительными является бензол или галогенированный углеводород.

В настоящем изобретении стадию В1 предпочтительно осуществляют в присутствии основания. В присутствии основании в реакционной системе побочные реакции подавляются, и галогенирование метильной группы в соединении, представленном формулой (2), протекает с лучшей селективностью.

Примеры оснований включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид магния и гидроксид кальция; карбонаты, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат магния, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия;

гидриды, такие как гидрид натрия и гидрид кальция; алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и метоксид магния; и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, N,Н-диметиламинопиридин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 4-(диметиламино)пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен. Любое соединение из указанных оснований может быть использовано отдельно или может быть использована комбинация двух или более оснований. Среди вышеуказанных оснований предпочтительным является гидрокарбонат натрия.

Количество используемого основания предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 до 10 молей, и более предпочтительно - в диапазоне от 0,5 до 2 молей на каждый 1 моль соединения, представленного формулой (2).

В отношения порядка выполнения и т.п., принятого для реакции между соединением, представленным формулой (2) и галогенирующим агентом, никаких особенных ограничений не накладывается. Например, соединение, представленное формулой (2), и, в случае необходимости, гидрокарбонат натрия, могут быть добавлены в органический растворитель и затем к реакционной смеси постепенно добавляют галогенирующий агент, чтобы продолжить реакцию. Температура в течение периода времени от начала реакции до завершения реакции может либо поддерживаться при постоянной температуре, либо изменяться, но предпочтительно температура находится в диапазоне от 0 до 200°С, и более предпочтительно - в диапазоне от комнатной температуры до 150°С.

При проведении стадии В1 метальную группу на соединении, представленном формулой (2), селективно галогенируют. В результате получают продукт реакции, содержащий моногалогенированное производное пиколина, представленное формулой (3), дигалогенированное производное пиколина, представленное формулой (14), и/или тригалогенированное производное пиколина, представленное формулой (15). Направление продукта реакции на очистку традиционными методами с тем, чтобы выделить моногалогенированное производное пиколина, представленное формулой (3), с высокой степенью чистоты, требует значительных затрат и времени. Соответственно, согласно настоящему изобретению выполняют стадию В2, описанную ниже.

В отношении способа, используемого для восстановления смешанного продукта реакции, содержащего соединения, представленные формулой (3), формулой (14) и формулой (15), полученные на стадии В1, не накладывается никаких особенных ограничений.

Примеры способов, которые могут быть использованы, включают способ, в котором продукт реакции, полученный на стадии В1, вводят во взаимодействие в присутствии кислоты и металла в органическом растворителе, а также способ, в котором водород добавляют и вводят во взаимодействие с продуктом реакции, полученным на стадии В1, в органическом растворителе.

Примеры кислот, используемых в указанном выше способе, включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота и бутановая кислота.

Примеры металлов, используемых в указанном выше способе, включают цинк, железо, олово, кобальт, никель и алюминий. Металл предпочтительно присутствует в форме мелкодисперсного порошка.

В отношении количеств используемых кислоты и металла не накладывается никаких особенных ограничений, при условии, что они являются достаточными для того, чтобы выработать количество водорода, необходимое для осуществления реакции восстановления. Необходимое количество водорода предпочтительно находится в диапазоне от 0,6 до 1,5 молей на 1 моль галогенированного производного пиколина, представленного формулой (14), и предпочтительно находится в диапазоне от 1,2 до 3,0 молей на 1 моль галогенированного производного пиколина, представленного формулой (15).

Как правило, реакцию восстановления проводят при температуре в диапазоне от - 20°С до температуры кипения и предпочтительно при температуре от 20 до 40°С.

В тех случаях, когда выполняют восстановление продукта реакции, в котором Х представляет собой атом брома, получаемого с использованием бромирующего агента в качестве галогенирующего агента на стадии В1, особенно желательным является способ, который включает взаимодействие продукта реакции, полученного на стадии Bl, a именно бромированного производного пиколина, представленного формулой (4), и/или бромированного производного пиколина, представленного формулой (5), со сложным эфиром фосфористой кислоты и основанием в органическом растворителе.

Сложный эфир фосфористой кислоты, используемый в указанном выше способе, представлен формулой Р(OR)3, где степень окисления фосфора равна +3. R представляет собой атом водорода, алкильную группу, арильную группу или тому подобное, и по крайней мере одна из трех групп R представляет собой группу, отличную от атома водорода.

Примеры сложных эфиров фосфористой кислоты включают трифенилфосфит, трис(нонилфенил)фосфит, трис(2,4-трет-бутилфенил)фосфит, тринонилфосфит, тридецилфосфит, триоктилфосфит, триоктадецилфосфит, дистеарилпентаэритритолдифосфит, трициклогексилфосфит, монобутилдифенилфосфит, монооктилдифенилфосфит, дистеарилпентаэритритолдифосфит, бис(2,4-ди-трет-бутилфенил)пентаэритритолфосфит, бис(2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенил)пентаэритритолфосфит, 2,2-метилен-бис(4,6-ди-трет-бутилфенил)октилфосфит, диметилфосфит, диэтилфосфит, триметилфосфит и триэтилфосфит.

Количество используемого сложного эфира фосфористой кислоты предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 до 20 молей на 1 моль бромированного производного пиколина, представленного формулой (4), и предпочтительно находится в диапазоне от 0,2 до 40 молей на 1 моль бромированного производного пиколина, представленного формулой (5).

Примеры оснований, используемых в указанном выше способе, включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия;

гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид магния и гидроксид кальция; карбонаты, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат магния, карбонат кальция; гидриды, такие как гидрид натрия и гидрид кальция; алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и метоксид магния; и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, N,N-диметиламинопиридин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 4-(диметиламино)пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен.

Количество используемого основания предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 до 10 молей на 1 моль бромированного производного пиколина, представленного формулой (4), и предпочтительно находится в диапазоне от 0,2 до 20 молей на 1 моль бромированного производного пиколина, представленного формулой (5).

В отношении порядка проведения действий и т.п., принятых для реакции между продуктом, полученным на стадии В1, сложным эфиром фосфористой кислоты и основанием, не накладывается никаких особенных ограничений. Например, реакция может быть проведена при постепенном добавлении сложного эфира фосфористой кислоты, основания и, в случае необходимости, катализатора межфазного переноса, к раствору органического растворителя, содержащему реакционный продукт, полученный на стадии В1. Температура в течение периода времени от начала реакции до завершения реакции может либо поддерживаться постоянной, либо изменяться, но предпочтительно температура находится в диапазоне от -70°С до +100°С, и более предпочтительно - в диапазоне от -10°С до +50°С.

В отношении органического растворителя, используемого на стадии В2, не накладывается никаких особенных ограничений, и примеры таких растворителей включают те же органические растворители, которые могут использоваться на стадии В1. Продукт реакции не обязательно извлекать из полученного на стадии В1 реакционного раствора, и такой реакционный раствор может просто использоваться на стадии В2, как есть.

Согласно настоящему изобретению стадию В2 предпочтительно выполняют в присутствии катализатора межфазного переноса.

Примеры катализаторов межфазного переноса включают четвертичные соли аммония; четвертичные соли фосфония, такие как хлорид тетрабутилфосфония, бромид тетрабутилфосфония, хлорид бензилтриметилфосфония и бромид бензилтриметилфосфония; и макроциклические полиэфиры, такие как 12-краун-4, 18-краун-6 и бензо-18-краун-6. Среди указанных соединений, четвертичные соли аммония являются предпочтительными.

Примеры четвертичных аммонийных солей включают хлориды, такие как хлорид тетраметиламмония, хлорид тетраэтиламмония, хлорид тетра-н-пропиламмония, хлорид бензилтриметиламмония, хлорид бензилтриэтиламмония и хлорид бензилтрипропиламмония; бромиды, такие как бромид тетраметиламмония, бромид тетраэтиламмония, бромид тетра-н-пропиламмония, бромид тетрабутиламмония, бромид бензилтриметиламмония, бромид бензилтриэтиламмония и бромид безилтрипропиламмония; и иодиды, такие как иодид тетраметиламмония, иодид тетраэтиламмония, иодид тетра-н-пропиламмония, иодид бензилтриметиламмония, иодид бензилтриэтиламмония и иодид бензилтрипропиламмония. Среди указанных соединений предпочтительным является бромид тетрабутиламмония.

Количество используемого катализатора межфазного переноса предпочтительно находится в диапазоне от 0,001 до 10 молей и более предпочтительно - в диапазоне от 0,01 до 1 моля на 1 моль соединения, представленного формулой (2). При использовании катализатора межфазного переноса в количестве, которое соответствует этому диапазону, целевой продукт может быть получен с хорошим выходом.

При проведении стадии В2 дигалогенированное производное пиколина, представленное формулой (14), и/или тригалогенированное производное пиколина, представленное формулой (15), превращают в моногалогенированное производное пиколина, представленное формулой (3). В результате, относительное содержание моногалогенированного производного пиколина, представленного формулой (3), в реакционной системе увеличивается и его выделение становится легким.

После выполнения каждой из реакций из указанных выше стадий В1 и В2 могут быть выполнены обычные операции пост-обработки. После этого целевое моногалогенированное производное пиколина, представленное формулой (3), может быть выделено. Кроме того, если требуется дополнительная очистка продукта, то могут быть применены такие традиционные методы очистки, как дистилляция, экстракция, перекристаллизация или колоночная хроматография.

Структура целевого продукта может быть идентифицирована и подтверждена посредством спектров 1Н-ЯМР, ИК, масс-спектров и с помощью элементного анализа и т.п.

Галогенированное производное пиколина, полученное с использованием способа получения по настоящему изобретению, может быть использовано в качестве промежуточного соединения для получения активных ингредиентов агрохимических композиций, которые способствуют росту сельскохозяйственных и садовых культур, в качестве промежуточного соединения для получения активных ингредиентов веществ, препятствующих обрастанию микроорганизмами, которые предотвращают налипание ракообразных и моллюсков, в качестве промежуточного соединения для получения активных ингредиентов фунгицидов и в качестве промежуточного соединения для получения активных ингредиентов антибактериальных и защищающих от плесени реагентов для стен и ванных комнат или для обуви и одежды.

При использовании промежуточного продукта по настоящему изобретению можно недорого и эффективно получать активные ингредиенты сельскохозяйственных композиций, фунгициды и антибактериальные и защищающие от плесени реагенты.

3. Промышленно выгодный способ получения производного тетразолилоксима, которое проявляет превосходные антагонистические свойства против заболеваний растений

Производное тетразолилоксима, представленное формулой (9), согласно настоящему изобретению представляет собой новое соединение и пригодно в качестве промежуточного соединения для получения производного тетразолилоксима, представленного формулой (10).

Способ получения производного тетразолилоксима, представленного формулой (9), включает стадию С1 взаимодействия галогенированного производного пиколина, представленного формулой (7), с производным тетразолилгидроксиимина, представленным формулой (8).

Кроме того, способ получения производного тетразолилоксима, представленного формулой (10), включает указанную выше стадию С1 и стадию С2 обработки продукта реакции, полученного на стадии С1, основанием.

[Стадия С1]

Исходное вещество, используемое в способе получения согласно настоящему изобретению, представляет собой галогенированное производное пиколина, представленное формулой (7).

R1C в формуле (7) представляет собой незамещенную или замещенную алкильную группу, или незамещенную или замещенную алкоксигруппу. В отношении заместителя в R1C не накладывается никаких особенных ограничений, при условии, что он является неактивным в реакции с производным тетразолилоксима, представленным формулой (8).

Алкильная группа для R1C может быть линейной, разветвленной или циклической. Кроме того, алкильная группа предпочтительно содержит 1 до 6 атомов углерода.

Примеры незамещенных алкильных групп включают метальную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изо-пропильную группу, н-бутильную группу, изо-бутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, н-октильную группу, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, 2,2-диметилциклопропильную группу и ментальную группу.

Примеры замещенных алкильных групп включают хлорметильную группу, фторметильную группу, трифторметильную группу, метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, метоксиэтильную группу, метоксипропильную группу, этоксибутильную группу, метоксибутильную группу, метоксигексильную группу, пропоксиоктильную группу, 2-метокси-1,1-диметилэтильную группу, 1-этокси-1-метилэтильную группу, карбометоксиметильную группу, 1-карбоэтокси-2,2-диметил-3-циклопропильную группу, гидроксиметильную группу, гидроксиэтильную группу и 1-гидроксипропильную группу. Предпочтительно замещенная алкильная группа представляет собой галогеналкильную группу.

Алкоксигруппа для R1C может быть линейной, разветвленной или циклической. Кроме того, алкоксигруппа предпочтительно содержит от 1 до 6 атомов углерода.

Примеры незамещенных алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изо-пропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изо-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу, н-гексилоксигруппу, н-децилоксигруппу, циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу и ментилоксигруппу.

Примеры замещенных алкоксигрупп включают хлорметоксигруппу, фторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метоксиметоксигруппу, этоксиметоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, 3-этоксипропоксигруппу, 2-этоксибутоксигруппу, 4-бутоксибутоксигруппу, 1-бутоксипентоксигруппу, фторметоксиметоксигруппу, дихлорметоксиметоксигруппу, 1,2-дибром-3-метоксипропоксигруппу и 3-изопропокси-2-метилпропоксигруппу.

R2C в формуле (7) представляет собой незамещенную или замещенную алкоксикарбонильную группу или незамещенную или замещенную ацильную группу, и их конкретные примеры включают те же самые группы, которые описаны выше для R2b.

Среди приведенных групп R2C в формуле (7) предпочтительно представляет собой незамещенную или замещенную безоильную группу.

Примеры замещенных бензоильных групп включают 2,6-диметоксибензоильную группу, 3,5-нитробензоильную группу, 2,4,6-трихлорбензоильную группу и 4-хлорбензоильную группу.

Х в формуле (7) представляет собой атом галогена. Примеры атомов галогена включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. Из приведенных значений предпочтительным является атом хлора и атом брома.

Z в формуле (7) представляет собой атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу, формильную группу, карбоксильную группу, незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, OR3, S(O)pR3, COR3 или CO2R3.

Примеры атомов галогена для Z включают те же самые атомы, которые описаны выше для атома галогена для X.

Незамещенная аминогруппа для Z представляет собой группу, имеющую структуру, представленную -NH2. Примеры замещенных аминогрупп включают метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метилэтиламиногруппу, диэтиламиногруппу, трет-бутоксикарбонилметиламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, ацетилметиламиногруппу, ацетилэтиламиногруппу и бензоилметиламиногруппу.

Примеры незамещенных или замещенных алкильных групп для Z включают те же самые группы, которые описаны выше для незамещенной или замещенной алкильной группы для R1C.

Незамещенная или замещенная алкенильная группа для Z предпочтительно содержит 2 до 8 атомов углерода.

Примеры незамещенных алкенильных групп включают винильную группу, 1-пропенильную группу, 2-пропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу, 3-бутенильную группу, 1-метил-2-пропенильную группу, 2-метил-2-пропенильную группу, 1-пентенильную группу, 2-пентенильную группу, 3-пентенильную группу, 4-пентенильную группу, 1-метил-2-бутенильную группу, 2-метил-2-бутенильную группу, 1-гексенильную группу, 2-гексенильную группу, 3-гексенильную группу, 4-гексенильную группу и 5-гексенильную группу.

Примеры замещенных алкенильных групп включают 2-хлорэтенильную группу, 2-фторэтенильную группу, 3,3,3-трифтор-1-пентенильную группу, 1,2,2-трифторэтенильную группу, 2,3,3-трифтор-2-пропенильную группу, 2,3,3-трииодо-2-пропенильную группу и 2-метоксиэтенильную группу.

Незамещенная или замещенная алкинильная группа для Z предпочтительно содержит 2 до 8 атомов углерода.

Примеры незамещенных алкинильных групп включают этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, 1-бутинильную группу, 2-бутинильную группу, 3-бутинильную группу, 1-метил-2-пропинильную группу, 2-метил-3-бутинильную группу, 1-пентинильную группу, 2-пентинильную группу, 3-пентинильную группу, 4-пентинильную группу, 1-метил-2-бутинильную группу, 2-метил-3-пентинильную группу, 1-гексинильную группу и 1,1-диметил-2-бутинильную группу.

Примеры замещенных алкинильных групп включают 2-хлорэтинильную группу, 2-фторэтинильную группу, 3-фтор-1-пропинильную группу, 3,3,3-трифтор-1-пропинильную группу, 3-фтор-2-пропинильную группу и 3-иодо-2-пропинильную группу.

Незамещенная или замещенная арильная группа для Z представляет собой моноциклическую или полициклическую арильную группу. В полициклической арильной группе, при условии, что по крайней мере одно кольцо является ароматическим кольцом, каждое оставшееся кольцо(а) может быть насыщенным алициклическим кольцом, ненасыщенным алициклическим кольцом или ароматическим кольцом.

Примеры незамещенных арильных групп включают фенильную группу, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу, азуленильную группу, инденильную группу, инданильную группу и тетранильную группу.

Примеры замещенных арильных групп включают 6-метилфенильную группу, 4-метилфенильную группу, 4-фторфенильную группу, 4-хлорфенильную группу, 2,4-дихлорфенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 3,5-дихлорфенильную группу, 2,6-дифторфенильную группу, 4-трифторметифенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 3,4-диметоксифенильную группу, 3,4-метилендиоксифенильную группу, 3-феноксифенильную группу, 4-трифторметоксифенильную группу и 4-метокси-1-нафтильную группу.

Примеры незамещенных гетероциклических групп для Z включают ненасыщенные гетероциклические 5-членные кольцевые группы, такие как фуран-2-ильная группа, фуран-3-ильная группа, тиофен-2-ильная группа, тиофен-3-ильная группа, пиррол-2-ильная группа, пиррол-3-ильная группа, оксазол-2-ильная группа, оксазол-4-ильная группа, оксазол-5-ильная группа, тиазол-2-ильная группа, тиазол-4-ильная группа, тиазол-5-ильная группа, изооксазол-3-ильная группа, изооксазол-4-ильная группа, изооксазол-5-ильная группа, изотиазол-3-ильная группа, изотиазол-4-ильная группа, изотиазол-5-ильная группа, имидазол-2-ильная группа, имидазол-4-ильная группа, имидазол-5-ильная группа, пиразол-3-ильная группа, пиразол-4-ильная группа, пиразол-5-ильная группа, 1,3,4-оксадиазол-2-ильная группа, 1,3,4-тиадиазол-2-ильная группа, 1,2,3-триазол-4-ильная группа, 1,2,4-триазол-3-ильная группа и 1,2,4-триазол-5-ильная группа; ненасыщенные гетероциклические 6-членные кольцевые группы, такие как пиридин-2-ильная группа, пиридин-3-ильная группа, пиридин-4-ильная группа, 5-хлор-3-пиридильная группа, 3-трифторметил-2-пиридильная группа, пиридазин-3-ильная группа, пиридазин-4-ильная группа, пиразин-2-ильная группа, пиримидин-5-ильная группа, 1,3,5-триазин-2-ильная группа и 1,2,4-триазин-3-ильная группа; и насыщенные или частично ненасыщенные гетероциклические группы, такие как тетрагидрофуран-2-ильная группа, тетрагидропиран-4-ильная группа, пиперидин-3-ильная группа, пирролидин-2-ильная группа, морфолиногруппа, пиперидиногруппа, пиперазиногруппа, N-метилпиперазино группа, азиридино группа, азетидино группа, пирролидино группа и оксазолин-2-ильная группа.

Примеры замещенных гетероциклических групп включают 3-трифторметилпиридин-2-ильную группу, 4-трифторметокси-2-пиридильную группу, 3-метил-1-пиразолильную группу, 4-трифторметил-1-имидазолильную группу и 3,4-дифторпирролидино группу.

R3 в OR3, S(O)pR3, COR3 и CO2R3 группах для Z представляет собой незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкенильную группу, незамещенную или замещенную алкинильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу или незамещенную или замещенную гетероциклическую группу.

Кроме того, р представляет собой число атомов кислорода в скобках и равно целому числу от 0 до 2.

Примеры незамещенных или замещенных аминогрупп, незамещенных или замещенных алкильных групп, незамещенных или замещенных алкенильных групп, незамещенных или замещенных алкинильных групп, незамещенных или замещенных арильных групп или незамещенных или замещенных гетероциклических групп для R3 включают те же самые группы, которые описаны выше для R1C и Z.

Конкретные примеры OR3 включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изо-пропоксигруппу, н-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, изо-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, метоксиметоксигруппу, этоксиметоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, этоксиэтоксигруппу, винилоксигруппу, 1-пропенилоксигруппу, 2-пропенилоксигруппу, этинилоксигруппу, 1-пропинилоксигруппу, 2-пропинилоксигруппу, аминооксигруппу, метиламинооксигруппу, диэтиламинооксигруппу, метоксикарбониламинооксигруппу, феноксигруппу, трихлорметоксигруппу, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, пентафторэтоксигруппу и 2-фторэтокси группу.

Конкретные примеры S(O)pR3 включают диметиламинотиогруппу, хлорметилтиогруппу, 3-бутенилтиогруппу, этинилтиогруппу, 3-метилфенилтиогруппу, метилсульфинильную группу, этилсульфинильную группу, 1-бутенилсульфинильную группу, 1-гексинилсульфинильную группу, 2,3-диметилфенилсульфинильную группу, метилсульфонильную группу, диметиламиносульфонильную группу, N-этил-N-метиламиносульфонильную группу, н-гексилсульфонильную группу, 2-метил-2-бутенилсульфонильную группу, 2-пропинилсульфонильную группу, 2-нафтилсульфонильную группу, фенилсульфонильную группу, 2-нитрофенилсульфонильную группу и п-толилсульфонильную группу.

Конкретные примеры COR3 включают ацетильную группу, бензоильную группу, пропаноильную группу, 1-пропилкарбонильную группу, трет-бутилкарбонильную группу, циклопропилкарбонильную группу, циклобутилкарбонильную группу, циклопентилкарбонильную группу, винилкарбонильную группу, 1-пропенилкарбонильную группу, 2-пропенилкарбонильную группу, изо-пропенилкарбонильную группу, 1-пропинилкарбонильную группу, 2-пропинилкарбонильную группу, 3-бутенилкарбонильную группу, метиламинокарбонильную группу, диметиламинокарбонильную группу, N-метил-N-этиламинокарбонильную группу, азиридинокарбонильную группу, азетидинокарбонильную группу, пирролидинокарбонильную группу, пиперидинокарбонильную группу, морфолинокарбонильную группу, пиперазинокарбонильную группу и N-метилпиперазинокарбонильную группу.

Конкретные примеры CO2R3 включают метоксикарбонильную группу, трифторметоксикарбонильную группу, 1-пентенилоксикарбонильную группу, 2-пропинилоксикарбонильную группу и феноксикарбонильную группу.

Среди приведенных выше групп Z в формуле (7) предпочтительно представляет собой атом галогена, незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную алкильную группу, OR3 или SR3, и более предпочтительно представляет собой незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную алкильную группу, OR3 или SR3. Незамещенная или замещенная аминогруппа для Z предпочтительно представляет собой незамещенную аминогруппу или диалкиламиногруппу, незамещенная алкильная группа предпочтительно содержит 1 до 4 атомов углерода, OR3 предпочтительно представляет собой алкоксигруппу, содержащую 1 до 4 атомов углерода, и SR3 предпочтительно представляет собой алкилтиогруппу, содержащую 1 до 4 атомов углерода.

Значение m в формуле (7) показывает число заместителей Z и равно целому числу от 0 до 3. Когда m равно 2 или больше, заместители Z могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Особенно предпочтительно, когда m равно 0.

Галогенированное производное пиколина, представленное формулой (7), может быть получено, например, взаимодействием 2-замещенного производного амино-6-метилпиридина, имеющего соответствующую структуру, с агентом галогенирования.

На стадии С1 вещество, реагирующее с галогенированным производным пиколина, представленным формулой (7), представляет собой производное тетразолилгидроксиимина, представленное формулой (8).

В формуле (8) Y представляет собой незамещенную или замещенную алкильную группу. Примеры незамещенных или замещенных алкильных групп для Y включают те же самые группы, которые описаны для R1C. Незамещенная или замещенная алкильная группа для Y предпочтительно представляет собой незамещенную алкильную группу, более предпочтительно - незамещенную алкильную группу, содержащую 1 до 6 атомов углерода, и наиболее предпочтительно - метальную группу.

В формуле (8), А представляет собой атом галогена, незамещенную или замещенную алкильную группу, незамещенную или замещенную алкоксигруппу, цианогруппу, незамещенную или замещенную алкилсульфонильную группу, нитрогруппу или незамещенную или замещенную арильную группу.

Примеры атомов галогена, незамещенных или замещенных алкильных групп, незамещенных или замещенных алкоксигрупп и незамещенных или замещенных арильных групп для А включают те же самые атомы и группы, которые описаны выше для R1C и Z. Незамещенная или замещенная алкильная группа для А предпочтительно представляет собой незамещенную алкильную группу или галогеналкильную группу, и более предпочтительно - представляет собой незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Незамещенная или замещенная алкоксигруппа для А предпочтительно представляет собой незамещенную алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и более предпочтительно - представляет собой незамещенную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или галогеналкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.

Примеры незамещенных алкилсульфонильных групп для А включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, н-пропилсульфонильную группу, изо-пропилсульфонильную группу и трет-бутилсульфонильную группу. Примеры замещенных алкилсульфонильных групп включают 2-пиридилметилсульфонильную группу, 3-пиридилметилсульфонильную группу, хлорметилсульфонильную группу, цианометилсульфонильную группу, 1-цианоэтилсульфонильную группу, 2-цианоэтилсульфонильную группу, нитрометилсульфонильную группу, хлорметилсульфонильную группу, фторметилсульфонильную группу, дифторметилсульфонильную группу, трифторметилсульфонильную группу, 2-фторэтилсульфонильную группу, 2,2,2-трифторэтилсульфонильную группу, метоксиметилсульфонильную группу, этоксиметилсульфонильную группу, 1-метоксиэтилсульфонильную группу, 2-метоксиэтилсульфонильную группу и 2-хлорэтоксиметилсульфонильную группу. Незамещенная или замещенная алкилсульфонильная группа для А предпочтительно представляет собой незамещенную алкилсульфонильную группу, и более предпочтительно - незамещенную алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.

В формуле (8) nc представляет собой число заместителей А и равно целому числу от 0 до 5. Когда nc равно 2 или более, заместители А могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Особенно предпочтительно, когда nc равно 0.

Взаимодействие между галогенированным производным пиколина, представленным формулой (7), и производным тетразолилимина, представленным формулой (8), на стадии С1 представляет собой традиционную реакцию, которая включает сочетание между группой галогена и гидроксильной группой. Реакция может быть выполнена, например, в соответствии с методикой, описанной в непрошедшей экспертизу заявке на патент Японии, впервые опубликованной под №2003-137875, или в описании к международной заявке на патент WO 03/016303. Как правило, реакцию выполняют в присутствии основания.

Примеры используемых в реакции оснований включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид магния и гидроксид кальция; карбонаты, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат магния и карбонат кальция; гидриды, такие как гидрид натрия и гидрид кальция; алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и метоксид магния; и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, N,N-диметиламинопиридин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 4-(диметиламино)пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и 1,5-диазабиикло[4.3.0]нон-5-ен. Любое соединение из приведенных оснований может быть использовано индивидуально или же может быть использована комбинация двух или более оснований.

Количество используемого на стадии С1 основания, как правило, находится в диапазоне от 0,01 до 100 молей, и предпочтительно от 0,1 до 5 молей на 1 моль производного тетразолилгидроксиимино, представленного формулой (8).

Взаимодействие на стадии С1 может быть проведено в присутствии растворителя или без использования растворителя.

В отношении используемого растворителя не накладывается никаких особенных ограничений, при условии, что растворитель не является активным в реакции. Примеры растворителей включают растворители на основе углеводородов, такие как пентан, гексан, гептан, бензол, толуол и ксилол; растворители на основе галогена, такие как дихлорметан, хлороформ и тетрахлорметан; растворители на основе нитрила, такие как ацетонитрил и пропионитрил; растворители на основе простых эфиров, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; растворители на основе амидов, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; растворители на основе сульфоксидов, такие как диметилсульфоксид; и смешанные растворители из указанных выше растворителей.

В отношении порядка проведения действий и т.п., принятых для реакции между галогенированным производным пиколина, представленным формулой (7), и производным тетразолилгидроксиимино, представленным формулой (8), не накладывается никаких особенных ограничений. Например, реакция может быть выполнена при добавлении основания и производного тетразолилгидроксиимина, представленного формулой (8), к раствору органического растворителя, содержащего галогенированное производное пиколина, представленное формулой (7).

Температура в течение периода времени от начала реакции до завершения реакции на стадии С1 может либо поддерживаться постоянной, либо изменяться, но предпочтительно температура находится в диапазоне от -70°С до +200°С, и более предпочтительно - в диапазоне от -20°С до +100°С. Время реакции меняется в зависимости от масштаба реакции и тому подобного, но, как правило, находится в диапазоне от 30 минут до 24 часов.

В результате осуществления стадии С1 производное тетразолилоксима, представленное формулой (9), может быть получено промышленно выгодным способом. Производное тетразолилоксима, представленное формулой (9), представляет собой новое соединение и является очень полезным в качестве промышленного промежуточного соединения для получения производного тетразолилоксима, представленного формулой (10), описанного ниже.

В формуле (9) R1C, R2C, Z, m, А, nc и Y принимают те же значения, которые определены выше в формуле (7) или формуле (8).

[Стадия С2]

Затем на стадии С2 производное тетразолилоксима, представленное формулой (10), может быть получено обработкой реакционного продукта, полученного на стадии С1, основанием.

Реакционный продукт, полученный на стадии С1, а именно производное тетразолилоксима, представленное формулой (9), может быть введено во взаимодействие с основанием без выполнения каких-либо стадий очистки реакционного раствора, полученного на стадии С1, или же, альтернативно, реакционный раствор, полученный на стадии С1, может быть направлен на стадию очистки для того, чтобы выделить реакционный продукт, а именно производное тетразолилоксима, представленное формулой (9), которое затем может быть обработано основанием. Примеры стадий очистки включают дистилляцию, перекристаллизацию или колоночную хроматографию.

В отношении основания, используемого на стадии С2, не накладывается никаких особенных ограничений, при условии, что основание способно к удалению группы R2C из производного тетразолилоксима, представленного формулой (9). Примеры оснований включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид магния и гидроксид кальция; карбонаты, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат магния и карбонат кальция; гидриды, такие как гидрид натрия и гидрид кальция; алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и метоксид магния; и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, N,N-диметиламинопиридин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 4-(диметиламино)пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен. Любое соединение из приведенных оснований может быть использовано индивидуально или же может быть использована комбинация двух или более оснований.

Количество используемого на стадии С2 основания, как правило, находится в диапазоне от 0,01 до 100 молей, и предпочтительно от 0,1 до 5 молей на 1 моль производного тетразолилоксима, представленного формулой (9). Когда реакционный раствор, полученный на стадии С1, используют на стадии С2 без удаления из него основания, количество добавленного на стадии С2 основания может быть отрегулировано с учетом количества, используемого на стадии С1.

Реакция на стадии С2 может быть проведена в присутствии или в отсутствие растворителя. В отношении используемого растворителя не накладывается никаких особенных ограничений, при условии, что растворитель не является активным в реакции. Конкретные примеры растворителей включают те же самые растворители, которые описаны выше для стадии С1. Если растворитель, используемый на стадии С2, является тем же самым растворителем, который используется на стадии С1, нет необходимости выполнять замену растворителя при переходе от стадии С1 к стадии С2, что является преимуществом в отношении стоимости производства.

В отношении порядка осуществления действий и т.п., принятого для обработки продукта реакции, полученного на стадии С1, основанием, не накладывается никаких особенных ограничений. Например, реакция может быть выполнена путем добавления основания к раствору органического растворителя, содержащего продукт реакции, полученный на стадии С1, а именно производное тетразолилоксима, представленное формулой (9).

Температура в течение периода времени от начала реакции до завершения реакции на стадии С2 может либо поддерживаться постоянной, либо изменяться, но как правило температура находится в диапазоне от 0°С до точки кипения растворителя, и предпочтительно температура находится в диапазоне от 10°С до 60°С. Время реакции меняется в зависимости от концентрации основания и масштаба реакции и тому подобного, но как правило находится в диапазоне от 5 минут до 24 часов.

В результате осуществления стадии С2 производное тетразолилоксима, представленное формулой (10), может быть получено промышленно выгодным способом.

В формуле (10), R1C, Z, m, А, nc и Y принимают те же значения, которые определены выше в формуле (7) или формуле (8).

После завершения реакции стадии С2 могут быть выполнены обычные операции последующей обработки. Целевое производное тетразолилоксима, представленное формулой (10), затем может быть выделено из реакционной смеси. Кроме того, в тех случаях, где требуется дополнительная очистка продукта, могут быть применены традиционные методы очистки, такие как дистилляция, экстракция, перекристаллизация или колоночная хроматография.

Структура целевого продукта может быть идентифицирована и подтверждена при помощи спектров 1Н-ЯМР, ИК и масс-спектроскопии, а также при помощи элементного анализа и тому подобного.

Производное тетразолилоксима, представленное формулой (10), полученное с использованием способа получения согласно настоящему изобретению, может быть превращено в соль. Соль может быть получена в соответствии с обычными способами, посредством обработки производного тетразолилоксима, представленного формулой (10), кислотой.

Производное тетразолилоксима, представленное формулой (10), или его соль, полученные с использованием способа получения согласно настоящему изобретению, являются идеальными активными ингредиентами фунгицидов или тому подобного. Фунгициды могут быть использованы, например, в качестве агрохимических композиций, которые способствуют росту сельскохозяйственных и садовых культур, в качестве агентов, препятствующих обрастанию микроорганизмами, которые предотвращают налипание ракообразных и моллюсков, и в качестве антибактериальных реагентов и реагентов, предотвращающих образование плесени, для стен и ванных комнат или обуви и одежды.

Примеры

Настоящее изобретение детально описано ниже на основе серии примеров, но настоящее изобретение не должно рассматриваться, как ограниченное только приведенными примерами.

(Пример А1)

10,52 г (2,5 ммоль) соединения (а) растворяли в 1,25 мл толуола (0,5 л/моль). Раствор соединения (а) затем добавляли по каплям при комнатной температуре к жидкости, полученной добавлением 0,13 г гидрида натрия (55%) (1,2 эквив.), к смеси растворителя, состоящей из толуола и N,N-диметилформамида при соотношении 4/1 (2 л/моль), и полученную смесь затем выдерживали при комнатной температуре в течение 30 минут.

Затем 0,42 г (1,2 экв.) бензоилхлорида добавляли по каплям при охлаждении к реакционной смеси и полученную смесь выдерживали при температуре в течение 20 минут.

Реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом (2 л/моль) и экстракт затем промывали насыщенным солевым раствором (2 л/моль), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученные таким образом кристаллы затем промывали охлажденным н-гексаном (2 л/моль). Получали соединение, представленное формулой (b) (далее упоминаемое как «соединение (b)»), в количестве 0,66 г. Выход составил 84,6%.

(Пример А2)

(Бромирование)

0,31 г (1 ммоль) соединения (b) растворяли в 4 мл хлорбензола (4 л/моль) и затем к полученному раствору последовательно добавляли 0,29 г (1 эквив.) 2,5-ди-трет-бутилгидрохинона и 0,03 г (0,2 эквив.) 2,2'-азобис-изобутиронитрила с последующим перемешиванием при 90°С в течение одного часа. Полученную жидкость затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную жидкость затем промывали 1N водным раствором гидроксида натрия и сушили над безводным сульфатом магния с последующим удалением растворителя из жидкой смеси при помощи дистилляции при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель : гексан/этилацетат =3/1), получая 0,15 г (выход: 38%) соединения, представленного формулой (с).

Используя ту же процедуру, которая описана для приведенного выше способа, получали соединение, представленное формулой (1-а), приведенное в таблице 1, соединение, представленное формулой (1-b), приведенное в таблице 2, и соединение, представленное формулой (1), приведенное в таблице 3. Физические свойства и т.п. соединений показаны в таблице 1 и таблице 2. В таблицах МеОСО означает метоксикарбонильную группу, EtOCO означает этоксикарбонильную группу, Ас означает ацетильную группу и Bz означает бензоильную группу.

Таблица 1
№ соединения R1 Физические свойства ЯМР
а-1 МеОСО Т.пл. 57,5-57,6°С
а-2 EtOCO 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm: 1,2 (t, 3H), 1,4 (s, 9H), 2,5 (s, 3H), 4.2 (q, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,6 (t, 1H)
а-3 Ас Т.пл. 77,4-77,5°С
а-4 Bz Т.пл. 93,7-93,8°С
а-5 p-NO2-Bz Т.пл. 114,8-114,9°С

Таблица 2
№ соединения Х п R' Физические свойства ЯМР
а-6 Br 1 МеОСО Т.пл. 82,8-82,9°С
а-7 Br 1 EtOCO Т.пл. 63,9-64,0°С
а-8 Br 1 Ac Т.пл. 98,6-100,4°С
а-9 Br 1 Bz 1Н-ЯМР (CDCl3) δ ppm: 1,3 (s, 9H), 4,4 (s, 2H), 7,29 (d, 1H). 7,34 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,8 (m, 3H)
а-10 Cl 1 Bz 1Н-ЯМР (CDCl3) 5 ppm: 1,3 (s, 9H), 4,6 (s, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,45 (m,3H), 7,5 (d, 1H), 7,8 (m, 3H)
а-11 Cl 1 p-NO2-Bz Т.пл. 89,5-89,6°С

Таблица 3
№ соединения R0 R1 (Z)m (X)n
а-12 tBuO МеОСО H F
а-13 tBuO EtOCO H С1
а-14 tBuO Ac H Br
а-15 tBuO Bz H I
а-16 tBuO p-NO2-Bz H Br2
а-17 MeOCH2O МеОСО H H
а-18 EtOC2H4CH(Me)O Bz H H
а-19 iPi-ОС3Н6О Ac H H
а-20 (MeO)2CHCH2C(Me)2O EtOCO H H
а-21 MeOC2H4CH(EtO)0 Ac H H
а-22 МеОСН2 Bz H Br2
а-23 (МеО)2СН2 p-NO2-Bz H Br
а-24 MeC(EtO)2 Ac H H
а-25 (МеО)2CH4 МеОСО H H
а-26 EtOCH2 EtOCO H H
а-27 1,3-диоксан-2-имети МеОСО H H
а-28 1,3диоксан-2-илэтил EtOCO H F
а-29 1,3-диоксан-2-илпропил Ac H Cl
а-30 1,3-диоксан-2-илбутил Bz H Br
а-31 1,3-диоксан-2-илпентил p-NO2-Bz H I
а-32 MeC-NOMe МеОСО H H
а-33 MeONOnPr EtOCO H H
а-34 EtC=NOEt Ac H H
а-35 nPrC-NOMe Bz H H
а-36 iPrC=NOMe p-NO2-Bz H H

(Пример B1): Получение трет-бутил бензоил-(6-метилпиридин-2-ил)карбамата

В реактор, продутый азотом, загружали 40 мл N,N-диметилформамида и затем добавляли 5,23 г гидрида натрия (чистота: 55%) и 160 мл толуола. Раствор, содержащий 20,8 г трет-бутил-(6-метилпиридин-2-ил)карбамата в 50 мл толуола, добавляли по каплям к суспензии в реактор в течение временного периода 20 минут в температурном диапазоне от 20°С до 25°С. После завершения добавления по каплям смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре в диапазоне от 20°С до 25°С. Потом реакционную смесь охлаждали до 5°С или ниже и в течение 15 минут добавляли по каплям 13,9 мл бензоилхлорида в температурном диапазоне от 0 до 5°С. После завершения добавления по каплям смесь перемешивали в течение 10 минут при температуре в диапазоне от 0 С до 5°С. Потом реакционную смесь вливали в 200 мл ледяной воды и разделяли органический и водный слои. Водный слой экстрагировали с 20 мл толуола, и экстракт смешивали с предварительно отделенным органическим слоем. Полученный раствор дважды промывали 50 мл воды и затем промывали один раз 50 мл насыщенного солевого раствора. Растворитель удаляли посредством дистилляции при пониженном давлении. К осадку добавляли гексан, и смесь концентрировали при пониженном давлении. К осадку дополнительно добавляли 50 мл гексана и смесь нагревали при 60°С. Затем смесь постепенно охлаждали до 10°С и перемешивали в течение 30 минут при температуре 10°С или ниже. Затем смесь фильтровали. Твердое вещество дважды промывали 20 мл гексана и затем сушили при нагревании, чтобы получить 29,1 г (93%) соединения, представленного формулой (d).

(Пример В2): Получение трет-бутил бензоил-(6-бромметилпиридин-2-ил)карбамата

Сначала 29,1 г трет-бутил-бензоила-(6-метилпиридин-2-ила)карбамата растворяли в 372 мл хлорбензола. К полученному раствору добавляли 7,8 г гидрокарбоната натрия. Затем полученную смесь нагревали до 90°С и затем к ней добавляли 3,1 г азобис-изобутиронитрила, с последующим добавлением 26,6 г 1,3-дибром-5,5-диметилгидантиона в 10 порциях в течение 80 минут. После завершения добавления смесь перемешивали при 90°С в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали 140 мл 1N гидроксида натрия и затем промывали смешанным раствором, состоящим из 70 мл воды и 23 мл насыщенного солевого раствора.

Полученный таким образом органический слой охлаждали при 5°С или ниже и затем добавляли отдельно 14,9 г 50% гидроксида натрия, 12,0 мл диэтилового эфира фосфористой кислоты и 1,5 г тетрабутиламмония, когда реакция завершалась по данным тонкослойной хроматографии. После завершения добавлений смесь перемешивали в течение 15 минут при температуре в диапазоне от 0°С до 5°С.

Исчезновение пятен, соответствующих дибромсоединениям и трибромсоединению, и получение соединения, представленного формулой (е) (монобромсоединение), было подтверждено с помощью тонкослойной хроматографии. Реакционный раствор был напрямую использован в примере B3 без направления на последующую обработку.

(Пример B3): Получение трет-бутил бензоил-{6-([Z]-(1-метил-1Н-5-тетразолил)фенилметиленаминооксиметил)-2-пиридил}карбамата

К реакционному раствору, полученному в примере В2, добавляли 37,2 г 20% раствора гидроксида натрия и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре в диапазоне от 20°С до 25°С. Потом добавляли 18,9 г (1-метил-1Н-5-тетразолил)фенилметаноноксима и реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 часов при температуре в диапазоне от 20°С до 25°С.

Исчезновение целевого вещества и получение соединения, представленного формулой (f), подтверждали с помощью тонкослойной хроматографии. Реакционный раствор напрямую использовали в примере В4 без направления на какую-либо последующую обработку.

(Пример В4): Получение трет-бутил {6-([Z]-(1-метил-1Н-5-тетразолил)фенилметиленаминооксиметил)-2-пиридил}карбамата

К реакционному раствору, полученному в примере B3, добавляли 37,2 г 20% раствора гидроксида натрия и полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 15 часов. Исчезновение исходных веществ и получение целевого продукта подтверждали с помощью тонкослойной хроматографии. Затем реакционную смесь разделяли на органический и водный слои. Органически слой промывали 93 мл 1N гидроксида натрия. Водный слой экстрагировали с 23 мл хлорбензола и экстракт смешивали с предварительно отделенным органическим слоем с последующим промыванием смеси 47 мл насыщенного солевого раствора. Растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении и затем к осадку добавляли метанол с последующим концентрированием смеси при пониженном давлении. Процесс добавления метанола и выполнение концентрирования при пониженном давлении дополнительно повторяли дважды. Потом к полученной в результате смеси добавляли 47 мл метанола и смесь нагревали с обратным холодильником, чтобы получить гомогенный раствор. Раствор затем постепенно охлаждали до 10°С и перемешивали в течение 30 минут при температуре 10°С или ниже. Полученную жидкость затем фильтровали. Твердое вещество промывали дважды 19 мл метанола и затем сушили при нагревании, получая 26,6 г соединения, представленного формулой (g). Точка плавления твердого вещества составила 141,5 до 141,6°С. Выход непосредственно из трет-бутил бензоил-{6-метилпиридин-2-ил}карбамата (пример В2) составил 70%.

(Пример В5): Получение трет-бутил ацетил-(6-метилпиридин-2-ил)карбамата

Точно такой же способ получения примера В1 использовали, чтобы получить соединение, представленное формулой (h), за исключением использования ацетилхлорида вместо бензоилхлорида. Точка плавления соединения составила 77,4-77,5°С.

(Пример В6): Получение трет-бутил ацетил-(6-бромметилпиридин-2-ил)карбамата

Сначала растворяли 1,05 г (4,2 ммоль) трет-бутил-ацетил-(6-метилпиридин-2-ил)карбамата в 17 мл хлорбензола (4 л/моль). К полученному раствору добавляли 1,2 г (1 эквив.) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина и 0,14 г (20 мол.%) 2,2'-азобис-изобутиронитрила и полученную смесь перемешивали при 90°С в течение одного часа. Потом реакционную смесь охлаждали, осадок удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали приблизительно до половины объема.

К полученному таким образом осадку добавляли при охлаждении 0,58 г диэтилового эфира фосфористой кислоты и 0,54 г диизопропилэтиламина и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Исчезновение исходных веществ подтвердили с помощью тонкослойной хроматографии (этилацетат : гексан =1:4 (объемное соотношение)) и затем полученную смесь экстрагировали хлороформом три раза. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и отфильтровывали, а растворитель затем удаляли дистилляцией при пониженном давлении.

(Пример В7): Получение трет-бутил {6-([Z]-(1-метил-1Н-5-тетразолил)фенилметиленаминооксиметил)-2-пиридил}карбамата

Сначала растворяли 0,85 г (1-метил-1Н-5-тетразолил)фенилметаноноксима в 6 мл хлорбензола (1,5 л/моль). К полученному раствору при 0°С добавляли по каплям 1,75 мл (2 эквив.) 20% водного раствора гидроксида натрия, 0,27 г (20 мол.%) бромида тетрабутиламмония и раствор, полученный растворением осадка, полученного в примере В6, в 3 мл хлорбензола (0,8 л/моль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После подтверждения исчезновения исходных веществ с помощью тонкослойной хроматографии (этилацетат : гексан =1:4) реакционную смесь три раза экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, а растворитель затем удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Осадок очищали, используя автоматизированный коллектор фракций (произведенный Yamazen Corporation), получая трет-бутил ацетил-{6-([Z]-(1-метил-1Н-5-тетразолил)фенилметиленаминооксиметил)-2-пиридил}карбамат, с выходом 67,4%.

Затем 1,28 г (2,835 ммоль) полученного таким образом трет-бутил ацетил-{6-([Z]-(1-метил-1Н-5-тетразолил)фенилметиленаминооксиметил)-2-пиридил} карбамата

растворяли в 23 мл метанола (8 л/моль). К полученному раствору добавляли 3,51 мл (3 эквив.) 10% водного раствора гидроксида натрия и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем реакционную жидкость концентрировали. Полученный концентрат промывали водой, промывали гексаном и затем промывали небольшим количеством метанола. Продукт затем сушили на воздухе, получая 0,98 г целевого соединения (выход: 84,5%). Выход непосредственно из трет-бутил ацетил-(6-метилпиридин-2-ил)карбамата (пример В6) составил 73,8%.

(Пример В8): Получение трет-бутил трет-бутоксикарбонил-(6-метилпиридин-2-ил)карбамата

Сначала 38 г 6-метилпиридин-2-иламина, 169 г бис(трет-бутоксикарбонил)оксида, 18 мл (2,48 г) триэтиламина и 18 мл (1,84 г) пиридина растворяли в 340 мл диметилформамида. Полученный раствор затем постепенно нагревали. Температуру жидкости в итоге подняли до 90°С, отслеживая состояние вырабатываемого диоксида углерода. Реакционную смесь затем выдерживали при такой температуре в течение 5 часов. После подтверждения исчезновения исходных веществ с помощью тонкослойной хроматографии реакционную смесь вливали в смешанный раствор, содержащий по 500 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и насыщенного водного раствора хлорида натрия, и полученную смесь затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Затем выполняли очистку на лабораторной колонке, получая 81 г (74,7%) целевого продукта.

(Пример В9): Получение 2-бис-(трет-бутоксикарбонил)амино-6-бромметилпиридина

К 102,8 г (334 ммоль) трет-бутил трет-бутоксикарбонил-(6-метилпиридин-2-ил)карбамата добавляли 10,95 г (20 мол.%) 2,2'-азо-бис-изобутиронитрила и 1,330 мл хлорбензола. К полученной смеси добавляли 95,31 г 1,3-дибром-5,5-диметилгидантиона и затем температуру смеси поднимали до 90°С при скорости 2°С/минуту и поддерживали при такой температуре в течение одного часа. Затем реакционную смесь охлаждали до 20°С, осадок отфильтровывали и объем хлорбензола понижали до половины посредством дистилляции. Полученный таким образом осадок охлаждали до 10°С или ниже и затем добавляли к нему 46,03 г (43 мл) диизопропилэтиламина и 43,08 г (58 мл) диэтилового эфира фосфористой кислоты с последующим выдерживанием смеси при комнатной температуре в течение 16,5 часов. После подтверждения исчезновения исходных веществ с помощью тонкослойной хроматографии реакционную смесь промывали 300 мл 3N соляной кислоты, и затем дополнительно промывали 500 мл насыщенного солевого раствора. Полученный раствор затем сушили над безводным сульфатом магния и отфильтровывали, получая 2-бис-(трет-бутоксикарбонил)амино-6-бромметилпиридин.

(Пример В10): Получение трет-бутил{6-([2]-(1-метил-1Н-5-тетразолил)фенилметиленаминооксиметил)-2-пиридил}карбамата

К раствору 2-бис-(трет-бутоксикарбонил)амино-6-бромметилпиридина, полученного в примере В9, добавляли 67,7 г (1-метил-1Н-5-тетразолил)фенилметаноноксима, 667 мл 1N водного раствора гидроксида натрия и 5,4 г (5 мол.%) бромида тетрабутиламмония, и полученную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение двух часов. После подтверждения исчезновения исходных веществ с помощью тонкослойной хроматографии добавляли 500 мл воды и 500 мл хлороформа и выполняли экстракцию. Водный слой экстрагировали 500 мл хлороформа и затем промывали 500 мл воды. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали. Полученный таким образом осадок растворяли в 2,5 л метанола и затем добавляли к раствору при комнатной температуре 1 л 1N водного раствора гидроксида натрия. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение приблизительно 20 часов.

Осажденные кристаллы собирали фильтрацией. Полученные таким образом кристаллы промывали три раза 500 мл воды и затем сушили в эксикаторе, получая 98,16 г Z-изомера целевого продукта (чистота: 98,5%, выход 72,6%). С другой стороны, к указанному выше фильтрату добавляли 5 л воды и смесь экстрагировали три раза 1000 мл этилацетата. Слой этилацетата промывали 1 л волы, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали. Полученный таким образом осадок очищали с использованием сборника фракций, произведенного Biotage AB, получая 6,1 г целевого продукта (Е:Z изомерной смеси). Общий выход составил 77,1%.

(Пример С1)

К 54,7 г раствора, полученного растворением 5,87 г (15 ммоль) соединения, представленного формулой (n), в 44 мл хлорбензола, добавляли 48,0 г (60 ммоль) водного раствора NaOH с концентрацией 5 мас.%, 0,24 г (0,75 ммоль) бромида тетрабутиламмония и 3,77 г (чистота: 97,0 мас.%, 18 ммоль) соединения, представленного формулой (о).

Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, и исчезновение соединения, представленного формулой (n), и получение соединения, представленного формулой (р), подтверждали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Реакционную смесь нагревали до 40°С и добавляли 4,29 г (30 ммоль) водного раствора NaOH, имеющего концентрацию 28 мас.%. Смесь перемешивали при 40°С в течение 2,5 часов. Потом смесь оставляли отстаиваться на ночь и затем снова перемешивали при 40°С в течение 3,5 часов. Реакционную смесь разделяли и полученную таким образом органическую фазу промывали последовательно водным раствором NaOH с концентрацией 1 моль/л и водой. После промывания органическую фазу концентрировали с использованием испарителя и полученный осадок выкристаллизовывали из метанола, получая 6,08 г (14,8 ммоль, выход: 99%) белых кристаллов.

Полученные белые кристаллы характеризовались теми же физическими свойствами, что и соединение, обозначенное как соединение номер (3)-8 в таблице 3 WO 03/016303. Было подтверждено, что полученные белые кристаллы являлись соединением, представленным формулой (q).

(Пример С2)

Сначала 0,47 г (1,28 ммоль) соединения, представленного формулой (n), растворяли в 5 мл ацетонитрила и затем добавляли туда 0,2 г (1,4 ммоль) карбоната калия. Потом добавляли 0,3 г (1,4 ммоль) соединения, представленного формулой (о), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем смесь оставляли выстаиваться на ночь. Далее реакционную смесь фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом осадок очищали колоночной хроматографией, получая 300 мг (0,58 ммоль, выход: 46%) белых кристаллов. Результаты ЯМР измерения для полученных таким образом белых кристаллов представлены ниже.

1Н-ЯМР (CDCl3, δ ppm): 1,25 (s, 9H), 3,87 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,21 to 7,81 (m, 13H).

Было подтверждено, что полученные белые кристаллы являлись соединением, представленным формулой (р).

(Пример С3)

За исключением замены соединения, представленного формулой (n) 2-(трет-бутоксикарбонилметоксикарбониламино)-6-бромметилпиридином, та же методика, что и в примере С2, дала соединение, представленное формулой (r). Результаты регистрации ЯМР спектра для соединения, представленного формулой (г), приведены ниже.

1Н-ЯМР (CDCl3, 5 ppm): 1,41 (s, 9H), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,78 (t, 1H).

Промышленная применимость

Соединение, содержащее кольцо пиридина, согласно настоящему изобретению может быть синтезировано промышленно выгодным способом и использовано в качестве промежуточного соединения для получения проявляющих фунгицидную активность производных тетразолилоксима. Кроме того, способ по настоящему изобретению дает возможность с высокой селективностью и высоким выходом получать 2-замещенные производные амино-6-галогенметилпиридина и дает возможность промышленно выгодным способом получать производные тетразолилоксима, проявляющие превосходные антагонистические свойства против заболеваний растений.

1. Соединение, содержащее кольцо пиридина, представленное формулой (1):
,
где R0 представляет собой C1-6алкоксигруппу, C1-6алкокси-C1-6алкоксигруппу, C1-6алкокси-C1-6алкильную группу, 1,3-диоксан-2-ил-C1-6алкильную группу или группу CR01C(=NOR02) (где каждый из R01 и R02 независимо представляет собой C1-6алкильную группу),
R1 представляет собой C1-2 алкоксикарбонильную группу, ацетильную группу или бензоильную группу, которая может быть замещена нитрогруппой,
X представляет собой атом галогена, и
n представляет собой количество заместителей X и равно целому числу от 0 до 3, и когда n равно 2 или больше, заместители X могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

2. Способ получения галогенированного производного пиколина, представленного формулой (3),

где R1b представляет собой незамещенную алкоксикарбонильную группу, и
R2b представляет собой незамещенную алкоксикарбонильную группу, ацетильную группу или бензоильную группу, которая может быть замещена нитрогруппой,
X представляет собой атом галогена,
содержащий: стадию В1, на которой соединение, представленное формулой (2), и галогенирующий агент реагируют в органическом растворителе; и стадию В2, на которой восстанавливают продукт реакции, полученный на стадии В1,
,
где R1b и R2b в формуле (2) являются такими же, как определено выше.

3. Способ получения галогенированного производного пиколина по п.2, в котором стадию В1 выполняют в присутствии основания.

4. Способ получения галогенированного производного пиколина по п.2 или 3, в котором органический растворитель на стадии В1 представляет собой бензол или галогенированный углеводород.

5. Способ получения галогенированного производного пиколина по п.2 или 3, в котором стадию В2 выполняют в присутствии катализатора межфазного переноса.

6. Способ получения галогенированного производного пиколина по п.2 или 3, в котором галогенирующий агент представляет собой бромирующий агент, а X представляет собой атом брома.

7. Способ получения бромированного производного пиколина, представленного формулой (6), включающий взаимодействие бромированного производного пиколина, представленного формулой (4) и/или формулой (5), сложного эфира фосфористой кислоты и основания в органическом растворителе,
,
где R1b представляет собой незамещенную алкоксикарбонильную группу, и
R2b представляет собой незамещенную алкоксикарбонильную группу, ацетильную группу или бензоильную группу, которая может быть замещена нитрогруппой.

8. Способ получения производного тетразолилоксима, представленного формулой (10), включающий стадию С1, на которой галогенированное производное пиколина, представленное формулой (7), реагирует с производным тетразолилгидроксиимина, представленным формулой (8), для получения производного тетразолилоксима, представленного формулой (9); и стадию С2, на которой производное тетразолилоксима, представленное формулой (9) и полученное на стадии С1, обрабатывают основанием,

где в формуле (7) R1C представляет собой незамещенную алкильную группу или незамещенную алкоксигруппу,
R2C представляет собой незамещенную алкоксикарбонильную группу или незамещенную ацильную группу, и
X представляет собой атом галогена, и
в формуле (8) Y представляет собой незамещенную алкильную группу.

9. Производное тетразолилоксима, представленное формулой (9)

где R1C представляет собой незамещенную алкильную группу или незамещенную алкоксигруппу,
R2C представляет собой незамещенную алкоксикарбонильную группу или незамещенную ацильную группу, и
Y представляет собой незамещенную алкильную группу.

10. Способ получения производного тетразолилоксима, представленного формулой (9), включающий стадию C1, на которой галогенированное производное пиколина, представленное формулой (7), реагирует с производным тетразолилгидроксиимина, представленным формулой (8),

где R1C представляет собой незамещенную алкильную группу или незамещенную алкоксигруппу,
R2C представляет собой незамещенную алкоксикарбонильную группу или незамещенную ацильную группу,
X представляет собой атом галогена, и
Y представляет собой незамещенную алкильную группу.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-дифторфенил)-циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диола формулы (I) Технический результат - повышение выхода соединения формулы (I) и его высокое качество в отсутствие перекристаллизации.

Изобретение относится к бициклическим гетероциклам формул I и II, в которых радикалы и символы имеют значения, приведенные в формуле изобретения. Данные соединения обладают ингибирующей активностью в отношении киназы МЕК.

Данное изобретение относится к новым соединениям формулы I: или его солям, где: А1 обозначает водород, CN, Cl, F, Br, OMe, (1-4C алкил) или циклопропил; А2 обозначает водород, Cl, Br, F, (1-4C алкил) или циклопропил; W обозначает -C(=O)NR1- или -NR2C(=О)-; каждый из R1 и R2 обозначают водород или метил; L обозначает химическую связь, -(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-*, (2-4С)алкенилен, -О(1-4С alkyl)-*, -(1-4C алкил)-О-*, -(1-4С алкил)-S-*, (3-6С)циклоалкилен или hetCyc1, где символ «*» указывает на положение присоединения G, при условии, что если W обозначает -C(=O)NR2-, то L не является -(СН=СН)-; m равно 0, 1 или 2; n равно 0 или 1; Ra и Rb независимо выбирают из водорода и (1-4С алкила); R3 обозначает водород, (1-4С алкил) или СН2ОН; R4 обозначает водород или метил; R5 обозначает водород, (1-4С алкил), ОН, -О(1-4С алкил) или F; R6 обозначает водород, F или метил; или R5 и R6 вместе с углеродом, с которым они связаны, образуют циклопропильное кольцо, hetCyc1 - группа формулы где t равно 1 или 2 и р равно 0 или 1, и символ «*» указывает на положение соединения с G; G обозначает Ar1, Ar2, нафтил, бензоконденсированное (5-6С)циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из Cl и ОМе, бензоконденсированное 5-6-членное гетероциклическое кольцо с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из О и N, (3-6C)циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, оксаспирононанильного кольца или т-бутила; Ar1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, CF3, (1-4С)алкил, ОН, -О(1-4С алкил), -S(1-3C алкил), -SCF3, циклопропил, -CH2N(1-3C алкил)2, -О-(2-3С)фторалкил, -О-(1-3С)дифторалкил-О-(1-3С)трифторалкил, -ОСН2(циклопропил) и (3-4С)алкинил; Ar2 обозначает фенил, замещенный Ar3, -O-Ar4, hetAr1 или -О-hetAr2, где Ar2 необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl или CF3; Ar3 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br и (1-4С алкила); Ar4 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br и (1-4С алкила); hetAr1 обозначает 6-членный гетероарил с 1-2 атомами азота, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С алкила); hetAr2 обозначает 6-членный гетероарил с 1-2 атомами азота, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С алкила) и CF3; R7а, R7b и R8 каждый независимо обозначает водород или метил; R9 обозначает водород, метил, фтор или NO2; и R10 обозначает водород, метил или фтор; где A1, A2, W, L, G, R7a, R7b, R8, R9 и R10 имеют значения, представленные в описании, которые являются модуляторами рецептора DP2, эффективными при лечении иммунологических заболеваний.

Данное изобретение относится к новым производным хиназолина, имеющим бензофурановый заместитель формулы: в которой каждый из R1, R2, R5, R8, R9 и R10 представляет собой Н, R3 и R4 одинаково представляют собой алкокси или метоксиэтокси группу; R6 представляет собой алкил; R7 представляет собой -C(O)NRaRb, причем каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н, алкил, этил, замещенный диэтиламиногруппой, С3-С6циклоалкил, или Ra и Rb вместе образуют циклоалкил; Z представляет собой N; Х представляет собой O, S или NR, где R представляет собой Н или алкил.

Описаны 1,2-дизамещенные гетероциклические соединения формулы (I), где значения НЕТ, X, Y и Z представлены в описании, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы 10. Также описаны фармацевтическая композиция и способы лечения расстройств центральной нервной системы (ЦНС) и других расстройств, которые могут влиять на функцию ЦНС.

Изобретение относится к замещенным пирролидин-2-карбоксамидам формулы или их фармацевтически приемлемым солям, где значения X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 приведены в пункте 1 формулы.

Настоящее изобретение относится к новым производным хиназолина формулы , где каждый из R1, R2 и R5, независимо, представляет собой Н; один из R3 и R4 представляет собой где n - 1 или 2; каждый Ra представляет собой Н, С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-10алкокси, С1-10алкансульфонил, карбоксигруппу, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из О и N, где атом N может быть замещен C1-10алкилом, фенил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из N и S, 7-членный бициклический гетероциклоалкил, имеющий 2 атома N; С2-10алкенил; С2-10алкинил; циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода; каждый из Rb и Rc, независимо, представляет собой Н или С1-10алкил, необязательно замещенный С1-10алкокси, или Rb и Rc, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют бициклическое кольцо следующей формулы: где каждый из m1, m2, m3 и m4 - 0, 1 или 2; А - СН; В - NR, где R - Н или С1-10алкил; и каждый из Ri, Rii, Riii, Riv, Rv, Rvi, Rvii и Rviii - Н; или 6-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 атома N, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, С1-10алкил, необязательно замещенный С1-10алкокси, С1-10алкил, необязательно замещенный С3-6циклоалкилом; и каждый из Rd и Re, независимо, представляет собой Н, С2-10алкенил; С2-10алкинил; или C1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-10алкилокси, гидрокси, CN, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий 1 или 2 атома N, необязательно замещенный С1-10алкилом, галогеном или 5-6-членным гетероциклоалкилом, имеющим 1 атом N, фенил, необязательно замещенный галогеном, циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или 2 атома N; или Rd и Re, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5-6-членный насыщенный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C1-10алкил (который необязательно замещен С3-6циклоалкилом, С1-10алкокси, галогеном), 5-членный гетероциклоалкил, имеющий один атом N, галоген, C1-10алкансульфонил, С1-10алкилкарбонил, необязательно замещенный галогеном; или Rd и Re, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 7-10-членный, насыщенный, бициклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный C1-10алкилом; а другой из R3 и R4 представляет собой Н, галоген или С1-10алкокси; Х представляет собой NRf где Rf представляет собой Н; Y представляет собой фенил, замещенный C2-4 алкинилом; и Z представляет собой N.

Настоящее изобретение относится к новым производным ацилтиомочевины формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом водорода или C1-3 алкильную группу; R2 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С6-14 ароматическую углеводородную группу или необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома(ов) азота или атома(ов) серы, или R1 и R2 могут образовывать, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно замещенную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную или морфолино группу; где заместитель выбирают из группы, включающей атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, C1-6 алканоильную группу, C1-6 алкильную группу, С3-10 циклоалкильную группу, С2-6 алкенильную группу, C1-6 алкоксигруппу, аминогруппу, C1-6 алкиламино группу, C1-6 алканоиламиногруппу, C1-6 алкиламинокарбонильную группу, C1-6 алкилсульфонильную группу, С6-14 ароматическую углеводородную группу, насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома(ов) азота и/или атома(ов) кислорода, насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклил-карбонильную группу, содержащую 1 или 2 атома(ов) азота и/или атома(ов) кислорода, и оксо группу; R3 представляет собой C1-6 алкильную группу; и R4 представляет собой атом галогена; R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-3 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, или C1-6 алкоксигруппу.

Изобретение относится к соединениям триазола, которые представлены конкретными химическими формулами, и которые могут быть использованы для профилактики или лечения заболеваний, в которых принимает участие 11в-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1 (11в-HSD1), в частности деменции.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1) или к их солям, где в формуле (1) R1 представляет низшую C1-C6алкильную группу, низшую C3-C6циклоалкильную группу, фенильную группу, гетероциклическую группу, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного или ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один, два или три гетероатома в кольце, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенил(C1-C6алкильную) группу; в случаях, когда R1 является низшей C1-C6алкильной группой, эта низшая C1-C6алкильная группа может иметь в качестве заместителя (заместителей) одну, две или три группы, выбираемых из атома галогена, гетероциклической группы, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома в кольце, выбранные из атома азота и атома кислорода, карбоксильной группы, низшей C1-C6алкоксикарбонильной группы, низшей C1-C6алкиламиногруппы, низшей C1-C6алкиламиногруппы, замещенной низшей C1-C6алкиламиногруппой, низшей C1-C6алкиламиногруппы, замещенной фенильной группой; в случаях, когда R1 является фенильной группой, гетероциклической группой, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного или ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один, два или три гетероатома в кольце, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенил(C1-C6алкильной) группой, эта фенильная, гетероциклическая или фенил(C1-C6алкильная) группа может содержать в качестве заместителя (заместителей) одну, две или три группы, выбираемые из атома галогена, низшей C1-C6алкильной группы, гидроксильной группы или низшей C1-C6алкоксигруппы; R2 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R3 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R4 и R5 могут быть одинаковыми либо различными и представляют атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R6 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R7 представляет фенильную группу или гетероциклическую группу, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один гетероатом в кольце, выбранный из атома кислорода и атома серы; в случаях, если R7 является фенильной группой или гетероциклической группой, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один гетероатом в кольце, выбранный из атома кислорода и атома серы, эта фенильная или гетероциклическая группа может содержать в качестве заместителя (заместителей) одну или две группы, выбираемые из атома галогена, низшей C1-C6алкильной группы, гидроксильной группы, низшей C1-C6алкоксигруппы и нитрогруппы; W представляет атом кислорода или NR8; R8 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; X представляет атом кислорода или атом серы; Y представляет низшую C1-C6алкиленовую группу; Z представляет атом кислорода, атом серы, NR9 или OСО; R9 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу.

Изобретение относится к соединению формулы (I): где R1 представляет собой NR7C(O)R8 или NR9R10; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой галоген; R4 представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, С1-4алкил, C1-4алкокси, CF3, OCF3, С1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил), S(O)2(С1-4алкил), СО2Н или CO2(С1-4алкил); R5 представляет собой C1-6алкил (замещенный NR11R12 или гетероциклилом, который представляет собой неароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу); R6 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-4алкокси, CO2H или C1-6алкил (возможно замещенный группой NR15R16, морфолинилом или тиоморфолинилом); R7 представляет собой водород; R8 представляет собой С3-6циклоалкил (возможно замещенный группой NR24R25), фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом или с одним 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу; R9 представляет собой водород или C1-6алкил (возможно замещенный пиразолилом); R10 представляет собой C1-6алкил (возможно замещенный группой фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу; где вышеуказанные фенильные и гетероарильные группировки в R8, R9 и R10 независимо возможно замещены группой: галоген, гидрокси, C(O)R42, C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C1-6галогеноалкил, С1-6алкокси(С1-6)алкил или С3-10циклоалкил; если не указано иное, то гетероциклил возможно замещен группой C1-6алкил, (С1-6алкил)ОН, (С1-6алкил)С(O)NR51R52 или пирролидинилом; R42 представляет собой C1-6алкил; R12, R15 и R25 независимо представляют собой C1-6алкил (возможно замещенный группой гидрокси или NR55R56); R11, R16, R24, R51, R52, R55 и R56 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; или к его фармацевтически приемлемым солям.

Описаны 1,2-дизамещенные гетероциклические соединения формулы (I), где значения НЕТ, X, Y и Z представлены в описании, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы 10. Также описаны фармацевтическая композиция и способы лечения расстройств центральной нервной системы (ЦНС) и других расстройств, которые могут влиять на функцию ЦНС.

Изобретение относится к способу получения активированного сложного эфира формулы (I): где R означает C1-C6 алкил, линейный или разветвленный, 6-членный гетероарил с одним атомом азота в качестве гетероатома; Alk означает C1-C6 алкил, линейный или разветвленный, заключающийся во взаимодействии соли дициклогексиламина P1 и дисукцинимидилкарбоната (ДСК) (DSC) в растворителе, который представляет собой кетон, и в котором соль дициклогексиламина и N-гидроксисукцинимида Р2 выпадает в осадок.

Изобретение относится к замещенным пирролидин-2-карбоксамидам формулы или их фармацевтически приемлемым солям, где значения X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 приведены в пункте 1 формулы.

Настоящее изобретение относится к новым производным хиназолина формулы , где каждый из R1, R2 и R5, независимо, представляет собой Н; один из R3 и R4 представляет собой где n - 1 или 2; каждый Ra представляет собой Н, С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-10алкокси, С1-10алкансульфонил, карбоксигруппу, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из О и N, где атом N может быть замещен C1-10алкилом, фенил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из N и S, 7-членный бициклический гетероциклоалкил, имеющий 2 атома N; С2-10алкенил; С2-10алкинил; циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода; каждый из Rb и Rc, независимо, представляет собой Н или С1-10алкил, необязательно замещенный С1-10алкокси, или Rb и Rc, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют бициклическое кольцо следующей формулы: где каждый из m1, m2, m3 и m4 - 0, 1 или 2; А - СН; В - NR, где R - Н или С1-10алкил; и каждый из Ri, Rii, Riii, Riv, Rv, Rvi, Rvii и Rviii - Н; или 6-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 атома N, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, С1-10алкил, необязательно замещенный С1-10алкокси, С1-10алкил, необязательно замещенный С3-6циклоалкилом; и каждый из Rd и Re, независимо, представляет собой Н, С2-10алкенил; С2-10алкинил; или C1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-10алкилокси, гидрокси, CN, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий 1 или 2 атома N, необязательно замещенный С1-10алкилом, галогеном или 5-6-членным гетероциклоалкилом, имеющим 1 атом N, фенил, необязательно замещенный галогеном, циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или 2 атома N; или Rd и Re, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5-6-членный насыщенный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C1-10алкил (который необязательно замещен С3-6циклоалкилом, С1-10алкокси, галогеном), 5-членный гетероциклоалкил, имеющий один атом N, галоген, C1-10алкансульфонил, С1-10алкилкарбонил, необязательно замещенный галогеном; или Rd и Re, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 7-10-членный, насыщенный, бициклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный C1-10алкилом; а другой из R3 и R4 представляет собой Н, галоген или С1-10алкокси; Х представляет собой NRf где Rf представляет собой Н; Y представляет собой фенил, замещенный C2-4 алкинилом; и Z представляет собой N.

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Агент для контроля болезней растений включает: по меньшей мере одно соединение, выбранное из производных тетразолил оксима, представленных формулой (I), и их солей: в формуле (I) Х является C1-6-алкильной группой, C1-6-алкокси группой, атомом галогена, нитро группой, циано группой, С6-10-арильной группой, или C1-6-алкил-сульфонильной группой; n является целым числом от 0 до 5; Y является C1-6-алкильной группой; Z является атомом водорода, амино группой или группой, представленной формулой NHC(=O)-Q; Q является атомом водорода, C1-8-алкильной группой, C1-6-галоалкильной группой, С3-6-циклоалкильной группой, C1-8-алкокси группой, С3-6-циклоалкокси группой, С7-20-аралкокси группой, С1-4-алкилтио-С1-8-алкильной группой, С1-4-алкокси-С1-2-алкильной группой, С1-4-ациламино-С1-6-алкильной группой, С1-4-ациламино-С1-6-алкокси группой, C1-8-алкиламино группой, С2-6-алкенильной группой, С7-20-аралкильной группой или С6-10-арильной группой; R является атомом галогена; m является целым числом от 0 до 3; и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из трифлумизола, гидроксиизоксазола, ацетамиприда и их солей.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (1) или его соли, где D1 - одинарная связь, -N(R11)- или -О-, где R11 - атом водорода или С1-С3 алкил; А1 - С2-С4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из следующих формул (1a-1)-(1а-3), (1а-5) и (1а-6), где n1 - целое число 0 или 1; n2 - целое число 2 или 3; n3 - целое число 1 или 2; R12 и R13 каждый независимо обозначает атом водорода или C1-C3 алкил; v - связь с D1; и w - связь с D2; D2 - одинарная связь, C1-C3 алкилен, -C(O)-, S(O)2-, -C(O)-N(R15)-, или -Е-С(O)-, где E - C1-C3 алкилен, а R15 - атом водорода; R1 - атом водорода, C1-C6 алкил, насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена C1-C6 алкильными группами, ароматическое углеводородное кольцо, которое может быть замещено C1-C3 алкильными группами, C1-C4 алкоксигруппами, атомами галогена, цианогруппами, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или следующую формулу (1b-3), где n1 - целое число 0, 1 или 2; m2 - целое число 1 или 2; D12 - одинарная связь, -С(О)- или -S(O)2-; R18 и R19 - атом водорода; R17 - атом водорода или C1-C3 алкил; и х - связь с D2, при условии, что когда R17 обозначает атом водорода, D12 обозначает одинарную связь; при условии, что когда D1 обозначает одинарную связь, А1 обозначает двухвалентную группу, представленную вышеуказанной формулой (1a-5) или (1a-6); когда D1 обозначает -N(R11)-, -O-, или -S(O)2-, A1 обозначает одинарную связь, C2-C4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из формул (1a-1)-(1a-3), где, когда А1 обозначает одинарную связь, D2 обозначает -Е-C(О)-; и D3 - одинарная связь, -N(R21)-, -N(R21)-C(O)- или -S-, где R21 - атом водорода; и R2 обозначает следующую формулу (2a-1), где Q обозначает ароматическое углеводородное кольцо, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, конденсированное полициклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или частично ненасыщенное моноциклическое или конденсированное бициклическое углеродное кольцо и гетероциклическое кольцо; и у обозначает связь с D3; и R23, R24 и R25 каждый независимо обозначает атом водорода, атом галогена, цианогруппу, С1-С3 алкил, который может быть замещен гидроксильными группами, атомами галогена, или цианогруппами, С1-С4 алкоксигруппу, которая может быть замещена атомами галогена, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу.

Настоящее изобретение относится к новым производным ацилтиомочевины формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом водорода или C1-3 алкильную группу; R2 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С6-14 ароматическую углеводородную группу или необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома(ов) азота или атома(ов) серы, или R1 и R2 могут образовывать, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно замещенную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную или морфолино группу; где заместитель выбирают из группы, включающей атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, C1-6 алканоильную группу, C1-6 алкильную группу, С3-10 циклоалкильную группу, С2-6 алкенильную группу, C1-6 алкоксигруппу, аминогруппу, C1-6 алкиламино группу, C1-6 алканоиламиногруппу, C1-6 алкиламинокарбонильную группу, C1-6 алкилсульфонильную группу, С6-14 ароматическую углеводородную группу, насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома(ов) азота и/или атома(ов) кислорода, насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклил-карбонильную группу, содержащую 1 или 2 атома(ов) азота и/или атома(ов) кислорода, и оксо группу; R3 представляет собой C1-6 алкильную группу; и R4 представляет собой атом галогена; R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-3 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, или C1-6 алкоксигруппу.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям формулы (I) или к фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где - Х представляет собой атом углерода, и R1a и R2a вместе образуют связь; или - Х представляет собой атом углерода, R1a и R2a вместе образуют связь, и R1 и R2 вместе образуют фрагмент , где звездочкой показана точка присоединения R2; или - Х представляет собой атом углерода, R1a представляет собой водород или (С1-4)алкокси, и R2a представляет собой водород; и R1 и R2, если не указано иное, независимо представляют собой водород; (С1-5)алкил; арил, где арил означает нафтил или фенил, где указанный арил является незамещенным или независимо моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, состоящей из (С1-4)алкила, (C1-4)алкокси и галогена; или гетероарил, выбранный из пиридила, тиенила, оксазолила и тиазолила, где указанный гетероарил является незамещенным; при условии, что когда R2 представляет собой арил или гетероарил, то R1 не может представлять собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил независимо являются незамещенными или замещены как определено выше; R3 представляет собой водород или -CO-R31; R31 представляет собой (С1-5)алкил, (С1-3)фторалкил или (С3-6)циклоалкил; n равно целому числу 1, 2, 3 или 4; В представляет собой группу -(СН2)m, где m равно целому числу от 1 до 3; А представляет собой -(CH2)р-, где р равно целому числу 2 или 3; R4 представляет собой (С1-5)алкил; W представляет собой , где R5 представляет собой водород или (C1-5)алкил; R8, R9 и R10 независимо представляют собой водород, галоген, (C1-5)алкил, гидрокси, (С1-5)алкокси, -O-СО-(С1-5)алкил, (С1-3)фторалкил, (C1-3)фторалкокси, -СО-(С1-5)алкокси, (С1-2)алкокси-(С1-4)алкокси или -NH-CO-(С1-5)алкил.

Изобретение относится к новым производным индола, содержащим карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу или к их фармацевтически приемлемым солям, общей формулы (I): где значения R1-R3, m приведены в пункте 1 формулы.

Изобретение относится к соединению двойного действия, характеризующегося суммарной формулой [((S)-N-валерил-N-{[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}валин)этиловый эфир (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-(3-карбоксипропиониламино)-2-метилвалериановой кислоты]Na1-3·xH2O в твердой форме, где x равен от 0 до 3, которое является антагонистом рецептора ангиотензина и ингибитора NEP, и может быть использовано для лечения гипертензии.

Изобретение относится к соединению, содержащему кольцо пиридина, представленному формулой :,где R0 представляет собой C1-6алкоксигруппу, C1-6алкокси-C1-6алкоксигруппу, C1-6алкокси-C1-6алкильную группу, 1,3-диоксан-2-ил-C1-6алкильную группу или группу CR01C, R1 представляет собой C1-2 алкоксикарбонильную группу, ацетильную группу или бензоильную группу, которая может быть замещена нитрогруппой, X представляет собой атом галогена, и n представляет собой количество заместителей X и равно целому числу от 0 до 3, и когда n равно 2 или больше, заместители X могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, которое может быть синтезировано промышленно выгодным способом и использовано в качестве промежуточного соединения для получения проявляющих фунгицидную активность производных тетразолилоксима, а также описываются промышленно выгодные способы для получения производных тетразолилоксима. 6 н. и 4 з.п.ф-лы, 3 табл., 13 пр.

Наверх