Способ получения 2-(1-адамантил)-5r-тетразолов, проявляющих активность против вируса гриппа а

Описывается усовершенствованный способ получения 2-(1-адамантил)-5-R-тетразолов общей формулы 1

где: R=H, CH3, C2H5, или фенил, возможно замещенный NO2 или F, заключающийся в том, что реакционную смесь, состоящую из нитрила карбоновой кислоты (RCN), азида аммония ( N H 4 + N 3 ) в соотношении 1.2-1.8 моль азида аммония на 1 моль нитрила в диметилформамиде, нагревают при температуре 90-110°C с помощью электромагнитного излучения с частотой 2450 МГц не более 2-х часов, с последующей обработкой полученного 5R-тетразола 1-адамантанолом в серной кислоте с концентрацией не менее 98% масс. Описываемый способ безопасен, позволяет избирательно получить целевой продукт с высоким выходом за счет снижения вероятности протекания побочных процессов термического разложения 5R-тетразола и исключения вероятности сублимации азида аммония.

Целевой продукт активен против вируса гриппа А.

1 табл., 7 пр.

 

Изобретение относится к области фармации, медицинской химии и к химии азолоадамантанов, в частности к способам получения 2-(1-адамантил)-5-R-тетразолов - перспективных химиопрепаратов для лечения заболеваний, вызываемых вирусом гриппа A, в том числе пандемически опасных штаммов подтипа вируса H1N1 («свиной грипп»).

Изобретение может быть использовано при производстве лекарственных веществ, применяемых в терапии заболеваний, вызываемых возбудителями вирусных инфекций.

Первым из известных противовирусным препаратов для лечения вирусных инфекций был амантадин (1-аминоадамантан). Он положил начало целому классу противовирусных препаратов, содержащих в молекулярной структуре адамантильный фрагмент. В СССР, вместо амантадина, в практику лечения гриппозной инфекции был внедрен более эффективный и менее токсичный препарат ремантадин [1, 2].

Амантадин и ремантадин имеют одну и ту же мишень: адамантансвязывающий сайт вирусного белка М2 Про25-Сер31. Однако резистентные вирусные штаммы, являющиеся причиной пандемии гриппа в 21-м веке, такие как вирус гриппа A (H1N1), устойчивы к действию указанных выше препаратов. В связи с этим чрезвычайно актуальными являются поиск и разработка новых, активных в отношении вируса гриппа А лекарственных средств с аналогичным амантадину и ремантадину механизмом действия. Известно, что производные пятичленного высокоазотистого гетероцикла - тетразола обладают свойствами биоизостерических аналогов цис-амидной группы, а также и другими уникальными свойствами, определяющими в комплексе высокую биологическую активность, метаболитическую стабильность и низкую токсичность производных тетразола. В связи с этим перспективным направлением химиотерапии вируса гриппа A является «молекулярное конструирование» (молекулярный дизайн) и разработка рациональных способов синтеза новых препаратов, в молекуле которых сочетаются адамантильный и тетразольный фрагменты [3].

Известен способ получения 1-(1-адамантил)-5-метилтетразола нагреванием дегидроадамантана и 5-метилтетразола, в отсутствии растворителя. Сведения о биологической активности 1-(1-адамантил)-5-метилтетразола отсутствуют [4].

Известный способ [4] имеет узкую область применения, поскольку продуктом синтеза может только одно соединение - 1-(1-адамантил)-5-метилтетразол, не проявляющий биологической активности в отношении вируса гриппа А.

Известен способ получения 2-(1-адамантил)-5-арилтетразолов [5], который основан на получении 5-арилтетразолов (RC6H4CN4H, R=H, 4-F, 3-NO2, 2-NO2) из нитрилов замещенных бензойных кислот (RC6H4CN) и азида аммония в результате длительного (8-20 ч) нагревания (90-110°C), в диметилформамиде с последующим их (5-арилтетразолов) адамантилированием 1-адамантанолом в растворе серной кислоты с концентрацией 94% мас.

Область применения способа-аналога [5] ограничена получением соединений, содержащих арильные заместители у атома углерода тетразольного кольца. Применение на стадии адмантилирования серной кислоты с концентрацией 94% мас. позволяет получить только соединения с R=Ar. Кроме того, этот способ достаточно взрывоопасен за счет высокой вероятности детонации на стадии синтеза 5-арилтетразола из-за перехода взрывчатого азида аммония в газовую фазу (сублимации) вследствие длительного нагревания реакционной массы.

Отметим, что в публикации [5] (способ-аналог) не приведены методики синтеза 5-арилтетразолов и не дана ссылка на первоисточник, согласно которому получены 5-арилтетразолы. В то же время именно адамантилированием 5-арилтетразолов, не являющихся коммерчески доступными соединениями, получены целевые продукты - 2-(1-адамантил)-5-арилтетразолы. Ссылка на первоисточник [6], в котором изложен способ получения 5-арилтетразолов, дана в более поздней публикации этих же авторов [7].

Известен способ получения 2-(1-адамантил)-5R-тетразолов 1 [7], где R=алкильные, фенильная и арильные группы

Стадии синтеза соединений 1 в способе [7] реализуются в той же последовательности, как и в способе-аналоге [5]. Нитрил карбоновой кислоты (RCN) азид аммония ( N H 4 + N 3 ) в соотношении 1.2-1.8 моль азида аммония на 1 моль нитрила в диметилформамиде нагревают в течение 100-120°C при температуре 100-120°C, после чего выделяют 5R-тетразолы, которые далее обрабатывают 1-адамантанолом в серной кислоте с концентрацией 94% мас. или смесью H2SO4 - АсОН в соотношении 1:4 и выдерживают реакционную смесь в течение 40 мин при комнатной температуре [7].

Известный способ [7] является наиболее близким по достигаемому техническому результату и выбран в качестве прототипа.

Недостатками известного способа-прототипа [7] являются невысокий выход конечных продуктов, их недостаточно высокое качество за счет использования не оптимальных кислотных сред на стадии адамантилирования, а также высокая взрывоопасность на стадии синтеза 5R-тетразолов. На стадии адмантилирования 5R-тетразолов из-за различной региоселективности (образование N1 и N2 региоизомеров по тетразольному циклу) адамантилирования 1-адамантанолом 5-арилтетразолов и 5-алкилтетразолов применяют либо серную кислоту с концентрацией 94% масс., либо систему серная кислота-уксусная кислота в массовом соотношении 4:1. Отсутствие в способе-прототипе [7] кислотной среды, унифицированной для процесса адамантилирования как 5-арил-, так и 5-алкил тетразолов, является существенным препятствием для перехода от лабораторного к опытно-промышленному масштабу синтеза 2-(1-адамантил)-5R-тетразолов 1.

Действительно, следуя способу-прототипу [7] для адамантилирования 5R-тетразолов с различными заместителями R, необходимо каждый раз подбирать индивидуальную кислотность среды, что, кроме указанных выше недостатков, приводит к более высоким временным затратам и удорожанию выхода целевого продукта.

Заявленный способ свободен от этих недостатков.

Техническим результатом заявленного способа является повышение выхода конечных продуктов, их качества, а также существенное снижение взрывоопасности процессов.

В заявленном способе технический результат достигается за счет снижения вероятности протекания побочных процессов термического разложения 5R-тетразолов, исключения вероятности сублимации азида аммония, а также в применении унифицированной кислотной среды, которая позволяет проводить адамантилирование 5R-тетразолов с высоким избирательным (региоселективным) выходом целевых продуктов.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе получения 2-(1-адамантил)-5R-тетразолов 1, проявляющих активность против вируса гриппа А, заключающемся в том, что реакционную смесь, состоящую из нитрила карбоновой кислоты (RCN), азида аммония ( N H 4 + N 3 ) в соотношении 1.2-1.8 моль азида аммония на 1 моль нитрила в диметилформамиде, нагревают при температуре 90-110°C, после чего выделяют 5R-тетразол, который обрабатывают 1-адамантанолом в кислотной среде с образованием соединений 1,

R=H, CH3, C2H5, ,, , , ,

в соответствии с заявленным изобретением нагревание реакционной смеси осуществляют электромагнитным излучением с частотой 2450 МГц и выдерживают эту реакционную смесь при 90-110°C не более 2-х часов, а обработку 1-адамантанолом проводят в серной кислоте с концентрацией не менее 98% масс.

Кроме этого, указанный технический результат достигается тем, что серную кислоту берут в массовом соотношении на 1 масс. долю 5R-тетразола на 5 масс. долей серной кислоты.

Помимо этого, указанный технический результат достигается тем, что электромагнитное облучение проводят в микроволновой станции при непрерывном облучении и контроле температуры.

Кроме этого, указанный технический результат достигается тем, что электромагнитное облучение проводят в камере микроволновой станции типа MLS ETHOS, в частности, производства Milestone Inc. с мощностью не более 1000 Вт.

Таким образом, сущность заявленного способа, в отличие от прототипа, состоит в том, что нагрев реакционной смеси, состоящей из нитрилов карбоновой кислоты (RCN), азида аммония ( N H 4 + N 3 ) в соотношении 1.2-1.8 моль азида аммония на 1 моль нитрила в диметилформамиде, осуществляют посредством электромагнитного излучения с частотой 2450 МГц и выдерживают эту реакционную смесь при температуре 90-110°C не более 2 ч, после чего выделяют 5R-тетразолы, которые обрабатывают 1-адамантанолом в среде серной кислоты с концентрацией не менее 98% масс.

Применение электромагнитного излучения с частотой 2450 МГц (микроволновый диапазон) и температуры 90-110°C позволяет существенно (~ в 5 и более раз) сократить время конверсии нитрилов (RCN) в 5R-тетразолы, что является приемлемым решением изложенной выше технической проблемы. А именно: при времени выдержки 1.5-2 ч и при температуре 90-110°C не происходит заметной сублимации азида аммония из реакционной смеси, что делает процесс практически взрывобезопасным. Выходы 5-R-тетразолов в случае (R=алкил) составляют 70-81%, что на 20-30% выше по сравнению с выходами, указанными в способе-прототипе [7], а выходы 5R-тетразолов (R=Ar) составляют 73-85%, что выше в среднем на 8% по сравнению с выходами, указанными в первоисточнике [6], использованном авторами способа-прототипа [7]. Применение на стадии адамантилирования 5R-тетразолов 1-адамантанолом унифицированной кислотной среды - серной кислоты с концентрацией не менее 98% маc. позволяет получить 2-(1-aдaмaнтил)-5R-тeтpaзoлы 1 практически со 100%-ной региоселективностью. Выходы 2-(1-адамантил)-5R-тетразолов 1 в заявляемом способе в среднем на 15% выше, чем в способе-прототипе [7].

Заявленный способ апробирован в лабораторных условиях в Санкт-Петербургском государственном университете, а также в Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете) и НИИ Гриппа Минздрава РФ.

Результаты апробации представлены в виде таблицы и примеров 1-7.

Пример 1

Этиловый эфир (тетразол-5-ил)уксусной кислоты.

22,6 г (0,2 моль) этилового эфира цианоуксусной кислоты, 14,3 г (0.22 моль) азида натрия и 1,07 г (0.02 моль) хлорида аммония растворяют в 100 мл диметилформамида. На реакционную массу воздействуют электромагнитным излучением с частотой 2450 МГц (95°C, 2 ч), растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяли в минимальном количестве воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2, осадок отфильтровывают и промывают ледяной водой. Выход 25,3 г (81%). Т.пл. 128-130°C (2-пропанол). Найдено, %: С 38,30; Н 4,48; N 35,83. C5H5N4O2. Вычислено, %: С 38,46; Н 5,16; N35,89.

Пример 2

5-Фенилтетразол.

20.6 г (0.2 моля) бензонитрила, 14,3 г (0.22 моль) азида натрия и 1,07 г (0.02 моль) хлорида аммония растворяют в 100 мл диметилформамида. На реакционную массу воздействуют электромагнитным излучением с частотой 2450 МГц (90°C, 1.5 ч). Содержимое реактора охлаждают и при перемешивании переносят в стакан емкостью 250 мл. Стакан помещают в баню с холодной водой, при охлаждении прибавляют 100 мл холодной воды, затем медленно при охлаждении прибавляют по каплям 10-15%-ную соляную кислоту до рН=2-3 (контроль по индикаторной бумаге). Суспензию отфильтровывают, осадок промывают на фильтре холодной водой (5×30 мл), тщательно отжимают на фильтре и сушат 10-15 мин в токе воздуха. Продукт кристаллизуют из 100 мл водного (1:1 по объему) этанола. Получают 5-фенилтетразол 25 г (85%). TM-213°C (разл.) Найдено, %: С 57.4; Н 4,5; N 38.2. C7H6N4. Вычислено, %: С 57.53; Н 4.14; N 38.33.

Синтез 5-фенил- и 5-арилтетразолов (R=С6Н5, 4-FC6H4, 4-NO2C6H4, 3-NO2C6H4 и 2-NO2C6H4) осуществляли в полном соответствии с примером 2. Свойства 5-арилтетразолов соответствовали литературным данным [7]. Время реакции во всех случаях не превышало 2 ч. Выходы 5-фенилтетразола, 5-(4-фторфенил)тетразола, 5-(4-нитрофенил)тетразола 5-(3-нитрофенил)тетразола и 5-(2-нитрофенил)тетразола, полученных согласно заявленному способу, составляют 85, 77, 85, 79 и 73% соответственно.

Пример 3

Этиловый эфир 2-(1-адамантил)тетразол-5-ил-уксусной кислоты.

В 25 мл 98% масс. растворяют 1,56 г (0,01 моль) этилового эфира (тетразол-5-ил)уксусной кислоты и 1,52 г (0,01 моль) 1-адамантанола. Реакционную массу выдерживают в течение 40 мин при комнатной температуре и выливают в 150 мл воды со льдом. Выделившийся маслянистый продукт экстрагируют хлороформом (2×20 мл). Экстракт промывают 5%-ным водным раствором карбоната натрия и водой, сушат безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток - вязкую маслянистую жидкость растворяют в минимальном количестве н-гексана и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают н-гексаном. Выход 2.32 г., 80%.. Т. пл. 38-40°C. ЯМР 1Н: 1,26; 1,28; 1,30; (д. 3Н СН3); 1,82 (сингл. 6H-Ad); 2,31 (сингл. 9H-Ad); 3,89 (сингл. 2Н Tz-CH2); 4,13; 4,15; 4,18; 4,20 (кв. 2Н-СН2). Найдено, %: С 62.12, Н 7.88, N 19.39. C15H22N4O2. Вычислено: С 62.05, Н 7.64, N 19.30.

Синтез 2-(1-адамантил)-5-арилтетразолов осуществляли по методике, аналогичной приведенной выше (пример 3). Выходы и свойства 2-(1-адамантил)-5-арилтетразолов указаны в примерах 4-7.

Пример 4

2-(1-Адамантил)-5-фенилтетразол.

Выход: 1.3 г (88%). Tпл=86-87°C (изопропанол). Спектр 1Н ЯМР, δ, м.д.: 1.8 с (6Н, Ad), 2.38 с (9Н, Ad), 7.48 с (3Н, Ph), 8.15 с (2H, Ph). Найдено, %: С 73.39; Н 7.00, N 20.61. C17H20N4. Вычислено, %: C 72.81; Н 7.20; N 19.99.

Пример 5

2-(1-Адамантил)-5-(4-фторфенил)тетразол.

Выход 1.2 г. (77%). Тпл=117-118°C (этанол). Спектр 1Н ЯМР, δ, м.д.: 1.8 с (6Н, Ad), 2.3, с (9Н, Ad), 7.22 с (2Н, Ar), 8.12 с (2Н, Ar). Найдено, %: C 68.28; Н 6.37, N 19.36. C17H19FN4. Вычислено, %: C 68.42; Н 6.43; N 18.78.

Пример 6

2-(1-Адамантил)-5-(3-нитрофенил)тетразол.

Выход: 1.1 г (79%). Тпл=132-133°C (этанол). Спектр 1Н ЯМР, δ, м.д.: 1.8 с (6Н, Ad), 2.4 с (9Н, Ad), 7.85 с (2Н, Ar), 8.4 м (2Н, Ar), 8.85 м (1Н, Ar). Найдено, %: С 63.04; Н 5.58, N 21.94. C7H19N5O2. Вычислено, %: C 62.74; Н 5.90; N 21.53.

Пример 7

2-(1-Адамантил)-5-(2-нитрофенил)тетразол.

Выход: 1.2 г. (73%). Tпл=149-150°C (этанол). Спектр 1Н ЯМР, δ, м.д.: 1.8 с (6Н, Ad), 2.35 с (9Н, Ad), 7.7 с (1Н, Ar), 8.0 с (3Н, Ar). Найдено, %: C 62.91; Н 6.31, N 21.82. C17H19N5O2. Вычислено, %: C 62.74; Н 5.90; N 21.53.

Исследование антивирусной активности 2-(1-адамантил)-5R-тетразолов 1, полученных заявляемым способом, выполняли в лаборатории молекулярных основ химиотерапии НИИ Гриппа Минздрава РФ. Для in vitro экспериментов был использован вирус гриппа A/Puerto Rico 8/34 (H1N1). В результате исследований показано, что 2-(1-aдaмaнтил)-5R-тeтpaзoлы 1 обладают противовирусной активностью, превышающей не менее чем в два раза индекс селективности (SI) этанола - ремантадина.

Заявленный способ получения 2-(1-адамантил)-5R-тетразолов 1 имеет существенные технико-экономические преимущества по сравнению с известным мировым уровнем техники: он является безопасным, обеспечивающим избирательное (региоселективным) получение целевых продуктов с высоким выходом и может быть использован для производства укрупненных количеств 2-(1-адамантил)-5R-тетразолов 1, активных против вируса гриппа A («свиной грипп»).

Использованная литература

1. US Pat. 3,852,352, C07 с 87/40, Dec.3, 1974.

2. US Pat. 4,551,552, C07 с 85/11, Nov.5, 1985.

3. Киселев O.H. Химиопрепараты и химиотерапия гриппа. - СПб: «Росток», 2012. - 272 с.

4. RU 2,280,032.

5. Сараев В.В., Гаврилов А.С., Голод Е.Л. Адаматилтетразолы II. Реакции 1 - Адамантанола с тетразолом и 5-замещенными тетразолами в серной кислоте. Журн. Орг. Хим., 1999, т.35, вып.7, с.1093-1096.

6. Finnegan W.G., Henry R.A., Lofquist R., An Improved Synthesis of 5-Substituted Tetrazoles, J. Am. Chem. Soc, 1956, vol.80, N5, p.3908-3911.

7. Zarubaev V.V., Golod E.L,, Anfimov P.M, Shtro A.A., Saraev V.V., Gavrilov A.S., Logvinov A.V., Kiselev О.I. Synthesis and anti-viral activity of azolo-adamantanes against influenza A virus. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2010, vol.18, p.839-848 (прототип).

1. Способ получения 2-(1-адамантил)-5R-тетразолов формулы 1, проявляющих активность против вируса гриппа А, заключающийся в том, что реакционную смесь, состоящую из нитрила карбоновой кислоты (RCN), азида аммония () в соотношении 1.2-1.8 моль азида аммония на 1 моль нитрила в диметилформамиде, нагревают при температуре 90-110°C, после чего выделяют 5R-тетразол, который обрабатывают 1-адамантанолом в кислотной среде с образованием соединений 1,

где: R=H, CH3, C2H5, ,, , , ,
отличающийся тем, что нагревание реакционной смеси осуществляют электромагнитным излучением с частотой 2450 МГц и выдерживают эту реакционную смесь при 90-110°C не более 2-х часов, а обработку 1-адамантанолом проводят в серной кислоте с концентрацией не менее 98% масс.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что серную кислоту берут в массовом соотношении на 1 масс. долю 5R-тетразола 5 масс. долей серной кислоты.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что электромагнитное облучение проводят в микроволновой станции при непрерывном облучении и контроле температуры.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что электромагнитное облучение проводят в камере микроволновой станции типа MLS ETHOS с мощностью не более 1000 Вт.



 

Похожие патенты:

Описываются новые соединения общей формулы где Х равно 1 или 2; У равно 0 1, 2, или 3; R1 - водород, С1-2алкил или С1-2алкокси; А означает 2,6,-диметилфенил, фармацевтическая композиция, их содержащая, способ снижения концентрации мочевой кислоты в крови или усиления выведения мочевой кислоты у субъекта, являющегося млекопитающим, и применение новых соединений для получения лекарственного средства при лечении, в частности, подагры и гиперурикемии.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям, где Alk представляет собой C1-C6алкильную группу; G представляет собой C=O и Q представляет собой CR51R52 или NR51, где R51 и R52, будучи одинаковыми или разными, независимо один от другого, представляют собой H, C1-C6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, фенокси, бензилокси, C1-С6алкокси и гидрокси; C3-C6циклоалкилС1-С6алкил; фенилС1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном; фениламидоС1-С6алкил; фенилС1-С6алкиламидоС1-С6алкил, необязательно замещенный С1-С6алкоксигруппой; или R51 и R52, совместно с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют группу C=O или С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; M1 представляет собой CR49, где R49 представляет собой H; M2 представляет собой CR50, где R50 представляет собой H; R38 представляет собой Н, C1-C6алкил, замещенный феноксигруппой; С3-С6циклоалкилС1-С6алкил; арилС1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил, карбоксил, N-метиламидо, гидрокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, циано, галоген, перфторС1-С6алкил, нитро, формил, гидроксиС1-С6алкил и амино, причем арильный фрагмент представляет собой фенил или нафтил; и гетероарилС1-С6алкил, где гетероарильный фрагмент представляет собой пиридинил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из С1-С6алкокси или гидроксиС1-С6алкила, пиразолил или изоксазолил, замещенные 1 или 2 С1-С6алкильными группами; R47 и R48 представляют собой С1-С6алкил.

Описывается способ получения соединений общих формул или где R=C6H5 (Iа, IIа), 4-CH3C6H4 (Iб, IIб), C6H5CH2 (Iв, IIв), 4-CH3OC6H4 (Iг, IIг), 4-ClC6H4 (Iд, IIд), 4-NO2C6H4 (Iе, IIе), CH3 (Iж, IIж), путем смешивания соответствующих изомерных 3-метил-5-тринитрометилтетразолов с эквимольным количеством гидразина формулы (R)2NNH2, где R имеет указанные выше значения, в осушенном этоксиэтане при 0°C с последующим выдерживанием реакционной смеси при 25°C 2 ч.

Изобретение относится к соединению, содержащему кольцо пиридина, представленному формулой (1): , где R0 представляет собой C1-6алкоксигруппу, C1-6алкокси-C1-6алкоксигруппу, C1-6алкокси-C1-6алкильную группу, 1,3-диоксан-2-ил-C1-6алкильную группу или группу CR01C(=NOR02) (где каждый из R01 и R02 независимо представляет собой C1-6алкильную группу), R1 представляет собой C1-2 алкоксикарбонильную группу, ацетильную группу или бензоильную группу, которая может быть замещена нитрогруппой, X представляет собой атом галогена, и n представляет собой количество заместителей X и равно целому числу от 0 до 3, и когда n равно 2 или больше, заместители X могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, которое может быть синтезировано промышленно выгодным способом и использовано в качестве промежуточного соединения для получения проявляющих фунгицидную активность производных тетразолилоксима, а также описываются промышленно выгодные способы для получения производных тетразолилоксима.

Изобретение относится к соединению двойного действия, характеризующегося суммарной формулой [((S)-N-валерил-N-{[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}валин)этиловый эфир (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-(3-карбоксипропиониламино)-2-метилвалериановой кислоты]Na1-3·xH2O в твердой форме, где x равен от 0 до 3, которое является антагонистом рецептора ангиотензина и ингибитора NEP, и может быть использовано для лечения гипертензии.

Изобретение относится к новым соединениям следующей общей формулы [Ia], в которой R1 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-C6алкильную группу, (3) C2-C6алкенильную группу, (4) C 2-C6алкинильную группу, (5) C1-C 6алкоксигруппу, (6) гидроксиC1-C6 алкильную группу, (7) C1-C6алкокси(C 1-C6)алкильную группу, (8) -CONR11 R12, в которой R11 и R12 являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода или C1-C6алкильную группу, (9) фенильную группу или (10) пятичленную гетероарильную группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода и которая может быть замещена C1-C6алкильной группой; R2 представляет собой (1) атом галогена, (2) C1-C6алкильную группу, (3) гидроксигруппу или (4) C1-C6 алкоксигруппу; p равно 0, 1, 2 или 3; X представляет собой атом углерода или атом азота; m1 равно 0, 1 или 2; m2 равно 0 или 1; причем спирокольцо AB может быть замещено 1-5 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) гидроксигруппы, (2) C1-C6алкильной группы, (3) C1-C6алкоксигруппы и (4) оксогруппы; n1 равно 0, 1, 2, 3 или 4; n2 равно 1, 2, 3 или 4; n3 равно 0, 1 или 2, при условии, что n2+n3 равно 2, 3 или 4; и связь, представленная символом , обозначает одинарную связь или двойную связь при условии, что три соседних атома углерода не образуют алленовую связь, представленную формулой: , или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым инданильным производным и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим активностью антагониста кальциевого рецептора. .

Изобретение относится к способу получения замещенных тетразолов, а именно к способу получения С1-6алкил и 1-фенил-5-йодтетразолов, которые могут найти применение в фармацевтических составах и использованы как самостоятельно, так и в сочетании с другими лекарствами, в особенности с теми из них, которые проявляют биоцидную и бактерицидную активность, поскольку 5-йодтетразолы проявляют ту же активность.

Изобретение относится к способу получения (R)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты, включающий энантиоселективное ферментативное восстановление арилкетона в реакционной смеси, содержащей оксидоредуктазу, и карбаминирование полученного спирта. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.

Изобретение относится к способу получения N-замещённых-5-фенилтетразолов, заключающемуся в алкилировании 5-фенилтетразола алкилйодидом в двухфазной системе хлористый метилен - водный раствор гидроокиси натрия при комнатной температуре, согласно изобретению, процесс проводят в микрореакторе без применения катализаторов межфазного переноса и механических перемешивающих устройств. Изобретение также относится к микрореактору, в котором осуществляется заявленный способ получения N-замещённых-5-фенилтетразолов. Технический результат: предлагаемые способ и устройство позволяют снизить затраты энергии и дополнительных реагентов на проведение процесса N-замещенных-5-фенилтетразолов, повысить чистоту продуктов, увеличить выход и региоселективность процесса, обеспечить оптимальные размеры капель дисперсной фазы и высокую продолжительность процесса, поддерживать стабильные гидродинамические условия ведения процесса. 2 н.п. ф-лы, 7 ил., 4 пр.

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения. Соединения формулы [1] обладают противомикробной активностью в отношении грамотрицательных бактерий путем ингибирования LpxC. Технический результат - производные гидроксамовой кислоты, проявляющие активность ингибирования уридилдифосфо(UDP)-3-O-ацил-N-ацетилглюкозаминдеацетилазы (LpxC). 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 107 табл., 36 пр. [1]

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I) где n представляет собой 0, Y представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, М представляет собой щелочной металл или щелочноземельный металл, a m представляет собой целое число от 1 или 2. Также изобретение относится к способу получения соединения общей формулы (I), к способу очистки (Z) формы соединения общей формулы (I) и к способу получения (Z) формы соединения общей формулы (I). Технический результат: получены новые соединения общей формулы (I), которые могут использоваться в качестве промежуточного продукта в синтезе производного тетразолилоксима. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.
Наверх