Получение и применение замещенных дигидро- и тетрагидрооксазолопиримидинонов

Данное изобретение относится к новым 2-замещенным-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-онам и 2-замещенным-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-онам формулы (I):

где р, n, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 соответствуют приведенным в описании. Эти соединения являются модуляторами метаботропных рецепторов глутамата (mGluR), в частности, рецептора mGluR2. Таким образом, соединения по настоящему изобретению пригодны для использования в качестве фармацевтических средств, в особенности, при лечении и (или) предотвращении различных расстройств центральной нервной системы (ЦНС), включая, среди прочего, острые и хронические нейродегенеративные нарушения, психозы, конвульсии, тревожные состояния, депрессии, мигрени, боли, расстройства сна и рвоту. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 148 пр.

 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область техники, к которой относится изобретения

Настоящее изобретение относится к серии замещенных дигидро- и тетрагидрооксазолопиримидинонов. В частности, настоящее изобретение относится к серии 2-замещенных-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-онов и 2-замещенных-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-онов. Данное изобретение также относится к способам получения этих соединений. Соединения по настоящему изобретению являются аллостерическими модуляторами метаботропных рецепторов глутамата (mGluR), в частности mGluR2. Таким образом, соединения по настоящему изобретению пригодны для использования в качестве фармацевтических средств, в особенности, при лечении и (или) для предотвращения различных заболеваний, включая заболевания, связанные с центральной нервной системой.

Описание известного уровня техники

В последние годы велись активные исследования роли L-глутамата, который является наиболее распространенным нейротрансмиттером в центральной нервной системе (ЦНС). Точнее говоря, L-глутамат опосредует основные каналы возбуждения у млекопитающих, а потому называется моторной аминокислотой (EAA). При этом рецепторы, которые реагируют на глутамат, известны под названием моторных аминокислотных рецепторов (рецепторов EAA). На основании недавно проведенных обширных исследований можно сделать вывод о большой физиологической значимости EAA. В частности, известно, что ЕАА играют заметную роль в нескольких физиологических процессах, в том числе, среди прочих, в долгосрочном потенцировании (обучение и память), развитии синаптической пластичности, моторном контроле, дыхании, регулировании сердечно-сосудистой функции и сенсорном восприятии. См., например, Watkins & Evans, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 21:165 (1981); Monaghan, Bridges, and Coltman, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 29:365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen and Honore, Transactions in Pharmaceutical Science, 11:25 (1990).

В общем случае рецепторы ЕАА подразделяют на два типа: 1) «ионотропные», которые напрямую связываются с открытой частью катионных каналов в клеточной мембране нейронов, и 2) «метаботропные», которые представляют собой рецепторы, связанные с G-белком (GPCR). Чрезмерное или неверное стимулирование рецепторов ЕАА приводит к повреждению нейронных клеток или их гибели по механизму, известному как экситотоксичность. Данный процесс предположительно опосредовал дегенерацию нейронов при самых различных заболеваниях. В связи с этим отмечается вновь возросший интерес к разработке новых лекарств на основе малых молекул для облегчения таких заболеваний.

Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) представляют собой семейство высокогетерогенных глутаматных рецепторов, которые связаны со множеством каналов вторичных мессенджеров. Одна из функций таких рецепторов заключается в модулировании пресинаптического выброса глутамата и постсинаптической чувствительности нейронных клеток к возбуждению глутаматом. Поэтому в литературе представлено множество сообщений о том, что агонисты и антагонисты таких рецепторов могут применяться для лечения различных заболеваний, включая острые и хронические нейродегенеративные расстройства, психозы, судороги, состояние тревожности, депрессию, мигрень, боль, расстройства сна и рвоту.

Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR), в свою очередь, подразделяются на три группы на основании гомологии рецепторов и механизмов передачи сигнала. Из их числа, по данным последних фармакологических и гистохимических исследований, группа II mGluR (mGluR2 и mGluR3) играет важнейшую роль в регулировании эмоциональных состояний. Например, было показано, что MGS0039, селективный антагонист mGluR группы II, в некоторых моделях на животных оказывает зависимое от дозы воздействие, подобное антидепрессантам. См., например, Kawashima, et al., Neurosci. Lett., 2005, 378(3):131-4.

Недавно также сообщалось о том, что участие рецепторов глутамата/N-метил-D-аспартатглутамата (NMDAR) отмечается при шизофрении. Этот факт действительно подкреплялся наблюдением того, что введение блокаторов NMDAR добровольцам приводит к психотомиметической активности, а введение пациентам, страдающим шизофренией, усугубляет ранее отмечавшиеся симптомы. Например, системное введение агонистов mGluR группы II подавляет эффекты поведения, вызванные фенилциклидином (PCP), а также повышение выброса глутамата. Также наблюдалось, что активация группы II mGluR (mGluR2 и mGluR3) уменьшает выброс глутамата из пресинаптических нервных окончаний; это свидетельствует о том, что агонисты mGluR группы II могут оказывать благоприятное воздействие при лечении шизофрении. См., например, Chavez-Noriega et al., Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2002, 1, 261-281.

Несмотря на значительный интерес к разработке лекарств на основе малых молекул, которые проявляют активность на сайтах mGluR, исследователи сталкиваются с отсутствием активных и селективных молекул. В то же время имеется множество сообщений, где подчеркивается огромный интерес к таким потенциальным терапевтическим мишеням. См., например, Sabbatini and Micheli, Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14(11):1593-1604.

Вместе с тем по-прежнему существует потребность в разработке селективных соединений для одного подтипа по другому сайту метаботропного глутаматного рецептора. Одна из недавно предложенных стратегий включает открытие аллостерических модуляторов, которые не связываются с сайтом связывания глутамата. Аллостерический модулятор действует только в том случае, если агонист (глутамат) находится в ортостерическом сайте связывания; таким образом, аллостерический модулятор будет лишь усиливать или блокировать эффекты, вызываемые наличием агониста, но сам не будет проявлять никакой активности. Считается, что такая стратегия обеспечит более высокую специфичность по отношению к желательным фармакологическим эффектам, поскольку они оказывают влияние на нормальную физиологическую активность агониста.

Кроме того, по-прежнему отмечается заметный интерес к разработке «подобных лекарству» соединений малых молекул, которые проявляют повышенную активность и модуляцию mGluR2, а также более эффективное проникновение через гематоэнцефалический барьер. Существует заинтересованность в разработке модуляторов mGluR2, которые не проявляют характерных побочных эффектов, наблюдаемых в случае типических и атипических антипсихотических соединений, например экстрапирамидальные симптомы, включая позднюю дискинезию, увеличение веса и пр. Ожидается также, что для аллостерических модуляторов, которые проявляют повышенную селективность подтипа, будет характерен более благоприятный профиль фармакологической безопасности. Помимо этого принято считать, что селективный модулятор mGluR2 будет к тому же проявлять эффективность в отношении нарушений когнитивной функции у пациентов, страдающих шизофренией, тем самым улучшая рабочую память и позитивные симптомы.

Все приведенные здесь источники включены в настоящий документ в виде ссылки во всей своей полноте.

Таким образом, целью настоящего изобретения является предоставить серию замещенных дигидро- и тетрагидрооксазолопиримидинонов, являющихся эффективными модуляторами mGluR2.

Также целью настоящего изобретения является предоставить способы получения замещенных дигидро- и тетрагидрооксазолопиримидинонов, как указано в настоящем документе.

Иные цели и другие области применения настоящего изобретения станут очевидны из подробного описания, следующего ниже.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Итак, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются соединения, представленные формулой I:

где:

обозначает одинарную или двойную связь;

p - 0 или 1;

n - целое число от 0 до 3;

X - кислород, сера или NR21, где R21 - водород или (C1-C4)алкил;

Y - кислород или сера;

R1 и R2 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, CF3, с линейной или разветвленной цепью (C1-C10)алкила, моно- или дифтор(C1-C4)алкила, моно- или дифтор(C1-C4)алкокси(C0-C4)алкила, моно- или дифтор(C1-C4)алкилсульфанил(C0-C4)алкила, моно- или дифтор(C1-C4)алкилсульфинил(C0-C4)алкила, моно- или дифтор(C1-C4)алкилсульфонил(C0-C4)алкила, (C1-C10)алкокси(C0-C4)алкила, (C1-C10)алкилсульфанил(C0-C4)алкила, (C1-C10)алкилсульфинил(C0-C4)алкила, (C1-C10)алкилсульфонил(C0-C4)алкила, (C1-C10)алкокси моно- или дифтор(C1-C4)алкила, (C1-C10)алкилсульфанил моно- или дифтор(C1-C4)алкила, (C1-C10)алкилсульфинил моно- или дифтор(C1-C4)алкила, (C1-C10)алкилсульфонил моно- или дифтор(C1-C4)алкила, (C6,C10)арил(C0-C4)алкила, (C6,C10)арил моно- или дифтор(C1-C4)алкила, (C6,C10)арил моно- или дифтор(C2-C4)алкилокси, (C6,C10)арилокси(C0-C4)алкила, (C6,C10)арилсульфанил(C0-C4)алкила, (C6,C10)арилсульфинил(C0-C4)алкила, (C6,C10)арилсульфонил(C0-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкил(C0-C4)алкила, моно- или дифтор(C3-C8)циклоалкил(C0-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкокси(C0-C4)алкила, моно- или дифтор(C3-C8)циклоалкилокси(C0-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкил моно- или дифтор (C1-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкил моно- или дифтор(C2-C4)алкилокси, (C3-C8)циклоалкилсульфанил(C0-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкилсульфинил(C0-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкилсульфонил(C0-C4)алкила, гидрокси(C1-C4)алкила, гетероарил(C0-C4)алкила, гетероарил моно- или дифтор(C1-C4)алкила, гетероарилокси(C0-C4)алкила, гетероарилокси моно- или дифтор(C2-C4)алкила, гетероарилсульфанил(C0-C4)алкила, гетероарилсульфинил(C0-C4)алкила, гетероарилсульфонил(C0-C4)алкила, насыщенного гетероциклического (C0-C4)алкила, насыщенного гетероциклического моно- или дифтор(C1-C4)алкила, насыщенного гетероциклилокси(C0-C4)алкила, насыщенного гетероциклилокси моно- или дифтор(C2-C4)алкила, насыщенного гетероциклилсульфанил(C0-C4)алкила, гетероциклилсульфинил(C0-C4)алкила, гетероциклилсульфонил(C0-C4)алкила, -CO2R22 или -CONR23R24, где R22, R23 и R24 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из водорода или (C1-C4)алкила; и где R1 и R2 могут быть далее замещены;

R3 и R4 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкила и (C6,C10)арил(C1-C4)алкила; или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо C5-C7;

R5, R6 и R7 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и (C3-C8)циклоалкила;

R8 выбирают из группы, содержащей замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил, замещенный или незамещенный инданил, замещенный или незамещенный тетралинил, замещенный или незамещенный бензоциклогептанил, замещенный или незамещенный гексагидрофторенил, замещенный или незамещенный (C3-C8)циклоалкил, замещенный или незамещенный фуранил, замещенный или незамещенный бензофуранил, замещенный или незамещенный тиофенил, замещенный или незамещенный бензотиофенил, замещенный или незамещенный индолил, замещенный или незамещенный бензотиазолил, замещенный или незамещенный тиазолил, замещенный или незамещенный пирролил, замещенный или незамещенный пиридил, замещенный или незамещенный тетрагидроизохинолинил, замещенный или незамещенный тетрагидрохинолинил, замещенный или незамещенный изохинолинил, замещенный или незамещенный хинолинил, замещенный или незамещенный тетрагидродибензофуранил и замещенный или незамещенный гексагидродибензофуранил;

где указанные заместители выбирают из группы, содержащей CF3, OCF3, галоген, CN, SF5, с линейной или разветвленной цепью (C1-C20)алкила, (C1-C4)алкилсульфонил, замещенный или незамещенный (C3-C10)циклоалкил-(CR9R10)m, замещенный или незамещенный (C6-C16)спироциклоалкил, замещенный или незамещенный (C6,C10)арил-(CR9R10)m, замещенный или незамещенный гетероарил-(CR9R10)m, замещенный или незамещенный (C6,C10)арил-(C3-C8)циклоалкил, замещенный или незамещенный (C8-C13)бициклический радикал, замещенный или незамещенный адамантил, замещенный или незамещенный инданил, замещенный или незамещенный тетралинил, замещенный или незамещенный бензоциклогептил, с линейной или разветвленной цепью (C1-C20)алкокси, замещенный или незамещенный (C3-C10)циклоалкокси, замещенный или незамещенный (C6,C10)арилокси, замещенный или незамещенный гетероарилокси, замещенный или незамещенный пиперидинил-(CR9R10)m, замещенный или незамещенный пиперазинил-(CR9R10)m, замещенный или незамещенный (C4-C7)лактам, замещенный или незамещенный тетрагидропиранил-(CR9R10)m, замещенный или незамещенный тетрагидрофуранил-(CR9R10)m, замещенный или незамещенный 1,3-диоксанил, замещенный или незамещенный 1,3-диоксоланил, (C1-C4)алкоксиэтокси, замещенный или незамещенный (C3-C8)циклоалкилоксиэтокси, замещенный или незамещенный (C6,C10)арилоксиэтокси и замещенный или незамещенный гетероарилоксиэтокси;

где m - целое число от 0 до 10;

R9 и R10 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из водорода или (C1-C4)алкила; или

R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо C3-C8;

и где указанные заместители выбирают из вышеперечисленных заместителей.

Соединение с формулой I может присутствовать в виде соли. Оно также может присутствовать в виде энантиомера, стереоизомера, таутомера или их рацемической смеси. Все названные формы являются частью настоящего изобретения.

Однако должно соблюдаться следующее условие:

когда обозначает двойную связь, X и Y - кислород, p - 1, n - 0, R1, R3, R4, R5, R6, R7 - водород и R2 - водород или метил, тогда R8 не является 2-метилфенилом; и

когда обозначает двойную связь, X и Y - кислород, p - 1, n - 0 и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 - водород, тогда R8 не является фенилом.

Более конкретно следующие соединения исключаются из настоящего изобретения:

2-(2-метил-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

5-метил-2-(2-метилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

5-метил-2-феноксиметил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он; и

2-феноксиметил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он.

Кроме того, различные осуществления настоящего изобретения, включая фармацевтические композиции, содержащие различные соединения по настоящему изобретению, а также их применение для лечения различных расстройств и (или) болезненных состояний, как указано в настоящем документе, также являются частью настоящего изобретения, подробно описываемого ниже.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемые в настоящем документе термины имеют следующие значения:

используемое в настоящем документе выражение «(C1-C4)алкил» включает метильную и этильную группы, а также линейные или разветвленные пропильную и бутильную группы. Конкретными алкильными группами являются метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная и трет-бутильная. Аналогичным образом, выражение «(C1-C10)алкил» полностью включает «(C1-C4)алкил» в соответствии с описанием, приведенным выше, а также включает линейные или разветвленные пентильную, гептильную, октильную, нонильную и децильную группы. Далее, выражение «(C1-C20)алкил» включает все возможные линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 20 атомов углерода. Следует особо отметить, что данное выражение охватывает любую возможную разветвленную алкильную группу (C1-C4), алкильную группу (C1-C10) или алкильную группу (C1-C20), известную специалистам в данной области. Производные этих выражений, такие как «(C1-4)алкокси» или «(C1-10)алкокси», «(C1-4)тиоалкил» или «(C1-C10)тиоалкил», «(C1-4)алкокси(C1-4)алкил» или «(C1-10)алкокси (C1-10)алкил», «гидрокси(C1-4)алкил» или «гидрокси(C1-10)алкил», «(C1-4)алкилкарбонил» или «(C1-10)алкилкарбонил», «(C1-4)алкоксикарбонил(C1-4)алкил», «(C1-4)алкоксикарбонил», «амино(C1-4)алкил», «(C1-4)алкиламино», «(C1-4)алкилкарбамоил(C1-6)алкил», «(C1-4)диалкилкарбамоил(C1-4)алкил», «моно- или ди(C1-4)алкиламино(C1-4)алкил», «амино(C1-4)алкилкарбонил», «дифенил(C1-4)алкил», «фенил(C1-4)алкил», «фенилкарбоил(C1-4)алкил», «фенокси(C1-4)алкил» и «(C1-C4)алкилсульфонил, следует толковать соответствующим образом. Аналогичным образом, другие производные выражения, такие как (C1-C4)алкоксиэтокси, следует толковать соответствующим образом. Еще одно производное выражение - моно- или дифтор(C1-C4)алкил означает, что один или два атома водорода замещены атомами фтора. Характерные примеры монофтор(C1-C4)алкила включают фторметил, 2-фторэт-1-ил или 1-фторэт-1-ил, 1-фтор-1-метилэт-1-ил, 2-фтор-1-метилэт-1-ил, 3-фторпроп-1-ил и им подобные. Характерные примеры дифтор(C1-C4)алкила включают дифторметил, 2,2-дифторэт-1-ил, 1,2-дифторэт-1-ил или 1,1-дифторэт-1-ил, 1,2-дифтор-1-метилэт-1-ил, 2,2-дифтор-1-метилэт-1-ил, 1,3-дифторпроп-1-ил и им подобные.

Используемое в настоящем документе выражение «(C3-C8)-циклоалкил» включает все известные циклические радикалы. Характерные примеры «циклоалкила» включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и им подобные. Производные выражения, такие как «циклоалкокси», «циклоалкилокси», «циклоалкилоксиэтокси», «циклоалкилалкил», «циклоалкиларил», «циклоалкилкарбонил», следует толковать соответствующим образом. Также следует отметить, что выражение «карбоциклическое кольцо (C5-C8)» имеет то же значение, что «(C5-C8)циклоалкил».

Используемое в настоящем документе выражение «(C1-C6)ацил» имеет такое же значение, что и «C1-C6)алканоил», которое может быть также структурно представлено как «R-CO-», где R - (C1- C3)алкил, в соответствии с приведенным в настоящем документе определением. Кроме того, (C1-C5)алкилкарбонил» имеет то же значение, что и (C1-C6)ацил. В частности, «(C1-C6)ацил» означает формильную, ацетильную или этаноильную, пропаноильную, н-бутаноильную и пр. группы. Производные выражения, такие как «(C1-C6)ацилокси» и «(C1-C6)ацилоксиалкил», следует толковать соответствующим образом.

Используемое в настоящем документе выражение «(C4-C7)лактам» включает все известные циклические амиды. Характерные примеры «(C4-C7)лактама» включают азетидин-2-он, пирролидин-2-он, пиперидин-2-он и азепан-2-он.

Используемое здесь выражение «(C1-C6)-перфторалкил» означает, что все атомы водорода в указанной алкильной группе замещены атомами фтора. Наглядными примерами являются трифторметильная и пентафторэтильная, а также линейные или разветвленные гептафторпропильная, нонафторбутильная, ундекафторпентильная и тридекафторгексильная группы. Производное выражение «(C1-C6)перфторалкокси» следует толковать соответствующим образом.

Используемое здесь выражение «моно- или дифтор(C1-C4)алкил» означает, что любая алкильная группа замещается одним или двумя атомами фтора. Соответствующие примеры включают без ограничения фторметил, 1-фторэтил, 1-фторпропил, 1,1- или 1,2-дифторэтил, 1,1-, 1,2- или 1,3-дифторпропил, 1,1-, 1,2-, 1,3- или 1,4-дифторбутил и т.д. Производные выражения «моно- или дифтор(C1-C4)алкокси(C0-C4)алкил, моно- или дифтор(C1-C4)алкилсульфанил(C0-C4)алкил, моно- или дифтор(C1-C4)алкилсульфинил(C0-C4)алкил, моно- или дифтор(C1-C4)алкилсульфонил(C0-C4)алкил» следует толковать соответствующим образом. Однако в подобных ситуациях положение атома фтора действительно приобретает особое значение. Обычно предпочтительно, чтобы при углероде, соседствующем с кислородом, серой, сульфинильной или сульфонильной группой, не было атома фтора. Поэтому, например, в случае, когда исходной группой является моно- или дифторэтоксиметильная, предпочтительные примеры включают только 2-фторэтоксиметильную или 2,2-дифторэтоксиметильную группы и им подобные.

Используемое в настоящем документе выражение моно- или дифтор(C3-C8)циклоалкил означает, что один или два атома водорода замещены атомами фтора. Характерные примеры включают фторциклогексил, 1,2-, 2,2- или 1,3-дифторциклогексил, фторциклопентил, 1,2-, 2,2- или 1,3-дифторциклопентил и т. п.

Используемое в настоящем документе выражение «(C6,C10)арил» означает замещенный или незамещенный фенил или нафтил. Конкретные примеры замещенного фенила или нафтила включают o-, п-, м-толил, 1,2-, 1,3-, 1,4-ксилил, 1-метилнафтил, 2-метилнафтил и т.д. «Замещенный фенил» или «замещенный нафтил» также включает любые возможные заместители, далее определяемые в настоящем документе, или хорошо известные специалистам. Производные выражения «(C6,C10)арилокси» и «(C6,C10)арилоксиэтокси» следует толковать соответствующим образом.

Используемое в настоящем документе выражение «(C6,C10)арил(C1-C4)алкил» означает, что (C6,C10)арил, определяемый в настоящем документе, присоединен к (C1-C4)алкилу, в соответствии с приведенным в настоящем документе определением. Характерными примерами являются бензил, фенилэтил, 2-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил и им подобные. Аналогичным образом, еще одно производное выражение «(C6,C10)арил(C3-C8)циклоалкил следует толковать соответствующим образом. Характерными примерами указанного выражения являются без ограничения фенилциклопропил, 1-нафтилциклопропил, фенилциклогексил, 2-нафтилциклопентил и им подобные.

Используемое в настоящем документе выражение «гетероарил» включает все известные ароматические радикалы, содержащие гетероатом. К характерным 5-членным гетероарильным радикалам относятся фуранил, тиенил или тиофенил, пирролил, изопирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил и им подобные. К характерным 6-членным гетероарильным радикалам относятся пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и им подобные радикалы. К характерным примерам бициклических гетероарильных радикалов относятся бензофуранил, бензотиофенил, индолил, хинолинил, изохинолинил, циннолил, бензимидазолил, индазолил, фуропиридил, тиенопиридил и им подобные радикалы. Производные выражения «гетероарилокси» и «гетероарилоксиэтокси» следует толковать соответствующим образом.

Используемое в настоящем документе выражение «гетероцикл» или «насыщенный гетероцикл» включает все известные циклические радикалы, содержащие восстановленный гетероатом. К характерным 5-членным гетероциклическим радикалам относятся тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, 2-тиазолинил, тетрагидротиазолил, тетрагидрооксазолил и им подобные. К типичным 6-членным гетероциклическим радикалам относятся пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиранил, 1,3-диоксанил, тиоморфолинил и им подобные. Различные другие гетероциклические радикалы включают без ограничений азиридинил, азепанил, диазепанил, диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил и триазоканил и им подобные.

Используемое в настоящем документе выражение «(C6-C13)бициклический радикал» включает все известные бициклические радикалы. К характерным примерам «бициклических» радикалов относятся без ограничения бицикло[2.1.1]гексан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[3.2.1]октан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[3.3.2]декан, бицикло[4.3.1]декан, бицикло[4.4.1]ундекан, бицикло[5.4.1]додекан и им подобные. Производные выражения, такие как «бициклоалкокси», «бициклоалкилалкил», «бициклоалкиларил», «бициклоалкилкарбонил», следует толковать соответствующим образом.

«Галоген» (или «гало-») означает хлор-, фтор-, бром- или иод-.

Используемый в настоящем документе термин «пациент» означает теплокровное животное, например крыс, мышей, собак, кошек, морских свинок и приматов, например людей.

Используемое в настоящем документе выражение «фармацевтически приемлемый носитель» обозначает нетоксичный растворитель, диспергатор, наполнитель, вспомогательное или другое вещество, которое смешивают с соединением, составляющим предмет настоящего изобретения, чтобы образовать лекарственный препарат, то есть лекарственную форму, которую можно вводить пациенту. Одним из примеров такого носителя является фармацевтически приемлемое масло, обычно используемое для парентерального введения.

Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые соли» означает, что соли соединений по настоящему изобретению могут использоваться в лекарственных препаратах. Вместе с тем и другие соли могут быть полезны в приготовлении соединений в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемых солей. К подходящим фармацевтически приемлемым солям соединений по настоящему изобретению относятся соли, образованные при добавлении кислот, которые могут получаться, например, при смешении раствора соединения в соответствии с настоящим изобретением с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, например соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, гидроксималеиновой кислоты, яблочной кислоты, аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, уксусной кислоты, салициловой кислоты, коричной кислоты, 2-феноксибензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, бензойной кислоты, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, угольной кислоты или фосфорной кислоты. Могут также получаться кислые соли металлов, например моногидроортофосфат натрия и гидросульфат калия. Кроме того, получаемые таким образом соли могут представлять собой моно- или дизамещенные кислые соли и могут быть в значительной степени обезвоженными или существовать в форме гидратов. Более того, если соединения по настоящему изобретению включают кислотную функцию, то к подходящим фармацевтически приемлемым их солям могут быть отнесены соли щелочных металлов, например соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния, и соли, образованными подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли.

Используемый в настоящем документе термин «пролекарство» имеет общепринятое значение в данной области знаний. Одно такое определение включает фармакологически неактивное химическое вещество, которое, метаболизируясь или химически преобразуясь под воздействием билогической системы, такой как система млекопитающих, конвертируется в фармакологически активное вещество.

Выражение «стереоизомеры» является общим термином, используемым для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только пространственной ориентацией своих атомов. К ним, как правило, относятся зеркальные изомеры, которые обычно существуют при наличии по крайней мере одного центра асимметрии (энантиомеры). Если соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, обладают двумя или более центрами асимметрии, они могут также существовать в форме диастереоизомеров, кроме того, некоторые индивидуальные молекулы могут существовать в форме геометрических изомеров (цис/транс). Аналогичным образом, соединения по настоящему изобретению могут существовать в смеси двух или более структурно различающихся форм, которые находятся в состоянии быстрого равновесия, обычно известных как таутомеры. К характерным примерам таутомеров относятся кетоенольные таутомеры, фенолкетонные таутомеры, нитрозооксимные таутомеры, иминоэнаминовые таутомеры и пр. Следует понимать, что все подобные изомеры и их смеси в любой пропорции попадают в сферу охвата настоящего изобретения.

Используемый в настоящем документе термин «сольват» означает агрегат, состоящий из иона или молекулы растворенного вещества с одной или несколькими молекулами растворителя. Аналогичным образом, «гидрат» означает агрегат, состоящий из иона или молекулы растворенного вещества с одной или несколькими молекулами воды.

В широком смысле предполагается, что термин «замещенный» включает все допустимые заместители органических соединений. В приведенном в настоящем документе ряде конкретных осуществлений термин «замещенный» означает замещенный одним или несколькими заместителями, которые независимым образом выбирают из группы, включающей (C1-C20)алкил, (C2-C6)алкенил, (C1-C6)перфторалкил, фенил, гидрокси, -CO2H, эфир, амид, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)тиоалкил, (C1-C6)перфторалкокси, -NH2, Cl, Br, I, F, CN, SF5, -NH-низший алкил и -N(низший алкил)2, если не указано иное. Вместе с тем в указанных осуществлениях может также использоваться любой другой из подходящих заместителей, известных специалистам.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, эффективное для лечения названного заболевания, расстройства или нарушения.

Термин «лечение» означает:

(i) профилактику заболевания, расстройства или нарушения у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, расстройству и/или нарушению, однако его наличие еще не было диагностировано;

(ii) подавление заболевания, расстройства или нарушения, то есть замедление его развития; или

(iii) устранение заболевания, расстройства или нарушения, то есть регрессия заболевания, расстройства и/или нарушения.

Итак, в соответствии с настоящим изобретением предлагается соединение с формулой I:

где:

обозначает одинарную или двойную связь;

p - 0 или 1;

n - целое число от 0 до 3;

X - кислород, сера или NR21, где R21 - водород или (C1-C4)-алкил;

Y - кислород или сера;

R1 и R2 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, CF3, линейной или разветвленной цепи (C1-C10)алкила, моно- или дифтор(C1-C4)алкила, моно- или дифтор(C1-C4)алкокси(C0-C4)алкила, моно- или дифтор(C1-C4)алкилсульфанил(C0-C4)алкила, моно- или дифтор(C1-C4)алкилсульфинил(C0-C4)алкила, моно- или дифтор(C1-C4)алкилсульфонил(C0-C4)алкила, (C1-C10)алкокси(C0-C4)алкила, (C1-C10)алкилсульфанил(C0-C4)алкила, (C1-C10)алкилсульфинил(C0-C4)алкила, (C1-C10)алкилсульфонил(C0-C4)алкила, (C1-C10)алкокси моно- или дифтор(C1-C4)алкила, (C1-C10)алкилсульфанила моно- или дифтор(C1-C4)алкила, (C1-C10)алкилсульфинила моно- или дифтор(C1-C4)алкила, (C1-C10)алкилсульфонила моно- или дифтор(C1-C4)алкил, (C6,C10)арил(C0-C4)алкила, (C6,C10)арил моно- или дифтор(C1-C4)алкила, (C6,C10)арил моно- или дифтор(C2-C4)алкилокси, (C6,C10)арилокси(C0-C4)алкила, (C6,C10)арилсульфанил(C0-C4)алкила, (C6,C10)арилсульфинил(C0-C4)алкила, (C6,C10)арилсульфонил(C0-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкил(C0-C4)алкила, моно- или дифтор(C3-C8)циклоалкил(C0-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкокси(C0-C4)алкила, моно- или дифтор(C3-C8)циклоалкилокси(C0-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкил моно- или дифтор(C1-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкил моно- или дифтор(C2-C4)алкилокси, (C3-C8)циклоалкилсульфанил(C0-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкилсульфинил(C0-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкилсульфонил(C0-C4)алкила, гидрокси(C1-C4)алкила, гетероарил(C0-C4)алкила, гетероарил моно- или дифтор(C1-C4)алкила, гетероарилокси(C0-C4)алкила, гетероарилокси моно- или дифтор(C2-C4)алкила, гетероарилсульфанил(C0-C4)алкила, гетероарилсульфинил(C0-C4)алкила, гетероарилсульфонил(C0-C4)алкила, насыщенного гетероциклического (C0-C4)алкила, насыщенного гетероциклического моно- или дифтор(C1-C4)алкила, насыщенного гетероциклилокси(C0-C4)алкила, насыщенного гетероциклилокси моно- или дифтор(C2-C4)алкила, насыщенного гетероциклилсульфанил(C0-C4)алкила, гетероциклилсульфинил(C0-C4)алкила, гетероциклилсульфонил(C0-C4)алкила, -CO2R22 или -CONR23R24, где R22, R23 и R24 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из водорода или (C1-C4)алкила; и где R1 и R2 могут быть далее замещены;

R3 и R4 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкила и (C6,C10)арил(C1-C4)алкила; или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо C5-C7;

R5, R6 и R7 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и (C3-C8)циклоалкила;

R8 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного нафтила, замещенного или незамещенного инданила, замещенного или незамещенного тетралинила, замещенного или незамещенного бензоциклогептанила, замещенного или незамещенного гексагидрофторенила, замещенного или незамещенного (C3-C8)циклоалкила, замещенного или незамещенного фуранила, замещенного или незамещенного бензофуранила, замещенного или незамещенного тиофенила, замещенного или незамещенного бензотиофенила, замещенного или незамещенного индолила, замещенного или незамещенного бензотиазолила, замещенного или незамещенного тиазолила, замещенного или незамещенного пирролила, замещенного или незамещенного пиридила, замещенного или незамещенного тетрагидроизохинолинила, замещенного или незамещенного тетрагидрохинолинила, замещенного или незамещенного изохинолинила, замещенного или незамещенного хинолинила, замещенного или незамещенного тетрагидродибензофуранила и замещенного или незамещенного гексагидродибензофуранила;

где указанные заместители выбирают из группы, состоящей из CF3, OCF3, галогена, CN, SF5, линейной или разветвленной цепи (C1-C20)алкила, (C1-C4)алкилсульфонила, замещенного или незамещенного (C3-C10)циклоалкил-(CR9R10)m, замещенного или незамещенного (C6-C16)спироциклоалкила, замещенного или незамещенного (C6,C10)арил-(CR9R10)m, замещенного или незамещенного гетероарил-(CR9R10)m, замещенного или незамещенного (C6,C10)арил-(C3-C8)циклоалкила, замещенного или незамещенного (C8-C13)бициклического радикала, замещенного или незамещенного адамантила, замещенного или незамещенного инданила, замещенного или незамещенного тетралинила, замещенного или незамещенного бензоциклогептила, линейной или разветвленной цепи (C1-C20)алкокси, замещенного или незамещенного (C3-C10)циклоалкокси, замещенного или незамещенного (C6,C10)арилокси, замещенного или незамещенного гетероарилокси, замещенного или незамещенного пиперидинил-(CR9R10)m, замещенного или незамещенный пиперазинил(CR9R10)m, замещенного или незамещенного (C4-C7)лактам, замещенного или незамещенного тетрагидропиранил-(CR9R10)m, замещенного или незамещенного тетрагидрофуранил-(CR9R10)m, замещенного или незамещенного 1,3-диоксанила, замещенного или незамещенного 1,3-диоксоланила, (C1-C4)алкоксиэтокси, замещенного или незамещенного (C3-C8)циклоалкилоксиэтокси, замещенного или незамещенного (C6,C10)арилоксиэтокси и замещенного или незамещенного гетероарилоксиэтокси;

где m - целое число от 0 до 10;

R9 и R10 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из водорода или (C1-C4)алкила; или

R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо C3-C8;

и где указанные заместители выбирают из вышеперечисленных заместителей.

Соединение с формулой I может присутствовать в виде соли. Оно также может присутствовать в виде энантиомера, стереоизомера, таутомера или их рацемической смеси. Все названные формы являются частью настоящего изобретения:

Однако должно соблюдаться следующее условие:

когда обозначает двойную связь, X и Y - кислород, p - 1, n - 0, R1, R3, R4, R5, R6, R7 - водород и R2 - водород или метил, тогда R8 не является 2-метилфенилом;

когда обозначает двойную связь, X и Y - кислород, p - 1, n - 0 и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 - водород, тогда R8 не является фенилом; и

когда обозначает одинарную связь, X и Y - кислород, p - 1, n - 0, R1, R3, R4, R5, R6, R7 - водород и R2 - водород или метил, тогда R8 не является фенилом;

Более конкретно следующие соединения исключаются из настоящего изобретения:

2-(2-метилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

5-метил-2-(2-метилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

5-метил-2-феноксиметил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он; и

2-феноксиметил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он.

Соединения, исключаемые из настоящего изобретения, уже описаны ранее. Так, в работе Forfar et. al., J. Heterocyclic Chem., 38, 823-827 (2001) представлены два из исключенных выше соединения. Еще три исключенных соединения представлены в Forfar et. al., Arch. Pharm. (Weinheim), 323, 905-909 (1990). Оба указанные источника включаются в настоящий документ полностью в силу ссылки на них.

Как было также отмечено выше, различные заместители, определенные для формулы (I), могут быть далее замещены любым общепринятым в данной области заместителем, некоторые из которых в общем виде описаны в настоящем документе и некоторые из специфических заместителей перечислены при помощи конкретных примеров. Более конкретно различные R1 и R2, описанные в настоящем документе, могут быть далее замещены одним или несколькими заместителями, как описано в настоящем документе.

В одном осуществлении настоящего изобретения соединение формулы (I) по настоящему изобретению включает следующие заместители:

обозначает двойную связь;

p - 1;

n - 0;

X и Y - кислород;

R1 и R2 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из водорода, CF3, линейного или разветвленного (C1-C10)алкила, моно- или дифтор(C1-C4)алкила, моно- или дифтор(C1-C4)алкокси(C0-C4)алкила, (C1-C10)алкокси(C0-C4)алкила, (C6,C10)арила, (C6,C10)арил(C1-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкил(C0-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкокси(C0-C4)алкила, гидрокси(C1-C4)алкила или CO2C2H5;

R3, R4 и R5 - водород;

R8 выбирают из группы, содержащей замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный инданил, замещенный или незамещенный тетралинил, замещенный или незамещенный бензоциклогептанил, замещенный или незамещенный гексагидрофторенил и замещенный или незамещенный циклогексил;

где указанные заместители выбирают из группы, содержащей CF3, OCF3, SF5, фтор, хлор, бром, CN, с линейной или разветвленной цепью (C1-C20)алкила, замещенный или незамещенный (C3-C10)циклоалкил-(CR9R10)m, замещенный или незамещенный (C6,C10)арил-(CR9R10)m, замещенный или незамещенный (C6,C10)арил-(C3-C8)циклоалкил, замещенный или незамещенный (C8-C13) бициклический радикал, замещенный или незамещенный адамантил, замещенный или незамещенный инданил, замещенный или незамещенный тетралинил, замещенный или незамещенный бензоциклогептил, с линейной или разветвленной цепью (C1-C20)алкокси, замещенный или незамещенный (C3-C10)циклоалкокси, замещенный или незамещенный (C6,C10)арилокси, замещенный или незамещенный гетероарилокси и замещенный или незамещенный тетрагидропиранил-(CR9R10)m;

где m - целое число от 0 до 2;

R9 и R10 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из водорода или (C1-C4)алкила; или

R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное кольцо C3-C8;

Как отмечено выше, заместителями группы R8 могут быть любые из подходящих заместителей, общепринятых в данной области, включая специфические группы, указанные выше для R8. Далее, данное осуществление настоящего изобретения включает соединение формулы (I) в виде соли, а также может присутствовать в любой стереоизомерической форме, включая его энантиомер, стереоизомер, таутомер или рацемическую смесь.

В еще одном осуществлении соединение по настоящему изобретению может быть представлено формулой II:

где:

обозначает одинарную или двойную связь;

R1 и R2 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из водорода, CF3, линейного или разветвленного (C1-C10)алкила, моно- или дифтор(C1-C4)алкила, моно- или дифтор(C1-C4)алкокси(C0-C4)алкила, (C1-C10)алкокси(C0-C4)алкила, (C6,C10)арила, (C6,C10)арил(C1-C4)алкила, фенилсульфанил(C0-C4)алкила, фенилсульфинил(C0-C4)алкила, фенилсульфонил(C0-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкил(C0-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкокси(C0-C4)алкила, гидрокси(C1-C4)алкила или CO2C2H5;

R11 и R12 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, CF3, OCF3, SF5, фтора, хлора, брома, CN, линейной или разветвленной цепи (C1-C20)алкила, замещенного или незамещенного (C3-C10)циклоалкил-(CR9R10)m, замещенного или незамещенного (C6,C10)арил-(CR9R10)m, замещенного или незамещенного (C6,C10)арил-(C3-C8)циклоалкила, замещенного или незамещенного (C8-C13)бициклического радикала, замещенного или незамещенного адамантила, замещенного или незамещенного инданила, замещенного или незамещенного тетралинила, замещенного или незамещенного бензоциклогептила, с линейной или разветвленной цепью (C1-C20)алкокси, замещенного или незамещенного (C3-C10)циклоалкокси, замещенного или незамещенного тетрагидропиранил-(CR9R10)m, замещенного или незамещенного (C6,C10)арилокси и замещенного или незамещенного гетероарилокси;

где m - 0 или 1;

R9 и R10 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из водорода или (C1-C4)алкила;

И здесь заместителями некоторых групп, указанных для R11 и R12, могут быть такие же, что указаны для R11 и R12, а также могут использоваться любые другие из подходящих заместителей, общепринятых в данной области, как описано в настоящем документе. Например, указанные заместители выбирают из группы, состоящей из галогена, линейной или разветвленной цепи (C1-C10)алкила, фенила, инданила и имидазолила. Соединение формулы (II) может присутствовать в виде соли. Настоящее изобретение также включает энантиомер, стереоизомер, таутомер или рацемическую смесь соединения формулы (II).

В качестве конкретных примеров соединения формулы (II) можно привести без ограничений следующие соединения:

2-(4-изопропилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(3-трет-бутилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-трет-бутилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-[4-(1,1-диметилпропил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(3,4-диметилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-изопропил-3-метилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-трет-бутил-2-метилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(2,4-ди-трет-бутилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-[4-(1-метил-1-фенилэтил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-[4-(1-фенилэтил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-[2-хлор-4-(1,1-диметилпропил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-бромфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-хлорфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-фторфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(3,4-дихлорфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(3,4-дифторфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-хлор-4-(7-оксо-2,3-дигидро-7H-оксазоло[3,2-a]пиримидин-2-илметокси)-бензонитрил;

2-(4-трифторметилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(3-трифторметоксифеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-трифторметоксифеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(3,4-диметоксифеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-циклопентилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-метил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-этил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-трифторметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-[4-(4,4-диметилциклогексил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-[4-(3,3-диметилциклогексил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-[4-(4-трет-бутилциклогексил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(бифенил-4-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-[4-тетрагидропиран-4-ил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-индан-1-илфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-трицикло[3.3.1.13,7]декан-2-илфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-имидазол-1-илфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-(1-фенил)-циклогексил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-трет-бутилфеноксиметил)-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-метилсульфанил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-6-бензолсульфонил-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

6-бензолсульфонил-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-метансульфонил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-метансульфинил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-фенилсульфанилметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-5-бензолсульфонилметил-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он; и

2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-этансульфонилметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

Все перечисленные выше соединения также могут присутствовать в виде соли или ее энантиомера, стереоизомера, таутомера или рацемической смеси, являясь частью настоящего изобретения.

Более конкретно следующие соединения перечислены как соединения формулы (II):

2-[4-(1,1-диметилпропил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-изопропил-3-метилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-[4-(1-метил-1-фенилэтил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-[4-(1-фенилэтил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-циклопентилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-метил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-этил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-трифторметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-[4-(4,4-диметилциклогексил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-[4-(4-трет-бутилциклогексил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-индан-1-илфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексил-3,5-диметилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-[3-метил-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-изопропил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-(2-метоксиэтил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5,6-диэтил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-фенилсульфанил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-гидроксиметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-5-циклогексил-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он; и

(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-(2-гидроксиэтил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4'-пропилбифенил-4-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(2',3'-диметилбифенил-4-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4'-трет-бутилбифенил-4-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4'-этоксибифенил-4-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(2'-хлорбифенил-4-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-этилсульфанилметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-трет-бутилфеноксиметил)-6-этил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-5-фторметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-трет-бутилфеноксиметил)-5-метоксиметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-трет-бутилфеноксиметил)-5-фторметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-трет-бутил-феноксиметил)-5-этил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2-метил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он.

Как было отмечено выше, любое из перечисленных выше соединений может присутствовать в виде соли или его энантиомера, стереоизомера, таутомера или рацемической смеси, являясь частью настоящего изобретения.

В другом осуществлении, как, например, стереоспецифические изомеры, могут быть названы следующие соединения, охватываемые соединением формулы (II):

2(S)-(4-бромфеноксиметил)-2,3(S)-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2(S)-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2(S)-(4-трет-бутилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-[4-(4-трифторметилфенокси)-бензилокси]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2(S)-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-этил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексил-3-метилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-[4-(3,3-диметилциклогексил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-[4-(4,4-дифторциклогексил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-феноксифеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-трет-бутилоксифеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-5-этил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(2S,6R)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-метил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(2S,6S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-метил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-метил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(2S,6R)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-этил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(2S,6S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-этил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-[4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-пропил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-фенил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-[4-(4-трет-бутилфенокси)-феноксиметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

Этиловый эфир (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-7-оксо-2,3-дигидро-7H-оксазоло[3,2-a]пиримидин-5-карбоновой кислоты;

(S)-2-[4-(4-циклогексилфенокси)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-этил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-5-этил-2-[4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-пентафторид серы-бензилоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-5-этил-2-[4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексил-3-изопропилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексил-3-этилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-циклопропил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-5-н-бутил-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-циклопентил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-изобутил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-фторметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-метоксиметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-(1-фтор-1-метилэтил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-5-фторметил-2-[4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-5-метоксиметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-5-метил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-5-бутил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-5-циклопентил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-5-метил-2-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-5-этил-2-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-5-фторметил-2-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-5-метоксиметил-2-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-этоксиметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-[4-(4-изопропилфенокси)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-5-циклопропил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-5-изобутил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-этокси-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

Здесь также все вышеперечисленные соединения могут присутствовать в виде соли, как описано в настоящем документе, и все они являются частью настоящего изобретения.

В другом осуществлении среди других конкретных примеров стереоспецифических изомеров в рамках соединения формулы (II) могут быть названы без ограничения следующие:

2(R)-(4-бромфеноксиметил)-2,3(R)-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2(R)-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2(R)-(4-трет-бутилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он; и

2(R)-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он.

Здесь также все указанные соединения могут присутствовать в виде различных солей, как описано в настоящем документе, и все эти соли являются частью настоящего изобретения.

В еще одном осуществлении соединение по настоящему изобретению может быть представлено формулой III:

где:

обозначает двойную связь;

R2 - водород, CF3, линейный или разветвленный (C1-C10)алкил, (C6,C10)арил или (C6,C10)арил(C1-C4)алкил;

если R13 присоединено к ароматическому кольцу, тогда

R13 - водород, CF3, OCF3, фтор, хлор, бром, (C1-C4)алкил, (C3-C6)циклоалкил или (C1-C4)алкокси;

если R13 и R14 присоединены к насыщенному кольцу, тогда

R13 и R14 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из водорода, (C1-C4)алкила или фенил-(CR9R10)m; или

R13 и R14 вместе с атомом углерода или атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо C3-C6; и

где m - 0 или 1;

R9 и R10 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из водорода или (C1-C4)алкила.

Как отмечено выше, заместителями некоторых групп, указанных для R13 и R14, могут быть такие же, что указаны для R13 и R14, а также могут использоваться любые другие из подходящих заместителей, общепринятых в данной области, как описано в настоящем документе. Например, указанные заместители выбирают из группы, содержащей галоген, с линейной или разветвленной цепью (C1-C10)алкила и фенил. Соединение формулы (III) также может присутствовать в виде соли. Соединение формулы (III) также может присутствовать в форме специфического энантиомера, стереоизомера, таутомера или рацемической смеси, причем все такие формы являются частью настоящего изобретения.

В качестве конкретного примера соединения формулы (III) можно привести без ограничений следующее соединение:

2-(индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он.

Указанное соединение может присутствовать в виде соли или энантиомера, стереоизомера, таутомера или их рацемической смеси.

В еще одном осуществлении настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению может быть представлено формулой IV:

где:

обозначает двойную связь;

R2 - водород, CF3, линейный или разветвленный (C1-C10)алкил, (C6,C10)арил или (C6,C10)арил(C1-C4)алкил;

если R13 присоединено к ароматическому кольцу, тогда

R13 - водород, CF3, OCF3, фтор, хлор, бром, (C1-C4)алкил, (C3-C6)циклоалкил или (C1-C4)алкокси;

если R13 и R14 присоединены к насыщенному кольцу, тогда

R13 и R14 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из водорода, (C1-C4)алкила или фенил-(CR9R10)m; или

R13 и R14 вместе с атомом углерода или атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо C3-C6; и

где m - 0 или 1;

R9 и R10 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из водорода или (C1-C4)алкила.

Заместителями некоторых групп, указанных для R13 и R14, могут быть такие же, что указаны для R13 и R14, а также могут использоваться любые другие из подходящих заместителей, общепринятых в данной области, как описано в настоящем документе. Например, указанные заместители выбирают из группы, содержащей галоген, с линейной или разветвленной цепью (C1-C10)алкила и фенил. Соединение формулы (IV) также может присутствовать в виде соли. Соединение формулы (IV) также может присутствовать в форме специфического энантиомера, стереоизомера, таутомера или рацемической смеси, причем все такие формы являются частью настоящего изобретения.

В качестве конкретного примера соединения формулы (IV) можно привести без ограничений следующее соединение:

2-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он.

Указанное соединение может присутствовать в виде соли или энантиомера, стереоизомера, таутомера или их рацемической смеси.

В еще одном осуществлении соединение по настоящему изобретению может быть представлено формулой V:

где:

обозначает двойную связь;

R2 - водород, CF3, линейный или разветвленный (C1-C10)алкил, (C6,C10)арил или (C6,C10)арил(C1-C4)алкил;

если R13 присоединено к ароматическому кольцу, тогда

R13 - водород, CF3, OCF3, фтор, хлор, бром, (C1-C4)алкил, (C3-C6)циклоалкил или (C1-C4)алкокси;

если R13 и R14 присоединены к насыщенному кольцу, тогда

R13 и R14 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из водорода, (C1-C4)алкила или фенил-(CR9R10)m; или

R13 и R14 вместе с атомом углерода или атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо C3-C6; и

где m - 0 или 1;

R9 и R10 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из водорода или (C1-C4)алкила.

Заместителями некоторых групп, указанных для R13 и R14, могут быть такие же, что указаны для R13 и R14, а также могут использоваться любые другие из подходящих заместителей, общепринятых в данной области, как описано в настоящем документе. Например, указанные заместители выбирают из группы, содержащей галоген, с линейной или разветвленной цепью (C1-C10)алкила и фенил. Соединение формулы (V) также может присутствовать в виде соли. Соединение формулы (V) также может присутствовать в форме специфического энантиомера, стереоизомера, таутомера или рацемической смеси, причем все такие формы являются частью настоящего изобретения.

В одном осуществлении соединение по настоящему изобретению представлено формулой VI:

где:

обозначает двойную связь;

R2 - водород, CF3, линейный или разветвленный (C1-C10)алкил, (C6,C10)арил или (C6,C10)арил(C1-C4)алкил;

R15 и R16 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, линейной или разветвленной цепи (C1-C20)алкила, замещенного или незамещенного (C3-C10)циклоалкил-(CR9R10)m, замещенного или незамещенного (C6,C10)арил-(CR9R10)m, замещенного или незамещенного (C8-C13)бициклического радикала, замещенного или незамещенного адамантила, замещенного или незамещенного инданила, замещенного или незамещенного тетралинила, замещенного или незамещенного бензоциклогептила, линейной или разветвленной цепи (C1-C20)алкокси, замещенного или незамещенного пиперидинил-(CR9R10)m, замещенного или незамещенного пиперазинил-(CR9R10)m, замещенного или незамещенного (C6,C10)арилокси и замещенного или незамещенного гетероарилокси; и

где m - 0 или 1;

R9 и R10 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из водорода или (C1-C4)алкила.

Заместителями некоторых групп, указанных для R15 и R16, могут быть такие же, что указаны для R15 и R16, а также могут использоваться любые другие из подходящих заместителей, общепринятых в данной области, как описано в настоящем документе. Например, указанные заместители выбирают из группы, состоящей из галогена, линейной или разветвленной цепи (C1-C10)алкила и фенила. Соединение формулы (VI) также может присутствовать в виде соли. Соединение формулы (VI) также может присутствовать в форме специфического энантиомера, стереоизомера, таутомера или рацемической смеси, причем все такие формы являются частью настоящего изобретения.

В качестве конкретного примера соединения формулы (VI) можно привести без ограничений следующее соединение:

2-(4-трет-бутилциклогексилоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он.

Указанное соединение может присутствовать в виде соли или энантиомера, стереоизомера, таутомера или их рацемической смеси.

В одном осуществлении соединение по настоящему изобретению представлено формулой VII:

где:

обозначает двойную связь;

R2 - водород, CF3, линейный или разветвленный (C1-C10)алкил, (C6,C10)арил или (C6,C10)арил(C1-C4)алкил;

если R13 присоединено к ароматическому кольцу, тогда

R13 - водород, CF3, OCF3, фтор, хлор, бром, (C1-C4)алкил, (C3-C6)циклоалкил или (C1-C4)алкокси;

если R13 присоединено к насыщенному кольцу, тогда

R13 выбирают из водорода, (C1-C4)алкила или фенил-(CR9R10)m; и

где m - 0 или 1;

R9 и R10 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из водорода или (C1-C4)алкила; и

R17, R18, R19 и R20 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из водорода или (C1-C4)алкила.

Соединение формулы (VII) также может присутствовать в виде соли. Соединение формулы (VII) также может присутствовать в форме специфического энантиомера, стереоизомера, таутомера или рацемической смеси, причем все такие формы являются частью настоящего изобретения.

В качестве конкретного примера соединения формулы (VII) можно привести без ограничений следующие соединения:

(S)-2-(5,6,7,8,8a,9-гексагидро-4bH-фторен-2-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он; и

(S)-2-(5,6,7,8,8a,9-гексагидро-4bH-фторен-2-феноксиметил)-5-этил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он.

Указанные соединения могут присутствовать в виде соли или энантиомера, стереоизомера, таутомера или их рацемической смеси.

В еще одном осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) имеет следующие заместители:

обозначает двойную связь;

p - 1;

n - 0;

X и Y - кислород;

R1, R3, R4 и R5 - водород;

R2 - водород, CF3, линейный или разветвленный (C1-C10)алкил, (C6,C10)арил или (C6,C10)арил(C1-C4)-алкил;

R8 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фуранила, замещенного или незамещенного бензофуранила, замещенного или незамещенного тиофенила, замещенного или незамещенного бензотиофенила, замещенного или незамещенного индолила, замещенного или незамещенного бензотиазолила, замещенного или незамещенного тиазолила, замещенного или незамещенного пирролила, замещенного или незамещенного пиридила, замещенного или незамещенного тетрагидроизохинолинила, замещенного или незамещенного тетрагидрохинолинила, замещенного или незамещенного изохинолинила, замещенного или незамещенного хинолинила, замещенного или незамещенного тетрагидродибензофуранила и замещенного или незамещенного гексагидродибензофуранила;

где указанные заместители выбирают из группы, состоящей из CF3, OCF3, фтора, хлора, брома, CN, линейной или разветвленной цепи (C1-C20)алкила, (C1-C4)алкилсульфонила, замещенного или незамещенного (C3-C10)циклоалкил-(CR9R10)m, замещенного или незамещенного (C6,C10)арил(CR9R10)m, замещенного или незамещенного (C6,C10)арил-(C3-C8)циклоалкила, замещенного или незамещенного (C8-C13)бициклического радикала, замещенного или незамещенного адамантила, замещенного или незамещенного инданила, замещенного или незамещенного тетралинила, замещенного или незамещенного бензоциклогептила, линейной или разветвленной цепи (C1-C20)алкокси, замещенного или незамещенного (C6,C10)арилокси, замещенного или незамещенного гетероарилокси, замещенного или незамещенного пиперидинил-(CR9R10)m, замещенного или незамещенного пиперазинил-(CR9R10)m и замещенного или незамещенного тетрагидропиранил-(CR9R10)m;

где m - 0 или 1;

R9 и R10 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из водорода или (C1-C4)алкила; или

R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное кольцо C3-C8;

Соединение формулы (I) настоящего осуществления также может присутствовать в виде соли. Соединение формулы (I) настоящего осуществления также может присутствовать в форме специфического энантиомера, стереоизомера, таутомера или рацемической смеси, причем все такие формы являются частью настоящего изобретения.

В качестве конкретных примеров соединения формулы (I) настоящего осуществления можно привести без ограничений следующие соединения:

2-(1H-индол-5-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(6-циклогексилпиридин-3-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(бензотиазол-2-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(6-трет-бутилбензотиазол-2-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(2,5-дифенилтиазол-4-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(5a,6,7,8,9,9a-гексагидродибензофуран-3-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(бензо[b]тиофен-6-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(2-п-толилбензо[b]тиофен-6-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-[2-(4-этилфенил)-бензо[b]тиофен-6-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-[2-(4-изопропилфенил)-бензо[b]тиофен-6-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-[2-(4-пропил-фенил)-бензо[b]тиофен-6-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-[2-(4-трет-бутилфенил)-бензо[b]тиофен-6-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-бензо[b]тиофен-6-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он.

Как уже было отмечено выше, там, где это возможно, указанные соединения могут присутствовать в виде соли или энантиомера, стереоизомера, таутомера или рацемической смеси.

В еще одном осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) имеет следующие заместители:

обозначает двойную связь;

p - 0 или 1;

n - 0 или 1;

Y - кислород или

X - кислород или NR21,

где R21 - водород;

R1, R3, R4, R5, R6 и R7 - водород;

R2 - водород, CF3, линейный или разветвленный (C1-C10)алкил, (C6,C10)арил или (C6,C10)арил(C1-C4)алкил;

R8 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного инданила, замещенного или незамещенного тетралинила, замещенного или незамещенного бензоциклогептанила, замещенного или незамещенного гексагидрофторенила и замещенного или незамещенного циклогексила;

где указанные заместители выбирают из группы, состоящей из CF3, OCF3, фтора, хлора, брома, CN, линейной или разветвленной цепи (C1-C20)алкила, (C1-C4)алкилсульфонила, замещенного или незамещенного (C3-C10)циклоалкил-(CR9R10)m, замещенного или незамещенного (C6,C10)арил(CR9R10)m, замещенного или незамещенного (C6,C10)арил-(C3-C8)циклоалкила, замещенного или незамещенного (C8-C13)бициклического радикала, замещенного или незамещенного адамантила, замещенного или незамещенного инданила, замещенного или незамещенного тетралинила, замещенного или незамещенного бензоциклогептила, линейной или разветвленной цепи (C1-C20)алкокси, замещенного или незамещенного (C6,C10)арилокси, замещенного или незамещенного гетероарилокси, замещенного или незамещенного пиперидинил-(CR9R10)m, замещенного или незамещенного пиперазинил-(CR9R10)m и замещенного или незамещенного тетрагидропиранил-(CR9R10)m;

где m - целое число от 0 до 3;

R9 и R10 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из водорода или (C1-C4)алкила; или

R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное кольцо C3-C8;

Соединение формулы (I) настоящего осуществления также может присутствовать в виде соли. Соединение формулы (I) настоящего осуществления также может присутствовать в форме специфического энантиомера, стереоизомера, таутомера или рацемической смеси, причем все такие формы являются частью настоящего изобретения.

В качестве конкретных примеров соединения формулы (I) настоящего осуществления можно привести без ограничений следующие соединения:

2-(бензилоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

3-(4-трет-бутилбензилоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-бензилоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-[2-(4-циклогексилфенил)-этил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он и

2-[(4-циклогексилфениламино)-метил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он.

Как уже было отмечено выше, там где это возможно, указанные соединения могут присутствовать в виде соли или энантиомера, стереоизомера, таутомера или рацемической смеси.

Наконец, в еще одном осуществлении настоящего изобретения соединение формулы (I) имеет следующие заместители:

обозначает двойную связь;

p - 1;

n - 0;

X - сера;

Y - кислород;

R1, R3, R4 и R5 - водород;

R2 - водород, CF3, линейный или разветвленный (C1-C10)алкил, (C6,C10)арил или (C6,C10)арил(C1-C4)алкил;

R8 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного инданила, замещенного или незамещенного тетралинила, замещенного или незамещенного бензоциклогептанила, замещенного или незамещенного гексагидрофторенила и замещенного или незамещенного циклогексила;

где указанные заместители выбирают из группы, состоящей из CF3, OCF3, фтора, хлора, брома, CN, линейной или разветвленной цепи (C1-C20)алкила, (C1-C4)алкилсульфонила, замещенного или незамещенного (C3-C10)циклоалкил-(CR9R10)m, замещенного или незамещенного (C6,C10)арил-(CR9R10)m, замещенного или незамещенного (C6,C10)арил-(C3-C8)циклоалкила, замещенного или незамещенного (C8-C13)бициклического радикала, замещенного или незамещенного адамантила, замещенного или незамещенного инданила, замещенного или незамещенного тетралинила, замещенного или незамещенного бензоциклогептила, линейной или разветвленной цепи (C1-C20)алкокси, замещенного или незамещенного (C6,C10)арилокси, замещенного или незамещенного гетероарилокси, замещенного или незамещенного пиперидинил-(CR9R10)m, замещенного или незамещенного пиперазинил-(CR9R10)m и замещенного или незамещенного тетрагидропиранил-(CR9R10)m;

где m - целое число от 0 до 3;

R9 и R10 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из водорода или (C1-C4)алкила; или

R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное кольцо C3-C8;

Соединение формулы (I) настоящего осуществления также может присутствовать в виде соли. Соединение формулы (I) настоящего осуществления также может присутствовать в форме специфического энантиомера, стереоизомера, таутомера или рацемической смеси, причем все такие формы являются частью настоящего изобретения.

В качестве конкретного примера соединения формулы (I) настоящего осуществления можно привести без ограничений следующее соединение:

2-(4-трет-бутилфенилсульфанилметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он.

Как уже было отмечено выше, указанное соединение может присутствовать в виде соли или энантиомера, стереоизомера, таутомера или рацемической смеси.

Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы любым из известных методов. В частности, некоторые исходные материалы, используемые при получении соединений по настоящему изобретению, являются известными или коммерчески доступными. Соединения по настоящему изобретению и некоторые исходные соединения также могут быть получены методами, используемыми для получения аналогичных соединений, как сообщается в литературе, а также как описано далее в настоящем документе.

Более конкретно описанные в настоящем документе соединения могут быть синтезированы при помощи следующих методов, указанных в схемах A-C, где n, p, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 соответствуют определениям, приведенным для формулы I, если не указано иное. На схемах G и H приведены другие методы синтеза соединений формулы I, где некоторые заместители для удобства указаны как водород. Некоторые промежуточные соединения, используемые для получения соединения формулы (I), известны и могут быть получены известными в данной области методами. Некоторые другие промежуточные соединения являются новыми и могут быть получены способами, описанными в настоящем изобретении (схемы D-F), или любыми известными в данной области методами.

На схеме A показан способ получения соединения формулы (I), где p-1, R1 - водород, обозначает двойную связь и X и Y - кислород. Как было отмечено, исходный спирт формулы (VIII) доступен специалистам в области техники или может быть получен различными методами синтеза, некоторые из которых подробно описаны ниже на схемах D-F.

Схема A

На стадии A1, схема A, спирт VIII реагирует с эпихлоргидрином формулы (IX) в подходящем растворителе и реакционных условиях. Как правило, на реакцию может повлиять присутствие соответствующего основания. К примерам оснований относятся карбонатные соли щелочных металлов, например карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия, а также гидроксиды щелочных металлов, например гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид цезия. При этом для проведения данной реакции могут использоваться и другие основания, например карбонатные соли щелочноземельных металлов, такие как карбонат бария, или любые другие подходящие основания или смеси оснований. Реакция может проводиться в любых органических растворителях, таких как ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил, диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), диметилацетамид (DMAC) и им подобные, или в смеси перечисленных здесь растворителей. Реакция может также проводиться с использованием воды в качестве растворителя. Обычно реакция проводится при комнатной и/или превышающей комнатную температуре, в том числе при температуре кипения растворителя при нагревании при кипячении с обратным холодильником. Как правило, реакция проводится в диапазоне температур примерно от комнатной до 150°C в зависимости от температуры кипения растворителя и/или используемой смеси растворителей. Следует также отметить, что реакции нуклеофильного присоединения, как показано на стадии A1 Схемы A, более удобно проводить с использованием спирта формулы (VIII) и оксирана формулы (IX), где R3, R4 и R5 являются атомами водорода. При этом специалист в данной области легко укажет на возможность проведения аналогичных реакций с другими заместителями, приведенными в настоящем изобретении, с использованием различных модификаций, доступных в данной области, и/или с применением других методов, известных в данной области.

На схеме A, стадия A2, соединение формулы (X) реагирует с подходящим цианамидным соединением с образованием оксазолиламина формулы (XI) в подходящем растворителе. В данной реакции может использоваться любое из известных цианамидных соединений, которое реагирует с эпоксидом с образованием оксазолиламинов. К пригодным для этой цели цианамидам, среди прочих, относятся цианамид натрия, цианамид лития, цианамид калия, цианамид цезия и им подобные. Реакция обычно может проводиться в спиртовых растворителях, таких как метанол, этанол, изопропанол и им подобные, или в их смесях. Кроме того, реакция проводится при подходящей температуре, например приблизительно от комнатной до температур выше комнатной.

На схеме А, стадия A3, оксазолиламин формулы (XI) затем реагирует с α,β-ненасыщенным алкиновым эфиром формулы (XII), где Rc - (C1-C4)алкил, с образованием соединения формулы (Ia), в котором p=1, R1 - водород, обозначает двойную связь, а X и Y - кислород. Такая реакция опять же может проводиться с использованием любого из известных в данной области методов. Обычно такая реакция присоединения проводится в пригодном спиртовом растворе, например метаноле, этаноле или изопропаноле, либо их смеси. Подобные реакции присоединения также могут проводиться с использованием α,β-ненасыщенных алкиновых эфиров формулы (XII), которые сами могут выступать в качестве растворителя. Как правило, реакция проводится при комнатной температуре или при температуре, превышающей комнатную. В более общем случае реакция проводится при температуре кипения растворителя при нагревании при кипячении с обратным холодильником. При этом температуры выше комнатной, достигаемые в микроволновой печи, могут также использоваться для проведения данной реакции в диапазоне температур примерно от 100 до 200°C. Различные другие соединения формулы (I) могут быть получены аналогичным образом с использованием соответствующих исходных веществ. Например, соединение формулы (I), где X - сера, может быть получено из соответствующего меркаптосоединения формулы (VIII). Аналогичным образом соединение формулы (I), где Y - сера, может быть получено с использованием соответствующего тио-α,β-ненасыщенного эфира алкиновой кислоты.

На схеме B приводится пример получения стереоспецифического соединения формулы (Ib). Так в соответствии со схемой B соединение формулы (I), где p=1, X и Y - кислород, R1, R3, R4 и R5 - водород, получается в стереоспецифических реакционных условиях. Сначала стереоспецифический оксиран формулы (Xa) получают из стереоспецифического оксирана формулы (IXa). Опять же, как было показано, такую стереоспецифическую реакцию можно с легкостью проводить с использованием спиртов формулы (VIII), где n=0, и оксиранов формулы (IXa). На стадии B1, схема B, (S)-энантиомер оксирана формулы (Xa) может быть образован из (R)-энантиомера оксирана формулы (IXa) в стереоспецифической реакции замещения при взаимодействии со спиртом формулы (VIII). Как правило, такие стереоспецифические реакции замещения приводят к соотношению энантиомеров примерно от 60:40 до 70:30. При этом было неожиданно установлено, что соотношение энантиомеров, превышающее примерно 99:1, можно получить при использовании подходящего растворителя, например ацетона, при температуре реакции в диапазоне примерно от 40 до 50°C. Энантиомерная чистота соединений измеряется хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) или любым другим известным из литературы методом. (R)-энантиомер формулы (X) может аналогичным образом получаться из (S)-энантиомера формулы (IX). Полученный таким образом стереоспецифический (S)-энантиомерный оксиран формулы (Xa) можно затем превратить в стереоспецифическое (S)-энантиомерное соединение формулы (Ib) с использованием методов, перечисленных выше в схеме А, вначале с образованием стереоспецифического (S)-энантиомерного оксазолиламина формулы (XIa) на стадии B2, который затем переводится в соединение формулы (Ib) на стадии B3 по реакции с подходящим эфиром α,β-алкиновой кислоты или формулы (XII), где Rc - (C1-C4)алкил.

Схема B

На схеме C приводится пример получения соединения формулы (Ic), где - одинарная связь. Оксазолиламин формулы (XI), образованный на стадии A2 схемы A, реагирует с эфиром α,β-ненасыщенной алкеновой кислоты формулы (XIII), где Rc - (C1-C4)алкил, с образованием соединения формулы (Ic). Данная реакция может проводиться с использованием любых методов, известных из литературы. В общем случае такие реакции проводятся в спиртовом растворителе, как описано выше в настоящем документе, на схеме А, стадия А3. Опять же, как отмечалось выше, эфир α,β-ненасыщенной алкеновой кислоты формулы (XIII) сам может использоваться в качестве растворителя.

Схема C

Наконец, на схемах с D по F приводится получение нескольких исходных спиртов, где n=0 и R8 - замещенный фенил. Таким образом, на схемах с D по F описан синтез различных фенолов, которые могут использоваться в качестве исходных спиртов формулы (VIII).

Например, на схеме D приводится пример получения фенолов формулы (VIIIa), в котором используется 4-бензилоксибромбензол в качестве исходного соединения. На стадии D1, схема D, 4-бензилоксибромбензол вначале превращается в реактив Гриньяра при взаимодействии с магнием, который затем реагирует с циклическим кетоном формулы (XIV), где Z=CH2 или кислород, а m=0, 1 или 2, с тем чтобы образовать соединение формулы (XV). Реакция Гриньяра обычно проводится в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF) или диэтиловый эфир. Образующийся при этом реактив Гриньяра затем реагирует с циклическим кетоном формулы (XIV), что приводит к спирту формулы (XV).

Схема D

На стадии D2, схема D, соединение формулы (XV) подвергается дегидратации в подходящих реакционных условиях с образованием соединения формулы (XVI). Подобные реакции дегидратации обычно проводятся в спиртовом растворителе, например этаноле, в присутствии кислого катализатора, например соляной кислоты. Данная реакция может проводиться при температуре в диапазоне примерно от температур ниже комнатной до температур выше комнатной. Например, реакцию можно проводить в интервале температур примерно от 30 до 60°С. Наконец, на стадии D3, схема D, соединение формулы (XVI) проходит реакцию восстановительного расщепления с образованием замещенного фенольного соединения формулы (VIIIa). Реакции восстановительного расщепления могут проводиться с использованием любого известного специалистам в области техники метода. Например, такое восстановительное расщепление может осуществляться посредством использования катализатора гидрирования, такого как палладий на активированном угле в атмосфере водорода.

На схеме Е приводится пример другого способа получения замещенного фенольного соединения формулы (VIIIb), которое также может быть использовано в качестве исходного спирта при синтезе соединений формулы (I). В фенольное соединение формулы (VIIIb) в первую очередь вводится заместитель в виде азотного гетероцикла, который может быть с легкостью синтезирован посредством электрофильного замещения анизола в кислой среде, как показано на схеме E.

Схема Е

На стадии E1, схема E, анизол вступает в реакцию электрофильного замещения с оксоазотным гетероциклом формулы (XVII), где R - C1-C4 алкил и m=1 или 2. На данной стадии могут использоваться любые известные условия проведения реакций электрофильного замещения. Например, анизол реагирует с соединением формулы (XVII) в присутствии соляной кислоты с образованием соединения формулы (XVIII), которое, в свою очередь, вступает в реакцию гидрирования с образованием соединения формулы (XIX). Например, такая реакция гидрирования может проводиться каталитически с использованием палладия на активированном угле в водородной атмосфере. Наконец, соединение формулы (XIX) вступает в реакцию деметилирования с образованием свободного фенольного соединения формулы (VIIIb). Для этой цели могут использоваться различные известные реакционные условия проведения деалкилирования, предпочтительно деметилирования. Один из таких примеров включает взаимодействие соединения формулы (XIX) с кислотой, например бромистоводородной кислотой, с образованием соединения формулы (VIIIb).

Наконец, на схеме F приводится пример получения фенольного соединения формулы (VIIIc). В этом примере на стадии F1, схема F, приводится возможность получения ряда фенольных соединений формулы (VIIIc) с использованием спирта формулы (XX), который реагирует с фенолом в присутствии подходящего кислотного катализатора, например п-толуилсульфоновой кислоты, с образованием фенольного соединения формулы (VIIIc). Как показано в настоящем документе, в качестве заместителей Rd, Re и Rf могут выступать любые из доступных перечисленных здесь заместителей.

Схема F

На Схеме G приводится другой способ получения соединений по настоящему изобретению формулы (I) в стереоспецифических условиях реакции, то есть, по существу, в энантиоселективных условиях реакции. Это условия, которые допускают образование соединения формулы (I) с высокой степенью сохранения конфигурации при оптическом центре.

Схема G

На схеме G, стадия G1, соединение формулы (XXI) реагирует с цианамидом натрия с образованием соединения формулы (XXII), где Rg является замещенной или незамещенной арилсульфонильной группой, такой как замещенный или незамещенный фенилсульфонил, например п-тозильная группа, и им подобные. Такая реакция может проводиться на основе любого из методов, известных специалистам в области техники. Обычно такие реакции проводятся в спиртовых растворителях, например метаноле, при комнатной температуре, с тем чтобы получить соответствующий дигидрооксазолиламин формулы (XXII).

На схеме G, стадия G2, соединение формулы (XXII) реагирует с алкиловым эфиром алкиновой кислоты формулы (XXIII) с образованием соединения формулы (XXIV). Опять же, подобная реакция может проводиться на основе любого из методов, известных специалистам в области техники. Обычно такие реакции могут проводиться при температуре кипения растворителя при нагревании при кипячении с обратным холодильником, но могут использоваться и другие реакционные условия в зависимости от свойств исходных соединений (XXII) и (XXIII).

Наконец, на схеме G, стадия G3, соединение формулы (XXIV) реагирует с подходящим гидроксисоединением с формулой ArOH, где Ar - замещенный или незамещенный арил, например замещенный или незамещенный фенил, либо молекула с формулой HAROH, в которой HAR - замещенный или незамещенный гетероарил, например замещенный или незамещенный бензотиофен. Подобные реакции замещения обычно проводятся в апротонном полярном растворителе, таком как DMF или ацетонитрил, и в присутствии подходящего основания типа щелочных карбонатов, например карбоната цезия, или органического основания, например триэтиламина. В качестве альтернативы соединение формулы (XXIV) в апротонном растворителе, таком как DMF или ацетонитрил/дихлорметан/DMSO, можно обрабатывать смесью гидрида натрия и ArOH или HAROH в подходящем растворителе, например ацетонитриле или DMF. Температура реакции может быть ниже комнатной, комнатной или выше комнатной, но, как правило, реакция проводится в диапазоне температур от комнатной до умеренно высоких, от 30 до 60°C.

Схема H

На схеме Н приводится другой способ получения соединений формулы (I) в стереоспецифических условиях реакции, то есть, по существу, в энантиоселективных условиях реакции. Это условия, которые допускают образование соединения формулы (I) с высокой степенью сохранения конфигурации при оптическом центре. На схеме Н, стадия Н1, эфир формулы (XXV) реагирует вначале с LDA, а затем конденсируется с другим эфиром формулы (XXVI) с образованием соединения формулы (XXVII). В формулах (XXV) и (XXVI) Rh и Ri независимо низшие алкилы, предпочтительно C1-C4алкил, например метил, этил, н-пропил или н-бутил. Такая реакция конденсации может проводиться с использованием любых методов, известных специалистам в области техники. Чаще всего, такие реакции проводятся в инертной атмосфере при температурах ниже комнатной, например -78°C, и до комнатной температуры реакции в подходящих неполярных органических растворителях, например гексане, THF и им подобных.

На схеме H, стадия H2, соединение формулы (XXVII) затем вступает в реакцию с дигидрооксазолиламином формулы (XXVIII) с образованием соединения формулы (I) с заместителями, как показано на схеме Н. Все заместители, перечисленные для R1 и R2, можно получить по такой схеме, однако наиболее предпочтительны соединения формулы (I), где R1 - алкил, моно- или дифторалкил, либо алкоксиалкил, а R2 - водород, алкил, моно- или дифторалкил, арилалкил или алкоксиалкил. Ar и HAR соответственно обозначают замещенный или незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил в соответствии с приведенным выше определением.

В еще одном аспекте данного осуществления настоящее изобретение также относится к способу модулирования одной или нескольких функций метаботропных рецепторов глутамата у пациента, которому необходимо такое лечение. Данный способ предполагает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера, стереоизомера, таутомера или его рацемической смеси.

В еще одном осуществлении настоящее изобретение также включает способ лечения специфического заболевания, расстройства или нарушения, используя эффективное количество соединения формулы (I) по настоящему изобретению. К специфическим заболеваниям, которые можно лечить соединениями формулы (I) по настоящему изобретению, относятся без какого-либо ограничения неврологические или психические расстройства.

Используемый в настоящем документе термин «психические расстройства» используется в значении «психотического расстройства» в соответствии с определением в справочнике Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., («DSM-IV») American Psychiatric Association, 1995, включенном в настоящий документ в силу ссылки. Неотъемлемым признаком краткого психотического расстройства является нарушение психического равновесия, включающее внезапное наступление по крайней мере одного из следующих позитивных психотических симптомов: бредовых идей, галлюцинаций, дезорганизованной речи (например частые случаи сбивчивой или бессвязной речи) или крайне дезорганизованного или кататонического поведения (критерий A). Приступ нарушения длится по крайнее мере в течение суток, но менее одного месяца, и у пациента постепенно полностью восстанавливается предклинический уровень функционирования (критерий B). Расстройство не может объясняться расстройством настроения с элементами психоза, шизоаффективным расстройством или шизофренией и не является результатом физиологического воздействия приема каких-либо наркотических препаратов (например галлюциногенов) или общего состояния здоровья (например субдуральной гематомой) (критерий С). Следует также отметить, что опытный специалист в области техники осведомлен о наличии альтернативных номенклатур, нозологии и систем классификации неврологических и психических нарушений, описанных в настоящем изобретении, и о развитии таких систем по мере продвижения медицинской науки.

Кроме того, признается, что специалист в области техники может оказывать воздействие на течение неврологических или психических заболеваний, осуществляя лечение пациента, который в настоящее время страдает таким заболеванием, или проводя профилактику у пациента, который страдал заболеванием, с применением эффективных количеств соединения по настоящему изобретению формулы (I). Таким образом, термины «лечить» и «лечение» относятся ко всем процессам, при которых может наблюдаться замедление, прерывание, приостановка, контроль или остановка развития неврологических или психических нарушений, описанных в настоящем документе, но не обязательно указывают на полное устранение всех симптомов заболевания, и включают профилактику таких неврологических и психических нарушений.

В еще одном осуществлении настоящего изобретения специфические заболевания, которые можно лечить при помощи соединений формулы (I) по настоящему изобретению, включают без какого-либо ограничения тревожные состояния, мигрени, шизофрению, эпилепсию и боли.

Для специалиста в данной области очевидно, что патологии и патологические состояния, явно указанные в настоящем документе, призваны не ограничивать, но скорее иллюстрировать эффективность соединений, составляющих предмет настоящего изобретения. Таким образом, необходимо понимать, что соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения любого заболевания, вызванного действием функций метаботропных рецепторов глутамата. Это означает, что соединения по настоящему изобретению являются модуляторами метаботропных рецепторов глутамата (mGluR), в частности mGluR2, и могут эффективно вводиться для облегчения патологического состояния, которое полностью или частично опосредовано рецептором mGluR2.

Все различные осуществления соединений, используемые в способах по настоящему изобретению, как указано в настоящем документе, могут быть использованы в способах лечения различных патологических состояний, как описано в настоящем документе. Как сформулировано в настоящем документе, соединения, используемые в способе по настоящему изобретению, способны противодействовать эффектам рецептора mGluR2 и, таким образом, смягчать действие и (или) нарушения, вызванные активностью рецептора mGluR2. В еще одном осуществлении способа по настоящему изобретению соединения по настоящему изобретению могут назначаться любыми известными способами. В частности, соединения по настоящему изобретению могут вводиться перорально, внутримышечно, подкожно, ректально, интратрахеально, интраназально, интраперитонально, интрацеребровентрикулярно или местно.

В заключение, еще в одном осуществлении настоящего изобретения также предлагается фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы (I) по настоящему изобретению, включая энантиомеры, стереоизомеры и таутомеры указанного соединения и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или производные, причем указанное соединение имеет общую структуру, показанную в формуле I, как описано в настоящем документе.

Как описано в настоящем документе, для фармацевтических композиций по настоящему изобретению характерно модулирование mGluR2, благодаря чему они полезны при лечении любого заболевания, нарушения или расстройства, вызванного у пациента действием mGluR2. Вновь, как описано выше, все предпочтительные осуществления соединений по настоящему изобретению, как раскрыто в настоящем документе, могут быть использованы при получении фармацевтических композиций, как описано в настоящем документе.

Предпочтительно фармацевтические композиции по настоящему изобретению представлены в лекарственных формах, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, дозируемые аэрозоли и жидкие распыляемые растворы, капли, ампулы, автоинжекторные устройства или суппозитории, предназначенные для перорального, парентерально, интраназального, сублингвального или ректального введения или введения посредством ингаляции или инсуффляции. В качестве альтернативы эти композиции могут иметь форму, оптимальную для еженедельного или ежемесячного применения; например нерастворимая соль активного соединения, такая как соль деканоата, может быть приспособлена для приготовления депо для внутримышечных инъекций. Возможно использование разрушающегося полимера, содержащего активный ингредиент. Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, основное действующее вещество смешивают с фармацевтическим носителем, например обычными для таблеток ингредиентами, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальция фосфат или смолы, а также другими фармацевтическими разбавителями, такими как вода, чтобы образовать твердый предварительный состав, содержащий гомогенную смесь соединения формулы (I) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль. Когда такие предварительные композиции называют гомогенными, подразумевается, что активный ингредиент перемешан равномерным образом во всем составе, так чтобы композицию можно было разделить на обладающие равной эффективностью стандартные лекарственные формы, например таблетки, пилюли и капсулы. Затем эту твердую предварительную композицию делят на стандартные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие от 0,1 до примерно 500 мг активного ингредиента, составляющего предмет настоящего изобретения. Ароматизированные стандартные лекарственные формы содержат от 1 до 100 мг, например 1, 2, 5, 10, 25, 50 или 100 мг активного ингредиента. Таблетки и пилюли нового препарата могут быть покрыты оболочкой или сформированы иным образом, чтобы обеспечить пролонгированное действие лекарственной формы. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний и внешний дозированные компоненты, когда последний образует оболочку, заключающую в себе первый компонент. Два компонента могут быть разделены энтеральным слоем, который предотвращает разрушение в желудке и позволяет внутреннему компоненту в неразрушенном состоянии попасть в двенадцатиперстную кишку, или чтобы его введение произошло с задержкой. В качестве таких энтеральных слоев или покрытий могут использоваться разнообразные вещества, в том числе ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетилцеллюлоза.

Жидкие формы, в которых новые соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, могут вводиться перорально или при помощи инъекции, включают водные растворы, сиропы с подходящим ароматизатором, водные и масляные суспензии и ароматизированные эмульсии со съедобным маслом, например хлопковым, кунжутным, кокосовым или арахисовым маслом, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические носители. К подходящим диспергирующим или суспендирующим веществам для водных суспензий относятся синтетические и натуральные смолы, например трагакант, аравийская камедь, альгинат, декстран, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут вводиться любыми известными способами. В целом фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут вводиться перорально, внутримышечно, подкожно, ректально, интратрахеально, интраназально, интраперитонально, интрацеребровентрикулярно или местно. Предпочтительными способами введения фармацевтических композиций по настоящему изобретению являются пероральный и интраназальный пути. Любой из известных способов введения фармацевтических композиций пероральным или интраназальным путем может использоваться для введения фармацевтических композиций по настоящему изобретению.

При лечении различных патологических состояний, описанных в настоящем документе, подходящие дозы составляют примерно от 0,01 до 250 мг/кг в день, предпочтительно примерно от 0,05 до 100 мг/кг в день, а в особенности примерно от 0,05 до 20 мг/кг в день. Соединения могут вводиться в соответствии со схемой 1-4 раза в день.

Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, которые приводятся для целей пояснения и никоим образом не ограничивают сферу охвата настоящего изобретения.

Примеры (общая часть)

Реакции, как правило, проводят в атмосфере азота. Растворители высушивают над сульфатом натрия или сульфатом магния и выпаривают под вакуумом на роторном испарителе. Анализы ТСХ выполняют, по возможности, на планшетках с силикагелем EM Science 60 F254 с визуализацией УФ излучением. Флэш-хроматографию выполняют на колонках Isco, предварительно заполненных силикагелем. Спектры 1H ЯМР записывают на частоте 300 МГц на спектрометре Gemini 300 или Varian VXR 300 и определяют в дейтерированном растворителе, таком как DMSO-D6 или CDCl3, если не указано иное. Величины химического сдвига указаны в миллионных долях (мд) относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта. ЖХ/МС записывается на Micromass Platform LCZ.

Используемые в примерах и последующих препаратах термины имеют следующие указанные значения: «кг» означает килограмм, «г» - грамм, «мг» - миллиграмм, «µг» - микрограмм, «пг» - пикограмм, «ф» - фунт, «у» - унция, «моль» - моль, «ммоль» - миллимоль, «µмоль» - микромоль, «нмоль» - наномоль, «л» - литр, «мл» - миллилитр, «µл» - микролитр, «гал» - галлон, «°С» - градусы Цельсия, «Rf» - коэффициент удержания, «тп» или «т.п.» - точка плавления, «разл.» - разложение, «тк» или «т.к.» - точка кипения, «мм Hg» - давление в миллиметрах ртутного столба, «см» = сантиметр, «нм» - нанометр, «абс.» - абсолютный, «конц.» - концентрированный, «с» - концентрация в г/мл, «ТГФ» - тетрагидрофуран, «ДМФ» - диметилформамид, «НМП» - 1-метил-2-пирролидинон, «EtOH» - этиловый спирт, «MeOH» - метиловый спирт, «EtOAc» - этилацетат, «солевой раствор» - насыщенный водный раствор хлорида натрия, «М» - молярность, «мМ» - миллимолярность, «µМ» - микромолярность, «нМ» - наномолярность, «Н» - нормальность, «ТСХ» - тонкослойная хроматография, «ВЭЖХ» - высокоэффективная жидкостная хроматография, «и.п.» - интраперитональный, «в.в.» - внутривенный, безв. - безводный, вод. - водный, мин. - минута, ч. - час, д. - день, фунт/кв. дюйм - фунтов на квадратный дюйм, атм. - атмосфера, нас. - насыщенный, с - синглет, д - дублет, т - триплет, к - квартет, м - мультиплет, дд - дублет дублетов, уш. - уширенный, ЖХ - жидкостный хроматограф, МС - масс-спектрограф, ЭСИ - ионизация электрораспылением, ХИ - химическая ионизация, ВУ - время удерживания, М - молекулярный ион. Оптическое вращение [α]D25 измеряли с использованием поляриметра Perkin Elmer, модель 341, с натриевой лампой, D-линия (589 нм), длина оптического пути 100 мм при температуре 25°C при концентрации вещества и растворителя, указанных ниже в соответствующих примерах.

Пример 1

(S)-2-(4-трет-бутилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1. 2-(4-трет-бутилфеноксиметил)-оксиран

К смеси (R)-эпихлоргидрина (12,4 г, 134 ммоль) и 4-трет-бутилфенола (10,0 г, 66,8 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавили карбонат калия (9,24 г, 66,8 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 45°C в течение 96 часов. Реакционную смесь затем концентрировали для удаления ацетона. Остаток фракционировали между этилацетатом и водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фракции объединяли и промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флеш-хроматографией (силикагель, хлористый метилен/гептан) для получения 9,18 г (67%) (S)-2-(4-трет-бутилфеноксиметил)-оксирана.

C13H18O2 (206,28), ЖХМС (ЭСИ): 248,17 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,31 (д, 2H), 6,86 (д, 2H), 4,18 (дд, 1H), 3,97 (дд, 1H), 3,34 (м, 1H), 2,90 (т, 1H), 2,75 (дд, 1H), 1,27 (с, 9H).

Стадия 2. (S)-5-(4-трет-бутилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

К интенсивно перемешиваемому раствору кислого цианамида натрия (2,92 г, 44,5 ммоль) в метаноле (40 мл) по каплям добавляли (S)-2-(4-трет-бутилфеноксиметил)-оксиран (9,18 г, 44,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего реакционную смесь концентрировали для удаления метанола. К смеси добавляли безводный диэтиловый эфир (150 мл). Полученный осадок белого цвета фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали флеш-хроматографией (силикагель, 7N NH3 в метаноле/метиленхлориде) для получения 4,53 г (41%) (S)-5-(4-трет-бутилфеноксиметил)-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-амина.

C14H20N2O2 (248,33), ЖХМС (ЭСИ): 249,17 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,31 (д, 2H), 6,86 (д, 2H), 4,91 (м, 1H), 4,0 (очень. уш., 2H), 4,04 (AB-м, 2H), 3,92 (дд, 1H), 3,61 (дд, 1H), 1,29 (с, 9H).

Стадия 3. (S)-2-(4-трет-бутилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору (S)-5-(4-трет-бутилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (4,53 г, 18,3 ммоль) в этаноле (35 мл) добавляли этилпропиолат (2,32 г, 23,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. Смесь перемешивали при температуре 30°C в течение нескольких минут и затем доводили до комнатной температуры. Полученные кристаллы собирали и промывали дважды в гексане. Твердый продукт сушили под высоким вакуумом при температуре 65°C в течение 18 часов для получения 2,8 г (50%) (S)-2-(4-трет-бутилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она. [α]D25-54,04 (с 0,503, CHCl3).

C17H20N2O3 (300,36), ЖХМС (ЭСИ): 301,15 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,31 (д, 2H), 7,24 (д, 1H), 6,81 (д, 2H), 6,09 (д, 1H), 5,27 (м, 1H), 4,21-4,41 (м, 4H), 1,29 (с, 9H).

Пример 2

2-(4-Фторфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(4-фторфеноксиметил)-оксиран

К смеси эпихлоргидрина (9,8 г, 106 ммоль) и 4-фторфенола (2,38 г, 21,2 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавили карбонат цезия (6,9 г, 21,2 ммоль). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь вылили в воду (100 мл) и экстрагировали дважды EtOAc. Органические фракции объединяли и промывали водой, солевым раствором, высушивали (Na2SO4), концентрировали и высушивали под высоким вакуумом в течение ночи для получения продукта в виде масла (3,44 г, 96%).

C9H9FO2 (168,05), ЖХМС (ЭСИ): 210,10 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 6,93-7,02 (м, 2H), 6,83-6,91 (м, 2H), 4,21 (дд, 1H), 3,92 (дд, 1H), 3,35 (м, 1H), 2,92 (т, 1H), 2,75 (дд, 1H).

Стадия 2: 5-(4-фторфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

К интенсивно перемешиваемому раствору кислого цианамида натрия (0,64 г, 10,0 ммоль) в метаноле (10 мл) по каплям добавляли 2-(4-фторфеноксиметил)-оксиран (1,68 г, 10 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали для удаления метанола. К смеси добавляли безводный диэтиловый эфир (50 мл), после чего полученный осадок белого цвета отделяли путем фильтрации через целит с последующей концентрацией фильтрата. Полученный остаток очищали флеш-хроматографией (силикагель, 7N NH3 в метаноле/метиленхлориде) для получения 0,77 г (37%) 5-(4-фторфеноксиметил)-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-амина.

C10H11FN2O2 (210,08), ЖХМС (ЭСИ): 211,10 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 6,93-7,03 (м, 2H), 6,82-6,91 (м, 2H), 4,91 (м, 1H), 4,2 (очень уш. 2H), 4,02 (AB-м, 2H), 3,93 (дд, 1H), 3,61 (дд, 1H).

Стадия 3: 2-(4-фторфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору 5-(4-фторфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (4,20 г, 2,00 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляли этилпропиолат (0,25 г, 2,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. Смесь перемешивали при температуре 30°C в течение нескольких минут и затем доводили до комнатной температуры. Полученные кристаллы собирали и промывали дважды в гексане. Твердый продукт сушили под высоким вакуумом при температуре 65°C в течение 18 часов для получения 0,23 г (50%) 2-(4-фторфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она.

C13H11FN2O3 (262,07), ЖХМС (ЭСИ): 263,08 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,25 (д, 2H), 6,99 (м, 2H), 6,83 (м, 2H), 6,09 (д, 1H), 5,28 (м, 1H), 4,19-4,43 (м, 4H).

Пример 3

2-(4-трет-Бутилфенилсульфанилметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 4-трет-бутилбензолтиола и эпихлоргидрина в соответствии с методом синтеза в примере 2.

C17H20N2O2S (316,12), ЖХМС (ЭСИ): 317,15 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,70 (д, 1H), 7,37 (с, 4H), 5,79 (д, 1H), 5,07 (м, 1H), 4,35 (т, 2H), 3,99 (дд, 1H), 3,46 (AB-м, 2H), 1,28 (с, 9H).

Пример 4

2-(4-трет-Бутилциклогексилоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(4-трет-бутилциклогексилоксиметил)-оксиран

Эпихлоргидрин (10,60 г, 111 ммоль) и хлорид трикаприлметиламмония (аликвота 336, 0,5 г) растворяли в циклогексане (45 мл). После добавления 4-трет-бутилциклогексанола (4,34 г, 27,8 ммоль) реакционную смесь разбавляли водным раствором гидроксида натрия (50% в H2O, 7,5 мл). Двухфазную систему нагревали до 90°C в течение 5 часов при интенсивном перемешивании. Смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали дважды гексаном, а затем этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали разбавленным раствором NH4Cl, водой, сушили (Na2SO4) и концентрировали для получения твердого вещества желтоватого цвета (6,10 г), которое использовалось без дополнительной очистки.

C13H24O2 (212,17), ЖХМС (ЭСИ): 254,24 (M++H+CH3CN).

Стадия 2: 5-(4-трет-бутилциклогексилоксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(4-трет-бутилциклогексилоксиметил)-оксирана в соответствии с методом, использованным для получения соединения на стадии 2 примера 1.

C14H26N2O2 (254,19), ЖХМС (ЭСИ): 255,18 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 4,69 (м, 1H), 3,86 (очень уш., 2H), 3,80 (дд, 1H), 3,62 (дд, 1H), 3,46 (AB-м, 2H), 3,19 (м, 1H), 2,06 (ш., 2H), 1,80 (ш., 2H), 0,86-1,38 (м, 5H), 0,85 (с, 9H).

Стадия 3: 2-(4-трет-бутилциклогексилоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(4-трет-бутилциклогексилоксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина в соответствии с методом, использованным для получения соединения на стадии 3 примера 1.

C17H26N2O3 (306,13), ЖХМС (ЭСИ): 307,19 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,20 (д, 1H), 6,05 (д, 1H), 5,04 (м, 1H), 4,19 (AB-м, 2H), 3,78 (AB-м, 2H), 3,23 (м, 1H), 1,99 (м, 2H), 1,78 (м, 2H), 0,91-1,18 (м, 5H), 0,86 (с, 9H).

Пример 5

2-[4-(4,4-Диметилциклогексил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 4,4-диметилциклогексанон

К 0,1 г палладия на активированном угле (10%) добавили раствор 4,4-диметилциклогекс-2-енона (6,23 г, 50 ммоль) в петролейном эфире. Данную смесь перемешивали под давлением 1 атм. водорода в течение 20 часов. После фильтрации через целит растворитель отгоняли при пониженном давлении для получения твердого вещества белого цвета (5,7 г, 92%).

C8H14O (126,10), ЖХМС (ЭСИ): 127,11 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 2,35 (т, 4H), 1,68 (т, 4H), 1,16 (с, 6H).

Стадия 2: 1-(4-бензилоксифенил)-4,4-диметилциклогексанол

Стружки магнезия (1,85 г, 76,1 ммоль), помещенные в круглодонную колбу объемом 250 мл, перемешивали под вакуумом без растворителя в течение ночи. К стружкам добавили безводный ТГФ (10 мл) и 4-бензилоксибромбензол (10,0 г, 38,0 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) на 15 мин. После завершения реакции полученную суспензию серого цвета перемешивали в течение 2 ч при температуре 60°C. К суспензии, охлажденной в ледяной бане, добавили 4,4-диметилциклогексанон (3,36 г, 26,6 ммоль) в ТГФ (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение часа при комнатной температуре, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток фракционировали между EtOAc и насыщенным NH4Cl. Смесь экстрагировали дважды EtOAc. Органические фракции объединяли, высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагелевой колонке (элюирование 10-40% смесью этилацетат/гексана) для получения 4,14 г (50%) 1-(4-бензилоксифенил)-4,4-диметилциклогексанола.

C21H26O2 (310,19), ЖХМС (ЭСИ): 293,18 (M++H-H2O).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,28-7,46 (м, 7H), 6,92 (д, 2H), 5,97 (ш. с, 1H), 5,06 (с, 2H), 2,39 (ш. с., 2H), 1,97 (ш. с., 2H), 1,48-1,55 (м, 2H), 0,95 (с, 6H).

Стадия 3: 1-бензилокси-4-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-бензол

1-(4-Бензилоксифенил)-4,4-диметилциклогексанол (4,14 г, 13,3 ммоль) растворили в этаноле (80 мл) путем перемешивания, после чего добавили концентрированную соляную кислоту (8 мл). Перемешиваемую смесь нагревали до 50°C в течение 1,5 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Основность остатка повышали гидроксидом аммония, экстрагировали три раза EtOAc и органические экстракты объединили и концентрировали для получения 1-безилокси-4-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-бензола в виде твердого вещества белого цвета (3,98 г, 99%)

C21H24O (292,42), ЖХМС (ЭСИ): 293,21 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,28-7,46 (м, 7H), 6,92 (д, 2H), 5,97 (уш. с, 1H), 5,06 (с, 2H), 2,39 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,48-1,55 (м, 2H), 0,95 (с, 6H).

Стадия 4: 4-(4,4-диметилциклогексил)-фенол (схема 4)

К 0,20 г палладия на активированном угле (10%) добавили раствор 1-бензилокси-4-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)бензола (3,98 г, 13,3 ммоль) в этаноле (80 мл)/ТГФ (40 мл)/воде (96 мл). Смесь гидрогенировали под давлением 50 фунт/кв. дюйм при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали до твердого вещества (2,71 г, 99%).

C14H20O (204,15), ЖХМС (ЭСИ): 204,11 (M+).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,09 (д, 2H), 6,67 (д, 2H), 4,61 (с, 1H), 2,35 (м, 1H), 1,42-1,70 (м, 6H), 1,29-1,37 (м, 2H), 0,96 (с, 3H), 0,95 (с, 3H).

Стадия 5: 2-[4-(4,4-диметилциклогексил)-феноксиметил]-оксиран

Искомое соединение получали из 4-(4,4-диметилциклогексил)-фенола и эпихлоргидрина в соответствии с методами, использованными для получения соединения на стадии 1 примера 2.

C17H24O2 (260,17), ЖХМС (ЭСИ): 261,20 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,15 (д, 2H), 6,85 (д, 2H), 4,18 (дд, 1H), 3,96 (дд, 1H), 3,34 (м, 1H), 2,90 (т, 1H), 2,75 (дд, 1H), 2,36 (м, 1H), 1,42 -1,71 (м, 6H), 1,24-1,39 (м, 2H), 0,97 (с, 3H), 0,95 (с, 3H).

Стадия 6: 5-[4-(4,4-диметилциклогексил)-феноксиметил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-[4-(4,4-диметилциклогексил)-феноксиметил]-оксирана и кислого цианамида натрия в соответствии с методами, использованными для получения соединения на стадии 2 примера 1.

C18H26N2O2 (302,19), ЖХМС (ЭСИ): 303,21 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,15 (д, 1H), 6,86 (д, 1H), 4,92 (м, 1H), 4,04 (AB-м, 2H), 3,92 (дд, 1H), 3,61 (дд, 1H), 2,36 (м, 1H), 1,9 очень уш., 2H), 1,43-1,72 (м, 6H), 1,24-1,38 (м, 2H), 0,97 (с, 3H), 0,95 (с, 3H).

Стадия 7: 2-[4-(4,4-диметилциклогексил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-[4-(4,4-диметилциклогексил)-феноксиметил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламина в соответствии с методами, использованными на стадии 3 примера 1.

C16H25NO (354,19), ЖХМС (ЭСИ): 355,18 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,76 (д, 1H), 7,17 (д, 1H), 6,85 (д, 2H), 5,82 (д, 1H), 5,32 (м, 1H), 4,38 (т, 1H), 4,29 (AB-м, 2H), 4,09 (дд, 1H), 2,35 (м, 1H), 1,21-1,60 (м, 8H), 0,96 (с, 3H), 0,93 (с, 3H).

Пример 6

2-[4-Тетрагидропиран-4-ил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 4-(4-оксиранилметоксифенил)-тетрагидропиран

Искомое соединение получали из 4-(тетрагидропиран-4-ил)-фенола и эпихлоргидрина в соответствии с методами, использованными для получения соединения на стадии 1 примера 2.

C14H18O3 (234,13), ЖХМС (ЭСИ): 257,15 (M++Na).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,14 (д, 2H), 6,88 (д, 2H), 4,20 (дд, 1H), 4,01-4,13 (м, 2H), 3,96 (дд, 1H), 3,45-3,60 (м, 2H), 3,34 (м, 1H), 2,90 (т, 1H), 2,75 (дд, 1H), 2,70 (м, 1H), 1,71-1,78 (м, 4H).

Стадия 2: 5-[4-(тетрагидропиран-4-ил)-феноксиметил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 4-(4-оксиранилметоксифенил)-тетрагидропирана и кислого цианамида натрия в соответствии с методами, использованными для получения соединения на стадии 2 примера 1.

C15H20N2O3 (276,15), ЖХМС (ЭСИ): 277,10 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,15 (д, 2H), 6,88 (д, 2H), 4,91 (м, 1H), 3,97-4,13 (м, 4H), 3,92 (дд, 1H), 3,7 (очень уш., 2H), 3,45-3,64 (м, 3H), 2,70 (м, 1H), 1,66-1,86 (м, 4H).

Стадия 3: 2-[4-тетрагидропиран-4-ил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]-пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-[4-(тетрагидропиран-4-ил)-феноксиметил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламина в соответствии с методами, использованными для получения на стадии 3 примера 1.

C18H20N2O4 (328,14), ЖХМС (ЭСИ): 329,17 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,24 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 6,83 (д, 2H), 6,10 (д, 1H), 5,27 (м, 1H), 4,22-4,20 (м, 4H), 4,07 (д, 2H), 3,52 (м, 2H), 2,71 (м, 1H), 1,69-1,85 (м, 4H).

Пример 7

2-Бензилоксиметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-бензилоксиметилоксиран

Смесь, содержащую 50 вес. % водного раствора гидроксида калия (30 мл), эпихлоргидрин (157 ммоль, 20 мл) и бромид тетраметиламмония (2,35 ммоль, 0,75 г), интенсивно перемешивали при комнатной температуре и охлаждали в ледяной бане. К смеси по каплям добавляли бензиловый спирт (96,0 ммоль, 10 мл) поддерживая температуру реакции на уровне 10°C путем охлаждения реакционной смеси в ледяной бане. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего выливали на лед/воду и экстрагировали водную фракцию диэтиловым эфиром. Органические фракции объединяли, промывали в солевом растворе до нейтрального состояния и высушивали (Na2SO4). Раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флеш-хроматографией (силикагель, 2-10% этилацетата/гептана) для получения 14,8 г (94 %) 2-бензилоксиметилоксирана.

C10H12O2 (164,21), ЖХМС (ЭСИ): 165,10 (M+H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,26-7,38 (м, 5H), 4,59 (к, 2H), 3,77 (дд, 1H), 3,45 (дд, 1H), 3,19 (м, 1H), 2,80 (т, 1H), 2,63 (дд, 1H).

Стадия 2: 5-(4-бензилоксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-бензилоксиметилоксирана и кислого цианамида натрия в соответствии с методами, использованными для получения соединения на стадии 2 примера 1.

C11H14N2O2 (206,10), ЖХМС (ЭСИ): 207,08 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,26-7,40 (м, 5H), 4,74 (м, 1H), 4,49-4,66 (м, 2H), 3,81 (м, 1H), 3,35-3,63 (м, 3H), 3,5 (очень уш., 2H).

Стадия 3: 2-бензилоксиметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-бензилоксиметил-4,5-дигидрооксазол-2-иламина в соответствии с методом, использованным на стадии 3 примера 1.

C14H14N2O3 (258,20), ЖХМС (ЭСИ): 259,08 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,25-7,40 (м, 5H), 7,18 (д, 1H), 6,04 (д, 1H), 5,07 (м, 1H), 4,59 (к, 2H), 4,20 (AB-м, 2H), 3,78 (AB-м, 2H).

Пример 8

2-(4-трет-Бутилбензилоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(4-трет-бутилбензилоксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 4-трет-бутилбензилового спирта и эпихлоргидрина в соответствии с методами, использованными для получения соединения на стадии 1 примера 2.

C14H20O2 (220,15), ЖХМС (ЭСИ): 262,18 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,38 (д, 2H), 7,28 (д, 2H), 4,49-4,61 (к, 2H), 3,75 (дд, 1H), 3,45 (дд, 1H), 3,18 (м, 1H), 2,80 (т, 1H), 2,62 (дд, 1H), 1,32 (с, 9H).

Стадия 2: 5-(4-трет-бутилбензилоксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(4-трет-бутилбензилоксиметил)-оксирана и кислого цианамида натрия в соответствии с методами, использованными для получения соединения на стадии 2 примера 1.

C15H22N2O2 (262,17), 263,18 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,38 (д, 2H), 7,27 (дд, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,50-4,61 (м, 2H), 3,80 (дд, 1H), 3,56 (AB-м, 2H), 3,45 (дд, 1H), 3,1 (очень ш., 2H), 1,32 (с, 9H).

Стадия 3: 2-(4-трет-бутилбензилоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(4-трет-бутилбензилоксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина в соответствии с методами, использованными на стадии 3 примера 1.

C18H22N2O3 (314,16), ЖХМС (ЭСИ): 315,17 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,38 (д, 2H), 7,23 (д, 1H), 7,18 (д, 2H), 6,06 (д, 1H), 5,05 (м, 1H), 4,56 (к, 2H), 4,18 (м, 2H), 3,82 (дд, 1H), 3,72 (дд, 1H), 1,30 (с, 9H).

Пример 9

2-[4-(1,2,2,6,6-Пентаметилпиперидин-4-ил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 4-(1,2,2,6,6-пентаметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-фенол

1,2,2,6,6-Пентаметилпиперидин-4-он (8,64 г, 50,00 ммоль) плавили вместе с фенолом (4,98 г, 53,00 ммоль) при температуре 60°C в круглодонной колбе объемом 100 мл, после чего добавляли по каплям 13,5 мл концентрированной соляной кислоты. Полученный раствор желтого цвета перемешивали при температуре 70°C в течение 24 часов. Смесь вылили в стакан, содержащий лед. В процессе перемешивания постепенно добавляли гидроксид аммония до достижения pH 7~8. Смесь экстрагировали EtOAc пять раз. Органические фракции объединяли, высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагелевой колонке с элюированием 7N NH3 в метаноле/дихлорметане для получения 4-(1,2,2,6,6-пентаметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-фенола (4,11 г, 34%).

C16H23NO (245,37), ЖХМС (ЭСИ): 246,20 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,27 (д, 2H), 6,79 (д, 2H), 5,73 (с, 1H), 3,45 (с, 1H), 2,31-2,37 (м, 5H), 1,20 (с, 6H), 1,15 (с, 6H).

Стадия 2: 4-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)-фенол

К 0,33 г палладия на активированном угле (10%) добавили раствор 4-(1,2,2,6,6-пентаметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-фенола (3,27 г, 13,3 ммоль) в метаноле (100 мл). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре под давлением H2 (1 атм.) в течение 2 часов. Катализатор фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагелевой колонке (элюирование 7N NH3 в метаноле/дихлорметане) для получения 4-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)-фенола (2 г, 60%) в виде белой пены.

C16H25NO (247,38), ЖХМС (ЭСИ): 248,21 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,11 (д, 2H), 6,77 (д, 2H), 2,88 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,54-1,69 (м, 4H), 1,17 (с, 6H), 1,10 (с, 6H).

Стадия 3: 1,2,2,6,6-пентаметил-4-(4-оксиранилметоксифенил)-пиперидин

Искомое соединение получали из 4-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)-фенола и эпихлоргидрина в соответствии с методами, использованными для получения соединения на стадии 1 примера 2.

C19H29NO2 (303,21), 304,23 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,16 (д, 2H), 6,86 (д, 2H), 4,18 (дд, 1H), 3,96 (дд, 1H), 3,34 (м, 1H), 2,90 (м, 2H), 2,75 (дд, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,50-1,68 (м, 4H), 1,16 (с, 6H), 1,10 (с, 6H).

Стадия 4: 5-[4-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)-феноксиметил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 1,2,2,6,6-пентаметил-4-(4-оксиранилметоксифенил)-пиперидина и кислого цианамида натрия в соответствии с методами, использованными для получения соединения на стадии 2 примера 1.

C20H31N3O2 (345,24), 346,27 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,16 (д, 2H), 6,87 (д, 2H), 4,91 (м, 1H), 4,2 (очень уш., 2H), 4,04 (AB-м, 2H), 3,93 (дд, 1H), 3,60 (дд, 1H), 2,89 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,53-1,68 (м, 4H), 1,17 (с, 6H), 1,10 (с, 6H).

Стадия 5: 2-[4-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-[4-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)-феноксиметил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламина в соответствии с методом, использованным на стадии 3 примера 1.

C23H31N3O3 (397,23), ЖХМС (ЭСИ): 398,26 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,24 (д, 1H), 7,18 (д, 2H), 6,82 (д, 2H), 6,09 (д, 1H), 6,27 (м, 1H), 4,20-4,41 (м, 4H), 2,89 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,52-1,69 (м, 4H), 1,17 (с, 6H), 1,10 (с, 6H).

Пример 10

2-(4-(1-Фенилциклогексил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 4-(1'-(фенил)-циклогексил)-фенол

Смесь, состоящую из 5 г (28,4 ммоль) 1-фенил-1-циклогексанола, 5,35 г (56,8 ммоль) фенола и 250 мг (1,32 ммоль) моногидрата толуолсульфоновой кислоты перемешивали в течение 4 часов при температуре 85°C в атмосфере азота. Материал доводили до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором. Полученный раствор сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали до твердого вещества белого цвета, которое нагревали под высоким вакуумом для удаления остаточного фенола. Полученный остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле (элюированием смесью метанола/дихлорметана) для получения 5,64 г (22,4 ммоль) 4-(1'-(фенил)циклогексил)-фенола.

C18H20O (252,15), ЖХМС (ЭСИ): 252,22 (M+).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,25 (м, 5H), 7,13 (м, 2H), 6,73 (м, 2H), 4,55 (с, 1H), 2,24 (м, 4H), 1,55 (ш. с, 6H).

Стадия 2: 2-(4-(1-фенилциклогексил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 4-(1'-(фенил)циклогексил)-фенола при помощи трех стадий методов, использованных для получения примера 2.

C25H26N2O3 (402,50), ЖХМС (ЭСИ): 403,21 (M+H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,76 (д, 1H), 7,22-7,29 (м, 6H), 7,10 (м, 1H), 6,82 (д, 2H), 5,81 (д, 1H), 5,30 (м, 1H), 4,38 (т, 1H), 4,23-4,31 (м, 2H), 4,09 (к, 1H), 2,17-2,28 (ш. с, 4H), 1,38-1,50 (ш. с, 6H).

Пример 11

2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-5-метил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(4-циклогексилфеноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получили из 4-циклогексилфенола и эпихлоргидрина при помощи метода, использованного на стадии 1 примера 2.

C15H20O2 (232,15), ЖХМС (ЭСИ): 274,18 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,12 (д, 2H), 6,85 (д, 2H), 4,17 (дд, 1H), 3,96 (дд, 1H), 3,34 (м, 1H), 2,89 (т, 1H), 2,74 (дд, 1H), 2,44 (м, 1H), 1,78-1,85 (м, 5H), 1,31-1,43 (м, 5H).

Стадия 2: 5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение было получено из 2-(4-циклогексилфеноксиметил)-оксирана при помощи метода, использованного на стадии 2 примера 1.

C16H22N2O2 (274,17), ЖХМС (ЭСИ): 275,16 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,13 (д, 2H), 6,85 (дд, 2H), 4,91 (м, 1H), 4,2 (очень уш., 2H), 4,05 (AB-м, 2H), 3,91 (дд, 1H), 3,61 (дд, 1H), 2,45 (ш. с, 1H), 1,17-1,93 (м, 10H).

Стадия 3: 2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-метил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору 5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (300 мг, 1,095 ммоль) в этаноле (6 мл) добавляли этил-2-бутиноат (246 мг, 2,19 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 150°C в течение 30 мин, затем при температуре 160°C в течение 20 мин и при температуре 170°C в течение 30 мин. Растворитель отгоняли под вакуумом и остаток очищали флеш-хроматографией на силикагелевой колонке (1-18% EtOH/CH2Cl2) для получения 190 мг 2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-метил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она в виде твердого вещества белого цвета.

C20H24N2O3 (340,43), ЖХМС (ЭСИ): (341,2) (MH+).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,15 (д, 2H), 6,86 (д, 2H), 5,68 (с, 1H), 5,28 (м, 1H), 4,11-4,44 (м, 4H), 2,43 (м, 1H), 2,19 (с, 3H), 1,65-1,80 (м, 5H), 1,16-1,40 (м, 5H).

Пример 12

2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-5-этил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору 5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (300 мг, 1,095 ммоль) в этаноле (6 мл) добавляли этил-2-пентиноат (276 мг, 2,19 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 170°C в течение 70 мин. Растворитель отгоняли под вакуумом и остаток очищали флеш-хроматографией на силикагелевой колонке (1-12% EtOH/CH2Cl2) для получения 153 мг 2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-этил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она в виде твердого вещества желтоватого цвета.

C21H26N2O3 (354,45), ЖХМС (ЭСИ): (355,2) (MH+).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,14 (д, 2H), 6,85 (д, 2H), 5,63 (с, 1H), 5,28 (м, 1H), 4,10-4,44 (м, 4H), 2,46 (м, 3H), 1,65-1,80 (м, 5H), 1,20-1,40 (м, 5H), 1,14 (т, 3H).

Пример 13

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-5-этил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (1,0 г, 3,64 ммоль) в этаноле (18,2 мл), приготовленному в соответствии с методами, приведенными на стадиях 1 и 2 примера 1, и, начиная с R-эпихлоргидрина и 4-циклогексилфенола, добавляли этил-2-пентиноат (0,92 г, 7,28 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 14 часов и затем постепенно доводили до комнатной температуры. Полученное кристаллическое твердое вещество выделяли путем фильтрации, промывали три раза гептаном и сушили под вакуумом для получения 560 мг (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-этил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она в виде твердого вещества белого цвета. [α]D25-27,96 (с 0,526, CHCl3).

C21H26N2O3 (354,45), ЖХМС (ЭСИ): (355,23) (MH+).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,14 (д, 2H), 6,85 (д, 2H), 5,63 (с, 1H), 5,29 (м, 1H), 4,10-4,44 (м, 4H), 2,46 (м, 3H), 1,65-1,80 (м, 5H), 1,20-1,40 (м, 5H), 1,14 (т, 3H).

Пример 14

2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-5-трифторметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору 5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (165 мг, 0,602 ммоль) в этаноле (6 мл) добавляли этил-4,4,4-трифтор-2-бутиноат (100 мг, 0,602 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 170°C в течение 30 мин. Растворитель отгоняли под вакуумом и остаток очищали флеш-хроматографией на силикагелевой колонке (1-10% EtOH/CH2Cl2) для получения 60 мг 2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-трифторметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она в виде твердого вещества грязно-белого цвета.

C20H21F3N2O3 (394,40), ЖХМС (ЭСИ): (395,16) (MH+).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,15 (д, 2H), 6,85 (д, 2H), 6,46 (с, 1H), 5,40 (м, 1H), 4,14-4,51 (м, 4H), 2,43 (м, 1H), 1,65-1,80 (м, 5H), 1,16-1,42 (м, 5H).

Пример 15

2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору 5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (350 мг, 1,28 ммоль) в этаноле (6 мл) добавляли этил акрилат (255,8 мг, 2,56 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 150°C в течение 40 мин. Растворитель отгоняли под вакуумом и остаток очищали флеш-хроматографией на силикагелевой колонке (0,5-12% EtOH/CH2Cl2) для получения масла, которое растворяли в небольшом количестве метиленхлорида и к которому затем добавляли гептан. Путем осаждения твердого вещества белого цвета было получено 110 мг 2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она.

C19H24N2O3 (328,41), ЖХМС (ЭСИ): (329,17) (MH+).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,15 (д, 2H), 6,89 (д, 2H), 5,16 (м, 1H), 4,22 (ддд, 2H), 3,86 (т, 1H), 3,55 (дд, 1H), 3,48 (т, 2H), 2,44 (м, 3H), 1,65-1,84 (м, 5H), 1,14-1,44 (м, 5H).

Пример 16

2-(4-трет-Бутилфеноксиметил)-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадии 1 и 2: 5-(4-трет-бутилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 4-трет-бутилфенола при помощи методов, использованных на стадиях 1 и 2 примера 2.

Стадия 3. 2-(4-трет-бутилфеноксиметил)-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору 5-(4-трет-бутилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (520 мг, 2,10 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли этил акрилат (273,3 мг, 273 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 130°C в течение 10 мин, затем при температуре 140°C в течение 10 мин и при температуре 150°C в течение 30 мин. Растворитель отгоняли под вакуумом и твердый остаток очищали небольшим количеством EtOH для получения 195 мг 2-(4-трет-бутилфеноксиметил)-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она в виде твердого вещества белого цвета.

C17H22N2O3 (302,38), ЖХМС (ЭСИ): (303,17) (MH+).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,32 (д, 2H), 6,90 (д, 2H), 5,17 (м, 1H), 4,23 (м, 2H), 3,87 (т, 1H), 3,45-3,58 (м, 3H), 2,45 (т, 2H), 1,25 (с, 9H).

Пример 17

(S)-2-(4-Пиперидин-1-илфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 4-пиперидин-1-илфенол

Искомое соединение получали в соответствии с методами, описанными в S. Urgaonkar, et al., Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 611-616, с использованием 4-бромфенола и пиперидина в качестве исходных материалов в присутствии ацетата палладия и бис(триметилсилил)-амидом лития.

C11H15NO (177,11), ЖХМС (ЭСИ): 178,13 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 6,86 (д, 2H), 6,74 (д, 2H), 4,43 (с, 1H), 3,01 (м, 4H), 1,72 (м, 4H), 1,55 (м, 2H).

Стадии 2-4: (S)-2-(4-пиперидин-1-илфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 4-пиперидин-1-илфенола при помощи методов, использованных на стадиях 1-3 примера 1. [α]D25 -40,47 (с 0,502, CHCl3).

C18H21N3O3 (327,15), ЖХМС (ЭСИ): 328,14 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,24 (д, 1H), 6,90 (д, 2H), 6,79 (д, 2H), 6,10 (д, 1H), 5,25 (м, 1H), 4,20-4,38 (м, 4H), 3,04 (т, 4H), 1,71 (м, 4H), 1,57 (м, 2H).

Пример 18

(S)-2-[4-(3,3-Диметилциклогексил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 3,3-диметилциклогексанон

Сначала получали 3-метилциклогексанон в соответствии с методами, описанными в Jirgensons et. al., Euro. J. Med. Chem. 35 (2000) 555-565. Затем 3-метилциклогексанон вступил в реакцию с метилмагнийбромидом в присутствии хлорида меди в диэтиловом эфире для получения искомого соединения.

Стадия 2: 1-(4-бензилоксифенил)-3,3-диметилциклогексанол

Стружки магнезия (2,08 г, 85,9 ммоль), помещенные в круглодонную колбу объемом 250 мл, перемешивали под вакуумом без растворителя в течение ночи. К перемешиваемым стружкам магния добавляли безводный ТГФ (10 мл). К полученной смеси при температуре 50°C добавляли несколько капель дибромэтана, а затем 4-бензилоксибромбензол (11,8 г, 42,9 ммоль) в 40 мл ТГФ. После завершения добавления реакционную смесь нагревали при температуре 60°C в течение 3 часов до образования суспензии коричневато-серого цвета. К реакционной смеси, охлажденной в ледяной бане, добавляли по каплям 3,3-диметилциклогексанон (3,87 г, 30,67 ммоль) в ТГФ (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток фракционировали между EtOAc и водным раствором NH4Cl. Водную фракцию экстрагировали EtOAc три раза. Органические фракции объединяли и высушивали (Na2SO4). После хроматографической очистки на силикагеле (EtOAc/гептан) получали 5,08 г 1-(4-бензилоксифенил)-3,3-диметилциклогексанола в виде твердого вещества белого цвета.

C21H26O2 (310,19), ЖХМС (ЭСИ): 293,17 (M++H-H2O).

Стадия 3: 1-бензилокси-4-(3,3-диметилциклогекс-1-енил)-бензол

1-(4-Бензилоксифенил)-3,3-диметилциклогексанол (5,08 г, 16.4 ммоль) растворили в EtOH (80 мл), после чего добавили концентрированную соляную кислоту (8 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 1,5 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К смеси добавляли воду (15 мл). Основность смеси повышали водным раствором аммония и экстрагировали EtOAc три раза. Органическую фракцию высушивали и концентрировали для получения искомого соединения в виде твердого вещества желтого цвета как смесь изомеров.

C21H24O (292,18), ЖХМС (ЭСИ): 293,22 (M++H).

Стадия 4: 4-(3,3-диметилциклогексил)-фенол

К 1-бензилокси-4-(3,3-диметилциклогекс-1-енил)-бензолу (4,3 г, 16,4 ммоль) в MeOH (50 мл) и EtOAc (50 мл) добавили 10% Pd/C (0,67 г) в токе N2. Полученную смесь перемешивали под давлением H2 (1 атм.) в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывали через целит. Фильтрат концентрировали до получения искомого соединения в виде твердого вещества белого цвета (3,43 г).

C14H20O (204,15), ЖХМС (ЭСИ): 204,15 (M+).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,07 (д, 2H), 6,75 (д, 2H), 4,60 (с, 1H), 2,63 (м, 1H), 1,09-1,88 (м, 8H), 0,99 (с, 3H), 0,94 (с, 3H).

Стадии 5-7: (S)-2-[4-(3,3-диметилциклогексил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 4-(3,3-диметилциклогексил)-фенола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, использованных на стадиях 1-3 примера 1. [α]D25 48,48 (с 0,503, CHCl3).

C21H26N2O3 (354,19), ЖХМС (ЭСИ): 355,23 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,24 (д, 1H), 7,13 (д, 2H), 6,80 (д, 2H), 6,08 (д, 1H), 5,27 (м, 1H), 4,20-4,41 (м, 4H), 2,66 (м, 1H), 1,11-1,90 (м, 8H), 0,99 (с, 3H), 0,95 (с, 3H).

Пример 19

(S)-2-(5,6,7,8,8a,9-Гексагидро-4bH-фторен-2-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 5,6,7,8,8a,9-гексагидро-4bH-фторен-2-ол

2-[1-(3-Метоксифенил)-мет-(Z)-илиден]-циклогексанон получали в соответствии с методом, описанным в Baltzly et. al., Journal of the American Chemical Society (1955), 77, 624-8, с последующим гидрогенированием (Pd/C, EtOH, H2 1 атм.) для образования 2-(3-метоксибензил)-циклогексанона.

2-(3-Метоксибензил)-циклогексанон конвертировали в 7-метокси-2,3,4,9-тетрагидро-1H-фторен в соответствии с методом, описанным в патенте U.S. Patent No. 3743663, с последующим гидрогенированием (Pd/C, MeOH/EtOH, H2, 1 атм.) для получения 7-метокси-2,3,4,4a,9,9a-гексагидро-1H-фторена.

К 7-метокси-2,3,4,4a,9,9a-гексагидро-1H-фторену (1,95 г, 9,65 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли по каплям BBr3 (1M в CH2Cl2, 24 ммоль) при температуре 0°C. Полученную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь затем гасили MeOH (5 мл). К смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали CH2Cl2. Органическую фракцию промывали в солевом растворе, высушивали (Na2SO4) и концентрировали. После хроматографической очистки на силикагеле (EtOAc/гептан) получали 1,48 г 5,6,7,8,8a,9-гексагидро-4bH-фторен-2-ола.

C13H16O (188,12), ЖХМС (ЭСИ): 189,14 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,00 (д, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,62 (д, 1H), 4,50 (с, 1H), 3,02 (к, 1H), 2,79 (AB-м, 1H), 2,52 (AB-м, 1H), 2,42 (м, 1H), 1,77 (м, 2H), 1,16-1,62 (м, 6H).

Стадии 2-4: (S)-2-(5,6,7,8,8a,9-гексагидро-4bH-фторен-2-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5,6,7,8,8a,9-гексагидро-4bH-фторен-2-ола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, использованных на стадиях 1-3 примера 1. [α]D25-48,40 (с 0,5, CHCl3).

C20H22N2O3 (338,16), ЖХМС (ЭСИ): 339,18 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,25 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,67 (д, 1H), 6,08 (д, 1H), 5,27 (м, 1H), 4,20-4,42 (м, 4H), 3,04 (к, 1H), 2,82 (дд, AB-м), 2,54 (1H, AB-м), 2,44 (м, 1H), 1,13-1,86 (м, 8H).

Пример 20

(S)-2-(4-Бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 9-(4-бензилоксифенил)-бицикло[3.3.1]нонан

9-(4-Бензилоксифенил)-бицикло[3.3.1]нонан-9-ол (4,7 г, 14.57 ммоль) (приготовленный в соответствии с методами, приведенными на стадии 2 примера 18) растворяли в EtOH (150 мл), после чего добавляли концентрированную соляную кислоту (15 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение ночи. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К смеси добавляли воду (50 мл). Основность смеси повышали водным раствором аммония и экстрагировали EtOAc три раза. Органическую фракцию высушивали и концентрировали для получения искомого соединения (5,5 г).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,28-7,49 (с, 7H), 6,95 (д, 2H), 5,06 (с, 2H), 2,74 (ш. с, 1H), 2,38 (ш. с, 2H), 1,36-2,08 (м, 12H).

Стадия 2: 4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфенол

К 9-(4-бензилоксифенил)-бицикло[3.3.1]нонану (4,4 г, 14,6 ммоль) в MeOH (100 мл) и EtOAc (100 мл) (нагретому до 40°C, чтобы способствовать растворению, и затем доведенному до комнатной температуры) добавили 10% Pd/C (0,5 г) в токе N2. Полученную смесь перемешивали под давлением H2 (1 атм.) в течение ночи. Реакционную смесь затем отфильтровывали через целит. Фильтрат концентрировали до получения искомого соединения в виде твердого вещества (3,1 г).

C15H20O (216,15), ЖХМС (ЭСИ): 216,17 (M+).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 9,11 (с, 1H), 7,14 (д, 2H), 6,72 (д, 2H), 2,62 (с, 1H), 2,13 (ш. с, 2H), 1,24-2,06 (м, 12H).

Стадии 2-4: (S)-2-(4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфенола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, использованных на стадиях 1-3 примера 1. [α]D25-43,56 (с 0,5, CHCl3).

C22H26N2O3 (366,19), ЖХМС (ЭСИ): 367,16 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,77 (д, 1H), 7,27 (д, 2H), 6,90 (д, 2H), 5,83 (д, 1H), 5,33 (м, 1H), 4,23-4,43 (м, 3H), 4,10 (AB-м, 1H), 2,68 (ш. с, 1H), 2,37 (ш. с, 2H), 1,26-2,06 (м, 12H).

Пример 21

(S)-2-(6-Циклогексилпиридин-3-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 6-(1-гидроксициклогексил)-пиридин-3-ол

К раствору 6-бромпиридин-3-ола (5,0 г, 28,7 ммоль) в безводном ТГФ (75 мл) и безводном толуоле (40 мл) при температуре -78°C добавили н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 28,73 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин. По каплям добавляли раствор сек-бутиллития (1,4 М в циклогексане, 43,1 ммоль), и смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 1 часа. К раствору добавляли циклогексанон (4,23 г, 43,1 ммоль) в ТГФ (25 мл) при -78°C, и смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 1 часа. Насыщенный раствор NaH2PO4 (10 мл) медлено добавляли к смеси, после чего смесь доводили до комнатной температуры. К смеси добавляли воду (300 мл). Реакционную смесь нейтрализовали соляной кислотой (2N), и смесь экстрагировали EtOAc три раза. Органическую фазу промывали солевым раствором и высушивали (Na2SO4). После хроматографической очистки на силикагеле (EtOAc/гептан) получали 2,63 г искомого соединения.

C11H15NO2 (193,11), ЖХМС (ЭСИ): 194,09 (M++H).

Стадия 2: 6-циклогекс-1-енилпиридин-3-ол

К суспензии 6-(1-гидроксициклогексил)-пиридин-3-ола (2,5 г, 12,9 ммоль) в толуоле (130 мл) добавляли моногидрат p-толуолсульфоновой кислоты (8,12 г, 42,7 ммоль). Данную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником, с последующей азеотропной отгонкой воды в течение 2 часов. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры, нейтрализовали водным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc три раза. Органическую фракцию промывали в солевом растворе, высушивали (Na2SO4), пропускали через слой силикагеля и концентрировали для получения искомого соединения в виде твердого вещества (2,2 г).

C11H13NO (175,09), ЖХМС (ЭСИ): 176,07 (M++H).

Стадия 3: 6-циклогексилпиридин-3-ол

К раствору 6-циклогекс-1-енилпиридин-3-ола (2,2 г, 12,6 ммоль) в метаноле (45 мл) добавляли 10% Pd/C (0,22 г) в токе N2. Данную смесь перемешивали под давлением водорода (1 атм.) в течение 3 часов. Реакционную смесь отфильтровывали через целит. Фильтрат концентрировали до твердого вещества (2,2 г) для получения искомого соединения.

C11H15NO (177,11), ЖХМС (ЭСИ): 178,10 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 8,17 (д, 2H), 7,23 (дд, 2H), 7,09 (с, 1H), 2,63 (м, 1H), 1,68-1,97 (м, 5H), 1,15-1,56 (м, 5H).

Стадии 4-6: (S)-2-(6-циклогексилпиридин-3-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 6-циклогексилпиридин-3-ола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадиях 1-3 примера 1, с тем исключением, что поддерживалась температура реакции 50°C, в отличие от нагревания этанола при кипячении с обратным холодильником, как на стадии 3 примера 1. [α]D25-28,00 (с 0,5, CHCl3).

C18H21N3O3 (327,15), ЖХМС (ЭСИ): 328,17 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 8,21 (д, 1H), 7,04-7,24 (м, 3H), 6,10 (д, 1H), 5,30 (м, 1H), 4,24-4,42 (м, 4H), 2,65 (ш. с, 1H), 1,19-1,95 (м, 10H).

Пример 22

(S)-2-(4-Циклогексил-3-метилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 4-циклогексил-3-метилфенол

(S)-Циклогексил-4-метокси-2-метилбензол получали в две стадии реакцией Сузуки, представляющей собой взаимодействие 2-метил-4-метоксифенил-1-бороновой кислоты и трифлата циклогексенола в соответствии с методами, описанными в Carmen et. al., Synlett 2005, No. 10, pp 1601-1605, для получения 1-циклогексенил-4-метокси-2-метилбензола с последующим гидрогенированием для образования 1-циклогексил-4-метокси-2-метилбензола.

К 1-циклогексил-4-метокси-2-метилбензолу (2,04 г, 10,0 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли по каплям BBr3 (1M в CH2Cl2, 25 ммоль) при температуре 0°C. Полученную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 2 часов. Реакционную смесь затем гасили MeOH (5 мл), с последующим добавлением водного раствора гидрокарбоната натрия (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего экстрагировали CH2Cl2 три раза. Органическую фракцию промывали в солевом растворе, высушивали (Na2SO4) и концентрировали. После хроматографической очистки на силикагеле (EtOAc/гептан) получали 1,6 г искомого соединения.

C13H18O (190,13), ЖХМС (ЭСИ): 191,15 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,06 (д, 1H), 6,64 (д, 1H), 6,62 (с, 1H), 4,51 (с, 1H), 2,62 (м, 1H), 2,28 (с, 3H), 1,20-1,89 (м, 10H).

Стадии 2-4: (S)-2-(4-циклогексил-3-метилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 4-циклогексил-3-метилфенола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадиях 1-3 примера 1. [α]D25 -51,00 (с 0,5, CHCl3).

C20H24N2O3 (340,17), ЖХМС (ЭСИ): 341,16 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,23 (д, 1H), 7,13 (д, 1H), 6,68 (д, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,09 (д, 1H), 5,26 (м, 1H), 4,20-4,38 (м, 4H), 2,63 (ш. с, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,24-1,91 (м, 10H).

Пример 23

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 4-циклогексилоксифенол

К 1-циклогексилокси-4-метоксибензолу (2,06 г, 10 ммоль) в ДМФ (20 мл), полученному в соответствии с методом, описанным в He, et. al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 6966, добавляли этантиолат натрия (1,15 г, 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь затем доводили до комнатной температуры. После добавления воды (5 мл) смесь нейтрализовали соляной кислотой (2N). Затем добавляли этилацетат (200 мл), и органическую фазу промывали водой три раза, солевым раствором два раза и высушивали (Na2SO4). После хроматографической очистки на силикагеле (EtOAc/гептан) получали 0,88 г искомого соединения.

C12H16O2 (192,11), ЖХМС (ЭСИ): 193,13 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 6,77 (к, 4H), 4,41 (с, 1H), 4,08 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,22-1,62 (м, 6H).

Стадии 2-4: (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 4-циклогексилоксифенола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадиях 1-3 примера 1. [α]D25 33,21 (с 0,557, CHCl3).

C19H22N2O4 (342,15), ЖХМС (ЭСИ): 343,17 (M++H).

Пример 24

(S)-2-[4-(4,4-Дифторциклогексил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 4-(4,4-дифторциклогексил)-фенол

К раствору 4-(4-гидроксифенил)-циклогексанона (5 г, 26,3 ммоль) добавляли бис-(2-метоксиэтил)-амино)-трифторид серы (29,1 г, 131 ммоль) в атмосфере азота в пластмассовом контейнере. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. После добавления EtOH (14 капель) перемешивание реакционной смеси продолжали еще 24 часа. Реакционную смесь выливали в воду (140 мл), и водную фазу экстрагировали дважды дихлорметаном. Органическую фракцию промывали солевым раствором и высушивали (Na2SO4). После очистки флеш-хроматографией на силикагеле получали искомое соединение (2,8 г).

C12H14F2O (212,10), ЖХМС (ЭСИ): 212,09 (M+).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,09 (д, 2H), 6,77 (д, 2H), 4,57 (с, 1H), 2,54 (м, 1H), 2,18 (м, 2H), 1,67-1,97 (м, 6H).

Стадии 2-4: (S)-2-[4-(4,4-дифторциклогексил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 4-(4,4-дифторциклогексил)-фенола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадиях 1-3 примера 1.

C19H20F2N2O3 (362,14), ЖХМС (ЭСИ): 363,15 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,76 (д, 1H), 7,18 (д, 2H), 6,88 (д, 2H), 5,82 (д, 1H), 5,33 (ш. с, 1H), 4,22-4,43 (м, 3H), 4,09 (AB-м, 1H), 2,68 (ш. с, 1H), 1,55-2,15 (м, 8H).

Пример 25

(S)-2-(4-1,3-Диоксинан-2-илфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 4-1,3-диоксинан-2-илфенол

Искомое соединение получали в соответствии с методами, описанными в Gopinath et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 5842-5845.

C10H12O3 (180,07), ЖХМС (ЭСИ): 181,09 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,34 (д, 2H), 6,77 (д, 2H), 5,45 (с, 1H), 4,25 (м, 2H), 3,98 (т, 2H), 3,73 (к, 1H), 2,21 (м, 1H), 1,92 (м, 1H).

Стадии 2-4: (S)-2-(4-1,3-диоксинан-2-илфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 4-1,3-диоксинан-2-илфенола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадиях 1-3 примера 1. [α]D25-57,00 (с 0,553, CHCl3).

C17H18N2O5 (330,34), ЖХМС (ЭСИ): 331,08 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,76 (д, 1H), 7,32 (д, 2H), 6,91 (д, 2H), 5,82 (д, 1H), 5,44 (с, 1H), 5,33 (ш. с, 1H), 4,26-4,43 (м, 3H), 4,07-4,15 (м, 3H), 3,91 (м, 2H), 1,89-2,06 (м, 1H) 1,42 (д, 1H).

Пример 26

2(S)-(4-Бромфеноксиметил)-2,3(S)-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: (S)-2-(4-бромфеноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 4-бромфенола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 1.

C9H9BrO2 (227,97), ЖХМС (ЭСИ): 270,06 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,35 (д, 2H), 6,80 (д, 2H), 4,22 (дд, 1H), 3,92 (дд, 1H), 3,35 (м, 1H), 2,91 (т, 1H), 2,76 (дд, 1H).

Стадия 2: (S)-5-(4-Бромфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из (S)-2-(4-бромфеноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C10H11BrN2O2 (270), ЖХМС (ЭСИ): 271,03 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,39 (д, 2H), 6,81 (д, 2H), 4,91 (м, 1H), 4,2 (очень уш., 2H), 4,03 (AB-м, 2H), 3,94 (дд, 1H), 3,61 (дд, 1H).

Стадия 3: 2(S)-(4-бромфеноксиметил)-2,3(S)-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-бромфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C13H11BrN2O3 (321,99), ЖХМС (ЭСИ): 323,01 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,75 (д, 2H), 7,48 (д, 1H), 6,93 (д, 2H), 5,81 (д, 1H), 5,32 (м, 1H), 4,24-4,44 (м, 3H), 4,10 (дд, 1H).

Пример 27

2(S)-[4-(1,1,3,3-Тетраметилбутил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: (S)-2-(4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 1.

C17H26O2 (262,19), ЖХМС (ЭСИ): 304,23 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,28 (д, 2H), 6,84 (д, 2H), 4,19 (дд, 1H), 3,98 (дд, 1H), 3,36 (м, 1H), 2,90 (т, 1H), 2,76 (дд, 1H), 1,71 (с, 2H), 1,35 (с, 6H), 0,72 (с, 9H).

Стадия 2: (S)-5-(4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из (S)-2-(4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C18H28N2O2 (304,22), ЖХМС (ЭСИ): 305,2 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,25 (д, 2H), 6,86 (д, 2H), 4,92 (м, 1H), 4,04 (AB-м, 2H), 3,92 (дд, 1H), 3,62 (дд, 1H), 2,19 (очень уш., 2H), 1,70 (с, 2H), 1,34 (с, 6H), 0,71 (с, 9H).

Стадия 3: 2(S)-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1. [α]D25-43,52 (с 0,551, CHCl3).

C21H28N2O3 (356,21), ЖХМС (ЭСИ): 357,18 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,28 (д, 2H), 7,22 (с, 1H), 6,79 (д, 2H), 6,10 (д, 1H), 5,26 (м, 1H), 4,22-4,39 (м, 4H), 1,70 (с, 2H), 1,34 (с, 6H), 0,70 (с, 9H).

Пример 28

2(S)-(4-Циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 4-циклогексилфенола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 1.

C15H20O2 (232,15), ЖХМС (ЭСИ): 274,19 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,12 (д, 2H), 6,85 (д, 2H), 4,17 (дд, 1H), 3,96 (дд, 1H), 3,34 (м, 1H), 2,89 (т, 1H), 2,74 (дд, 1H), 2,44 (м, 1H), 1,78-1,85 (м, 5H), 1,31-1,43 (м, 5H).

Стадия 2: (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C16H22N2O2 (274,17), ЖХМС (ЭСИ): 275,16 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,13 (д, 2H), 6,85 (дд, 2H), 4,91 (м, 1H), 4,2 (очень уш., 2H), 4,05 (AB-м, 2H), 3,91 (дд, 1H), 3,61 (дд, 1H), 2,45 (ш. с, 1H), 1,17-1,93 (м, 10H).

Стадия 3: 2(S)-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1. [α]D25-56,40 (с 0,5, CHCl3).

C19H22N2O3 (326,16), ЖХМС (ЭСИ): 327,16 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,23 (д, 1H), 7,14 (д, 2H), 6,80 (д, 2H), 6,10 (д, 1H), 5,26 (м, 1H), 4,22-4,38 (м, 4H), 2,45 (ш. с, 1H), 1,70-1,88 (м, 5H), 1,32-1,43 (м, 5H).

Пример 29

(S)-2-(4-Трифторметилфеноксифеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 4-(4-трифторметилфенокси)-фенола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадиях 1-3 примера 1. [α]D25-31,20 (с 0,5, CHCl3).

C20H15F3N2O4 (404,10), ЖХМС (ЭСИ): 405,09 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,55 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,00 (м, 4H), 6,90 (д, 2H), 6,11 (д, 1H), 5,29 (ш. с, 1H), 4,24-4,44 (м, 4H).

Пример 30

(S)-2-(4-Феноксифеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 4-феноксифенола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадиях 1-3 примера 1. [α]D25-0,60 (с 0,503, DMSO).

C19H16N2O4, ЖХМС (ЭСИ): 337,11 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,76 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,07 (т, 1H), 6,99 (с, 4H), 6,92 (д, 2H), 5,82 (д, 1H), 5,34 (ш. с, 1H), 4,25-4,45 (м, 3H), 4,12 (AB-м, 1H).

Пример 31

(S)-2-(Бензотиазол-2-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из бензотиазол-2-ола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадиях 1-3 примера 1. [α]D25-45,80 (с 0,5, DMSO).

C14H11N3O3S (301,05), ЖХМС (ЭСИ): 302,06 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,74 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,24 (т, 1H), 5,80 (д, 1H), 5,30 (ш. с, 1H), 4,30-4,58 (м, 3H), 4,08 (AB-м, 1H).

Пример 32

(S)-2-[4-(2-Оксопирролидин-1-ил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 4-(2-оксопирролидин-1-ил)-фенола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадиях 1-3 примера 1. [α]D25-9,47 (с 0,507, DMSO).

C17H17N3O4 (327,12), ЖХМС (ЭСИ): 328,16 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,76 (д, 1H), 7,57 (д, 2H), 6,95 (д, 2H), 5,82 (д, 1H), 5,33 (ш. с, 1H), 4,24-4,44 (м, 3H), 4,11 (AB-м, 1H), 3,79 (т, 1H), 2,46 (т, 2H), 2,04 (м, 2H).

Пример 33

(S)-2-(2,5-Дифенилтиазол-4-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 2,5-дифенилтиазол-4-ола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадиях 1-3 примера 1. [α]D25+39,93 (с 0,503, DMSO).

C22H17N3O3S (403,10), ЖХМС (ЭСИ): 404,08 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,95 (м, 2H), 7,78 (д, 1H), 7,52 (м, 5H), 7,32 (м, 2H), 7,25 (д, 1H), 5,86 (д, 1H), 5,46 (ш. с, 1H), 4,83 (ш. с, 2H), 4,46 (т, 1H), 4,27 (AB-м, 1H).

Пример 34

(S)-2-(4-трет-Бутоксифеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 4-трет-бутоксифенола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадиях 1-3 примера 1. [α]D25-45,05 (с 0,5, CHCl3).

C17H20N2O4 (316,14), ЖХМС (ЭСИ): 317,11 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,76 (д, 1H), 6,87 (м, 4H), 5,82 (д, 1H), 5,31 (ш. с, 1H), 4,21-4,43 (м, 3H), 4,11 (AB-м, 1H), 1,23 (с, 9H).

Пример 35

(S)-2-(4-Пентафторид серы-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 4-пентафторид серы-фенола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадиях 1-3 примера 1.

C13H11F5N2O3S (370,04), ЖХМС (ЭСИ): 371,02 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,85 (д, 2H), 7,77 (д, 1H), 7,13 (д, 2H), 5,83 (д, 1H), 5,37 (ш. с, 1H), 4,39-4,49 (м, 3H), 4,12 (м, 1H).

Пример 36

2-[4-(4-трет-Бутилциклогексил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: [4-(4-трет-бутилциклогексил)-феноксиметил]-оксиран

Искомое соединение получали как смесь двух изомеров в пропорции 65:35, начиная с 4-трет-бутилциклогексилфенола и эпихлоргидрина, при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C19H28O2 (288,20), ЖХМС (ЭСИ): 330,28 (M++H+CH3CN).

Стадия 2: 5-[4-(4-трет-бутилциклогексил)-феноксиметил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали как смесь двух изомеров в пропорции 65:35, начиная с [4-(4-трет-бутилциклогексил)-феноксиметил]-оксирана, при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C20H30N2O2 (330,23), ЖХМС (ЭСИ): 331,25 (M++H).

Стадия 3: 2-[4-(4-трет-бутилциклогексил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-[4-(4-трет-бутилциклогексил)-феноксиметил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C23H30N2O3 (382,22), ЖХМС (ЭСИ): 383,25 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,24 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 6,81 (д, 1H), 6,10 (д, 1H), 5,26 (м, 1H), 4,21-4,41 (м, 4H), 2,86 (к, 1H), 1,21 (д, 6H).

Пример 37

2-(3,4-Диметилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(3,4-диметилфеноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 3,4-диметилфенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C11H14O2 (178,09), ЖХМС (ЭСИ): 220,14 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,03 (д, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,66 (дд, 1H), 4,17 (дд, 1H), 3,95 (дд, 1H), 3,34 (м, 1H), 2,89 (т, 1H), 2,74 (дд, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,19(с, 3H).

Стадия 2: 5-(3,4-диметилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(3,4-диметилфеноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C12H16N2O2 (220,12), ЖХМС (ЭСИ): 221,10 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,03 (д, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,66 (д, 1H), 4,90 (м, 1H), 4,2 (очень уш., 2H), 4,03 (AB-м, 2H), 3,92 (дд, 1H), 3,60 (дд, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,19 (с, 3H).

Стадия 3: 2-(3,4-диметилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(3,4-диметилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C15H16N2O3 (272,11), ЖХМС (ЭСИ): 273,13 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,75 (д, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,66 (д, 1H), 5,82 (д, 1H), 5,31 (м, 1H), 4,38 (т, 1H), 4,26 (AB-м, 2H), 4,09 (дд, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).

Пример 38

2-(4-Изопропилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(4-изопропилфеноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 4-изопропилфенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C12H16O2 (192,11), ЖХМС (ЭСИ): 234,16 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,15 (д, 2H), 6,86 (д, 2H), 4,19 (дд, 1H), 3,97 (дд, 1H), 3,35 (м, 1H), 2,83-2,94 (м, 2H), 2,78 (дд, 1H), 1,24 (д, 6H).

Стадия 2: 5-(4-изопропилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(4-изопропилфеноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C13H18N2O2 (234,13), ЖХМС (ЭСИ): 235,16 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,15 (д, 2H), 6,86 (д, 2H), 4,93 (м, 1H), 4,2 (очень уш., 2H), 4,04 (AB-м, 2H), 3,92 (дд, 1H), 3,60 (дд, 1H), 2,86 (к, 1H), 1,22 (д, 6H).

Стадия 3: 2-(4-изопропилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(4-изопропилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C16H18N2O3 (286,13), ЖХМС (ЭСИ): 287,14 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,24 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 6,81 (д, 2H), 6,10 (д, 1H), 5,26 (м, 1H), 4,21-4,41 (м, 4H), 2,86 (к, 1H), 1,21 (д, 6H).

Пример 39

2-(3-трет-Бутилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(3-трет-Бутилфеноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 3-трет-бутилфенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C13H18O2 (206,13), ЖХМС (ЭСИ): 248,17 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,22 (д, 1H), 6,97-7,03 (м, 2H), 6,72 (дд, 1H), 4,21 (дд, 1H), 3,99 (дд, 1H), 3,38 (м, 1H), 2,92 (т, 1H), 2,78 (дд, 1H), 1,31 (с, 9H).

Стадия 2: 5-(3-трет-бутилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(3-трет-бутилфеноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C14H20N2O2 (248,15), ЖХМС (ЭСИ): 249,17 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,22 (д, 1H), 7,02 (д, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,72 (д, 1H), 4,93 (м, 1H), 4,2 (очень уш., 2H), 4,06 (AB-м, 2H), 3,94 (дд, 1H), 3,62 (дд, 1H), 1,35 (с, 9H).

Стадия 3: 2-(3-трет-бутилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(3-трет-бутилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C17H20N2O3 (286,13), ЖХМС (ЭСИ): 301,15 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,20-7,27 (м, 2H), 7,06 (д, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,69 (д, 1H), 6,10 (д, 1H), 5,29 (м, 1H), 4,23-4,42 (м, 4H), 1,30 (с, 9H).

Пример 40

2-(4-Хлорфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(4-хлорфеноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 4-хлорфенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C9H9ClO2 (184,02), ЖХМС (ЭСИ): 226,07 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,25 (д, 2H), 6,86 (д, 2H), 4,22 (дд, 1H), 3,92 (дд, 1H), 3,35 (м, 1H), 2,91 (т, 1H), 2,78 (дд, 1H).

Стадия 2: 5-(4-хлорфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(4-хлорфеноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C10H11ClN2O2 (226,05), ЖХМС (ЭСИ): 227,06 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,24 (д, 2H), 6,85 (д, 2H), 4,91 (м, 1H), 4,2 (очень уш., 2H), 4,03 (AB-м, 2H), 3,93 (дд, 1H), 3,61 (дд, 1H).

Стадия 3: 2-(4-хлорфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(4-хлорфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C13H11ClN2O3 (278,05), ЖХМС (ЭСИ): 279,06 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,22-7,30 (м, 3H), 6,81 (д, 2H), 6,09 (д, 1H), 5,28 (м, 1H), 4,20-4,44 (м, 4H).

Пример 41

2-(4-Бромфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(4-бромфеноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 4-бромфенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C9H9BrO2 (227,97), ЖХМС (ЭСИ): 270,03 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,25 (д, 2H), 6,85 (д, 2H), 4,22 (дд, 1H), 3,92 (дд, 1H), 3,35 (м, 1H), 2,91 (т, 1H), 2,76 (дд, 1H).

Стадия 2: 5-(4-бромфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(4-бромфеноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C10H11BrN2O2 (270), ЖХМС (ЭСИ): 271,02 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,39 (д, 2H), 6,81 (д, 2H), 4,91 (м, 1H), 4,2 (очень уш., 2H), 4,03 (AB-м, 2H), 3,94 (дд, 1H), 3,61 (дд, 1H).

Стадия 3: 2-(4-бромфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(4-бромфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C13H11BrN2O3 (321,99), ЖХМС (ЭСИ): 323,01 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,40 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 6,77 (д, 2H), 6,09 (д, 1H), 5,28 (м, 1H), 4,20-4,44 (м, 4H).

Пример 42

2-(4-Трифторметилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(4-трифторметилфеноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 4-трифторметилфенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,25 (д, 2H), 6,68 (д, 2H), 4,22 (дд, 1H), 3,91 (дд, 1H), 3,35 (м, 1H), 2,91 (т, 1H), 2,76 (дд, 1H).

Стадия 2: 5-(4-трифторметилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(4-трифторметилфеноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C11H11F3N2O2 (260,07), ЖХМС (ЭСИ): 261,08 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,56 (д, 2H), 6,99 (д, 2H), 4,94 (м, 1H), 4,2 (очень уш., 2H), 4,11 (AB-м, 2H), 3,96 (дд, 1H), 3,64 (дд, 1H).

Стадия 3: 2-(4-трифторметилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(4-трифторметилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C14H11F3N2O3 (312,07), ЖХМС (ЭСИ): 313,07 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,57 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 6,96 (д, 2H), 6,10 (д, 1H), 5,33 (м, 1H), 4,27-4,46 (м, 4H).

Пример 43

2-(2-Хлор-4-(1,1-диметилпропил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(2-хлор-4-(1,1-диметилпропил)-феноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 2-хлор-4-(1,1-диметилпропил)-фенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C14H19ClO2 (254,11), ЖХМС (ЭСИ): 296,13 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,31 (с, 1H), 7,14 (д, 1H), 6,89 (д, 1H), 4,26 (дд, 1H), 4,05 (дд, 1H), 3,38 (м, 1H), 2,91 (т 1H), 2,81 (дд, 1H), 1,59 (м, 2H), 1,24 (с, 6H), 0,67 (т, 3H).

Стадия 2: 5-(2-хлор-4-(1,1-диметилпропил)-феноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(2-хлор-4-(1,1-диметилпропил)-феноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C15H21ClN2O2 (296,13), ЖХМС (ЭСИ): 297,42 (M++H).

Стадия 3: 2-(2-хлор-4-(1,1-диметилпропил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(2-хлор-4-(1,1-диметилпропил)-феноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C18H21ClN2O3 (348,12), ЖХМС (ЭСИ): 349,12 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,28 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 6,87 (д, 1H), 6,08 (д, 1H), 5,29 (м, 1H), 4,34-4,47 (м, 3H), 4,26 (дд, 1H), 1,53-1,65 (м, 2H), 1,24 (с, 6H), 0,66 (т, 3H).

Пример 44

2-(Бифенил-4-оксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(бифенил-4-оксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 4-бифенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C15H14O2 (226,09), ЖХМС (ЭСИ): 268,15 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,49-7,58 (м, 3H), 7,42 (т, 2H), 7,26-7,34 (м, 2H), 7,01 (д, 2H), 4,26 (дд, 1H), 4,02 (дд, 1H), 3,39 (м, 1H), 2,93 (т, 1H), 2,79 (дд, 1H).

Стадия 2: 5-(бифенил-4-оксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(бифенил-4-оксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C16H16N2O2 (268,12), ЖХМС (ЭСИ): 269,10 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,26-7,58 (м, 7H), 6,99 (д, 2H), 4,95 (м, 1H), 4,2 (очень уш., 2H), 4,10 (AB-м, 2H), 3,95 (дд, 1H), 3,64 (дд, 1H).

Стадия 3: 2-(бифенил-4-оксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(бифенил-4-оксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C19H16N2O3 (320,11), ЖХМС (ЭСИ): 321,15 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,78 (д, 1H), 7,26 (д, 4H), 7,42 (т, 2H), 7,32 (т, 1H), 7,04 (д, 2H), 5,84 (д, 1H), 5,36 (м, 1H), 4,32-4,47 (м, 3H), 4,13 (дд, 1H).

Пример 45

2-(5,6,7,8-Тетрагидронафтален-2-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-илоксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C13H16O2 (204,11), ЖХМС (ЭСИ): 246,1 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 6,97 (д, 1H), 6,69 (д, 1H), 6,62 (с, 1H), 4,16 (дд, 1H), 3,95 (дд, 1H), 3,33 (м, 1H), 2,89 (т, 1H), 2,64-2,76 (м, 5H), 1,76 (ш. с, 4H).

Стадия 2: 5-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-илоксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-илоксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C14H18N2O2 (246,13), ЖХМС (ЭСИ): 247,13 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 6,97 (д, 1H), 6,68 (д, 1H), 6,63 (с, 1H), 4,92 (м, 1H), 4,2 (очень уш., 2H), 4,00 (AB-м, 2H), 3,92 (дд, 1H), 3,60 (дд, 1H), 2,71 (м, 4H), 1,78 (ш. с, 4H).

Стадия 3: 2-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(5,6,7,8-тетрагидро-нафтален-2-илоксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C17H18N2O3 (298,13), ЖХМС (ЭСИ): 299,13 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,24 (д, 1H), 6,98 (д, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,08 (д, 1H), 5,25 (м, 1H), 4,18-4,40 (м, 4H), 2,71 (м, 4H), 1,77 (м, 4H).

Пример 46

2-(4-(1,1-Диметилпропил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(4-(1,1-диметилпропил)-феноксиметил]-оксиран

Искомое соединение получали из 4-(1,1-диметилпропил)-фенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C14H20O2 (220,15), ЖХМС (ЭСИ): 262,23 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,23 (д, 2H), 6,86 (д, 2H), 4,18 (дд, 1H), 3,97 (дд, 1H), 3,34 (м, 1H), 2,90 (т, 1H), 2,75 (дд, 1H), 1,61 (м, 2H), 1,26 (с, 6H), 0,67 (т, 3H).

Стадия 2: 5-(4-(1,1-диметилпропил)-феноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(4-(1,1-диметилпропил)-феноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C15H22N2O2 (262,17), ЖХМС (ЭСИ): 263,15 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,23 (д, 2H), 6,86 (д, 2H), 4,92 (м, 1H), 4,05 (AB-м, 2H), 3,92 (дд, 1H), 3,61 (дд, 1H), 3,0 (очень уш., 2H), 1,61 (дд, 2H), 1,25 (с, 6H), 0,67 (т, 3H).

Стадия 3: 2-(4-(1,1-диметилпропил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(4-(1,1-диметилпропил)-феноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C18H22N2O3 (314,16), ЖХМС (ЭСИ): 315,15 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,25 (д, 2H), 7,23 (с, 1H), 6,81 (д, 2H), 6,08 (д, 1H), 5,27 (м, 1H), 4,22-4,40 (м, 4H), 1,55-1,65 (м, 2H), 1,25 (с, 6H), 0,66 (т, 3H).

Пример 47

2-(4-Циклопентилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(4-циклопентилфеноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 4-циклопентилфенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C14H18O2 (218,13), ЖХМС (ЭСИ): 260 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,17 (д, 2H), 6,86 (д, 2H), 4,17 (дд, 1H), 3,97 (дд, 1H), 3,35 (м, 1H), 2,85-3,00 (м, 2H), 2,75 (дд, 1H), 1,97-2,10 (м, 2H), 1,47-1,83 (м, 6H).

Стадия 2: 5-(4-циклопентилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(4-циклопентилфеноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C15H20N2O2 (260,15), ЖХМС (ЭСИ): 261,6 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,17 (д, 2H), 6,85 (д, 2H), 4,92 (м, 1H), 4,03 (AB-м, 2H), 3,91 (дд, 1H), 3,61 (дд, 1H), 3,4 (очень уш., 2H), 2,93 (м, 1H), 2,03 (ш. с, 2H), 1,44-1,86 (м, 6H).

Стадия 3: 2-(4-циклопентилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(4-циклопентилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C18H20N2O3 (312,14), ЖХМС (ЭСИ): 313,17 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,75 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 6,85 (д, 2H), 5,82 (д, 1H), 5,31 (м, 1H), 4,39 (т, 1H), 4,29 (AB-m, 2H), 4,09 (дд, 1H), 2,91 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 1,38-1,79 (м, 6H).

Пример 48

2-(4-(1,1,3,3-Тетраметилбутил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C17H26O2 (262,19), ЖХМС (ЭСИ): 304,3 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,28 (д, 2H), 6,84 (д, 2H), 4,19 (дд, 1H), 3,98 (дд, 1H), 3,36 (м, 1H), 2,90 (т, 1H), 2,76 (дд, 1H), 1,71 (с, 2H), 1,35 (с, 6H), 0,72 (с, 9H).

Стадия 2: 5-(4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C18H28N2O2 (304,22), ЖХМС (ЭСИ): 305,2 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,25 (д, 2H), 6,83 (д, 2H), 4,92 (м, 1H), 4,04 (AB-м, 2H), 3,9 (очень уш., 2H), 3,92 (дд, 1H), 3,62 (дд, 1H), 1,70 (с, 2H), 1,34 (с, 6H), 0,71 (с, 9H).

Стадия 3: 2-(4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C21H28N2O3 (356,21), ЖХМС (ЭСИ): 357,18 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,28 (д, 2H), 7,22 (с, 1H), 6,79 (д, 2H), 6,10 (д, 1H), 5,26 (м, 1H), 4,22-4,39 (м, 4H), 1,70 (с, 2H), 1,34 (с, 6H), 0,70 (с, 9H).

Пример 49

2-(4-Трицикло[3.3.1.13,7]декан-2-илфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(4-трицикло[3.3.1.13,7]декан-2-илфеноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 4-трицикло[3.3.1.13,7]декан-2-илфенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C19H24O2 (284,18), ЖХМС (ЭСИ): 326,27 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,27 (д, 2H), 6,87 (д, 2H), 4,16 (дд, 1H), 3,97 (дд, 1H), 3,34 (м, 1H), 2,89 (т, 1H), 2,74 (дд, 1H), 2,02-2,11 (м, 3H), 1,85-1,91 (м, 6H), 1,72-1,79 (м, 6H).

Стадия 2: 5-(4-трицикло[3.3.1.13,7]декан-2-илфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(4-трицикло[3.3.1.13,7]декан-2-илфеноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C20H26N2O2 (326,2), ЖХМС (ЭСИ): 327,19 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,25 (д, 2H), 6,87 (д, 2H), 5,88 (ш., с, 2H), 4,74 (м, 1H), 3,89-4,05 (м, 3H), 3,69 (дд, 1H), 2,04 (ш., с, 3H), 1,82 (ш., с, 6H), 1,72 (ш., с, 6H).

Стадия 3: 2-(4-трицикло[3.3.1.13,7]декан-2-илфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(4-трицикло[3.3.1.13,7]декан-2-илфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C23H26N2O3 (378,48), ЖХМС (ЭСИ): 379,18 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,76 (д, 1H), 7,27 (д, 2H), 6,87 (д, 2H), 5,82 (д, 1H), 5,32 (м, 1H), 4,39 (т, 1H), 4,29 (AB-m, 2H), 4,09 (дд, 1H), 2,04 (ш., с, 3H), 1,82 (ш., с, 6H), 1,72 (ш., с, 6H).

Пример 50

2-(4-(1-Метил-1-фенилэтил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(4-(1-метил-1-фенилэтил)-феноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 4-(1-метил-1-фенилэтил)-фенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C18H20O2 (268,15), ЖХМС (ЭСИ): 310,23 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,12-7,28 (м, 7H), 6,82 (д, 2H), 4,17 (дд, 1H), 3,95 (дд, 1H), 3,33 (м, 1H), 2,88 (т, 1H), 2,73 (дд, 1H), 1,66 (с, 6H).

Стадия 2: 5-(4-(1-метил-1-фенилэтил)-феноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(4-(1-метил-1-фенилэтил)-феноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C19H22N2O2 (310,17), ЖХМС (ЭСИ): 311,14 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,21-7,24 (м, 4H), 7,14 (дд, 3H), 6,81 (дд, 2H), 4,92 (м, 1H), 4,0 (очень уш., 2H), 4,04 (AB-м, 2H), 3,90 (дд, 1H), 3,59 (дд, 1H), 1,66 (с, 6H).

Стадия 3: 2-(4-(1-метил-1-фенилэтил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(4-(1-метил-1-фенилэтил)-феноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C22H22N2O3 (362,16), ЖХМС (ЭСИ): 363,15 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,14-7,25 (м, 8H), 6,78 (д, 2H), 6,10 (д, 1H), 5,26 (м, 1H), 4,20-4,38 (м, 4H), 1,66 (с, 6H).

Пример 51

2-(4-трет-Бутил-2-метилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(4-трет-бутил-2-метилфеноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 4-трет-бутил-2-метилфенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C14H20O2 (220,15), ЖХМС (ЭСИ): 262,23 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,11-7,18 (м, 2H), 6,74 (д, 1H), 4,19 (дд, 1H), 3,97 (дд, 1H), 3,35 (м, 1H), 2,89 (т, 1H), 2,77 (дд, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,29 (с, 9H).

Стадия 2: 5-(4-трет-бутил-2-метилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(4-трет-бутил-2-метилфеноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C15H22N2O2 (262,17), ЖХМС (ЭСИ): 263,14 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,16 (с, 1H), 7,13 (д, 1H), 6,73 (дд, 1H), 4,91 (м, 1H), 4,04 (AB-м, 2H), 3,92 (дд, 1H), 3,7 (очень уш., 2H), 3,66 (дд, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,29 (с, 9H).

Стадия 3: 2-(4-трет-бутил-2-метилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(4-трет-бутил-2-метилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C18H22N2O3 (314,16), ЖХМС (ЭСИ): 315,14 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,24 (д, 1H), 7,13-7,19 (м, 2H), 6,71 (д, 1H), 6,09 (д, 1H), 5,29 (м, 1H), 4,40 (т, 1H), 4,27-4,35 (м, 2H), 4,21 (дд, 1H), 2,05 (с, 3H), 1,28 (с, 9H).

Пример 52

2-(2,4-Ди-трет-бутилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(2,4-ди-трет-бутилфеноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 2,4-ди-трет-бутилфенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C17H26O2 (262,19), ЖХМС (ЭСИ): 304,27 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,33 (д, 1H), 7,16 (д, 1H), 6,76 (д, 1H), 4,21 (дд, 1H), 4,00 (дд, 1H), 3,39 (м, 1H), 2,91 (т, 1H), 2,78 (дд, 1H), 1,41 (с, 9H), 1,30 (с, 9H).

Стадия 2: 5-(2,4-ди-трет-бутилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(2,4-ди-трет-бутилфеноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C18H28N2O2 (304,22), ЖХМС (ЭСИ): 305,2 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,34 (с, 1H), 7,17 (дд, 1H), 6,77 (м, 1H), 4,94 (м, 1H), 3,87-4,15 (м, 3H), 3,8 (очень уш., 2H), 3,68 (дд, 1H), 1,38 (с, 9H), 1,30 (с, 9H).

Стадия 3: 2-(2,4-ди-трет-бутилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(2,4-ди-трет-бутилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C21H28N2O3 (356,21), ЖХМС (ЭСИ): 357,19 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,34 (д, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,19 (д, 1H), 6,78 (д, 1H), 6,10 (д, 1H), 5,34 (м, 1H), 4,24-4,47 (м, 4H), 1,30 (с, 9H), 1,27 (с, 9H).

Пример 53

2-(3,4-Дифторфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(3,4-дифторфеноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 3,4-дифторфенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C9H8F2O2 (186,04), ЖХМС (ЭСИ): 228,09 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,15-7,00 (м, 1H), 6,72-6,81 (м, 1H), 6,59-6,67 (м, 1H), 4,21 (дд, 1H), 3,88 (дд, 1H), ), 3,34 (м, 1H), 2,92 (т, 1H), 2,75 (дд, 1H).

Стадия 2: 5-(3,4-дифторфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(3,4-дифторфеноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C10H10F2N2O (228,07), ЖХМС (ЭСИ): 229,1 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,07 (к, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,62 (м, 1H), 4,89 (м, 1H), 4,6 (очень уш., 2H), 4,00 (AB-м, 2H), 3,92 (дд, 1H), 3,59 (дд, 1H).

Стадия 3: 2-(3,4-дифторфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(3,4-дифторфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C13H10F2N2O3 (280,06), ЖХМС (ЭСИ): 281,09 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,76 (д, 1H), 7,38 (к, 1H), 7,13 (м, 1H), 6,80 (м, 1H), 5,82 (д, 1H), 5,32 (м, 1H), 4,26-4,44 (м, 3H), 4,08 (дд, 1H).

Пример 54

2-(3,4-Диметоксифеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(3,4-диметоксифеноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 3,4-диметоксифенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C11H14O4 (210,08), ЖХМС (ЭСИ): 211,09 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 6,78 (д, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,41 (д, 1H), 4,19 (дд, 1H), 3,93 (дд, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,35 (м, 1H), 2,91 (т, 1H), 2,75 (дд, 1H).

Стадия 2: 5-(3,4-диметоксифеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(3,4-диметоксифеноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C12H16N2O4 (252,11), ЖХМС (ЭСИ): 253,1 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 6,77 (д, 1H), 6,56 (с, 1H), 6,40 (д, 1H), 4,89 (м, 1H), 4,2 (очень уш., 2H), 3,82-4,16 (м, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,62 (дд, 1H).

Стадия 3: 2-(3,4-диметоксифеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(3,4-диметоксифеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C15H16N2O5 (304,11), ЖХМС (ЭСИ): 305,15 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,76 (д, 1H), 6,86 (д, 1H), 6,58 (д, 1H), 6,46 (дд, 1H), 5,82 (д, 1H), 5,31 (м, 1H), 4,39 (т, 1H), 4,27 (AB-м, 2H), 4,10 (дд, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,69 (с, 3H).

Пример 55

2-(4-Трифторметоксифеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(4-трифторметоксифеноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 4-трифторметоксифенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C10H9F3O3 (234,05), ЖХМС (ЭСИ): 276,1 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,15 (д, 2H), 6,91 (д, 2H), 4,23 (дд, 1H), 3,94 (дд, 1H), 3,35 (м, 1H), 2,92 (т, 1H), 2,76 (дд, 1H).

Стадия 2: 5-(4-трифторметоксифеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(4-трифторметоксифеноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C11H11F3N2O3 (276,07), ЖХМС (ЭСИ): 277,1 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,15 (д, 2H), 6,91 (д, 2H), 4,91 (м, 1H), 4,2 (очень уш., 2H), 4,05 (AB-м, 2H), 3,94 (дд, 1H), 3,61 (дд, 1H).

Стадия 3: 2-(4-трифторметоксифеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(4-трифторметоксифеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C14H11F3N2O4 (328,07), ЖХМС (ЭСИ): 329,1 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,76 (д, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 5,82 (д, 1H), 5,34 (м, 1H), 4,29-4,45 (м, 3H), 4,11 (дд, 1H).

Пример 56

2-(4-Метансульфонилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(4-метансульфонилфеноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 4-метансульфонилфенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C10H12O4S (228,04), ЖХМС (ЭСИ): 270,1 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,87 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 4,36 (дд, 1H), 4,00 (дд, 1H), 3,38 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 2,94 (т, 1H), 2,78 (дд, 1H).

Стадия 2: 5-(4-метансульфонилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(4-метансульфонилфеноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C11H14N2O4S (270,06), ЖХМС (ЭСИ): 271,1 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,89 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 4,97 (м, 1H), 4,14 (AB-м, 2H), 3,97 (дд, 1H), 3,65 (дд, 1H), 3,05 (с, 3H), 1,7 (очень уш., 2H).

Стадия 3: 2-(4-метансульфонилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(4-метансульфонилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C14H14N2O5S (322,06), ЖХМС (ЭСИ): 323,11 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,86 (д, 2H), 7,77 (д, 1H), 7,18 (д, 2H), 5,83 (д, 1H), 5,36 (м, 1H), 4,33-4,54 (м, 3H), 4,11 (дд, 1H), 3,16 (с, 3H).

Пример 57

2-(3-Трифторметоксифеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(3-трифторметоксифеноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 3-трифторметоксифенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C10H9F3O3 (234,05), ЖХМС (ЭСИ): 276,1 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,27-7,33 (м, 1H), 6,77-6,89 (м, 3H), 4,25 (дд, 1H), 3,94 (дд, 1H), 3,35 (м, 1H), 2,92 (т, 1H), 2,76 (дд, 1H).

Стадия 2: 5-(3-трифторметоксифеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(3-трифторметоксифеноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C11H11F3N2O3 (276,07), ЖХМС (ЭСИ): 277,1 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,29 (т, 1H), 6,77-6,90 (м, 3H), 4,92 (м, 1H), 4,5 (очень уш., 2H), 4,06 (AB-м, 2H), 3,94 (дд, 1H), 3,61 (дд, 1H).

Стадия 3: 2-(3-трифторметоксифеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(3-трифторметоксифеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C14H11F3N2O4 (328,07), ЖХМС (ЭСИ): 329,08 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-D6, 300 МГц), δ 7,76 (д, 1H), 7,44 (т, 1H), 6,95-7,05 (м, 3H), 5,83 (д, 1H), 5,34 (м, 1H), 4,32-4,46 (м, 3H), 4,11 (дд, 1H).

Пример 58

2-(1H-Индол-5-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 5-оксиранилметокси-1H-индол

Искомое соединение получали из 5-гидроксииндола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C11H11NO2 (189,07), ЖХМС (ЭСИ): 190,1 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 8,10 (ш. с, 1H), 7,10-7,31 (м, 3H), 6,90 (дд, 1H), 6,48 (с, 1H), 4,24 (дд, 1H), 4,03 (дд, 1H), 3,39 (м, 1H), 2,91 (т, 1H), 2,78 (дд, 1H).

Стадия 2: 5-(1H-индол-5-илоксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 5-оксиранилметокси-1H-индола при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C12H13N3O2 (231,1), ЖХМС (ЭСИ): 232,1 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 9,4 (очень уш., 1H), 7,31 (д, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,42 (д, 1H), 4,95 (м, 1H), 4,6 (очень уш., 2H), 4,09 (AB-м, 2H), 3,92 (дд, 1H), 3,62 (дд, 1H).

Стадия 3: 2-(1H-индол-5-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(1H-индол-5-илоксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C15H13N3O3 (283,09), ЖХМС (ЭСИ): 284,09 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 10,96 (с, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,24-7,32 (м, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,34 (с, 1H), 5,82 (д, 1H), 5,34 (м, 1H), 4,40 (т, 1H), 4,30 (AB-м, 2H), 4,14 (дд, 1H).

Пример 59

2-(4-Изопропил-3-метилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(4-изопропил-3-метилфеноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 4-изопропил-3-метилфенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C13H18O2 (206,13), ЖХМС (ЭСИ): 248,19 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,14 (д, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,72 (с, 1H), 4,16 (дд, 1H), 3,96 (дд, 1H), 3,33 (м, 1H), 3,07 (м, 1H), 2,89 (т, 1H), 2,74 (дд, 1H), 2,31 (с, 3H), 1,19 (д, 6H).

Стадия 2: 5-(4-изопропил-3-метилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(4-изопропил-3-метилфеноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C14H20N2O2 (248,15), ЖХМС (ЭСИ): 249,14 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,14 (д, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,72 (с, 1H), 4,90 (м, 1H), 4,01 (AB-м, 2H), 4,0 (очень уш., 2H), 3,92 (дд, 1H), 3,60 (дд, 1H), 3,07 (к, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,90 (д, 6H).

Стадия 3: 2-(4-изопропил-3-метилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(4-изопропил-3-метилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C17H20N2O3 (300,15), ЖХМС (ЭСИ): 301,13 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,23 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 6,63-6,72 (м, 2H), 6,10 (д, 1H), 5,25 (м, 1H), 4,20-4,38 (м, 4H), 3,07 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,19 (д, 6H).

Пример 60

2-(3,4-Дихлорфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(3,4-дихлорфеноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 3,4-дихлорфенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C9H8Cl2O2 (217,99), ЖХМС (ЭСИ): 260,07 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,32 (д, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,79 (д, 1H), 4,23 (дд, 1H), 3,89 (дд, 1H), 3,33 (м, 1H), 2,92 (т, 1H), 2,75 (дд, 1H).

Стадия 2: 5-(3,4-дихлорфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(3,4-дихлорфеноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C10H10Cl2N2O2 (260,01), ЖХМС (ЭСИ): 261,01 (M++H).

Стадия 3: 2-(3,4-дихлорфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(3,4-дихлорфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C13H10Cl2N2O3 (312,01), ЖХМС (ЭСИ): 313 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,36 (д, 1H), 7,23 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,11 (д, 1H), 5,28 (м, 1H), 4,20-4,43 (м, 4H).

Пример 61

2-(4-(1-Фенилэтил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(4-(1-фенилэтил)-феноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 4-(1-фенилэтил)-фенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C17H18O2 (254,13), ЖХМС (ЭСИ): 296,16 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,07-7,35 (м, 7H), 6,85 (д, 2H), 4,04-4,21 (м, 2H), 3,94 (дд, 1H), 3,33 (м, 1H), 2,89 (т, 1H), 2,74 (дд, 1H), 1,61 (д, 3H).

Стадия 2: 5-(4-(1-фенилэтил)-феноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(4-(1-фенилэтил)-феноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C18H20N2O2 (296,15), ЖХМС (ЭСИ): 297,43 (M++H).

Стадия 3: 2-(4-(1-фенилэтил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(4-(1-фенилэтил)-феноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C21H20N2O3 (348,15), ЖХМС (ЭСИ): 349,14 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,12-7,31 (м, 8H), 6,79 (д, 2H), 6,09 (д, 1H), 5,25 (м, 1H), 4,19-4,38 (м, 4H), 4,11 (к, 1H), 1,61 (д, 3H).

Пример 62

2-(4-Индан-1-илфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(4-1-индан-1-илфеноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 4-индан-1-илфенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C18H18O2 (266,13), ЖХМС (ЭСИ): 308,16 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,23-7,30 (м, 1H), 7,06-7,21 (м, 4H), 6,93 (д, 1H), 6,86 (д, 2H), 4,28 (т, 1H), 4,19 (дд, 1H), 3,96 (дд, 1H), 3,34 (м, 1H), 2,86-3,06 (м, 3H), 2,76 (дд, 1H), 2,49-2,61 (м, 1H), 1,93-2,09 (м, 1H).

Стадия 2: 5-(4-Индан-1-илфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(4-индан-1-илфеноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C19H20N2O2 (308,15), ЖХМС (ЭСИ): 309,45 (M++H).

Стадия 3: 2-(4-индан-1-илфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(4-индан-1-илфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C22H20N2O3 (360,15), ЖХМС (ЭСИ): 361,15 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,29 (д, 2H), 7,24 (д, 2H), 7,11 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,82 (д, 2H), 6,09 (д, 1H), 5,28 (м, 1H), 4,22-4,41 (м, 5H), 2,98 (м, 2H), 2,55 (м, 1H), 1,99 (м, 1H).

Пример 63

2-(Индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(индан-5-илоксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 5-инданола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C12H14O2 (190,09), ЖХМС (ЭСИ): 232,12 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,10 (д, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,70 (д, 1H), 4,17 (дд, 1H), 3,95 (дд, 1H), 3,33 (м, 1H), 2,78-2,93 (м, 5H), 2,74 (м, 1H), 2,07 (т, 2H).

Стадия 2: 5-(индан-5-илоксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 2-(индан-5-илоксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C13H16N2O2 (232,12), ЖХМС (ЭСИ): 233,11 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,12 (д, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,70 (д, 1H), 4,91 (м, 1H), 4,2 (очень уш., 2H), 4,04 (AB-м, 2H), 3,91 (дд, 1H), 3,62 (дд, 1H), 2,85 (ш. с, 4H), 2,07 (м, 2H).

Стадия 3: 2-(индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(индан-5-илоксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C16H16N2O3 (284,11), ЖХМС (ЭСИ): 285,12 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,24 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,09 (д, 1H), 5,26 (м, 1H), 4,19-4,41 (м, 4H), 2,85 (к, 4H), 2,08 (к, 2H).

Пример 64

2-(4-Имидазол-1-илфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 1-(4-оксиранилметоксифенил)-1H-имидазол

Искомое соединение получали из 4-имидазол-1-илфенола и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C12H12N2O2 (216,08), ЖХМС (ЭСИ): 217,09 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,76 (с, 1H), 7,23-7,33 (м, 2H), 7,19 (д, 2H), 7,01 (д, 2H), 4,29 (дд, 1H), 3,97 (дд, 1H), 3,37 (м, 1H), 2,93 (т, 1H), 2,77 (дд, 1H).

Стадия 2: 5-(4-имидазол-1-илфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из 1-(4-оксиранилметоксифенил)-1H-имидазола при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C13H14N4O2 (258,11), ЖХМС (ЭСИ): 259,12 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,76 (с, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,20 (д, 2H), 7,01 (д, 2H), 4,94 (м, 1H), 4,10 (AB-м, 2H), 3,96 (дд, 1H), 3,65 (дд, 1H), 2,5 (очень уш., 2H).

Стадия 3: 2-(4-имидазол-1-илфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-(4-имидазол-1-илфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C16H14N4O3 (310,1), ЖХМС (ЭСИ): 311,1 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,76 (с, 1H), 7,31 (т, 3H), 7,20 (д, 2H), 6,98 (д, 2H), 6,10 (д, 1H), 5,33 (м, 1H), 4,28-4,47 (м, 4H).

Пример 65

2-Хлор-4-(7-оксо-2,3-дигидро-7H-оксазоло[3,2-a]пиримидин-2-илметокси)-бензонитрил

Стадия 1: 2-хлор-4-оксиранилметоксибензонитрил

Искомое соединение получали из 2-хлор-4-гидроксибензонитрила и эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 2.

C10H8ClNO2 (209,02), ЖХМС (ЭСИ): 210,05 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,58 (д, 1H), 7,06 (д, 1H), 6,91 (дд, 1H), 4,35 (дд, 1H), 3,96 (дд, 1H), 3,36 (м, 1H), 2,94 (т, 1H), 2,76 (дд, 1H).

Стадия 2: 4-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-5-илметокси)-2-хлорбензонитрил

Искомое соединение получали из 2-хлор-4-оксиранилметоксибензонитрила при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C11H10ClN3O2 (251,05), ЖХМС (ЭСИ): 252,07 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,59 (д, 1H), 7,06 (д, 1H), 6,90 (дд, 1H), 4,92 (м, 1H), 4,11 (AB-м, 2H), 3,95 (дд, 1H), 3,6 (очень уш., 2H), 3,63 (дд, 1H).

Стадия 3: 2-хлор-4-(7-оксо-2,3-дигидро-7H-оксазоло[3,2-a]пиримидин-2-илметокси)-бензонитрил

Искомое соединение получали из 4-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-5-илметокси)-2-хлорбензонитрила при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1.

C14H10ClN3O3 (303,04), ЖХМС (ЭСИ): 304,06 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,92 (д, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,13 (дд, 1H), 5,82 (д, 1H), 5,36 (м, 1H), 4,35-4,57 (м, 3H), 4,04-4,12 (м, 1H).

Пример 66

2(R)-[4-(1,1,3,3-Тетраметилбутил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a] пиримидин-7-он

Стадия 1: (R)-2-(4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенола и S-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 1.

C17H26O2 (262,19), ЖХМС (ЭСИ): 304,23 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,28 (д, 2H), 6,84 (д, 2H), 4,19 (дд, 1H), 3,98 (дд, 1H), 3,36 (м, 1H), 2,90 (т, 1H), 2,76 (дд, 1H), 1,71 (с, 2H), 1,35 (с, 6H), 0,72 (с, 9H).

Стадия 2: (R)-5-(4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из (R)-2-(4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C18H28N2O2 (304,22), ЖХМС (ЭСИ): 305,2 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,25 (д, 2H), 6,83 (д, 2H), 4,92 (м, 1H), 4,04 (AB-м, 2H), 3,9 (очень уш., 2H), 3,92 (дд, 1H), 3,62 (дд, 1H), 1,70 (с, 2H), 1,34 (с, 6H), 0,71 (с, 9H).

Стадия 3: 2(R)-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (R)-5-(4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1. [α]D25 -45,23 (с 0,489, CHCl3).

C21H28N2O3 (356,21), ЖХМС (ЭСИ): 357,18 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,28 (д, 2H), 7,22 (с, 1H), 6,79 (д, 2H), 6,10 (д, 1H), 5,26 (м, 1H), 4,22-4,39 (м, 4H), 1,70 (с, 2H), 1,34 (с, 6H), 0,70 (с, 9H).

Пример 67

2(R)-(4-трет-бутилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: (R)-2-(4-трет-бутилфеноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 4-трет-бутилфенола и S-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 1.

C13H18O2 (206,13), ЖХМС (ЭСИ): 248,18 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,30 (д, 2H), 6,86 (д, 2H), 4,18 (дд, 1H), 3,97 (дд, 1H), 3,34 (м, 1H), 2,90 (т, 1H), 2,75 (дд, 1H), 1,30 (с, 9H).

Стадия 2: (R)-5-(4-трет-бутилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из (R)-2-(4-трет-бутилфеноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C14H20N2O2 (248,15), ЖХМС (ЭСИ): 249,13 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,32 (д, 2H), 6,86 (д, 2H), 4,92 (м, 1H), 4,05 (AB-м, 2H), 3,92 (дд, 1H), 3,61 (дд, 1H), 1,96 (очень уш., 2H), 1,30 (с, 9H).

Стадия 3: 2(R)-(4-трет-бутилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (R)-5-(4-трет-бутилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1. [α]D25 +52,20 (с 0,5, CHCl3).

C17H20N2O3 (300,14), ЖХМС (ЭСИ): 301,13 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,31 (д, 2H), 7,24 (д, 1H), 6,82 (д, 2H), 6,09 (д, 1H), 5,28 (м, 1H), 4,23-4,42 (м, 4H), 1,30 (с, 9H).

Пример 68

2(R)-(4-Циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: (R)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-оксиран

Искомое соединение получали из 4-циклогексилфенола и S-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадии 1 примера 1.

C15H20O2 (232,15), ЖХМС (ЭСИ): 274,18 (M++H+CH3CN).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,12 (д, 2H), 6,85 (д, 2H), 4,17 (дд, 1H), 3,96 (дд, 1H), 3,34 (м, 1H), 2,89 (т, 1H), 2,74 (дд, 1H), 2,44 (м, 1H), 1,78-1,85 (м, 5H), 1,31-1,43 (м, 5H).

Стадия 2: (R)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

Искомое соединение получали из (R)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-оксирана при помощи методов, изложенных на стадии 2 примера 1.

C16H22N2O2 (274,17), ЖХМС (ЭСИ): 275,16 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,13 (д, 2H), 6,85 (дд, 2H), 4,91 (м, 1H), 4,2 (очень уш., 2H), 4,05 (AB-м, 2H), 3,91 (дд, 1H), 3,61 (дд, 1H), 2,45 (ш. с, 1H), 1,17-1,93 (м, 10H).

Стадия 3: 2(R)-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (R)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина при помощи методов, изложенных на стадии 3 примера 1. [α]D25 +52,40 (с 0,5, CHCl3).

C19H22N2O3 (326,16), ЖХМС (ЭСИ): 327,16 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,23 (д, 1H), 7,14 (д, 2H), 6,80 (д, 2H), 6,10 (д, 1H), 5,26 (м, 1H), 4,22-4,38 (м, 4H), 2,45 (ш. с, 1H), 1,70-1,88 (м, 5H), 1,32-1,43 (м, 5H).

Пример 69

(S)-2-(4-Бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-5-этил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору (S)-5-(4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (0,26 г, 0,828 ммоль) в этаноле (5 мл), приготовленному в соответствии с методами, приведенными на стадиях 1 и 2 примера 1, и, начиная с R-эпихлоргидрина и 4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфенола (приготовленных в соответствии с теми же методами, которые приведены на стадиях 1 и 2 примера 20), добавляли этил-2-пентиноат (0,157 г, 1,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 14 часов и затем доводили до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали, загружали в силикагелевую колонку и элюировали 4-6% метанола/метиленхлорида для получения 120 мг (S)-2-(4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-5-этил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она. [α]D25-36,89 (с 0,501, CHCl3).

C24H30N2O3 (394,22), ЖХМС (ЭСИ): 395,19 (MH+).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,29 (д, 2H), 6,84 (д, 2H), 5,89 (с, 1H), 5,25 (м, 1H), 4,23-4,38 (м, 4H), 2,73 (ш. с, 1H), 2,49 (к, 2H), 2,38 (ш. с, 2H), 1,34-2,07 (м, 12H), 1,28 (т, 3H).

Пример 70

(2S,6R)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-6-метил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

(2S,6S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-6-метил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Смесь (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (0,85 г, 3,09 ммоль), приготовленную в соответствии с методами, приведенными на стадиях 1 и 2 примера 1, и, начиная с R-эпихлоргидрина и 4-циклогексилфенола и метилметакрилата (3,72 г, 37,15 ммоль), стабилизированного гидрохиноном, нагревали при температуре 90°C в течение 14 часов. Реакционную смесь концентрировали, загружали в силикагелевую колонку и элюировали 2-6% изопропанола/метиленхлорида для получения (2S,6R)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-метил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она и (2S,6S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-метил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она (всего 0,79 г).

(2S,6R)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-6-метил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он. [α]D25+78,40 (с 0,5, DMSO).

C20H26N2O3 (342,19), ЖХМС (ЭСИ): 343,20 (MH+).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,18 (д, 2H), 6,85 (д, 2H), 5,16 (м, 1H), 4,23 (дд, 1H), 4,18 (дд, 1H), 3,85 (дд, 1H), 3,59 (м, 2H), 3,13 (дд, 1H), 2,50 (ддк, 1H), 2,42 (м, 1H), 1,65-1,82 (м, 5H), 1,20-1,40 (м, 5H), 1,06 (д, 3H).

(2S,6S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-6-метил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он. [α]D25+102,29 (с 0,503, DMSO).

C20H26N2O3 (342,19), ЖХМС (ЭСИ): 343,18 (MH+).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,18 (д, 2H), 6,85 (д, 2H), 5,16 (м, 1H), 4,26 (дд, 1H), 4,17 (дд, 1H), 3,90 (дд, 1H), 3,59 (м, 2H), 3,13 (дд, 1H), 2,50 (ддк, 1H), 2,43 (м, 1H), 1,65-1,82 (м, 5H), 1,20-1,40 (м, 5H), 1,06 (д, 3H).

Пример 71

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-6-метил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору (2S,6S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-метил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она (38 мг, 0,111 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли 96 мг (1,11 ммоль) диоксида марганца. Реакционную смесь нагревали при температуре 110°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали и загружали в силикагелевую колонку, с элюированием 2-7% изопропанола/метиленхлорида для получения 8 мг (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-метил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она.

C20H24N2O3 (340,17), ЖХМС (ЭСИ): (341,20) (MH+).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,13 (д, 2H), 7,12 (с, 1H), 6,80 (д, 2H), 5,22 (м, 1H), 4,22-4,36 (м, 4H), 2,45 (м, 1H), 2,01 (с, 3H), 1,69-1,88 (м, 5H), 1,33-1,44 (м, 5H).

Пример 72

(S)-2-(5,6,7,8,8a,9-Гексагидро-4bH-фторен-2-феноксиметил)-5-этил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору (S)-5-(5,6,7,8,8a,9-гексагидро-4bH-фторен-2-илоксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (16 мг, 0,055 ммоль) в этаноле (2 мл), приготовленному в соответствии с методами, приведенными на стадиях 1 и 2 примера 1, и, начиная с R-эпихлоргидрина, и 5,6,7,8,8a,9-гексагидро-4bH-фторен-2-ола (приготовленного в соответствии с тем же методом, который приведен на стадии 1 примера 19), добавляли этил-2-пентиноат (4,2 мг, 0,065 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 14 часов и затем доводили до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали, загружали в силикагелевую колонку и элюировали 2-6% метанола/метиленхлорида для получения 8 мг (S)-5-этил-2-(5,6,7,8,8a,9-гексагидро-4bH-фторен-2-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она.

C22H26N2O3 (366,19), ЖХМС (ЭСИ): 367,21 (MH+).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 6,36 (д, 1H), 6,07 (с, 1H), 6,97 (д, 1H), 5,21 (с, 1H), 4,52 (м, 1H), 3,50-3,68 (м, 4H), 2,34 (м, 1H), 2,12 (дд, 1H), 1,62-1,91 (м, 4H), 0,49-1,15 (м, 11H).

Пример 73

(2S,6R)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-6-этил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

(2S,6S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-6-этил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Смесь (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (0,85 г, 3,09 ммоль), приготовленную в соответствии с методами, приведенными на стадиях 1 и 2 примера 1, и, начиная с R-эпихлоргидрина и 4-циклогексилфенола и этилакрилата этила (1,0 г, 7,57 ммоль) в н-бутаноле (2 мл), нагревали при температуре 90°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали, загружали в силикагелевую колонку и элюировали 2-6% изопропанола/метиленхлорида для получения (2S,6R)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-этил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она (0,24 г) и (2S,6S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-этил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она (0,34 г).

(2S,6R)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-6-этил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он. [α]D25+32,12 (с 0,504, DMSO).

C21H28N2O3 (356,20), ЖХМС (ЭСИ): 357,23 (MH+).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,18 (д, 2H), 6,85 (д, 2H), 5,16 (м, 1H), 4,24 (дд, 1H), 4,18 (дд, 1H), 3,86 (дд, 1H), 3,58 (м, 2H), 3,22 (дд, 1H), 2,43 (м, 1H), 2,31 (м, 1H), 1,65-1,82 (м, 6H), 1,28-1,40 (м, 5H), 1,21 (м, 1H), 0,89 (т, 3H).

(2S,6S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-6-этил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

C21H28N2O3 (356,20), ЖХМС (ЭСИ): 357,23 (MH+).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,18 (д, 2H), 6,85 (д, 2H), 5,16 (м, 1H), 4,26 (дд, 1H), 4,17 (дд, 1H), 3,90 (дд, 1H), 3,57 (м, 2H), 3,22 (дд, 1H), 2,43 (м, 1H), 2,31 (м, 1H), 1,65-1,82 (м, 6H), 1,28-1,46 (м, 5H), 1,21 (м, 1H), 0,89 (т, 3H).

Пример 74

(S)-2-[4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексил)-феноксиметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-фенол

К 10% Pd/C (0,17 г) в токе N2 добавляли 1-бензилокси-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)-бензол (1,7 г, 5,3 ммоль), приготовленный по методу, в целом соответствующему использованному на стадии 1 примера 18, в MeOH (15 мл) и EtOAc (15 мл). Данную смесь перемешивали под давлением H2 (1 атм.) в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывали через целит. Фильтрат концентрировали до получения искомого соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,19 г).

C16H24O (232,18), ЖХМС (ЭСИ): 232,15 (M+).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,10 (д, 2H), 6,76 (д, 2H), 4,55 (с, 1H), 2,80 (м, 1H), 1,54 (м, 2H), 1,11-1,34 (м, 4H), 1,08 (с, 6H), 0,92 (с, 6H).

Стадии 2-4: (S)-2-[4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-феноксиметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение было получено из 4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-фенола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, использованных на стадиях 1-3 примера 1.

C23H30N2O3 (382,23), ЖХМС (ЭСИ): 383,23 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,76 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 6,85 (д, 2H), 5,82 (д, 1H), 5,32 (ш. с, 1H), 4,24-4,44 (м, 3H), 4,09 (AB-m, 1H), 2,70-2,87 (м, 1H), 1,44 (д, 2H), 1,10-1,30 (м, 4H), 1,06 (с, 6H), 0,90 (с, 6H).

Пример 75

(S)-2-(6-трет-Бутилбензотиазол-2-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-трет-бутилбензотиазол-2-ола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, использованных на стадиях 1-3 примера 1. [α]D25+6,08 (с 0,51, CHCl3).

C18H19N3O3S (357,12), ЖХМС (ЭСИ): 358,02 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,74 (м, 2H), 7,43 (д, 2H), 5,81 (д, 1H), 5,28 (ш. с, 1H), 4,26-4,55 (м, 3H), 4,08 (AB-м, 1H), 1,30 (с, 9H).

Пример 76

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-5-пропил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

(S)-5-(4-Циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин (0,37 г, 1,35 ммоль), приготовленный в соответствии с методами, приведенными на стадиях 1 и 2 примера 1, и, начиная с R-эпихлоргидрина и 4-циклогексилфенола, растворили в этаноле (6 мл). После добавления 2-гексионата метила (0,34 г, 2,70 ммоль) реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов и затем доводили до комнатной температуры. Полученное кристаллическое твердое вещество выделяли путем фильтрации, промывали три раза гептаном и сушили под вакуумом для получения 135 мг (выход 27%) (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-пропил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она в виде твердого вещества белого цвета.

C22H28N2O3 (368,48), ЖХМС (ЭСИ): 369,21 (MH+)

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,14 (д, 2H), 6,84 (д, 2H), 5,63 (с, 1H), 5,29 (м, 1H), 4,11-4,44 (м, 4H), 2,45 (м, 3H), 1,65-1,80 (м, 5H), 1,55-1,64 (м, 2H), 1,16-1,42 (м, 5H), 0,96 (т, 3H).

Пример 77

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-5-фенил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина и фенилпропиолата этила при помощи методов, описанных в примере 76. [α]D25+100,26 (с 0,507, DMSO).

C25H26N2O3 (402,50), ЖХМС (ЭСИ): 403,19 (MH+)

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,56 (м, 5H), 7,14 (д, 2H), 6,84 (д, 2H), 5,84 (с, 1H), 5,25 (м, 1H), 4,21-4,38 (м, 3H), 3,97 (м, 1H), 2,43 (м, 1H), 1,65-1,80 (м, 5H), 1,15-1,42 (м, 5H).

Пример 78

(S)-2-[4-(4-трет-Бутилфенокси)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 4-(4-трет-бутилфенокси)-фенола (приготовленного в соответствии с методами, описанными в Yeager, et. al., Synthesis. 1991, 63-68) и R-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадиях 1-3 примера 1. [α]D25-35,00 (с 0,571, CHCl3).

C23H24N2O4 (392,17), ЖХМС (ЭСИ): 393,15 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,76 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 6,97 (с, 4H), 6,85 (д, 2H), 5,82 (д, 1H), 5,32 (ш. с, 1H), 4,24-4,43 (м, 3H), 4,11 (AB-м, 1H), 1,27 (с, 9H).

Пример 79

Этиловый эфир (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-7-оксо-2,3-дигидро-7H-оксазоло[3,2-a]пиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (0,5 г, 1,82 ммоль) в этаноле (10 мл), приготовленному в соответствии с методами, описанными на стадиях 1 и 2 примера 1, и, начиная с R-эпихлоргидрина и 4-циклогексилфенола, добавляли ацетилендикарбоксилат диэтила (0,39 г, 2,29 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 14 часов и затем хранили в морозильной камере в течение ночи. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры. Полученное кристаллическое твердое вещество выделяли путем центрифугирования и сушили под вакуумом при температуре 60°C для получения 427 мг этилового эфира (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-7-оксо-2,3-дигидро-7H-оксазоло[3,2-a]пиримидин-5-карбоксиловой кислоты. [α]D25 -16,15 (с 0,52, CHCl3).

C22H26N2O5 (398,18), ЖХМС (ЭСИ): 399,20 (M++H)

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,13 (д, 2H), 6,80 (м, 3H), 5,21 (м, 1H), 4,62-4,78 (м, 2H), 4,39 (к, 2H), 4,20-4,33 (м, 2H), 2,45 (ш. с, 1H), 1,67-1,88 (м, 5H), 1,18-1,43 (м, 8H).

Пример 80

(S)-2-[4-(4-Циклогексилфенокси)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 4-(4-циклогексилфенокси)-фенола (приготовленного в соответствии с методами, описанными в Yeager, et. al., Synthesis. 1991, 63-68) и R-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадиях 1-3 примера 1. [α]D25 -33,76 (с 0,563, CHCl3).

C25H26N2O4 (418,18), ЖХМС (ЭСИ): 419,20 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,76 (д, 1H), 7,17 (д, 2H), 6,97 (с, 4H), 6,83 (д, 2H), 5,82 (д, 1H), 5,34 (ш. с, 1H), 4,23-4,46 (м, 3H), 4,12 (AB-м, 1H), 2,42 (м, 1H), 1,66-1,84 (м, 5H), 1,14-1,43 (м, 5H).

Пример 81

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-6-этил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору (2S,6R)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-этил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она (108 мг, 0,41 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли диоксид марганца (360 мг, 4,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение трех дней. Реакционную смесь фильтровали без охлаждения, и фильтрат концентрировали и загружали в силикагелевую колонку. Колонку элюировали 2-7% изопропанола/метиленхлорида для получения 8 мг (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-этил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она.

[α]D25 -22,40 (с 0,5, CHCl3).

C21H26N2O3 (354,19), ЖХМС (ЭСИ): 355,21 (MH+).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,13 (д, 2H), 7,04 (с, 1H), 6,81 (д, 2H), 5,23 (м, 1H), 4,19-4,39 (м, 4H), 2,40-2,53 (м, 3H), 1,67-1,87 (м, 5H), 1,13-1,42 (м, 8H).

Пример 82

(S)-5-Этил-2-[4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору 5-[4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-феноксиметил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (0,15 г, 0,454 ммоль) в этаноле (5 мл), приготовленному в соответствии с методами, описанными на стадиях 1 и 2 примера 1, и, начиная с R-эпихлоргидрина, и 4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-фенола (приготовленного в соответствии с тем же методом, который приведен на стадии 1 примера 74), добавляли этил-2-пентиноат (0,086 г, 0,681 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 14 часов и затем доводили до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали, загружали в силикагелевую колонку и элюировали 4% метанола/метиленхлорида для получения 23 мг (S)-5-этил-2-[4-(3,3,5,5-тетраметил-циклогексил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она.

C25H34N2O3 (410,26), ЖХМС (ЭСИ): 411,25 (MH+).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,15 (д, 2H), 6,81 (д, 2H), 5,89 (с, 1H), 5,22 (ш. с, 1H), 4,20-4,38 (м, 4H), 2,18 (м, 1H), 2,50 (к, 2H), 1,55 (м, 2H), 1,11-1,35 (м, 7H), 1,08 (с, 6H), 0,93 (с, 6H).

Пример 83

(S)-2-(4-Циклогексил-3-изопропилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадии 1 и 2: 1-циклогексил-4-метокси-2-изопропилбензол

1-Бром-2-изопропил-4-метоксибензол получали в соответствии с методами, описанными в Konishi et. al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1989, 62, 591-593. К раствору 1-бром-2-изопропил-4-метоксибензола (4,5 г, 19,7 ммоль) добавили BuLi (1,6 М в гексане, 14,8 мл, 23,7 ммоль) при температуре -78°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 40 мин, с последующим добавлением по каплям B(O-iPr)3. Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 2 часов и затем доводили до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили HCl (1N) и экстрагировали диэтиловым эфиром три раза. Органическую фракцию промывали водой, солевым раствором и высушивали (Na2SO4). После хроматографической очистки на силикагеле (10-30% EtOAc/гептана) получали 2,3 г 4-метокси-2-изопропилфенилбороновой кислоты.

Циклогексил-4-метокси-2-изопропилбензол получали в две стадии реакцией Сузуки, представляющей собой взаимодействие 4-метокси-2-изопропилфенилбороновой кислоты и трифлата циклогексенола, в соответствии с методами, описанными в Carmen et. al., Synlett 2005, No. 10, pp. 1601-1605, для получения 1-циклогекс-1-енил-2-изопропил-4-метоксибензола с последующим гидрогенированием (Pd/C, H2, MeOH) для образования 1-циклогексил-4-метокси-2-изопропилбензола.

C16H24O (232,18), ЖХМС (ЭСИ): 232,17 (M+).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,15 (д, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,70 (дд, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,22 (квин, 1H), 2,72 (ш. с, 1H), 1,67-1,92 (м, 5H), 1,27-1,48 (м, 5H), 1,23 (д, 6H).

Стадия 3: 4-Циклогексил-3-изопропилфенол

К 1-циклогексил-4-метокси-2-изопропилбензолу (2,09 г, 9,0 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли по каплям BBr3 (1 М в CH2Cl2, 22,5 ммоль) при температуре 0°C. Полученную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 2 часов. Реакционную смесь затем гасили MeOH (5 мл) с последующим добавлением водного раствора гидрокарбоната натрия (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и экстрагировали CH2Cl2 три раза. Органическую фракцию промывали в солевом растворе, высушивали (Na2SO4) и концентрировали. После хроматографической очистки на силикагеле (0-2% EtOAc/гептана) получали 2,36 г искомого соединения.

C15H22O (218,16), ЖХМС (ЭСИ): 219,18 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,09 (д, 1H), 6,73 (д, 1H), 6,62 (д, 1H), 4,47 (с, 1H), 3,20 (квин, 1H), 2,72 (ш. с, 1H), 1,63-1,92 (м, 5H), 1,12-1,48 (м, 5H), 1,21 (д, 6H).

Стадии 4-6: (S)-2-(4-циклогексил-3-изопропилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 4-циклогексил-3-изопропилфенола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадиях 1-3 примера 1. [α]D25 -54,00 (с 0,5, CHCl3).

C22H28N2O3 (368,20), ЖХМС (ЭСИ): 369,23 (M+H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,26 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,10 (д, 1H), 5,28 (м, 1H), 4,18-4,44 (м, 4H), 3,22 (квин, 1H), 2,74 (ш. с, 1H), 1,67-1,89 (м, 5H), 1,20-1,50 (м, 5H), 1,21 (д, 6H).

Пример 84

(S)-2-(4-Циклогексил-3-этилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 4-циклогексил-3-этилфенол

4-Циклогексил-3-этилфенол получали при помощи методов, изложенных на стадиях 1-3 примера 83.

C14H20O (204,15), ЖХМС (ЭСИ): 205,17 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,08 (д, 1H), 6,64 (м, 2H), 4,51 (с, 1H), 2,62 (м, 3H), 1,68-1,90 (м, 5H), 1,17-1,50 (м, 5H), 1,19 (т, 3H).

Стадии 2-4: (S)-2-(4-циклогексил-3-этилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 4-циклогексил-3-этилфенола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадиях 1-3 примера 1. [α]D25 -51,60 (с 0,5, CHCl3).

C21H26N2O3 (354,19), ЖХМС (ЭСИ): 355,19 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,24 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 6,64-6,73 (м, 2H), 6,08 (д, 1H), 5,27 (м, 1H), 4,18-4,43 (м, 4H), 2,58-2,74 (м, 3H), 1,63-1,93 (м, 5H), 1,20-1,50 (м, 5H), 1,19 (т, 3H).

Пример 85

(S)-2-(4-Циклогексил-3,5-диметилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 4-циклогексил-3,5-диметилфенол

4-Циклогексил-3,5-диметилфенол получали при помощи методов, изложенных в Boisselet et. al., FR 1315008.

C14H20O (204,15), ЖХМС (ЭСИ): 205,17 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 6,48 (с, 2H), 4,37 (с, 1H), 2,90 (м, 1H), 2,36 (ш. с, 6H), 1,15-1,95 (м, 10H).

Стадии 2-4: (S)-2-(4-циклогексил-3,5-диметилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 4-циклогексил-3,5-диметилфенола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадиях 1-3 примера 1.

[α]D25 -4,40 (с 0,5, DMSO).

C21H26N2O3 (354,19), ЖХМС (ЭСИ): 355,19 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-D6, 300 МГц), δ 7,76 (д, 1H), 6,50 (ш. с, 2H), 5,82 (д, 1H), 5,29 (м, 1H), 4,73 (т, 1H), 4,24 (м, 2H), 4,08 (м, 1H), 2,86 (м, 1H), 2,32 (ш. с, 6H), 1,22-1,89 (м, 10H).

Пример 86

2-[3-Метил-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 3-метил-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-фенол

3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-ениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты получали в соответствии с методами, описанными в Hanack et. al., J. Heterocyclic Chem. 1988, No. 10, pp. 1237-1241. 4-Метокси-2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)-бензол получали в две стадии реакцией Сузуки, представляющей собой взаимодействие 4-метокси-2-метилфенилбороновой кислоты и 3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енилового эфира трифторметансульфоновой кислоты, в соответствии с методами, описанными в Carmen et. al., Synlett 2005, No. 10, pp. 1601-1605, для получения 4-метокси-2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)-бензола с последующим гидрогенированием для образования 1-циклогексил-4-метокси-2-метилбензола.

К 1-циклогексил-4-метокси-2-этилбензолу (1,86 г, 7,15 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли по каплям BBr3 (1 М в CH2Cl2, 17,88 ммоль) при температуре 0°C. Полученную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 3 часов. Реакционную смесь затем гасили MeOH (5 мл), с последующим добавлением водного раствора гидрокарбоната натрия (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и экстрагировали CH2Cl2 три раза. Органическую фракцию промывали в солевом растворе, высушивали (Na2SO4) и концентрировали. После хроматографической очистки на силикагеле (EtOAc/гептан) получали 1,76 г искомого соединения.

C17H26O (246,19), ЖХМС (ЭСИ): 247,22 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,07 (д, 1H), 6,64 (м, 2H), 4,43 (с, 1H), 3,03 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,12-1,51 (м, 6H), 1,10 (с, 6H), 0,93 (с, 6H).

Стадии 2-4: 2-[3-метил-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 3-метил-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-фенола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, использованных на стадиях 1-3 примера 1. [α]D25 -43,00 (с 0,5, CHCl3).

C24H32N2O3 (396,24), ЖХМС (ЭСИ): 397,24 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,25 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 6,68 (м, 2H), 6,08 (д, 1H), 5,26 (м, 1H), 4,20-4,41 (м, 4H), 3,03 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 1,20-1,51 (м, 6H), 1,11 (с, 6H), 0,93 (с, 6H).

Пример 87

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-6-изопропил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: этиловый эфир 2-формил-3-метилмасляной кислоты

Раствор диизопропиламина (2,53 г, 25 ммоль) в ТГФ (25 мл) обрабатывали н-бутиллитием (1,6 М в гексане, 16 мл, 25,6 ммоль) при комнатной температуре в токе N2. Полученный раствор бледно-желтого цвета охлаждали до -78°C. Затем добавляли раствор этилового эфира 3-метилмасляной кислоты (2,91 г, 22,31 ммоль) в ТГФ (7 мл). Перемешивание продолжали в течение получаса при температуре -78°C, после чего добавляли этилформиат (5,5 г, 75 ммоль). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов в токе N2. Реакционную смесь гасили уксусной кислотой (4,5 мл), разбавляли диэтиловым эфиром, промывали водой, солевым раствором и сушили (Na2SO4). После хроматографической очистки на силикагеле (метил ацетат/гексан) получали 3,2 г искомого соединения в виде смеси изомеров.

C8H14O3 (158,09), ЖХМС (ЭСИ): 159,11 (M++H).

Стадия 2: (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-изопропил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (0,48 г, 1,74 ммоль) в этаноле (16 мл) (приготовленному в соответствии с методами, описанными на стадиях 1 и 2 примера 1, и, начиная с R-эпихлоргидрина и 4-циклогексилфенола) добавляли этиловый эфир 2-формил-3-метилмасляной кислоты (0,33 г, 2,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем смесь концентрировали для удаления растворителя и загружали в силикагелевую колонку. После хроматографической очистки 1-5% 2-пропанола/ метиленхлорида получали 0,144 г искомого соединения. [α]D25 -15,80 (с 0,5, CHCl3).

C22H28N2O3 (368,20), ЖХМС (ЭСИ): 369,24 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,13 (д, 2H), 7,00 (с, 1H), 6,81 (д, 2H), 5,23 (м, 1H), 4,23-4,39 (м, 4H), 3,07 (квин, 1H), 2,45 (ш. с, 1H), 1,69-1,93 (м, 5H), 1,26-1,46 (м, 5H), 1,18 (д, 3H), 1,15 (д, 3H).

Пример 88

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-6-(2-метоксиэтил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: метиловый эфир 2-формил-4-метоксимасляной кислоты

Искомое соединение получали из метилового эфира 4-метоксимасляной кислоты и этилформиата при помощи метода, изложенного на стадии 1 примера 87.

C7H12O4 (160,07), ЖХМС (ЭСИ): 160,10 (M+).

Стадия 2: 2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-(2-метоксиэтил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина и метилового эфира 2-формил-4-метоксимасляной кислоты при помощи метода, описанного на стадии 2 примера 87. [α]D25 -19,00 (с 0,5, CHCl3).

C22H28N2O4 (384,20), ЖХМС (ЭСИ): 385,21 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,24 (с, 1H), 7,13 (д, 2H), 6,81 (д, 2H), 5,23 (м, 1H), 4,30 (м, 4H), 3,61 (т, 2H), 3,33 (с, 3H), 2,67 (т, 2H), 2,45 (ш. с, 1H), 1,69-1,90 (м, 5H), 1,17-1,46 (м, 5H).

Пример 89

(S)-2-(4-трет-Бутилфеноксиметил)-6-этил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: этиловый эфир 2-формилмасляной кислоты

Искомое соединение получали из этилового эфира масляной кислоты и этилформиата при помощи метода, изложенного на стадии 1 примера 87.

C7H12O3 (144,07), ЖХМС (ЭСИ): 145,08 (M++H).

Стадия 2: 2-(4-трет-бутилфеноксиметил)-6-этил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-трет-бутилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина и этилового эфира 2-формилмасляной кислоты при помощи метода, описанного на стадии 2 примера 87. [α]D25 -31,20 (с 0,5, CHCl3).

C19H24N2O3 (328,17), ЖХМС (ЭСИ): 329,14 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,23 (д, 2H), 7,05 (с, 1H), 6,82 (д, 2H), 5,24 (м, 1H), 4,23-4,39 (м, 4H), 2,45 (к, 2H), 1,30 (с, 9H), 1,17 (т, 3H).

Пример 90

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-5,6-диэтил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: этиловый эфир 2-этил-3-оксопентановой кислоты

К раствору этилового эфира 3-оксопентановой кислоты (5,19 г, 36 ммоль) в безводном EtOH (40 мл) добавили NaOEt (21% по весу в EtOH, 11,7 мл, 36 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C. К смеси по каплям добавляли йодистый этил (6,18 г, 39,6 ммоль) при температуре 80°C. Перемешивание продолжали при температуре 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали, загружали в силикагелевую колонку и элюировали 1-2% EtOAc/гептана для получения 4,38 г искомого соединения.

C9H16O3 (172,10), ЖХМС (ЭСИ): 173,11 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 4,19 (к, 2H), 3,36 (т, 1H), 2,54 (м, 2H), 1,88 (квин, 2H), 1,27 (т, 3H), 1,07 (т, 3H), 0,92 (т, 3H).

Стадия 2: 2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5,6-диэтил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина и этилового эфира 2-этил-3-оксопентановой кислоты в соответствии с методами, описанными в O.-S. Adetchessi, et. al., Tetrahedron, 61, (2005), 4453-4460. [α]D25 -11,20 (с 0,5, CHCl3).

C23H30N2O3 (382,22), ЖХМС (ЭСИ): 383,25 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,13 (д, 2H), 6,81 (д, 2H), 5,18 (м, 1H), 4,21-4,40 (м, 4H), 2,39-2,66 (м, 5H), 1,67-1,91 (м, 5H), 1,18-1,45 (м, 8H), 1,11 (т, 3H).

Пример 91

(S)-2-(5a,6,7,8,9,9a-Гексагидродибензофуран-3-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 7-метокси-1,2,3,4,4a,9b-гексагидродибензофуран

Раствор AuCl3 (0,303 г, 1,0 ммоль) и AgOTf (0,770 г, 3,0 ммоль) перемешивали в безводном CH2Cl2 (150 мл) в течение 2 часов. После добавления 3-метоксифенола (2,48 г, 20 ммоль) в CH2Cl2 (25 мл) добавляли циклогексадин при температуре 40°C в течение 2 часов. Реакционную смесь перемешивали при температуре 40°C в течение ночи. Реакционную смесь пропускали через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (5-30% CH2Cl2/гептана) для получения 0,393 г искомого соединения и 0,67 г 7-метокси-1,2,3,4-тетрагидродибензофурана.

C13H16O2 (204,11), ЖХМС (ЭСИ): 205,11 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,02 (д, 1H), 6,42 (м, 2H), 4,68 (к, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,14 (к, 1H), 1,70-2,03 (м, 3H), 1,26-1,60 (м, 5H).

7-Метокси-1,2,3,4-тетрагидродибензофуран

C13H14O2 (202,09), ЖХМС (ЭСИ): 203,11 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,26 (д, 1H), 6,96 (д, 1H), 6,82 (дд, 1H), 3,83 (с, 3H), 2,71 (м, 2H), 2,58 (м, 2H), 1,87 (м, 4H).

Стадия 2: 5a,6,7,8,9,9a-гексагидродибензофуран-3-ол

К 7-метокси-1,2,3,4,4a,9b-тетрагидродибензофурану (0,33 г, 1,61 ммоль) в безводном ДМФ (10 мл) добавили NaSEt (80%, 0,19 г, 1,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали, после чего добавили воду (5 мл). После нейтрализации смеси соляной кислотой (2N) в нее добавили EtOAc (100 мл). Полученную смесь промывали водой три раза, солевым раствором два раза и высушивали (Na2SO4). После хроматографической очистки на силикагеле (8-14% EtOAc/гептана) получали 0,36 г искомого соединения.

C12H14O2 (190,09), ЖХМС (ЭСИ): 191,10 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 6,96 (д, 1H), 6,33 (м, 2H), 4,67 (к, 1H), 4,61 (с, 1H), 3,12 (к, 1H), 1,22-2,03 (м, 8H).

Стадия 3: (S)-2-(5a,6,7,8,9,9a-гексагидродибензофуран-3-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5a,6,7,8,9,9a-гексагидродибензофуран-3-ола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадиях 1-3 примера 1. [α]D25 -37,80 (с 0,5, CHCl3).

C19H20N2O4 (340,14), ЖХМС (ЭСИ): 341,15 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,24 (д, 1H), 7,01 (д, 1H), 6,36 (м, 2H), 6,08 (д, 1H), 5,26 (м, 1H), 4,68 (к, 1H), 4,18-4,40 (м, 4H), 3,14 (к, 4H), 1,34-1,95 (м, 8H).

Пример 92

(S)-2-(6,7,8,9-Тетрагидродибензофуран-3-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-ол

Искомое соединение получали из 7-метокси-1,2,3,4-тетрагидродибензофурана (полученного в примере 91, стадия 1) при помощи метода, изложенного на стадиии 2 примера 91.

C12H12O2 (188,08), ЖХМС (ЭСИ): 189,08 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,23 (д, 1H), 6,90 (д, 1H), 6,72 (дд, 1H), 4,64 (с, 1H), 2,70 (м, 2H), 2,58 (м, 2H), 1,87 (м, 4H).

Стадия 2: 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-ола и R-эпихлоргидрина при помощи методов, изложенных на стадиях 1-3 примера 1. [α]D25 -45,40 (с 0,5, CHCl3).

C19H18N2O4 (338,12), ЖХМС (ЭСИ): 339,10 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,22-7,29 (м, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,10 (д, 1H), 5,29 (м, 1H), 4,25-4,42 (м, 4H), 2,71 (м, 2H), 2,58 (м, 2H) 1,77-1,97 (м, 4H).

Пример 93

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-6-фенилсульфанил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (0,92 г, 3,34 ммоль) в толуоле (нагретом, 50 мл) (приготовленному в соответствии с методами, описанными на стадиях 1 и 2 примера 1, и начиная с R-эпихлоргидрина и 4-циклогексилфенола) добавляли этиловый эфир 3-оксо-2-фенилсулфанилпропионовой кислоты (0,92 г, 6,68 ммоль), полученный в соответствии с методами, описанными в Lissavetzky, et. al., Heterocycles, Vol. 43, No. 4, 1996 pp. 775-780. Реакционную смесь нагревали при температуре 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали, загружали в силикагелевую колонку и элюировали 1-2% 2-пропанола/CH2Cl2 для получения 0,36 г искомого соединения. [α]D25 +80,40 (с 0,5, CHCl3).

C25H26N2O3S (434,16), ЖХМС (ЭСИ): 435,17 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,51 (д, 2H), 7,37 (м, 3H), 7,12 (д, 2H), 6,81 (с, 1H), 6,78 (д, 2H), 5,23 (м, 1H), 4,16-4,32 (м, 4H), 2,44 (м, 1H), 1,70-1,88 (м, 5H), 1,16-1,50 (м, 5H).

Пример 94

(S)-2-(4-Бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-5-фторметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору (S)-5-(4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (1,1 г, 3,5 ммоль) в т-бутаноле (13 мл) (приготовленному из 4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфенола и R-эпихлоргидрина в соответствии с методами, описанными на стадиях 1 и 2 примера 1) добавили 0,82 г (0,63 ммоль) этилового эфира 4-фторбут-2-инойной кислоты (полученного в соответствии с методами, описанными в Poulter, J Org Chem 1981, 46, 1532). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов, после чего концентрировали, загружали в силикагелевую колонку и элюировали 1-6% EtOH/CH2Cl2 для получения 0,31 г искомого соединения. [α]D25 -26,00 (с 0,5, CHCl3).

C23H27FN2O3 (398,20), ЖХМС (ЭСИ): 399,21 (MH+).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,28 (д, 2H), 6,85 (д, 2H), 6,07 (д, 1H), 5,28 (м, 1H), 5,20 (д, 2H), 4,42 (м, 2H), 4,31 (AB-м, 2H), 2,73 (ш. с, 1H), 2,38 (ш. с., 2H), 1,34-2,03 (м, 12H).

Пример 95

(S)-2-(4-трет-Бутилфеноксиметил)-5-метоксиметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору (S)-5-(4-трет-бутилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (2,3 г, 9,26 ммоль) в этаноле (35 мл) (приготовленному в соответствии с методами, использованными на стадиях 1 и 2 примера 1) добавили 1,7 г (12,04 ммоль) этилового эфира 4-метоксибут-2-инойной кислоты (полученного в соответствии с методами, описанными в Larock, J Org Chem 2002, 67, 9318). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов и охлаждали. Реакционную смесь концентрировали и загружали в силикагелевую колонку. После хроматографической очистки 1-10% смесью EtOH/CH2Cl2 получали 2,22 г искомого соединения. [α]D25 -18,00 (с 0,5, CHCl3).

C19H24N2O4 (344,17), ЖХМС (ЭСИ): 345,18 (MH+).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,31 (д, 2H), 6,81 (д, 2H), 5,97 (с, 1H), 5,24 (м, 1H), 4,19-4,49 (м, 6H), 3,39 (с, 3H), 1,29 (с, 9H).

Пример 96

(S)-2-(4-трет-Бутилфеноксиметил)-5-фторметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-трет-бутилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина и этилового эфира 4-фторбут-2-инойной кислоты (полученного в соответствии с методами, описанными в Poulter, J Org Chem 1981, 46, 1532) в соответствии с методами, использованными для получения соединения в примере 98.

C18H21FN2O3 (332,15), ЖХМС (ЭСИ): 333,17 (MH+). [α]D25 -34,80 (с 0,5, CHCl3).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,32 (д, 2H), 6,82 (д, 2H), 6,04 (д, 1H), 5,27 (м, 1H), 5,20 (д, 2H), 4,20-4,49 (м, 4H), 1,29 (с, 9H).

Пример 97

(S)-2-(4-трет-Бутилфеноксиметил)-5-этил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-трет-бутилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина и этила-2-пентиноата в соответствии с методами, использованными для получения соединения в примере 95. [α]D25 -29,20 (с 0,5, CHCl3).

C19H24N2O3 (328,17), ЖХМС (ЭСИ): 329,19 (MH+).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,31 (д, 2H), 6,82 (д, 2H), 5,86 (с, 1H), 5,25 (м, 1H), 4,20-4,40 (м, 4H), 2,49 (к, 2H), 1,29 (с, 9H), 1,27 (т, 3H).

Пример 98

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-6-метилсульфанил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (0,91 г, 3,34 ммоль) в толуоле (50 мл) (приготовленному в соответствии с методами, описанными на стадиях 1 и 2 примера 1, и начиная с R-эпихлоргидрина и 4-циклогексилфенола) добавляли этиловый эфир 3-гидрокси-2-метилсульфанилакриловой кислоты (1,08 г, 6,68 ммоль), полученный в соответствии с методами на стадии 1 примера 87. Реакционную смесь нагревали при температуре 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали, загружали в силикагелевую колонку и элюировали 0-5% 2-пропанола/CH2Cl2 для получения 0,44 г искомого соединения. [α]D25 +18,24 (с 0,537, CHCl3).

C20H24N2O3S (372,15), ЖХМС (ЭСИ): 373,17 (MH+).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,13 (д, 2H), 7,02 (с, 1H), 6,81 (д, 2H), 5,27 (м, 1H), 4,21-4,44 (м, 4H), 2,44 (м, 1H), 2,35 (с, 3H), 1,20-1,92 (м, 10H).

Пример 99

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-5-циклопропил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (0,5 г, 1,82 ммоль) (см. пример 28) в этаноле (5 мл) добавляли этиловый эфир циклопропилпропионовой кислоты (0,377 г, 2,73 ммоль) (полученный из этинилциклопропана и этилхлорформиата в соответствии с методами, описанными в G. Cai et al., Tetrahedron, 2006, 5697-5708). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 170°C в течение 30 мин. Растворитель отгоняли под вакуумом и остаток очищали флеш-хроматографией на силикагелевой колонке (2% 7N NH3 в MeOH/CH2Cl2) для получения 0,635 г (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-циклопропил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она в виде твердого вещества белого цвета. [α]D25 -13,40 (с 0,5, CHCl3).

C22H26N2O3 (366,20), ЖХМС (ЭСИ): 367,17 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,17 (д, 2H), 6,87 (д, 2H), 5,49 (с, 1H), 5,32 (ш. с, 1H), 4,52 (т, 1H), 4,37-4,18 (м, 3H), 2,44 (м, 1H), 1,89-1,64 (м, 6H), 1,46-1,11 (м, 5H), 0,96 (дд, 2H), 0,86-0,72 (м, 2H).

Пример 100

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-5-гидроксиметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина и этилового эфира 4-гидроксибут-2-инойной кислоты (G. Cai et al., Tetrahedron, 2006, 5697-5708) при помощи метода, описанного в примере 99. [α]D25 +5,80 (с 0,5, DMSO).

C20H24N2O4 (356,17), ЖХМС (ЭСИ): 357,16 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,14 (д, 2H), 6,86 (д, 2H), 5,77 (с, 1H), 5,68 (т, 1H), 5,32 (ш. с, 1H), 4,46-4,09 (м, 6H), 2,43 (ш. с, 1H), 1,85-1,66 (м, 5H), 1,42-1,11 (м, 5H).

Пример 101

(S)-5-н-Бутил-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина и этилового эфира гепт-2-инойной кислоты при помощи методов, описанных в примере 99. [α]D25 +8,40 (с 0,5, DMSO).

C23H30N2O3 (382,23), ЖХМС (ЭСИ): 383,22 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,17 (д, 2H), 6,80 (д, 2H), 5,87 (с, 1H), 5,21 (ш. с, 1H), 4,30 (м, 4H), 2,44 (м, 3H), 1,93-1,17 (м, 14H), 0,96 (т, 3H).

Пример 102

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-5-циклопентил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: этиловый эфир циклопентилпропионовой кислоты

Искомое соединение получали из этинилциклопентана и этилхлорформиата в соответствии с методами, описанными в G. Cai et al., Tetrahedron, 2006, 5697-5708.

C10H14O2 (166,10), ЖХМС (ЭСИ): 167,11 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 4,21 (к, 2H), 2,74 (м, 1H), 2,03-1,49 (м, 8H), 1,30 (т, 3H).

Стадия 2: (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-циклопентил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина и этилового эфира циклопентилпропионовой кислоты при помощи метода, описанного в примере 99. [α]D25 -16,14 (с 0,551, CHCl3).

C24H30N2O3 (394,23), ЖХМС (ЭСИ): 395,24 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,14 (д, 2H), 6,84 (д, 2H), 5,66 (с, 1H), 5,29 (ш. с, 1H), 4,45 (т, 1H), 4,36-4,12 (м, 3H), 2,90 (м, 1H), 2,44 (м, 1H), 2,04-1,11 (серия м, 18H).

Пример 103

(S)-5-Циклогексил-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина и этилового эфира циклогексилпропионовой кислоты (см. пример 103) при помощи метода, описанного в примере 100. [α]D25 +17,80 (с 0,5, DMSO).

C25H32N2O3 (408,24), ЖХМС (ЭСИ): 409.25 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,14 (д, 2H), 6,84 (д, 2H), 5,61 (с, 1H), 5,29 (ш. с, 1H), 4,45 (т, 1H), 4,34-4,14 (м, 3H), 2,40 (м, 2H), 1,95-1,61 (м, 10H), 1,46-1,12 (м, 10H).

Пример 104

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-5-изобутил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: этиловый эфир 5-метилгекс-2-инойной кислоты

Искомое соединение получали из 4-метил-пент-1-ина и этилхлорформиата в соответствии с методами, описанными в G. Cai et al., Tetrahedron, 2006 (5697-5708).

C9H14O2 (154,10), ЖХМС (ЭСИ): 155,11 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 4,22 (к, 2H), 2,23 (д, 2H), 1,92 (м, 1H), 1,31 (т, 3H), 1,02 (д, 6H).

Стадия 2: (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-изобутил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он.

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина и этилового эфира 5-метилгекс-2-инойной кислоты (полученного из 4-метил-пент-1-ина и этилхлорформиата в соответствии с методами, описанными в G. Cai et al., Tetrahedron, 2006 (5697-5708) при помощи метода, описанного в примере 99. [α]D25 -13,93 (с 0,546, CHCl3).

C23H30N2O3 (382,23), ЖХМС (ЭСИ): 383,24 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,14 (д, 2H), 6,84 (д, 2H), 5,66 (с, 1H), 5,27 (ш. с, 1H), 4,41 (т, 1H), 4,35-4,09 (м, 3H), 2,43 (м, 1H), 2,35 (д, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,83-1,62 (м, 5H), 1,44-1,12 (м, 5H), 0,95 (д, 6H).

Пример 105

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-5-фторметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (0,464 г, 1,69 ммоль) (см. пример 28) в этаноле (25 мл) добавляли этиловый эфир 4-фторбут-2-инойной кислоты (0,22 г, 1,69 ммоль) (см. Poulter, J Org Chem 1981, 46, 1532). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 14 часов и затем постепенно доводили до комнатной температуры. Растворитель отгоняли под вакуумом и остаток очищали флеш-хроматографией на силикагелевой колонке (0-2% 7N NH3 в MeOH/CH2Cl2) для получения 0,358 г (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-фторметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она. [α]D25 -28,20 (с 0,5, CHCl3).

C20H23FN2O3 (358,17), ЖХМС (ЭСИ): 359,17 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,13 (д, 2H), 6,86 (д, 2H), 5,97 (д, 1H), 5,40 (д, 2H), 5,32 (ш. с, 1H), 4,45 (т, 1H), 4,36-4,12 (м, 3H), 2,43 (м, 1H), 1,85-1,63 (м, 5H), 1,43-1,09 (м, 5H).

Пример 106

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-5-метоксиметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина и этилового эфира 4-метоксибут-2-инойной кислоты (Larock, J Org Chem 2002, 67, 9318) при помощи метода, описанного в примере 105. [α]D25 -17,80 (с 0,5, CHCl3).

C21H26N2O4 (370,19), ЖХМС (ЭСИ): 371,19 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,13 (д, 2H), 6,88 (д, 2H), 5,85 (с, 1H), 5,31 (ш. с, 1H), 4,47-4,08 (м, 6H), 3,32 (с, 3H), 2,43 (м, 1H), 1,86-1,60 (м, 5H), 1,44-1,11 (м, 5H).

Пример 107

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: этиловый эфир 4,4-диметил-5-триметилсиланилоксипент-2-инойной кислоты

Искомое соединение получали из (2,2-диметилбут-3-инилокси)-триметилсилана и этилхлорформиата в соответствии с методами, описанными в G. Cai et al., Tetrahedron, 2006 (5697-5708).

C11H20O3Si (228,12), ЖХМС (ЭСИ): 229,14 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 4,24 (к, 2H), 1,54 (с, 6H), 1,32 (т, 3H), 0,22 (с, 9H).

Стадия 2: этиловый эфир 4-гидрокси-4-метилпент-2-инойной кислоты

К раствору этилового эфира 4-метил-4-триметилсиланилоксипент-2-инойной кислоты (5,4 г, 23,7 ммоль) в этиловом эфире (50 мл) добавили тетрабутиламмонийфторид (ТБАФ) (7,42 г, 28,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, гасили H2O и экстрагировали этиловым эфиром. Органическую фракцию промывали в солевом растворе, высушивали (Na2SO4) и концентрировали для получения 3,51 г этилового эфира 4-гидрокси-4-метилпент-2-инойной кислоты в виде масла желтого цвета.

C8H12O3 (156,08), ЖХМС (ЭСИ): 157,09 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 4,25 (к, 2H), 2,29 (с, 1H), 1,57 (с, 6H), 1,32 (т, 3H).

Стадия 3: (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина и этилового эфира 4-гидрокси-4-метилпент-2-инойной кислоты при помощи метода, описанного в примере 105.

C22H28N2O4 (384,21), ЖХМС (ЭСИ): 385,20 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,13 (д, 2H), 6,86 (д, 2H), 5,78 (с, 1H), 5,60 (с, 1H), 5,25 (ш. с, 1H), 4,64 (м, 1H), 4,45-4,22 (м, 3H), 2,43 (м, 1H), 1,84-1,62 (м, 5H), 1,46 (д, 6H), 1,40-1,15 (м, 5H).

Пример 108

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-5-(2-гидроксиэтил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: этиловый эфир 5-(тетрагидропиран-2-илокси)-пент-2-инойной кислоты

Искомое соединение получали из 2-бут-3-инилокситетрагидропирана и этилхлорформиата в соответствии с методами, описанными в G. Cai et al., Tetrahedron, 2006, (5697-5708).

C12H18O4 (226,12), ЖХМС (ЭСИ): 227,14 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 4,65 (т, 1H), 4,22 (к, 2H), 3,87 (м, 2H), 3,62 (м,1H), 3,35 (м, 1H), 2,65 (т, 2H), 1,91-1,46 (м, 6H), 1,31 (т, 3H).

Стадия 2: этиловый эфир 5-гидроксипент-2-инойной кислоты

Искомое соединение получали из этилового эфира 5-(тетрагидропиран-2-илокси)-пент-2-инойной кислоты при помощи п-толуолсульфоновой кислоты в этаноле.

C7H10O3 (142,06), ЖХМС (ЭСИ): 143,01 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 4,24 (к, 2H), 3,81 (к, 2H), 2,61 (т, 2H), 2,23 (ш. с, 1H), 1,31 (т, 3H).

Стадия 3: (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-(2-гидроксиэтил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение было получено из (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина и этилового эфира 5-гидроксипент-2-инойной кислоты при помощи метода, описанного в примере 105. [α]D25 +6,40 (с 0,5, DMSO).

C21H26N2O4 (370,19), ЖХМС (ЭСИ): 371,18 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,13 (д, 2H), 6,86 (д, 2H), 5,71 (с, 1H), 5,27 (ш. с, 1H), 4,94 (т, 1H), 4,45 (т, 1H), 4,35-4,13 (м, 3H), 3,68 (к, 2H), 2,62 (т, 2H), 2,43 (м, 1H), 1,83-1,64 (м, 5H), 1,44-1,10 (м, 5H).

Пример 109

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-5-(1-фтор-1-метилэтил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: этиловый эфир 4-фтор-4-метилпент-2-инойной кислоты

Искомое соединение получали из этилового эфира 4-гидрокси-4-метилпент-2-инойной кислоты (см. пример 107) при помощи метода, описанного в Poulter (J Org Chem 1981, 46, 1532).

C8H11FO2 (158,08), ЖХМС (ЭСИ): 159,09 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 4,46 (к, 2H), 1,69 (д, 6H), 1,32 (т, 3H)

Стадия 2: (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-(1-фтор-1-метилэтил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина и этилового эфира 4-фтор-4-метилпент-2-инойной кислоты при помощи метода, описанного в примере 105.

[α]D25 -21,61 (с 0,56, CHCl3).

C22H27FN2O3 (386,20), ЖХМС (ЭСИ): 387,20 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,13 (д, 2H), 6,84 (д, 2H), 5,91 (с, 1H), 5,28 (ш. с, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,29 (м, 3H), 2,43 (м, 1H), 1,83-1,69 (м, 5H), 1,67 (д, 6H), 1,44-1,10 (м, 5H).

Пример 110

(S)-5-Фторметил-2-[4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-фенол

Искомое соединение получали из 4-метоксибензолбороновой кислоты и 3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енилового эфира трифторметансульфоновой кислоты в соответствии с методом, описанным на стадии 1 примера 86.

Стадия 2: (S)-5-фторметил-2-[4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 5-[4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-феноксиметил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (полученного из 4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-фенола и (R)-эпихлоргидрина при помощи методов, использованных на стадиях 1-2 примера 1) и этилового эфира 4-фторбут-2-инойной кислоты (см. пример 105), в соответствии с методами, описанными в примере 95. [α]D25 -21,40 (с 0,5, CHCl3).

C24H31FN2O3 (414,23), ЖХМС (ЭСИ): 415,25 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,14 (д, 2H), 6,82 (д, 2H), 6,09 (д, 1H), 5,27 (м, 1H), 5,20 (д, 2H), 4,51-4,20 (м, 4H), 2,83 (м, 1H), 1,52 (м, 2H), 1,35-1,11 (м, 4H), 1,08 (с, 6H), 0,92 (с, 6H).

Пример 111

(S)-2-(4-Бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-5-метоксиметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (см. пример 20) и этилового эфира 4-метоксибут-2-инойной кислоты (см. пример 106) при помощи метода, описанного в примере 95. [α]D25 -14,55 (с 0,495, CHCl3).

C24H30N2O4 (410,22), ЖХМС (ЭСИ): 411,21 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,28 (д, 2H), 6,84 (д, 2H), 5,96 (с, 1H), 5,27 (м, 1H), 4,52-4,19 (м, 6H), 3,40 (с, 3H), 2,73 (ш. с, 1H), 2,37 (ш. с., 2H), 2,09-1,33 (м, 12H).

Пример 112

(S)-2-(4-Бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-5-метил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (см. пример 20) и этилового эфира бут-2-инойной кислоты при помощи метода, описанного в примере 95. [α]D25 -33,80 (с 0,5, CHCl3).

C23H28N2O3 (380,21), ЖХМС (ЭСИ): 381,22 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,28 (д, 2H), 6,86 (д, 2H), 5,89 (с, 1H), 5,26 (м, 1H), 4,42-4,21 (м, 4H), 2,73 (ш. с, 1H), 2,39 (ш. с., 2H), 2,23 (с, 3H), 2,08-1,36 (м, 12H).

Пример 113

(S)-2-(4-Бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-5-бутил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (см. пример 20) и этилового эфира гепт-2-инойной кислоты при помощи метода, описанного в примере 95. [α]D25 -14,60 (с 0,5, CHCl3).

C26H34N2O3 (422,27), ЖХМС (ЭСИ): 423,22 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,27 (д, 2H), 6,84 (д, 2H), 5,78 (с, 1H), 5,31 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,38-4,16 (м, 3H), 2,71 (ш. с, 1H), 2,39 (м, 4H), 2,08-1,30 (м, 16H), 0,95 (т, 3H).

Пример 114

(S)-2-(4-Бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-5-циклопентил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (см. пример 20) и этилового эфира циклопентилпропионовой кислоты (см. пример 102) при помощи метода, описанного в примере 95. [α]D25 -4,80 (с 0,5, CHCl3).

C27H34N2O3 (434,26), ЖХМС (ЭСИ): 435,27 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,27 (д, 2H), 6,86 (д, 2H), 5,94 (с, 1H), 5,23 (м, 1H), 4,45-4,20 (м, 4H), 2,78 (т, 1H), 2,77 (ш. c., 1H), 2,39 (ш. с., 2H), 2,14-1,32 (серия м, 20H).

Пример 115

(S)-5-Метил-2-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-(1,1,3,3-тетраметилбутилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (см. пример 27) и этилового эфира бут-2-инойной кислоты при помощи метода, описанного в примере 95. [α]D25 -36,20 (с 0,5, CHCl3).

C22H30N2O3 (370,23), ЖХМС (ЭСИ): 371,20 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,28 (д, 2H), 6,80 (д, 2H), 5,87 (с, 1H), 5,24 (м, 1H), 4,41-4,22 (м, 4H), 2,24 (с, 3H), 1,72 (с, 2H), 1,33 (с, 6H), 0,71 (с, 9H).

Пример 116

(S)-5-Этил-2-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-(1,1,3,3-тетраметилбутилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (см. пример 27) и этилового эфира пент-2-инойной кислоты при помощи метода, описанного в примере 95. [α]D25 -21,00 (с 0,5, CHCl3).

C23H32N2O3 (384,24), ЖХМС (ЭСИ): 385,25 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,28 (д, 2H), 6,80 (д, 2H), 5,90 (с, 1H), 5,22 (м, 1H), 4,35-4,20 (м, 4H), 2,50 (к, 2H), 1,70 (с, 2H), 1,34 (с, 6H), 1,28 (т, 3H), 0,70 (с, 9H).

Пример 117

(S)-5-Фторметил-2-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-(1,1,3,3-тетраметилбутилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (см. пример 27) и этилового эфира 4-фторбут-2-инойной кислоты (см. пример 105) при помощи метода, описанного в примере 95. [α]D25 -28,00 (с 0,5, CHCl3).

C22H29FN2O3 (388,22), ЖХМС (ЭСИ): 389,23 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,28 (д, 2H), 6,80 (д, 2H), 6,07 (д, 1H), 5,29 (м, 1H), 5,21 (д, 2H), 4,51-4,20 (м, 4H), 1,70 (с, 2H), 1,35 (с, 6H), 0,70 (с, 9H).

Пример 118

(S)-5-Метоксиметил-2-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (см. пример 27) и этилового эфира 4-метоксибут-2-инойной кислоты (см. пример 106) при помощи метода, описанного в примере 95. [α]D25 -14,80 (с 0,5, CHCl3).

C23H32N2O4 (400,24), ЖХМС (ЭСИ): 401,23 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,28 (д, 2H), 6,79 (д, 2H), 5,98 (с, 1H), 5,24 (м, 1H), 4,49-4,22 (серия м, 6H), 3,40 (с, 3H), 1,70 (с, 2H), 1,34 (с, 6H), 0,72 (с, 9H).

Пример 119

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-5-этоксиметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(4-этоксибут-2-инилокси)-тетрагидропиран

Высушенную в печи круглодонную колбу объемом 500 мл наполнили NaH (60% в минеральном масле) (1,41 г, 35,3 ммоль) и суспендировали в ДМФ (100 мл). После охлаждения реакционной смеси до 0°C к ней добавили 4-(тетрагидропиран-2-илокси)-бут-2-ин-1-ол (полученный в соответствии с методами, описанными в Tamaru et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1995, 1689-1705) (6,0 г, 35,3 ммоль). Реакционную смесь довели до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. К смеси добавили йодэтан (20,8 г, 133 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 часа при комнатной температуре, после чего гасили льдом/H2O и экстрагировали MeOAc. Органическую фракцию промывали в солевом растворе, высушивали (Na2SO4) и концентрировали. После очистки хроматографией на силикагеле (1-20% MeOAc/гексана) получали 4,71 г 2-(4-этоксибут-2-инилокси)-тетрагидропирана в виде прозрачного масла.

C11H18O3 (198,13), ЖХМС (ЭСИ): 199,12 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 4,81 (т, 1H), 4,32 (к, 2H), 4,19 (с, 2H), 3,83 (м, 1H), 3,56 (м, 3H), 1,90-1,47 (м, 6H), 1,23 (т, 3H).

Стадия 2.: 4-этоксибут-2-ин-1-ол

К раствору 2-(4-этоксибут-2-инилокси)-тетрагидропирана (0,5 г, 2,52 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли моногидрат p-толуолсульфоновой кислоты (p-TSOH) (0,086 г, 0,454 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часа. Реакционную смесь вылили в водный раствор карбоната натрия и экстрагировали метилацетатом. Органические фазы объединяли, высушивали (Na2SO4) и концентрировали. После очистки хроматографией на силикагеле (1-10% MeOAc/гексана) получали 0,2 г 4-этоксибут-2-ин-1-ола в виде прозрачного масла.

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 4,32 (к, 2H), 4,18 (ш. с, 2H), 3,58 (к, 2H), 2,25 (т, 1H), 1,24 (т, 3H).

Стадия 3: метиловый эфир 4-этоксибут-2-инойной кислоты

К перемешиваемому раствору 4-этоксибут-2-ин-1-ола (1 г, 8,76 ммоль) в ацетоне (26 мл) при температуре 0°C добавляли по каплям реагент Джонса. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали метилацетатом. Органические фазы объединяли, высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Полученную 4-этоксибут-2-инойную кислоту метилировали (TMSCHN2 (2 M), MeOH/толуол, комнатная температура, 3 часа) для получения 0,66 искомого соединения в виде прозрачного масла.

C7H10O3 (142,06), ЖХМС (ЭСИ): 143,07 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 4,27 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,60 (к, 2H), 1,24 (т, 3H).

Стадия 4: (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-этоксиметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина и метилового эфира 4-этоксибут-2-инойной кислоты при помощи метода, описанного в примере 94. [α]D25 -9,80 (с 0,5, CHCl3).

C22H28N2O4 (384,21), ЖХМС (ЭСИ): 385,17 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,15 (д, 2H), 6,81 (д, 2H), 6,00 (с, 1H), 5,22 (м, 1H), 4,48-4,17 (серия м, 6H), 3,56 (к, 2H), 2,44 (ш. с, 1H), 1,93-1,69 (м, 5H), 1,51-1,31 (м, 5H), 1,22 (т, 3H).

Пример 120

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-5-фенилсульфанилметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: этиловый эфир 4-фенилсульфанилбут-2-инойной кислоты

Искомое соединение получали из проп-2-инилсульфанилбензола и этилхлорформиата в соответствии с методами, описанными в G. Cai et al., Tetrahedron, 2006, (5697-5708).

C12H12O2S (220,06), ЖХМС (ЭСИ): 221,06 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,48 (д, 2H), 7,33 (м, 3H), 4,21 (к, 2H), 3,70 (с, 2H), 1,30 (т, 3H).

Стадия 2: (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-фенилсульфанилметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина и этилового эфира 4-фенилсульфанилбут-2-инойной кислоты при помощи метода, описанного в примере 94. [α]D25 -19,40 (с 0,5, CHCl3).

C26H28N2O3S (448,18), ЖХМС (ЭСИ): 449,19 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,32 (м, 5H), 7,12 (д, 2H), 6,83 (д, 2H), 5,52 (с, 1H), 5,26 (м, 1H), 4,51 (д, 2H), 4,27 (AB-м, 2H), 3,76 (с, 2H), 2,46 (ш. с., 1H), 1,93-1,65 (м, 5H), 1,50-1,13 (м, 5H).

Пример 121

(S)-2-[4-(4-Изопропилфенокси)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из 4-(4-изопропилфенокси)-фенола (приготовленного в соответствии с методами, описанными в Yeager, et. al., Synthesis 1991, 63-68) и R-эпихлоргидрина при помощи методов, описанных на стадиях 1-3 примера 1.

C22H22N2O4 (378,16), ЖХМС (ЭСИ): 379,17 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,76 (д, 1H), 7,21 (д, 2H), 6,98 (с, 4H), 6,86 (д, 2H), 5,83 (д, 1H), 5,33 (м, 1H), 4,47-4,26 (м, 3H), 4,11 (м, 1H), 2,87 (квин, 1H), 1,18 (д, 6H).

Пример 122

(S)-2-(4'-Пропилбифенил-4-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Смесь (S)-2-(4-бромфеноксиметил)-[3,2-a]пиримидин-7-она (пример 26) (0,1 г, 0,31 ммоль), 4-пропилфенилбороновой кислоты (0,1 г, 0,62 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,15 г, 0,62 ммоль) и карбоната калия (0,086 г, 0,62 ммоль) в 25 мл безводного тетрагидрофурана нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь фильтровали через целит, и фильтрат выпаривали. Полученный остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле, используя метиленхлорид:метанол в пропорции 9:1 и затем в пропорции 6:1. Выпаренные фракции продукта объединяли и выпаривали для получения искомого соединения в виде твердого вещества (0,013 г, 12%). [α]D25 +2,40 (с 0,5, DMSO).

C22H22N2O3 (362,41), ЖХМС (ЭСИ): 363,17 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 2H), 7,58 (д, 2H), 7,23 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 5,82 (д, 1H), 5,36 (м, 1H), 4,35-4,44 (м, 3H), 4,12-4,15 (м, 1H), 2,55 (т, 2H), 1,57 (к, 2H), 0,88 (т, 3H).

Пример 123

(S)-2-(2',3'-Диметилбифенил-4-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Смесь (S)-2-(4-бромфеноксиметил)-[3,2-a]пиримидин-7-она (0,4 г, 1,23 ммоль), 2,3-диметилфенилбороновой кислоты (0,73 г, 4,9 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,3 ммоль) и карбоната натрия (4,9 ммоль) в 30 мл безводного диметилового эфира этиленгликоля нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. Смесь разбавляли 10 мл метанола и фильтровали через целит. Фильтрат выпаривали и полученный остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле, используя 100% метиленхлорида и затем метиленхлорид:метанол в пропорции 9:1. Выпаренный остаток продукта истирали в порошок в гептане и нерастворимый материал собирали для получения искомого соединения в виде твердого вещества (0,07 г, 17%). [α]D25 -46,48 (с 0,549, CHCl3).

C21H20N2O3 (348,40), ЖХМС (ЭСИ): 349,13 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,78 (д, 2H), 7,22 (д, 2H), 7,13 (м, 1H), 7,02 (м, 3H), 5,83 (д, 1H), 5,34 (м, 1H), 4,36-4,42 (м, 3H), 4,13-4,17 (м, 1H), 3,32 (с, 6H).

Пример 124

(S)-2-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Смесь (S)-2-(4-бромфеноксиметил)-[3,2-a]пиримидин-7-она (0,2 г, 0,62 ммоль), 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты (0,44 г, 2,5 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,18 г, 0,16 ммоль) и карбоната натрия (0,26 г, 2,5 ммоль) в 30 мл безводного диметилового эфира этиленгликоля нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения к смеси добавляли одной порцией 4-трет-бутилфенилбороновую кислоту (0,22 г, 1,25 ммоль) в сочетании с тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (0,090 г (0,08 ммоль) и карбонатом натрия (0,13 г, 1,25 ммоль). Смесь повторно нагревали еще 2 часа. Смесь разбавляли 10 мл метанола и фильтровали через целит. Фильтрат выпаривали и полученный остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле, используя 100% этилацетат и затем метиленхлорид:метанол в пропорции 9:1. Остаток продукта повторно очищали при помощи ВЭЖХ с обращенной фазой, используя 10-100% (ацетонитрил:0,1% трифторуксусная кислота) в течение 20 минут для получения лиофилизованного искомого соединения (0,03 г, 13%). [α]D25 -5,40 (с 0,5, DMSO).

C23H24N2O3 (376,45), ЖХМС (ЭСИ): 377,17 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,78 (д, 1H), 7,52-7,57 (м, 4H), 7,43-7,46 (м, 2H), 7,01-7,04 (м, 2H), 5,83 (д, 1H), 5,38 (м, 1H), 4,36-4,41 (м, 3H), 4,12-4,15 (м, 1H), 1,31 (с, 9H).

Пример 125

(S)-2-(4'-Этоксибифенил-4-илоксиметил)-2,3-дигидро-ксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Смесь (S)-2-(4-бромфеноксиметил)-[3,2-a]пиримидин-7-она (0,4 г, 1,23 ммоль), 4-этоксифенилбороновой кислоты (0,82 г, 4,95 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,34 г, 0,3 ммоль) и карбоната натрия (0,52 г, 4,95 ммоль) в 30 мл безводного диметилового эфира этиленгликоля нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения к смеси добавляли одной порцией 4-этоксифенилбороновую кислоту (0,2 г, 1,1 ммоль) в сочетании с тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (0,085 г, 0,7 ммоль) и карбонатом натрия (0,12 г, 1,1 ммоль). Смесь нагревали еще 1 час. Смесь разбавляли 20 мл метанола и фильтровали через целит. Выпаренный остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле, используя 100% метиленхлорида, затем метиленхлорид:метанол в пропорции 95:5, и, наконец, метиленхлорид:метанол в пропорции 9:1. Выпаренный остаток продукта растворяли в минимальном количестве горячего метанола и фильтровали. Фильтрат разбавляли эфиром до осаждения искомого соединения (0,06 г, 13%).

C21H20N2O4 (364,40), ЖХМС (ЭСИ): 365,17 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,76 (д, 1H), 7,52-7,57 (м, 4H), 6,96-7,02 (м, 4H), 5,81(д, 1H), 5,34-5,39 (м, 1H), 4,34-4,44 (м, 3H), 4,02-4,15 (м, 3H), 1,32 (т, 3H).

Пример 126

(S)-2-(2'-Хлорбифенил-4-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Смесь (S)-2-(4-бромфеноксиметил)-[3,2-a]пиримидин-7-она (0,4 г, 1,23 ммоль), 2-хлорфенилбороновой кислоты (0,77 г, 4,95 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,34 г, 0,3 ммоль) и карбоната натрия (0,52 г, 4,95 ммоль) в 25 мл безводного диметилового эфира этиленгликоля нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. После разбавления смеси 10 мл метанола ее фильтровали через целит. Фильтрат выпаривали и остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле, используя 100% метиленхлорида, затем метиленхлорид:метанол в пропорции 95:5, и, наконец, метиленхлорид:метанол в пропорции 9:1. Фракции продукта объединяли и выпаривали. Остаток обрабатывали этилацетатом и образовавшееся твердое вещество собирали для получения искомого соединения (0,15 г, 35%).

C19H15ClN2O3 (354,79), ЖХМС (ЭСИ): 355,12 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,79 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,40 (м, 5H), 7,06 (д, 2H), 5,84 (д, 1H), 5,38 (м, 1H), 4,38-4,42 (м, 3H), 4,11-4,17 (м, 1H).

Пример 127

2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-2-метил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2-метилоксиран

Раствор 2-хлорметил-2-метилоксирана (5,32 г, 50 ммоль) в 50 мл ацетонитрила добавляли к кипящей смеси 4-циклогексилфенола (4,41 г, 25 ммоль) и карбоната цезия (9,77 г, 30 ммоль) в 50 мл ацетонитрила. Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов, доводили до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток разделяли между этилацетатом и водой, фазы разделяли, и органическую фракцию экстрагировали солевым раствором. Ограническую фракцию сушили при помощи молекулярных сит 4Å, фильтровали и концентрировали под вакуумом для получения 6,15 г безцветной маслянистой жидкости, которая медленно затвердевала, образуя искомое соединение в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,13 (д, 2H), 6,82 (д, 2H), 3,95 (дд, 2H), 2,85 (д, 1H), 2,70 (д, 1H), 2,38-2,5 (м, 1H), 1,65-1,92 (м, 5H), 1,45 (с, 3H), 1,15-1,55 (м, 5H).

Стадия 2: 5-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-метилоксазолидин-2-илиденеамин

В колбу, содержащую 2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2-метилоксиран (6,15 г, 25 ммоль), добавляли метанол (250 мл) и кислый цианамид натрия (1.92 г, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в метиленхлориде и промывали водой, а затем насыщенным карбонатом калия. Фракцию метиленхлорида сушили при помощи молекулярных сит 4Å, фильтровали и концентрировали под вакуумом для получения 5,46 г твердого вещества белого цвета. Твердое вещество белого цвета перекристаллизовывали из эфира для получения 1,11 г искомого соединения в виде кристаллов белого цвета. При повторении процесса получали 0,64 г белых кристаллов.

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,13 (д, 2H), 6,82 (д, 2H), 4,42 (ш. с, 2H), 3,92 (дд, 2H), 3,75 (д, 1H), 3,50 (д, 1H), 2,38-2,5 (м, 1H), 1,65-1,92 (м, 5H), 1,50 (с, 3H), 1,15-1,48 (м, 5H).

Стадия 3: 2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2-метил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Суспензию 5-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-метилоксазолидин-2-илиденеамина (1,11 г, 3,85 ммоль) в 15 мл т-бутанола нагревали до 80°C. Вся суспензия растворилась. Добавляли этилпропиолат (0,51 мл, 5,0 ммоль), а затем 5 мл этанола. Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 8 часов. Из раствора постепенно выделился осадок грязно-белого цвета. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры, твердое вещество выделяли путем фильтрации и промывали эфиром для получения искомого соединения в виде твердого вещества белого цвета. Выход 0,75 г.

C20H24N2O3 (340,43), ЖХМС (ЭСИ): 341,17 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,22 (д, 1H), 7,14 (д, 2H), 6,77 (д, 2H), 6,05 (д, 1H), 4,37 (д, 1H), 4,14 (д, 1H), 4,02 (д, 1H), 3,98 (д, 1H), 2,35-2,52 (м, 1H), 1,72-1,90 (м, 5H), 1,71 (с, 3H), 1,15-1,45 (м, 5H).

Пример 128

(S)-2-(Бензо[b]тиофен-6-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: (S)-5-(метил толуол-4-сульфоновой кислоты)-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-амин

К интенсивно перемешиваемому раствору кислого цианамида натрия (2,81 г, 43,8 ммоль) в метаноле (44 мл) по каплям добавляли (2S)-глицидил тозилат (10 г, 43,8 ммоль) в метаноле. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего реакционную смесь концентрировали для удаления метанола. К смеси добавляли этилацетат (150 мл) и 50 мл воды. Содержимое переносили в делительную воронку, где органическую фазу отделяли, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом для получения 5,74 г (48%) (S)-5-(метил толуол-4-сульфоновой кислоты)-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-амина. 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,83 (д, 2H), 7,39 (д, 2H), 4,80-4,70 (м, 1H), 4,15-4,10 (м, 1H), 3,83 (дд, 1H), 3,09-2,99 (м, 2H), 2,46 (с, 3H).

Стадия 2: (S)-2- толуол-4-сульфоновой кислоты метил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору (S)-5-(метил толуол-4-сульфоновой кислоты)-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-амина (5,69 г, 21,1 ммоль) в т-бутаноле (150 мл) и этаноле (50 мл) добавляли этилпропиолат (2,14 г, 21,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 часа. Смесь доводили до комнатной температуры, концентрировали под вакуумом и очищали хроматографией на силикагелевой колонке (200 г колонка, 45 мл/мин, 4:1 этилацетат:гептан к 10% метанола в дихлорметане). В результате получали 2,15 г (32%) (S)-2-толуол-4-сульфоновой кислоты метил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она.

C14H14N2O5S (322,06), ЖХМС (ЭСИ): 323,07 (M++H).

1H ЯМР ((CD3)2SO, 300 МГц), δ 7,80 (д, 2H), 7,69 (д, 1H), 7,51 (д, 2H), 5,79 (д, 1H), 5,24-5,15 (м, 1H), 4,43-4,26 (м, 2H), 4,27 (т, 1H), 3,90 (дд, 1H), 2,05 (с, 3H).

Стадия 3: к раствору (S)-2-толуол-4-сульфоновой кислоты метил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она (100 мг, 0,31 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) добавляли последовательно бензо[b]тиофен-6-ол (52 мг, 0,34 ммоль) и карбонат цезия (112 мг, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь концентрировали под вакуумом и очищали с помощью метода ВЭЖХ в колонке SunFire C18-10 мкм, используя градиент от 40%CH3CN/TFA:60%H2O/TFA до 100%CH3CN/TFA. В результате получали 56 мг (60%) искомого соединения. ИЛИ [α]D=11,20°.

C15H12N2O3S (300,05), ЖХМС (ЭСИ): 301,05 (M++H). [α]D25 -11,20 (с 0,5, DMSO).

1H ЯМР ((CD3)2SO, 300 МГц), δ 7,82-7,76 (м, 2H), 7,62 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,01 (дд, 1H), 5,87 (д, 1H), 5,42-5,37 (м, 1H), 4,47-4,35 (м, 3H), 4,16 (дд, 1H).

Пример 129

(S)-2-(4-Бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-5-циклопропил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору (S)-5-(4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (0,7 г, 2,23 ммоль) (пример 20) в этаноле (40 мл) добавляли 0,462 г (3,35 ммоль) этилового эфира циклопропилпропионовой кислоты (пример 99). Реакционную смесь перемешивали при температуре 82°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, очищали хроматографией на силикагеле и элюировали MeOH/CH2Cl2 для получения 0,145 г искомого соединения. [α]D25 -10,51 (с 0,5, CHCl3).

C25H30N2O3 (406,23), ЖХМС (ЭСИ): 407,25 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,29 (д, 2H), 6,85 (д, 2H), 5,67 (с, 1H), 5,27 (ш. с, 1H), 4,53-4,27 (серия м, 4H), 2,74 (с, 1H), 2,38 (ш. с., 2H), 1,99-1,34 (м, 13H), 1,07 (д, 2H), 0,85 (д, 2H).

Пример 130

(S)-2-(4-Бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-5-изобутил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: этиловый эфир 5-метилгекс-2-инойной кислоты

Искомое соединение получали из 4-метил-пент-1-ина и этилхлорформиата в соответствии с методами, описанными в G. Cai et al., Tetrahedron, 2006 (5697-5708).

C9H14O2 (154,10), ЖХМС (ЭСИ): 155,11 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 4,22 (к, 2H), 2,23 (д, 2H), 1,92 (м, 1H), 1,31 (т, 3H), 1,02 (д, 6H).

Стадия 2: (S)-2-(4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-5-изобутил-2,3-дигидрооксазоло-[3,2-a]пиримидин-7-он.

К раствору (S)-5-(4-бицикло[3.3.1]нон-9-илфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (0,600 г, 1,91 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли 0,294 г (2,86 ммоль) этилового эфира 5-метилгекс-2-инойной кислоты. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 160°C в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрировали, очищали хроматографией на силикагеле и элюировали MeOH/CH2Cl2 для получения 0,283 г искомого соединения. [α]D25 -11,17 (с 0,537, CHCl3).

C26H34N2O3 (422,26), ЖХМС (ЭСИ): 423,27 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,28 (д, 2H), 6,83 (д, 2H), 5,86 (с, 1H), 5,22 (ш. с, 1H), 4,29 (м, 4H), 2,74 (с, 1H), 2,39 (ш. с., 2H), 2,33 (д, 2H), 2,03-1,32 (м, 13H), 1,03 (д, 6H).

Пример 131

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-5-этилсульфанилметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: этиловый эфир 4-этилсульфанилбут-2-инойной кислоты

Искомое соединение получали из 3-этилсульфанилпропина и этилхлорформиата в соответствии с методами, описанными в G. Cai et al., Tetrahedron, 2006, (5697-5708).

C8H12O2 S (172,06), ЖХМС (ЭСИ): 173,04 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 4,26 (к, 2H), 3,83 (с, 2H), 2,73 (к, 2H), 1,31 (м, 6H).

Стадия 2: (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-этилсульфанилметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (0,5 мг, 1,82 ммоль) в т-бутаноле (5 мл) добавляли этиловый эфир 4-этилсульфанилбут-2-инойной кислоты (0,411 г, 2,39 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 170°C в течение 20 мин. Растворитель отгоняли под вакуумом и остаток очищали флеш-хроматографией на силикагелевой колонке (MeOH/CH2Cl2) для получения 0,416 г искомого соединения.

C22H28N2O3S (400,18), ЖХМС (ЭСИ): 401,17 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,14 (д, 2H), 6,78 (д, 2H), 5,84 (с, 1H), 5,25 (ш. с, 1H), 4,56-4,40 (м, 2H), 4,33-4,20 (м, 2H), 3,45 (с, 2H), 2,53 (к, 2H), 2,45 (ш. с, 1H), 1,89-1,69 (м, 5H), 1,44-1,30 (м, 5H), 1,25 (т, 3H).

Пример 132

(S)-6-Бензолсульфонил-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

(S)-6-Бензолсульфинил-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он (диастереомер 1)

(S)-6-Бензолсульфинил-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он (диастереомер 2)

К раствору 2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-фенилсульфанил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она (0,313 г, 0,675 ммоль) (приготовленному в соответствии с методами, изложенными в примере 93) в уксусной кислоте (6 мл) добавляли тетрагидрат пербората натрия (0,277 г, 1,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали NaOH (2N) до pH~9. Смесь экстрагировали EtOAc три раза. Органическую фракцию промывали солевым раствором и высушивали (Na2SO4). После очистки хроматографией на силикагеле (0-6% 2-пропанола/CH2Cl2) получали 0,026 г (S)-6-бензолсульфонил-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она, 0,022 г (S)-6-бензолсульфинил-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она (диастереомер 1) и 0,086 г (S)-6-бензолсульфинил-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она (диастереомер 2).

(S)-6-Бензолсульфонил-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

C25H26N2O5S (466,15), ЖХМС (ЭСИ): 467,17 (MH+).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 8,36 (с, 1H), 8,13 (д, 2H), 7,46-7,64 (м, 3H), 7,11 (д, 2H), 6,78 (д, 2H), 5,34 (м, 1H), 4,16-4,58 (м, 4H), 2,44 (м, 1H), 1,67-1,90 (м, 5H), 1,16-1,50 (м, 5H).

(S)-6-Бензолсульфинил-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он (диастереомер 1). [α]D25 +28,80 (с 0,5, CHCl3).

C25H26N2O4S (450,16), ЖХМС (ЭСИ): 451,17 (MH+).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,90 (м, 3H), 7,47 (м, 3H), 7,14 (д, 2H), 6,80 (д, 2H), 5,26 (м, 1H), 4,42 (д, 2H), 4,29 (AB-м, 2H), 2,45 (м, 1H), 1,67-1,90 (м, 5H), 1,20-1,53 (м, 5H).

(S)-6-Бензолсульфонил-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он (диастереомер 2). [α]D25 -21,60 (с 0,5, CHCl3).

C25H26N2O4S (450,16), ЖХМС (ЭСИ): 451,16 (MH+).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,90 (м, 3H), 7,48 (м, 3H), 7,08 (д, 2H), 6,71 (д, 2H), 5,31 (м, 1H), 4,34-4,51 (м, 2H), 4,26 (AB-м, 2H), 2,43 (ш. с, 1H), 1,65-1,96 (м, 5H), 1,13-1,54 (м, 5H).

Пример 133

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-6-метансульфонил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-6-метансульфинил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он (диастереомер 1)

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-6-метансульфинил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он (диастереомер 2)

К раствору 2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-фенилсульфанил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она (0,284 г, 0,763 ммоль), приготовленному в соответствии с методами, изложенными в примере 98, в уксусной кислоте (6 мл), добавляли тетрагидрат пербората натрия (0,313 г, 2,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем нейтрализовали NaOH (2N) до pH~9, после чего экстрагировали EtOAc три раза. Органическую фракцию промывали солевым раствором и высушивали (Na2SO4). После очистки хроматографией на силикагеле (0-8% EtOH/CH2Cl2) получали 0,03 г (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-метансульфонил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она, 0,042 г (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-метансульфинил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она (диастереомер 1) и 0,011 г (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-метансульфинил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она (диастереомер 2).

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-6-метансульфонил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

C20H24N2O5S (404,14), ЖХМС (ЭСИ): (405,14) (MH+).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 8,22 (с, 1H), 7,14 (д, 2H), 6,80 (д, 2H), 5,39 (м, 1H), 4,19-4,57 (м, 4H), 3,30 (с, 3H), 2,46 (м, 1H), 1,17-1,92 (м, 10H).

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-6-метансульфинил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он (диастереомер 1). [α]D25 +81,65 (с 0,485, CHCl3).

C20H24N2O4S (388,14), ЖХМС (ЭСИ): 389,15 (MH+).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,78 (с, 1H), 7,14 (д, 2H), 6,80 (д, 2H), 5,36 (м, 1H), 4,47 (м, 2H), 4,32 (AB-м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,46 (м, 1H), 1,17-1,92 (м, 10H).

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-6-метансульфинил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он (диастереомер 2)

C20H24N2O4S (388,14), ЖХМС (ЭСИ): 389,15 (MH+).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,78 (с, 1H), 7,14 (д, 2H), 6,80 (д, 2H), 5,34 (м, 1H), 4,47 (д, 2H), 4,32 (AB-м, 2H), 2,93 (с, 3H), 2,46 (м, 1H), 1,17-1,92 (м, 10H).

Пример 134

(S)-5-Бензолсульфонилметил-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-фенилсульфанилметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору (S)-5-бензолсульфонилметил-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она (0,5 г, 1,11 ммоль), приготовленному в соответствии с методами, описанными на стадиях 1 и 2 примера 120, в уксусной кислоте (20 мл), добавляли тетрагидрат пербората натрия (0,446 г, 2,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 часов. Реакционную смесь нейтрализовали NaOH (2N) до PH~7 и затем Na2CO3 доводили до pH~10. Смесь экстрагировали EtOAc три раза. Органическую фракцию промывали солевым раствором и высушивали (Na2SO4). После очистки хроматографией на силикагеле (2-8% метанола/CH2Cl2) получали 0,425 г (S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-фенилсульфанилметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она. [α]D25 -3,80 (с 0,5, CHCl3).

C26H28N2O5S (480,17), ЖХМС (ЭСИ): 481,12 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,83 (м, 2H), 7,73 (м, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,13 (д, 2H), 6,84 (д, 2H), 5,33 (с, 1H), 5,28 (м, 1H), 4,65 (т, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,25 (AB-м, 2H), 4,17 (с, 2H), 2,43 (ш., с, 1H), 1,94-1,69 (м, 5H), 1,50-1,14 (м, 5H).

Пример 135

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-5-этансульфонилметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору 2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-этилсульфанилметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она (0,3 г, 0,75 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) добавляли тетрагидрат пербората натрия (0,3 г, 1,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали гидроксидом натрия (2N) до pH~7 и затем водным раствором карбоната натрия доводили до pH~10. Смесь экстрагировали EtOAc три раза. Органическую фракцию промывали солевым раствором и высушивали (Na2SO4). После хроматографической очистки на силикагеле (MeOH/CH2Cl2) получали 0,254 г искомого соединения. [α]D25 +5,45 (с 0,5, CHCl3).

C22H28N2O5S (432,17), ЖХМС (ЭСИ): 433,15 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,13 (д, 2H), 6,83 (д, 2H), 6,01 (с, 1H), 5,27 (ш. с, 1H), 4,80-4,20 (м, 4H), 4,09 (с, 2H), 3,17 (к, 2H), 2,47 (ш. с, 1H), 2,00-1,67 (м, 5H), 1,65-1,07 (м, 8H).

Пример 136

(S)-2-(2-п-Толилбензо[b]тиофен-6-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-2-толуол-4-сульфоновой кислоты метил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она и 2-п-толилбензо[b]тиофен-6-ола при помощи метода, описанного в примере 128, стадия 3.

C22H18N2O3S (390,10), ЖХМС (ЭСИ): 391,13 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,79-7,71 (м, 3H), 7,63-7,54 (м, 3H), 7,33-7,26 (м, 2H), 6,96 (дд, 1H), 5,83 (д, 1H), 5,39-5,37 (м, 1H), 4,49-4,32 (м, 3H), 4,15 (дд, 1H), 3,32 (с, 3H).

Пример 137

(S)-2-[2-(4-Этилфенил)-бензо[b]тиофен-6-илоксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-2-толуол-4-сульфоновой кислоты метил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она и 2-(4-этилфенил)-бензо[b]тиофен-6-ола при помощи метода, описанного в примере 128, стадия 3.

C23H20N2O3S (404,11), ЖХМС (ЭСИ): 405,15 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,80-7,71 (м, 3H), 7,65-7,54 (м, 3H), 7,31-7,28 (м, 2H), 7,01 (дд, 1H), 5,84 (д, 1H), 5,39-5,38 (м, 1H), 4,49-4,36 (м, 3H), 4,13 (дд, 1H), 2,66 (к, 2H), 1,20 (т, 3H).

Пример 138

(S)-2-[2-(4-Изопропилфенил)-бензо[b]тиофен-6-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-2-толуол-4-сульфоновой кислоты метил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она и 2-(4-изопропилфенил)-бензо[b]тиофен-6-ола при помощи метода, описанного в примере 128, стадия 3.

C24H22N2O3S (418,13), ЖХМС (ЭСИ): 419,16 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,78-7,58 (м, 6H), 7,32 (д, 2H), 6,97 (дд, 1H), 5,83 (д, 1H), 5,38-5,36 (м, 1H), 4,45-4,38 (м, 2H), 4,16-4,07 (м, 2H), 2,93-2,88 (м, 1H), 1,21 (д, 6H).

Пример 139

(S)-2-[2-(4-Пропилфенил)-бензо[b]тиофен-6-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из (S)-2-толуол-4-сульфоновой кислоты метил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она и 2-(4-н пропилфенил)-бензо[b]тиофен-6-ола при помощи метода, описанного в примере 128, стадия 3.

C24H22N2O3S (418,13), ЖХМС (ЭСИ): 419,16 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,79-7,59 (м, 6H), 7,28 (д, 2H), 7,01 (дд, 1H), 5,83 (д, 1H), 5,39-5,38 (м, 1H), 4,48-4,40 (м, 2H), 4,17-4,07 (м, 2H), 2,59 (т, 2H), 1,65-1,58 (м, 2H), 0,91 (т, 3H).

Пример 140

(S)-2-[2-(4-трет-Бутилфенил)-бензо[b]тиофен-6-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из метил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он (S)-2-толуол-4-сульфоновой кислоты и 2-(4-т-бутилфенил)-бензо[b]тиофен-6-ола при помощи метода, описанного в примере 128, стадия 3.

C25H24N2O3S (432,15), ЖХМС (ЭСИ): 433,18 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,79-7,52 (м, 6H), 7,48 (д, 2H), 7,01 (дд, 1H), 5,84 (д, 1H), 5,39-5,38 (м, 1H), 4,48-4,33 (м, 3H), 4,14 (дд, 1H), 1,31 (с, 9H).

Пример 141

(S)-2-[2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-бензо[b]тиофен-6-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Искомое соединение получали из метил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он (S)-2-толуол-4-сульфоновой кислоты и 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-бензо[b]тиофен-6-ола при помощи метода, описанного в примере 128, стадия 3.

C20H14ClN3O3S (411,04), ЖХМС (ЭСИ): 412,07 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 8,44 (д, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,85-7,69 (м, 5H), 7,07 (дд, 1H), 5,84 (д, 1H), 5,41-5,39 (м, 1H), 4,51-4,39 (м, 3H), 4,15 (дд, 1H).

Пример 142

(S)-2-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: (S)-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин

К осторожно перемешиваемому раствору кислого цианамида натрия (3,1 г, 48,4 ммоль) в метаноле (70 мл) по каплям добавляли (2S)-трет-бутилдиметилоксиранилметоксисилан (8,9 г, 47,3 ммоль) в метаноле. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего реакционную смесь концентрировали для удаления метанола. К смеси добавляли диэтиловый эфир (150 мл) и 50 мл воды. Содержимое переносили в делительную воронку, где органическую фазу отбирали, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом для получения 7,62 г (70%) (S)-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина.

C10H22N2O2Si (230,39), ЖХМС (ЭСИ): Н.Д. (M++H). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 4,5 (м, 1H), 3,55-3,71 (м, 3H), 3,34-3,44 (м, 3H), 0,82 (с, 9H), 0,00 (с, 6H).

Стадия 2: (S)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору (S)-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (6,65 г, 28,9 ммоль) в этаноле (150 мл) добавляли этилпропиолат (2,92 г, 28,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь доводили до комнатной температуры, концентрировали под вакуумом и очищали хроматографией на силикагелевой колонке (0-10% метанола в дихлорметане). В результате получали 2,45 г (30%) искомого соединения.

C13H22N2O3Si (282,42), ЖХМС (ЭСИ): 283,20 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,10-7,13 (д, 1H), 5,94-5,97 (д, 1H), 4,92-4,93 (м, 1H), 4,09-4,15 (м, 2H), 3,93 (дд, 1H), 3,72 (дд, 1H), 0,74 (с, 9H), 0,00 (с, 3H), -0,03 (с, 3H).

Пример 143

(S)-2-Бензилоксиметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: (S)-5-(бензилоксиметил)-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-амин

К интенсивно перемешиваемому раствору кислого цианамида натрия (1,95 г, 30,4 ммоль) в метаноле (30,5 мл) по каплям добавляли (S)-2-бензилоксиметилоксиран (5 г, 30,4 ммоль) в метаноле. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего реакционную смесь концентрировали для удаления метанола. К смеси добавляли этилацетат (150 мл) и 50 мл воды. Содержимое переносили в делительную воронку, где органическую фазу отбирали, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом для получения 6,01 г (96%) искомого соединения.

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,41-7,35 (м, 5H), 4,55 (с, 2H), 4,82-4,72 (м, 1H), 4,17-3,90 (м, 1H), 3,82 (дд, 1H), 3,61-3,40 (м, 2H).

Стадия 2: (S)-2-бензилоксиметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору (S)-5-(бензилоксиметил)-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-амина (6,02 г, 29,4 ммоль) в этаноле (210 мл) добавляли этилпропиолат (2,97 г, 29,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 часа. Смесь доводили до комнатной температуры, концентрировали под вакуумом и очищали хроматографией на силикагелевой колонке (4:1 этилацетат:гептан к 10% метанола в дихлорметане) для получения 2,09 г (28%) искомого соединения.

[α]D25 -30,09 (с 0,545, CHCl3).

C14H14N2O3 (258,10), ЖХМС (ЭСИ): 259,10 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,73 (д, 1H), 7,38-7,24 (м, 5H), 5,79 (д, 1H), 5,20-5,12 (м, 1H), 4,55 (с, 2H), 4,28 (т, 1H), 4,02 (д, 1H), 3,81-3,68 (м, 2H).

Пример 144

(S)-2-(4-Циклогексилфеноксиметил)-5-этокси-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К раствору (S)-5-(4-циклогексилфеноксиметил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (0,98 г, 3,58 ммоль) в 50 мл этанола (приготовленному в соответствии с методами, описанными на стадиях 1 и 2 примера 1 и начиная с R-эпихлоргидрина и 4-циклогексилфенола) добавляли свежеприготовленный этиловый эфир 3-этоксипропионовой кислоты (0,65 г, 4,58 ммоль), полученный из 6 мл 50-процентного этоксиацетилена и 3,3 мл этилхлорформиата (Synthesis, 1989, 123-4). Смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, после чего ее продолжали перемешивать при температуре 60-65°C в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали до получения твердого вещества желтого цвета, растворяли в дихлорметане и очищали флеш-хромотографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном/аммонием/метанолом для получения 0,544 г искомого соединения в виде твердого вещества белого цвета. [α]D25 -1,00 (с 0,5, CHCl3).

C21H26N2O4 (370,19), ЖХМС (ЭСИ): 371,19 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,13 (д, 2H), 6,82 (д, 2H), 5,31 (с, 1H), 5,16-5,28 (м, 1H), 4,09-4,34 (м, 6H), 2,36-2,55 (ш. с, 1H), 1,54-1,91 (м, 5H), 1,13-1,51 (м, 8H).

Пример 145

2-[2-(4-Циклогексилфенил)-этил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: 4-циклогексилбензиловый эфир дифенилфосфиновой кислоты

К перемешиваемой смеси 4-циклогексилбензилового спирта (1 г, 5,26 ммоль) в 45 мл сухого дихлорметана, 5 мл триэтиламина и 41 мг диметиламинопиридина добавляли 1,05 мл (1,25 г) дифенилфосфинового хлорида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего ее концетрировали приблизительно до 10 мл. Смесь разбавляли дихлорметаном, промывали охлажденным 10-процентным раствором бикарбоната натрия, водой, сушили (сульфат натрия), отфильтровывали и концетрировали приблизительно до 10 мл. Полученный раствор очищали хромотографией на силикагеле, элюируя этилацетатом/гептаном для получения 1,92 г. искомого соединения.

C25H27O2P (390,17), ЖХМС (ЭСИ): 391,15 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,75-7,91 (м, 4H), 7,36-7,57 (м, 6H), 7,29 (д, 2), 7,18 (д, 2), 5,02 (д, 2), 2,49 (ш. с, 1H), 1,70-1,96 (м, 5H), 1,15-1,50 (м, 5H).

Стадия 2: 1-бут-3-енил-4-циклогексилбензол

К перемешиваемой смеси 4-циклогексилбензилового эфира дифенилфосфиновой кислоты (1 г, 2,56 ммоль) и 1,22 мл (7,69 ммоль) аллилтриметилсилана в 12 мл сухого диметоксиэтана при температуре 0°C добавляли 0,46 мл триметилсилилтрифлата. Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 часа, влили в насыщенный раствор бикарбоната, экстрагировали этилацетатом, промывали водой, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Полученный материал очищали хромотографией на силикагеле, элюируя этилацетатом/гептаном для получения 0,45 г. искомого соединения.

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,12 (с, 4H), 5,80-5,96 (м, 1H), 5,02, 5,09 (дд, 1H), 4,93, 4,99 (дд, 1H), 2,64-2,72 (м, 2H), 2,48 (ш. с, 1H), 2,33-2,42 (к, 2H), 1,70-1,94 (м, 5H), 1,17-1,52 (м, 5H).

Стадия 3: 2-[2-(4-циклогексилфенил)-этил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К 0,303 г (1,32 ммоль) 2-(4-циклогексилбензил)-оксирана (полученного из 0,45 г 1-бут-3-енил-4-циклогексил-бензола и 0,97 г 3-хлорпербензойной кислоты) в 1 мл метанола добавляли раствор из 85 мг NaNHCN в 1,5 мл метанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, после чего ее концентрировали до получения суспензии, которую обрабатывали эфиром, отфильтровывали, и фильтрат концентрировали и очищали на силикагеле, элюируя этилацетатом/аммонием/метанолом для получения 0,134 г (0,423 ммоль) 5-[2-(4-циклогексилфенил)-этил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламина.

К перемешанному раствору 5-[2-(4-циклогексилфенил)-этил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (0,134 г, 0,493 ммоль) в 5 мл этанола добавляли 50 мкл (0,494 ммоль) этилпропиолата. Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 6 часов и доводили до комнатной температуры. Смесь концентрировали до твердого вещества, которое очищали хромотографией на силикагеле, последовательно элюируя этилацетатом, метанолом/аммонием/дихлорметаном для получения 70 мг искомого соединения.

C20H24N2O2 (324,18), ЖХМС (ЭСИ): 325,19 (M++H).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,14 (м, 5H), 6,06 (д, 1H), 4,91 (м, 1H), 4,18 (т, 1H), 3,74 (т, 1H), 2,73-2,95 (м, 2H), 2,49 (ш. с., 1H), 2,21-2,34 (м, 1H), 2,01-2,15 (м, 1H), 1,70-1,97 (м, 5H), 1,13-1,52 (м, 5H).

Пример 146

2-[(4-Циклогексилфениламино)-метил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

Стадия 1: (4-циклогексилфенил)-оксиранилметиламин

К перемешанному раствору 4-циклогексиланилина (5 г, 28,6 ммоль) в 75 мл сухого ТГФ при температуре -70 до -75°C медленно добавляли через шприц 17,7 мл раствора 1,6 М н-бутиллития. После завершения добавления полученную смесь перемешивали при температуре -70 до -75°C в течение 0,5 часа. К перемешанной смеси затем добавляли 3,61 мл (28,5 ммоль) хлортриметилсилана при температуре -70 до -75°C. Затем смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,75 часа. Затем смесь повторно охлаждали до температуре -70 до -75°C, после чего медленно добавляли 17,5 мл раствора 1,6 М н-бутиллития в гексане. Смесь перемешивали при температуре -70 до -75°C в течение 0,5 часа, после чего добавляли 2,45 мл (28,6 ммоль) эпибромгидрина. Смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 250 мл в охлажденный насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия) и концентрировали до получения маслянистой жидкости оранжевого цвета, которую очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата/гептана до получения 3,06 г искомого соединения.

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,04 (д, 2H), 6,60 (д, 2H), 3,76 (ш. с, 1H), 3,44-3,56 (м, 1H), 3,14-3,27 (м, 2H), 2,80 (м, 1H), 2.68s (м, 1H), 2,37 (ш. с, 1H), 1,66-1,96 (м, 5H), 1,09-1,66 (м, 5H).

Стадия 2: 2-[(4-циклогексилфениламино)-метил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он

К (4-циклогексилфенил)-оксиранилметиламину (3,06 г, 13,2 ммоль) и 0,881 г (13,7 ммоль) NaNHCN добавляли 20 мл метанола. Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 15 часов, после чего ее концетрировали. Материал растирали с эфиром, фильтровали и повторно концетрировали. Полученный материал очищали флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% смесью этилацетата/метанола/аммония - дихлорметана до получения 1,13 г 5-[(4-циклогексилфениламино)-метил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламина.

К раствору 5-[(4-циклогексилфениламино)-метил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (1,13 г, 4,14 ммоль) в 50 мл этанола добавляли 0,42 мл (0,415 ммоль) этилпропиолата. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов в атмосфере азота, после чего доводили до комнатной температуры. Полученные кристаллы белого цвета выделяли путем фильтрации, промывали этанолом и сушили при комнатной температуре под высоким вакуумом для получения 0,294 г искомого соединения. Полученный фильтрат концентрировали до 10 мл и выдерживали в течение 6 часов. Полученные кристаллы белого цвета выделяли путем фильтрации и сушили под высоким вакуумом для получения дополнительно 0,059 г искомого соединения.

C19H23N3O2 (325,41), ЖХМС (ЭСИ): 326,22 (M++H).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц), δ 7,71 (д, 1), 6,94 (д, 2), 6,60 (д, 2H), 5,69-5,86 (м, 2H), 5,04-5,18 (м, 1H), 4,31 (т, 1H), 3,96 (т, 1H), 3,35-3,52 (м, 2H), 2,32 (ш. с, 1H), 1,60-1,87 (м, 5H), 1,07-1,43 (м, 5H).

Биологические примеры

Пример 147

Анализ мобилизации ионов кальция (Ca2+) использовали для идентификации и определения активности аллостерических модуляторов рецепторов mGluR2 крысы или человека. Применяли два формата: (1) анализ способности глутамата воздействовать на активность модулятора в рамках исследования кривой концентрационной зависимости для соединения при различных субмаксимальных концентрациях глутамата и (2) проверка способности модулятора влиять на активность глутамата в рамках исследования кривой концентрационной зависимости глутамата при максимальной концентрации модулятора.

В целях мониторинга функционального отклика рецептора с использованием мобилизации кальция создали клеточную линию, которая стабильно экспрессировала рецептор mGluR2 крысы или человека (обычно связанный с его внутриклеточными молекулами эффектора через ингибирующий G-белок, Gαi) и Gα16 в индуцируемом тетрациклином векторе. Gα16 может случайным образом связывать рецепторы Gs и Gi-связанные рецепторы с каналом передачи сигнала через инозитолфосфолипид посредством активации фосфолипазы Cβ, что вызывает сигнал Ca2+ (обычно опосредованный Gαq), который можно отслеживать с помощью флуоресцентного считывателя планшет, например, FLIPR (Molecular Devices, флуоресцентный считыватель Fluorescence Imaging Plate Reader), FDSS6000 (Hamamatsu, флуоресцентная система скрининга лекарств Fluorescence Drug Screening System) или FlexStation (Molecular Devices). Анализ мобилизации Ca2+ основан на детектировании внутриклеточных изменений кальция с помощью селективного красителя, хелатирующего кальций: Fluo-3, Fluo-4 или Calcium-3. При связывании кальция с красителем наблюдалось значительное увеличение интенсивности флуоресценции. Доставку красителя производили либо с помощью ацетоксиметилового эфира с последующей смывкой, либо с помощью набора, не предполагающего смывки (Molecular Devices). Стимулированные глутаматом сигналы флуоресценции регистрировали и использовали для получения следующих фармакологических параметров: (1) активность (EC50) представляющего(их) интерес соединения(ий) примерно при EC10 для глутамата на рецепторах mGluR2 человека и крысы соответственно и (2) кратный сдвиг EC50 глутамата при максимальной концентрации представляющего(их) интерес соединения(ий).

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению, проверенные в соответствии с данной процедурой, проявляли активность (EC50) в диапазоне концентраций примерно от 3 микромолей (мкМ) приблизительно до 0,5 наномолей (нМ).

Эффективность соединений по настоящему изобретению формулы (I) для лечения различных заболеваний, перечисленных в данном документе, можно подтвердить с помощью любого из методов, известных специалистам в области техники. Например, эффективность лечения тревожных состояний можно подтвердить с использованием конфликтного теста Фогеля. См., например, работу Tatarczynska et al., Psychopharmacology (Berl). 2001 Oct;158(1):94-9, полностью включаемую в настоящий документ в силу ссылки. В частности, в этой работе описываются антианксиолитические эффекты, которые достигаются при применении антагонистов группы I и агонистов группы II и III метаботропных рецепторов глутамата.

Доклинические модели тревожных состояний и психозов также включают вызванную стрессом гипертермию, повышенную гиперэплексию и PCP-индуцированную гиперлокомоцию. См. Rorick-Kehn et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006 Feb;316(2):905-13. Epub 2005 Oct 13. См. также Johnson et al., Psychopharmacology (Berl). 2005 Apr;179(1):271-83. Epub 2005 Feb 17. Модели повышенной гиперэплексии и приподнятого крестообразного лабиринта использовались в работе Helton et al., J Pharmacol Exp Ther. 1998 Feb;284(2):651-660, для демонстрации анксиолитических свойств и побочных эффектов LY354740: сильнодействующего, высокоселективного, активного при пероральном приеме агониста метаботропных рецепторов глутамата группы II.

Специалистам в области техники также хорошо известны различные модели тревожных состояний, используемые для демонстрации эффективности препарата для человека. См. работу Kellner et al., Psychopharmacology (Berl). 2005 Apr;179(1):310-5. Epub 2004 Sep 30, где сообщается об эффектах воздействия агониста метаботропных рецепторов глутамата (2/3) на панические тревожные состояния, вызванные холецистокининтетрапептидом у здоровых людей.

Кроме того, эффективность соединений по настоящему изобретению формулы (I) для лечения шизофрении можно подтвердить с помощью различных моделей, известных специалистам в области техники. Например, модели PCP-индуцированной гиперлокомоции, PCP-нарушенного преимпульсного ингибирования, стресс-индуцированной гипертермии и приподнятого крестообразного лабиринта использовали для демонстрации эффективности аллостерических модуляторов mGluR2. См. работу Galici et al., J Pharmacol Exp Ther. 2006 Jul; 318(1):173-85. Epub 2006 Apr 11, где показывали, что бифенилинданон A, положительный аллостерический модулятор mGluR2, обладает подобными антипсихотическим и анксиолитическим эффектами воздействия на мышей.

Эффективность соединений по настоящему изобретению формулы (I) для улучшения рабочей памяти человека можно подтвердить с помощью различных методов, известных специалистам в области техники. Например, в работе Krystal et al., Psychopharmacology (Berl). 2005 Apr;179(1):303-9. Epub 2004 Aug 10, сообщается о сглаживании разрушающего воздействия антагониста рецепторов глутамата NMDA, кетамина на рабочую память у здоровых людей посредством премедикации агонистом метаботропных рецепторов глутамата группы II, LY354740. В другом примере, Patil et al., Nature Medicine. 2007 Sep;13(9):1102-7. Epub 2007 Sep 2, сообщалось, что агонист метаботропных рецепторов глутамата группы II, LY2140023, демонстрировал статистически значимые улучшения положительных и отрицательных симптомов шизофрении по сравнению с плацебо.

Соединения по настоящему изобретению формулы (I) также применяются для лечения расстройств сна и депрессии. В работе Feinberg et al., Pharmacol Biochem Behav. 2002, 73(2) 467-74, сообщалось, что селективный агонист рецепторов группы mGluR2/3, LY379268, подавлял сон с быстрым движением глаз (БДГ) и быструю ЭЭГ у крыс. В работе Gewirtz et al., Pharmacol Biochem Behav. 2002 Sep;73(2):317-26, анализировались эффекты воздействия агонистов mGluR2/3 на экспрессию BDNF иРНК в медиальной префронтальной коре, индуцированную галлюциногеном и агонистом 5HT2A/2B/2C. См. также Schechter et al., NeuroRx. 2005 Oct;2(4):590-611. Это обзор, в котором рассматриваются инновационные подходы к разработке антидепрессантов.

В литературе также изучалась активность аллостерических модуляторов mGluR2 в моделях боли. См. работу Jones et al., Neuropharmacology. 2005; 49 Suppl 1:206-18, где сообщается об анальгезических эффектах селективных агонистов метаботропных рецепторов глутамата группы II (mGlu2/3).

Эффективность соединений по настоящему изобретению формулы (I) при лечении эпилепсии можно подтвердить с помощью различных методов, известных специалистам в области техники. См, например, работу Alexander et al., Epilepsy Res. 2006, 71(1), 1-22, где обсуждаются метаботропные рецепторы глутамата в качестве стратегической мишени для лечения эпилепсии. См. также Klodzinska et al., Pol J Pharmacol. 1999, 51(6), 543-5, где сообщается о том, что селективный агонист метаботропных рецепторов глутамата группы II, LY354740, сглаживает судороги, вызванные введением пентилентетразола и пикротоксина. Роль подтипов метаботропных рецепторов глутамата в модулировании судорог, вызванных пентилентетразолом у мышей, рассматривается в работе Thomsen et al., Neuropharmacology. 1998, 37(12), 1465-73. Наконец, в работе Thomsen et al., J Neurochem. 1994, 62(6), 2492-5, сообщается о том, что (S)-4-карбокси-3-гидроксифенилглицин, антагонист метаботропного рецептора глутамата (mGluR) 1a и агонист mGluR2, защищает мышей DBA/2 от аудиогенных судорог.

Все приведенные здесь источники включаются в настоящий документ полностью в силу ссылки на них.

Пример 148

Стресс-индуцированная гипертермия (модель тревожного состояния)

Стресс-индуцированная гипертермия (SIH) выражается в повышении базовой температуры тела, которая наблюдается у млекопитающих после вызывающего стресс воздействия. Клинически активные анксиолитики позволяют предупредить SIH, указывая на то, что данная модель может применяться для выявления новых анксиолитических препаратов. (См. Olivier et al. Eur J Pharmacol. 2003, 463, 117-32). SIH определяли у мышей с помощью процедуры ректального тестирования - адаптированного варианта стандартного подхода SIH, описанного в работе Borsini et al, Psychopharmacology (Berl). 1989, 98(2), 207-11. У мышей, рассаженных в отдельные клетки, дважды последовательно измеряли ректальную температуру с интервалом в 10 минут. Первое измерение отражало базальную температуру тела животного (Т1), тогда как вторая температура (Т2) отражала температуру тела после мягкого стресса, вызванного первым измерением температуры. Разность между первым и вторым значением температуры (T2-T1 или ΔT) называется SIH. Измерения температуры проводили с точностью до ближайших 0,1°C с помощью смазанного термисторного датчика, который вводили на 2 см в прямую кишку каждого животного. Тестируемые соединения вводили за 60 минут до первого измерения температуры, чтобы обеспечить полный спад любого стресса, вызванного инъекцией.

Несмотря на то, что настоящее изобретение проиллюстрировано некоторыми из приведенных выше примеров, их не следует толковать как ограничивающие сферу его охвата, а напротив, как отмечалось выше в настоящем документе, данное изобретение распространяется и на родственные области. Возможны различные модификации и осуществления, не отклоняющиеся от основной идеи и охвата настоящего изобретения.

1. Соединение формулы I

где означает одинарную или двойную связь;
р - 0 или 1;
n - целое число от 0 до 3;
Х - кислород, сера или NR21, где R21 - водород или (C1-C4)алкил;
Y - кислород;
R1 и R2 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, CF3, неразветвленной или разветвленной цепи (C110)алкила, моно- или дифтор (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси (С0-C4) алкила, (C110) алкилсульфанил (С0-C4) алкила, (C110) алкилсульфинил (С0-C4) алкила, (C110) алкилсульфонил (С0-C4) алкила, (C6, С10) арила, (C6, С10) арил (С0-C4) алкила, фенилсульфанил (С0-C4) алкила, фенилсульфинил (С0-C4) алкила, фенилсульфонил (С0-C4) алкила, (С38) циклоалкил (С0-C4) алкила, моно- или дифтор (С38) циклоалкил (С0-C4) алкила, (С3-C8) циклоалкокси (С04) алкила, моно- или дифтор (С38) циколалкилокси (С0-C4) алкила, -CO2R22, где R22 представляет собой водород или (C1-C4) алкил и гидрокси (C1-C4) алкил,
R3 и R4 представляют собой водород;
R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила;
R8 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного нафтила, замещенного или незамещенного инданила, замещенного или незамещенного тетралинила, замещенного или незамещенного бензоциклогептанила, замещенного или незамещенного гексагидрофторенила, замещенного или незамещенного (С38)циклоалкила, замещенного или незамещенного фуранила, замещенного или незамещенного бензофуранила, замещенного или незамещенного тиофенила, замещенного или незамещенного бензотиофенила, замещенного или незамещенного индолила, замещенного или незамещенного бензотиазолила, замещенного или незамещенного тиазолила, замещенного или незамещенного пирролила, замещенного или незамещенного пиридила, замещенного или незамещенного силила, замещенного или незамещенного хинолинила, замещенного или незамещенного тетрагидродибензофуранила и замещенного или незамещенного гексагидродибензофуранила;
где указанные заместители выбирают из группы, состоящей из CF3, OCF3, галогена, CN, SF5, неразветвленной или разветвленной цепи (C1-C20) алкила, (C1-C4) алкилсульфонила, замещенного или незамещенного (С310) циклоалкил (CR9R10)m, замещенного или незамещенного фенил (CR9R10)m, замещенного или незамещенного фенил (С3-Сз) циклоалкила, замещенного или незамещенного (С813) бициклического радикала, замещенного или незамещенного адамантила, замещенного или незамещенного инданила, замещенного или незамещенного тетралинила, замещенного или незамещенного бензоциклогептила, неразветвленной или разветвленной цепи (C120)алкокси, замещенного или незамещенного (С310)циклоалкокси, замещенного или незамещенного фенилокси, замещенного или незамещенного пиперидинил (CR9R10)m, замещенного или незамещенного тетрагидропиранил (CR9R10)m, замещенного или незамещенного тетрагидрофуранил(CR9R10)m, замещенного или незамещенного 1,3-диоксанила, замещенного или незамещенного 1,3-диоксоланила, замещенного или незамещенного пирролидинила, замещенного или незамещенного имидазолила и замещенного или незамещенного пиридила;
где m - целое число от 0 до 2;
R9 и R10 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбирают из водорода или (C1-C4)алкила; или
R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо С38;
и где указанные заместители выбирают из вышеперечисленных заместителей;
или их соль или энантиомер, стереоизомер или таутомер, или их рацемическая смесь;
и за исключением следующих соединений:
2-(2-метилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
5-метил-2-(2-метилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
5-метил-2-феноксиметил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-феноксиметил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-бензил-N-(метиламино)метил-2,3,5,6-тетрагидро-7Н-оксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он; и
5-метил-2-бензил-N-(метиламино)метил-2,3,5,6-тетрагидро-7Н-оксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он.

2. Соединение по п.1, которое имеет формулу II

где означает одинарную или двойную связь;
R1 и R2 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбирают из водорода, CF3, неразветвленного или разветвленного (C110) алкила, моно- или дифтор (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси (С0-C4) алкила, фенилсульфанил (С0-C4) алкила, фенилсульфинил (С0-C4) алкила, фенилсульфонил (С0-C4) алкила, (С38) циклоалкил (С0-C4) алкила, (С38) циклоалкокси (С0-C4) алкила, гидрокси (C1-C4) алкила или -CO2C2H5;
R11 и R12 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, CF3, OCF3, SF5, фтора, хлора, брома, CN, неразветвленной или разветвленной цепи (C1-C20)алкила, замещенного или незамещенного (С310) циклоалкил (CR9R10)m, замещенного или незамещенного фенил (CR9R10)m, замещенного или незамещенного фенил(С3-Са)циклоалкила, замещенного или незамещенного (C813) бициклического радикала, замещенного или незамещенного адамантила, замещенного или незамещенного (С310)циклоалкокси, замещенного или незамещенного тетрагидропиранил(CR9R10)m и замещенного или незамещенного фенилокси;
и где m - 0 или 1;
R9 и R10 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбирают из водорода или (C1-C4) алкила;
и где указанные заместители выбирают из группы, состоящей из галогена, неразветвленной или разветвленной цепи C110алкила, фенила, инданила и имидазолила;
или их соль или энантиомер, стереоизомер, или их таутомер, или их рацемическую смесь.

3. Соединение по п.2, которое выбирают из группы, включающей:
2-(4-изопропилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло [3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(3-трет-бутилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(4-трет-бутилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-[4-(1,1-диметилпропил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(3,4-диметилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(4-изопропил-3-метилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(4-трет-бутил-2-метилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(2,4-ди-трет-бутилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-[4-(1-метил-1-фенилэтил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-[4-(1-фенилэтил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-[2-хлор-4-(1,1-диметилпропил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(4-бромфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(4-хлорфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(4-фторфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(3,4-дихлорфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(3,4-дифторфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-хлор-4-(7-оксо-2,3-дигидро-7Н-оксазоло[3,2-а]пиримидин-2-илметокси)-бензонитрил;
2-(4-трифторметилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(3-трифторметоксифеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(4-трифторметоксифеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(3,4-диметоксифеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(4-циклопентилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-метил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-этил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-трифторметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-[4-(4,4-диметилциклогексил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-[4-(3,3-диметилциклогексил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-[4-(4-трет-бутилциклогексил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(бифенил-4-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(4-тетрагидропиран-4-ил)-феноксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(4-индан-1-илфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(4-трицикло[3.3.1.13,7]декан-2-илфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(4-имидазол-1-илфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(4-(1-фенил)-циклогексил)-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(4-трет-бутилфеноксиметил)-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-метилсульфанил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
(S)-6-бензолсульфонил-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
6-бензолсульфинил-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-метансульфонил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-6-метансульфинил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
(S)-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-фенилсульфанилметил-2,3-дигидрооксазоло [3,2-а]пиримидин-7-он;
(S)-5-бензолсульфонилметил-2-(4-циклогексилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он; и
2-(4-циклогексилфеноксиметил)-5-этансульфонилметил-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
или их соль или энантиомер, стереоизомер, или их таутомер, или их рацемическую смесь.

4. Соединение по п.1, которое имеет формулу III

где означает двойную связь;
R2 - водород;
R13 и R14 представляют собой водород;
или их соль или энантиомер, стереоизомер, или их таутомер, или их рацемическую смесь.

5. Соединение по п.1, которое имеет формулу IV

где означает двойную связь;
R2 - водород;
R13 и R14 представляют собой водород;
или их соль или энантиомер, стереоизомер, или их таутомер, или их рацемическую смесь.

6. Соединение по п.1, которое имеет формулу VI

где означает двойную связь;
R2 - водород, CF3, неразветвленный или разветвленный (C1-C10)алкил;
R15 и R16 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, неразветвленной или разветвленной цепи (C1-C20)алкила,
или их соль или энантиомер, стереоизомер, или их таутомер, или их рацемическую смесь.

7. Соединение по п.1, которое имеет формулу VII

где означает двойную связь;
R2 - водород, CF3, неразветвленный или разветвленный (C110) алкил, (C610)арил или (C6, С10) арил (C1-C4) алкил;
если R13 присоединен к ароматическому кольцу, то
R13 - водород, CF3, OCF3, фтор, хлор, бром, (C1-C4) алкил, (С36)циклоалкил или (C1-C4)алкокси;
если R13 присоединен к насыщенному кольцу, то
R13 выбирают из водорода, (C1-C4)алкила или фенил(CR9R10)m;
и где m - 0 или 1;
R9 и R10 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбирают из водорода или (C1-C4) алкила;
и R17, R18, R19 и R20 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбирают из водорода или (C1-C4) алкила;
или из их соли или энантиомера, стереоизомера, или из их таутомера, или из их рацемической смеси.

8. Соединение по п.1, где означает двойную связь;
p - 1;
n - 0,
Х и Y - кислород;
R1, R3, R4 и R5 - водород;
R2 - водород, CF3, неразветвленный или разветвленный (C110)алкил, фенил или фенил (C1-C4) алкил;
R8 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фуранила, замещенного или незамещенного бензофуранила, замещенного или незамещенного тиофенила, замещенного или незамещенного бензотиофенила, замещенного или незамещенного индолила, замещенного или незамещенного бензотиазолила, замещенного или незамещенного тиазолила, замещенного или незамещенного пирролила, замещенного или незамещенного пиридила, замещенного или незамещенного тетрагидроизохинолинила, замещенного или незамещенного хинолинила, замещенного или незамещенного тетрагидродибензофуранила и замещенного или незамещенного гексагидродибензофуранила;
причем указанные заместители выбирают из группы, состоящей из CF3, OCF3, фтора, хлора, брома, CN, неразветвленной или разветвленной цепи (C1-C20) алкила, (C1-C4) алкилсульфонила, замещенного или незамещенного (С310)циклоалкил(CR9R10)m, замещенного или незамещенного фенил(CR9R10)m, замещенного или незамещенного фенил (С38) циклоалкила, замещенного, или незамещенного (C8-C13)бициклического радикала, замещенного или незамещенного адамантила, замещенного или незамещенного инданила, замещенного или незамещенного тетралинила, замещенного или незамещенного бензоциклогептила, неразветвленной или разветвленной цепи (C1-C20)алкокси, замещенного или незамещенного фенилокси, замещенного или незамещенного пиперидинил (CR9R10)m и замещенного или незамещенного тетрагидропиранила(CR9R10)m;
где m - 0 или 1;
R9 и R10 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбирают из водорода или (C1-C4)алкила; или
R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное С38 кольцо;
и где указанные заместители выбирают из группы, состоящей из галогена, неразветвленной или разветвленной цепи C110алкила и фенила;
или их соль или энантиомер, стереоизомер, или их таутомер, или их рацемическую смесь.

9. Соединение по п.8, которое выбирают из группы, включающей:
2-(1Н-индол-5-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
(S)-2-(6-циклогексилпиридин-3-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
(S)-2-(бензотиазол-2-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
(S)-2-(6-трет-бутилбензотиазол-2-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
(S)-2-(2,5-дифенилтиазол-4-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(5а,6,7,8,9,9а-гексагидродибензофуран-3-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
(S)-2-(бензо[b]тиофен-6-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-(2-р-толил-бензо[b]тиофен-6-илоксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-[2-(4-этилфенил)-бензо[b]тиофен-6-илоксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-[2-(4-изопропилфенил)-бензо[b]тиофен-6-илоксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-[2-(4-пропилфенил)-бензо[b]тиофен-6-илоксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-[2-(4-трет-бутилфенил)-бензо[b]тиофен-6-илоксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он;
2-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-бензо[b]тиофен-6-илоксиметил]-2,3-дигидрооксазоло[3,2-а]пиримидин-7-он/или их соль или энантиомер, стереоизомер, или их таутомер,
или их рацемическую смесь.

10. Соединение по п.1, где означает двойную связь;
р - 0 или 1;
n - 0 или 1;
Y - кислород, или
Х - кислород или NR21, где R21 - водород;
R1, R3, R4, R5, R6 и R7 - водород;
R2 - водород, CF3, неразветвленный или разветвленный (C110)алкил, (C6, С10)арил или (C6, С10) арил (C1-C4) алкил;
R8 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного инданила, замещенного или незамещенного тетралинила, замещенного или незамещенного бензоциклогептанила, замещенного или незамещенного гексагидрофторенила и замещенного или незамещенного циклогексила;
причем указанные заместители выбирают из группы, состоящей из CF3, OCF3, фтора, хлора, брома, CN, неразветвленной или разветвленной цепи (C1-C20) алкила, (C1-C4) алкилсульфонила, замещенного или незамещенного (С310) циклоалкил (CR9R10)m, замещенного или незамещенного (C6, С10) арил (CR9R10)m, замещенного или незамещенного фенил(С38)циклоалкила, замещенного или незамещенного (С813) бициклического радикала, замещенного или незамещенного адамантила, замещенного или незамещенного инданила, замещенного или незамещенного тетралинила, замещенного или незамещенного бензоциклогептила, неразветвленной или разветвленной цепи (C1-C20)алкокси, замещенного или незамещенного фенилокси, замещенного или незамещенного пиперидинил(CR9R10)m и замещенного или незамещенного тетрагидропиранил(CR9R10)m;
где m - целое число от 0 до 3;
R9 и R10 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбирают из водорода или (C1-C4) алкила;
или R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное С38 кольцо;
и где указанные заместители выбирают из группы, состоящей из галогена, неразветвленной или разветвленной цепи C110 алкила и фенила;
или их соль или их энантиомер, стереоизомер или таутомер.

11. Соединение по п.1, где означает двойную связь;
р - 1;
n - 0;
Х - сера;
Y - кислород;
R1, R3, R4 и R5 - водород;
R2 - водород, CF3, неразветвленный или разветвленный (C110)алкил, (C610)арил или (С6, С10) арил (C1-C4) алкил;
R8 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного инданила, замещенного или незамещенного тетралинила, замещенного или незамещенного бензоциклогептанила, замещенного или незамещенного гексагидрофторенила и замещенного или незамещенного циклогексила;
причем указанные заместители выбирают из группы, состоящей из CF3, OCF3, фтора, хлора, брома, CN, неразветвленной или разветвленной цепи (C1-C20) алкила, (C1-C4) алкилсульфонила, замещенного или незамещенного (С310) циклоалкил (CR9R10)m, замещенного или незамещенного (C610)арил(CR9R10)m, замещенного или незамещенного фенил(С38)циклоалкила, замещенного или незамещенного (С813) бициклического радикала, замещенного или незамещенного адамантила, замещенного или незамещенного инданила, замещенного или незамещенного тетралинила, замещенного или незамещенного бензоциклогептила, неразветвленной или разветвленной цепи (C1-C20)алкокси, замещенного или незамещенного фенилокси, замещенного или незамещенного пиперидинил(CR9R10)m, замещенного или незамещенного пиперазинил(CR9R10)m и замещенного или незамещенного тетрагидропиранил(CR9R10)m;
где m - целое число от 0 до 3;
R9 и R10 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбирают из водорода или (C1-C4)алкила;
или R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное С38 кольцо;
и где указанные заместители выбирают из группы, состоящей из галогена, неразветвленной или разветвленной цепи C110алкила и фенила;
или их соль или их энантиомер, стереоизомер или таутомер, или их рацемическую смесь.

12. Фармацевтическая композиция, способная модулировать одну или несколько функций метаботропных рецепторов глутамата для лечения неврологических или психических расстройств, включающая одно или более соединений по любому из пп.1-12 или их фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, стереоизомер или таутомер, или их рацемическую смесь в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей.

13. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера, стереоизомера или таутомера, или его рацемической смеси для изготовления фармацевтической композиции, причем указанное соединение способно модулировать одну или несколько функций метаботропных рецепторов глутамата для лечения неврологических или психических расстройств.

14. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера, стереоизомера или таутомера, или его рацемической смеси для изготовления фармацевтической композиции, причем указанное соединение способно модулировать одну или несколько функций метаботропных рецепторов глутамата для лечения тревожных состояний, мигреней, шизофрении, эпилепсии и боли.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы I и его фармацевтически приемлемым солям, где L представляет собой O, S или CH2; Y представляет собой N или CH; Z представляет собой CR3; G представляет собой CH; R1 представляет собой гетероарильное кольцо формулы (a), где D 1 представляет собой S, O; D2 представляет собой N или CR12; D3 представляет собой CR 13; R2 представляет собой (C6-C 10)-арил; 5-9-членный моно- или бициклический гетероарил с 1 или 2 гетероатомами, независимо выбранными из N или S; насыщенный или частично ненасыщенный (C3-C7)-циклоалкил; или насыщенный 5-6-членный гетероциклил с 1 гетероатомом, выбранным из N, где указанные арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из (C1-C6)-алкила, F, Cl, Br, CF3 , CN, NO2, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR 6, C(=O)NR6R7, насыщенного 6-членного гетероциклила с 2 гетероатомами, независимо выбранными из N или O, и S(O)2R6, и где указанный алкил необязательно замещен одной группой -OR8; R3 представляет собой H; (C1-C6)-алкил; (C2-C 6)-алкенил; Cl; Br; OR6; SR6; фенил; или 6-членный гетероарил с 1 гетероатомом, выбранным из N, где указанные алкил и алкенил, необязательно замещены одной группой, выбранной из C(=O)OR8, -OR8, -NR8 R9; или насыщенного 6-членного гетероциклила с 1 гетероатомом, выбранным из N или O.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами стимуляторов секреции инкретиновых гормонов, предпочтительно свойствами агониста рецепторов желчных кислот TGR5.

Изобретение относится к (R)-N-(3-амино-пропил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидро-изотиазоло[5,4-d]пиримидин-6-ил)-2-метил-пропил]-4-метил-бензамиду, по существу свободному от (S)-N-(3-амино-пропил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидро-изотиазоло[5,4-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпропил]-4-метил-бензамида, или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибитора Eg5.

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (I), к его соли или гидрату: в которой R1 обозначает атом водорода; R2 обозначает атом водорода; R3 и R4 независимо обозначают атом водорода; R5 обозначает атом водорода или атом фтора; R6 и R7, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пяти- или шестичленную циклическую структуру, причем циклическая структура представляет собой частичную структуру, которая вместе с кольцом пирролидина образует конденсированную циклическую (бициклическую) структуру, пяти- или шестичленная циклическая структура может содержать атом кислорода в качестве кольцевого атома, R5 может быть метиленовой группой, которая вместе с R6 образует трехчленную конденсированную циклическую структуру; и Q представляет собой частичную структуру, представленную следующей формулой (II): в которой R8 обозначает 1,2-цис-2-галогенциклопропильную группу, циклопропильную группу или 6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ильную группу; R9 обозначает атом водорода; R10 обозначает атом водорода; R11 обозначает атом водорода; XI обозначает атом фтора или атом водорода; А1 обозначает атом азота или частичную структуру, представленную формулой (III): в которой Х2 обозначает метальную группу, этильную группу, метокси-группу или атом хлора, или Х2 и R8, вместе с их соединительной частью родительского скелета, образуют циклическую структуру, такую, что Q обозначает частичную структуру, представленную следующей формулой в которой YO обозначает метильную группу или форметильную группу, и X1, R9, R10, R11 имеют значения, определенные выше.

Изобретение относится к соединению формулы I: где R1 представляет собой CH2Cl, CH2F или -C1-2aлкил-R 3R4; R3 представляет собой -O-; R 4 представляет собой фенил, где указанная R4 группа необязательно замещена 0-5 группами J, где J представляет собой галоген; R2 представляет собой С6-10 арил; или группу: где Y представляет собой СН, АА 2 представляет собой С1-С7алкил,и R8 и R9 представляет собой водород или галоген;или группу: где Y представляет собой СН, АА 2 представляет собой С1-С7алкил, R6 представляет собой водород, Р4 представляет собой -(T)p-R, где Т представляет собой -С(O)O-группу, R представляет собой С1-С12алкил и р равно 1;или группу: где А2 представляет собой O, R7 и R8 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют (10-14)членное трициклическое ненасыщенное кольцо, например, карбазол;или группу: где АА2 представляет собой С1-С7алкил, и R15 представляет собой 2-трет-бутилфенил.

Изобретение относится к новому аминосоединению формулы: где X представляет собой S или O; R 1 и R2 независимо представляют собой H или C 1-4алкил, или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; и n равно 1 или 2, или его фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтической композиции, содержащей соединение в качестве активного ингредиента, и к применению аминосоединения или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения депрессии.

Изобретение относится к средству, обладающему нормотимическим действием, которое содержит 0,65-1,95 мас.% хлорида калия, 0,007-0,021 мас.% сульфата магния, 0,0028-0,0084 мас.% сульфата цинка, 0,00065-0,00195 мас.% хлорида рубидия и воду.

Изобретение относится к соединению формулы обладающему активностью в отношении ВН4 чувствительного состояния. .

Изобретение относится к новым производным циклоалкиламинов, обладающим ингибирующей активностью в отношении, по меньшей мере, одного транспортера моноаминов, выбранного из группы, состоящей из транспортера серотонина, транспортера дофамина и транспортера норэпинефрина.
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, терапии, семейной медицине, и может быть использовано для выбора тактики лечения головной боли напряжения. .
Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано при лечении пациентов с депрессивным неврозом. .

Изобретение относится к области медицины и касается применения антагонистов дельта-опиоидных рецепторов, не проникающих через гемато-энцефалический барьер, например М-154129; ICI 154, 129; N,N-Di(2-propenyl)-L-Tyr-N-[2-[[(S)-2-[[(S)-1-carboxy-3-methylbutyl]amino]-2-oxo-1-benzylethyl]thio]ethyl]-Gly-NH2, для снижения уровня тревожности у млекопитающих, нуждающихся в этом.

Получение и применение замещенных дигидро- и тетрагидрооксазолопиримидинонов

Наверх