Средства, обладающие эритропротекторным действием при отравлении фенилгидразином

Авторы патента:

Попова Елена Владиславовна (RU)

Сергеева Ольга Юрьевна (RU)

Алиев Олег Ибрагимович (RU)

Власов Петр Сергеевич (RU)

Плотников Марк Борисович (RU)

Домнина Нина Семеновна (RU)

A61P7 - лекарственные средства для лечения нарушений состояния крови или внеклеточной жидкости

A61P39 - Общие защитные средства или противоядия

A61K31/765 - полимеры, содержащие кислород

A61K31/716 - глюканы

A61K31/192 - имеющие ароматические группы, например сулиндак, 2-арилпропионовые кислоты, этакриновая кислота

Владельцы патента RU 2471488:

Учреждение Российской академии медицинских наук научно-исследовательский институт фармакологии Сибирского отделения РАМН (НИИ фармакологии СО РАМН) (RU)
Плотников Марк Борисович (RU)

Предложено применение водорастворимых гибридных макромолекулярных соединений O-(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионил)-(1-→6)-α-D-глюкан и полиэтиленгликоля бис-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-пропионат, в качестве средств, обладающих эритропротекторным действием при отравлении фенилгидразином. Показано, что курсовое внутривенное введение соединений оказывает выраженное эритропротекторное действие. Изобретение расширяет арсенал средств, применяемых в комплексной терапии при отравлении фенилгидразином. 1 табл., 3 пр.

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, применяемых в терапии при отравлении фенилгидразином.

Известно средство, обладающее эритропротекторным действием - экстракт левзеи сафлоровидной [1].

Задачей изобретения является расширение арсенала средств, применяемых в терапии при отравлении фенилгидразином.

Поставленная задача решается применением гибридных макромолекулярных соединений (ГМС).

ГМС синтезированы по разработанной методике [2, 3] и представляют собой растворимые в воде продукты химической модификации 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионовой кислотой (КФ) гидроксилсодержащих полимеров: декстрана ((1→6)-α-D-глюкан) с молекулярной массой 40 кДа (Д) и полиэтиленгликоля с молекулярной массой 20 кДа (ПЭГ).

Д-КФ - O-(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионил)-(1→6)-α-D-глюкан, содержание КФ 10,8 масс.%.

ПЭГ-КФ - полиэтиленгликоля бис-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-пропионат, содержание КФ 2,7 масс.%.

Известно, что Д-КФ и ПЭГ-КФ проявляют свойства антиоксидантов [2-7], повышают выживаемость животных при острой кровопотере [5], улучшают реологические свойства крови на модели гипервязкости крови [6, 7].

Применение Д-КФ и ПЭГ-КФ в качестве средств, обладающих эритропротекторным действием при отравлении фенилгидразином, в литературе не описано.

Принципиально новым в предлагаемом изобретении является то, что в качеств средств, применяемых в терапии при отравлении фенилгидразином, используют Д-КФ, ПЭГ-КФ. Данный вид активности соединений явным образом не вытекает для специалиста из уровня техники. Д-КФ, ПЭГ-КФ можно применять в терапии при отравлении фенилгидразином.

Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленная применимость".

Новые свойства Д-КФ, ПЭГ-КФ были найдены экспериментальным путем.

Эксперименты проведены на 33 крысах-самцах линии Вистар массой 350-430 г.

Животные были разделены на 4 группы: 1 - интактная (n=8), 2 - контроль (физиологический раствор) (n=9), 3 - опытная 1 (Д-КФ) (n=8), 4 - опытная 2 (ПЭГ-КФ) (n=8).

Модель фенилгидразиновой интоксикации воспроизводили путем однократного введения крысам фенилгидразина в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно. Кровь для исследования забирали из общей сонной артерии под эфирным наркозом на 4-й день эксперимента. В качестве стабилизатора использовали 3,8% раствор цитрата натрия в соотношении с кровью 1:9. Измеряли следующие параметры, характеризующие реологические свойства крови: гематокрит, спонтанную агрегацию эритроцитов, деформируемость эритроцитов.

Исследуемые соединения вводили ежедневно (в течение 4 дней, первый раз - через 1 час после отравления фенилгидразином) в хвостовую вену крысы в дозе 10 мг/кг в объеме 0,2 мл. Физиологический раствор вводили в эквиобъемном количестве.

Агрегацию эритроцитов исследовали силлектометрическим методом [8]. Для характеристики агрегационной способности эритроцитов (АЭ) использовали показатель полупериода кривой агрегации Т_1/2. Исследование деформируемости эритроцитов осуществляли методом лазерной дифрактометрии [9]. Для количественной оценки деформируемости эритроцитов рассчитывали индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ).

Статистическую обработку проводили с помощью ПСП "Statistica for Windows 6.0". Рассчитывали среднее значение, стандартную ошибку среднего значения; для выявления межгрупповых различий использовали непараметрический критерий Mann-Whitney U-test.

Результаты исследований представлены в примерах.

Пример 1. В контрольной группе животных к 4-м суткам после однократного введения фенилгидразина крысам Вистар наблюдалось увеличение T_1/2 на 95% и снижение ИДЭ на 37% (табл. контроль).

Таким образом, однократное внутрибрюшинное введение фенилгидразина крысам приводило к выраженной интоксикации, характеризующиеся нарушением АЭ и снижением ДЭ.

Пример 2. В группе животных, получавших Д-КФ, наблюдалось увеличение T_1/2 на 69% и снижение ИДЭ на 19% по сравнению с интактными показателями. По сравнению с контрольными значениями, введение - Д-КФ уменьшало T_1/2 на 14% и повышало ИДЭ на 28% (табл. Д-КФ).

Таким образом, на модели фенилгидразиновой интоксикации курсовое внутривенное введение КФ-Д в дозе 10 мг/кг оказало выраженное эритропротекторное действие, проявляющееся в улучшении АЭ и ИДЭ по сравнению с контролем.

Пример 3. В группе животных, получавших ПЭГ-КФ, наблюдалось увеличение Т_1/2 на 80% и снижение ИДЭ на 20% по сравнению с интактными показателями. По сравнению с контрольными значениями введение ПЭГ-КФ повышало ИДЭ на 28% (табл. ПЭГ-КФ).

Таким образом, на модели фенилгидразиновой интоксикации курсовое внутривенное введение ПЭГ-КФ в дозе 10 мг/кг оказало выраженное эритропротекторное действие, проявляющееся в повышении ИДЭ по сравнению с контролем.

Таблица
Влияние внутривенного введения Д-КФ и ПЭГ-КФ (10 мг/кг, 4 дня) на T_1/2 и ИДЭ при фенилгидразиновой интоксикации
Группа	T_1/2, c	ИДЭ, отн.ед.
Интактная группа (n=8)	21,1±2,1	0,396±0,013
Контроль (n=9)	41,2±3,8^#	0,250±0,012^#
Д-КФ (n=8)	35,6±2,2^#*	0,320±0,025^#*
ПЭГ-КФ (n=8)	38,0±1,1^#	0,317±0,023^#*
Примечание: ^# - различия достоверны с интактной группой (р<0,05);
* - различия достоверны в сравнении с контролем (р<0,05).

Источники информации

1. Плотников М.Б., Алиев О.И., Васильев А.С., Плотникова A.M., Карпова Г.В., Абрамова Е.В. Эритропротекторное действие экстракта левзеи сафлоровидной при интоксикации фенилгидразином у крыс. // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2005, Приложение 1. - С.73-75.

2. Арефьев Д.В., Белостоцкая И.С., Вольева В.Б. и др. Гибридные макромолекулярные антиоксиданты на основе гидрофильных полимеров и пространственно-затрудненных фенолов. // Изв. РАН. Сер. хим. - 2007. - Т.4. - С.751.

3. Aref'ev D., Domnina N., Komarova E., Bilibin A. Sterically hindered phenol-dextran conjugates: synthesis and radical scavenging activity. // Eur. Polym. J. - 1999. - Vol.35. - P.279.

4. Сергеева О.Ю., Домнина Н.С., Хрусталева Р.С. и др. Гибридные макромолекулярные фенольные антиоксиданты. Свойства и применение в медицине. // VII междунар. симп. по фенольным соединениям: фундаментальные и прикладные аспекты. - М., 2009. - С.245-246.

5. Патент РФ №2273483. Домнина Н.С., Хрусталева Р.С., Сергеева О.Ю. и др. Водорастворимый полимерный антиоксидант, плазмозаменитель с антиокислительной и антирадикальной активностью (варианты) и способ поддержания уровня артериального давления и процессов антиоксидантной защиты в организме при острой кровопотере. - Бюлл. №10, 2006.

6. Патент РФ №2425683. Плотников М.Б., Алиев О.И., Попова Е.В., Домнина Н.С. Средства, обладающие гемореологической активностью. - Бюлл. №22, 2011.

7. Effects of Hybrid Macromolecular Phenolic Antioxidants on Rheological Characteristics of Blood in Rats. / Popova E.V., Plotnikov M.B., Aliev O.I. and all. // 2^nd Annual Russian-Korean Conference "Current issues of natural products chemistry and biotechnology", Novosibirsk, 2010. - P.115.

8. Плотников М.Б., Алиев О.И., Попель Ф.В. Модификация микроколориметра МКМФ-1 для регистрации агрегации эритроцитов. // Клин. лаб. диагностика. 1995. - №3. - С.457-458.

9. Evans E., Mohandas N. Developments in red cell rheology at the institut de pathologie cellulaire. // Blood Cells. - 1986. - Vol.12. - P.43-45.

Применение гибридных макромолекулярных соединений O-(3-(3,5-ди- трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионил)-(1→6)-α-D-глюкан и полиэтиленгликоля бис-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-пропионат в качестве средств, обладающих эритропротекторным действием при отравлении фенилгидразином.

Аналоги птерина для лечения состояния, чувствительного к вн4 // 2470642

Изобретение относится к соединению формулы обладающему активностью в отношении ВН4 чувствительного состояния. .

Композиция клопидогреля и сульфоалкилового эфира циклодекстрина (варианты) и способы лечения заболеваний посредством названной композиции (варианты) // 2470636

Эмульсия перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами // 2469714

Изобретение относится к высокодисперсным стабильным эмульсиям перфторорганических соединений (ПФОС), которые могут служить основой для создания кровезаменителей с газотранспортной функцией, а также рентгеноконтрастных средств и сред для сохранения органов.

Способ коррекции антиоксидантной активности жидкой части крови у новорожденных телят с железодефицитной анемией // 2469710

Изобретение относится к области ветеринарии. .

Экспрессионная плазмидная днк pcid-proc, кодирующая протеин с человека, и клеточная линия dg-cid-proc-1, продуцирующая рекомбинантный протеин с человека // 2469093

Изобретение относится к области биотехнологии, а именно к плазмидной ДНК pCID-PROC для экспрессии рекомбинантного протеина С человека, линии клеток яичника китайского хомячка DG-CID-PROC-1 и способу получения рекомбинантного протеина С человека.

Замещенные дигидропиразолоны для лечения кардиоваскулярных и гематологических заболеваний // 2469031

Средство для профилактики и лечения атеросклероза // 2468789

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине, фармакологии и представляет собой средство для профилактики и лечения атеросклеротического повреждения кровеносных сосудов, а также пред- и тромботических состояний, обладающее гиполипидемическим и антикоагулянтным и антитромботическим действиями, выполненное в дозированной лекарственной форме в виде таблеток, покрытых оболочкой, состоящих из ядра, содержащего активное действующее вещество и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что ядро содержит в качестве активного действующего начала субстанцию калиевой соли сульфатированного арабиногалактана, а в качестве вспомогательных веществ лудипресс, аэросил и кальций стеариновокислый, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.%.

Ингибиторы fxa с циклическим амидоксимом или циклическим амидразоном в качестве p4 субъединицы, способы их получения и их фармацевтические композиции и производные // 2468024

Изобретение относится к соединениям формулы 1, обладающим свойствами ингибитора фактора Ха, их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям на их основе.

Полиморфные формы деферасирокса (icl670a) // 2468015

Способ получения из голотурий гомогенного стерилизованного раствора антиоксидантной направленности // 2467756

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения из голотурий гомогенного стерилизованного раствора антиоксидантной направленности.

Применение апо-формы лактоферрина человека в качестве антигипоксанта и стабилизатора гипоксия-индуцибельного фактора-1 альфа // 2465004

Изобретение относится к медицине, в частности к применению апо-формы лактоферрина человека в качестве антигипоксанта и стабилизатора гипоксия-индуцибельного фактора-1 альфа.

Способ получения экстракта чаги // 2463064

Изобретение относится к фармацевтической и косметической промышленности и касается получения экстрактов чаги. .

Средство, обладающее противогипоксической, актопротекторной, ноотропной активностями и влияющее на физическую работоспособность, и фармацевтическая композиция на его основе // 2462245

Изобретение относится к фармакологии и медицине и касается применения дигидробромида 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-(3,4-диоксифенил)имидазо[1,2-а)бензимидазола формулы I в качестве биологически активного соединения, обладающего повышенной противогипоксической, актопротекторной, ноотропной активностью и оказывающего положительное влияние на физическую работоспособность, и фармацевтической композиции на его основе.

Способ уменьшения нефротоксичности ацетата свинца // 2461072

Изобретение относится к экспериментальной медицине, биологии, экологии, токсикологии и может быть использовано при исследовании механизмов токсического действия ацетата свинца на функциональное состояние почек и при изучении путей профилактики и лечения хронической свинцовой интоксикации.

Средство, обладающее антиоксидантным, фотопротекторным и геропротекторным действием, и способ его получения // 2458714

Изобретение относится к области медицины, а именно к средству, обладающему антиоксидантным, фотопротекторным и геропротекторным действием, и может быть использовано для создания фармакологических препаратов, нейтрализующих вредное воздействие на организм света УФ и видимого диапазонов и инактивирующих токсическое действие липофусцина.

Применение ксантогумола и изоксантогумола в качестве активного вещества для профилактики и/или борьбы с заболеваниями печени // 2454996

Антиоксиданты // 2454394

Драже с оксиметилурацилом и мебеверина гидрохлоридом для лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта // 2453308

Изобретение относится к области медицины. .

Детоксикант пищеварительного тракта позвоночных // 2452491

Изобретение относится к области ветеринарии. .

Композиция и микросфера с контролируемым высвобождением экзендина и способ получения микросферы // 2463040

Изобретение относится к области фармации и представляет собой микросферу с контролируемым высвобождением, имеющую покровный слой и содержащую ядро, содержащее экзендин в качестве активного ингредиента и биоразлагающийся полимер, и покровный слой, который покрывает ядро покрывающим материалом, при этом экзендин является экзендином-4 (SEQ ID NO:2), биоразлагающийся полимер представляет собой полимер, выбранный из группы, состоящей из полилактида (PLA), полигликолида (PGA), сополимера лактида и гликолида (PLGA), сложного полиортоэфира, полиангидрида, полигидроксимасляной кислоты, поликапролактона и полиалкилкарбоната; сополимера или простой смеси двух или более полимеров, выбранных из указанной группы полимеров; сополимер указанного полимера и полиэтиленгликоля (PEG); или полимерно-сахарный комплекс, в котором сахар связан с указанным полимером или указанным сополимером, покрывающий материал выбран из группы, состоящей из основных аминокислот, полипептидов и органических азотистых соединений, причем основная аминокислота является одной или более, выбранной из группы, состоящей из аргинина, лизина и гистидина; полипептид представляет собой L-Lys-L-Thr-L-Thr-L-Lys-L-Ser; a органическое азотистое соединение выбрано из группы, состоящей из креатина, креатинина и мочевины, причем содержание покровного слоя составляет от 0,01 до 5 мас.