Средство терапии раковых заболеваний

Изобретение относится к новым соединениям, соответствующим общим формулам, указанным ниже, в свободном виде либо в виде фармацевтически приемлемых солей, которые обладают противоопухолевой активностью и могут быть использованы в медицинской практике как терапевтическое средство для лечения раковых заболеваний. Предлагаемые соединения позволяют уменьшить или полностью прекратить рост клеток опухолевых тканей путем нарушения клеточного деления на уровне ингибирования ферментов. Соединения настоящего изобретения соответствуют одной из структурных формул:

где Аr представляет собой Ph или 4-NO26Н4. 1 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к созданию новых соединений, обладающих противоопухолевой активностью, которые могут быть использованы в медицинской практике для лечения раковых заболеваний.

Известно, что некоторые пиразоло[3,4-d]пиримидины обладают активностью в отношении ингибирования киназы гликоген-синтазы (GSK-3). Цитотоксические эффекты данных соединений были проверены на клеточных линиях MCF-7 рака молочной железы человека и HEPG2-1 и HELA карциномы печени. Наиболее эффективным оказалось вещество 1,3,7-трифенил-6-[(диметиламино)метилен]-1H-пиразол[3′,4′:4,5]пиримидо[1,6-b][1,2,4]триазепин-5-он со значениями IC50 равными 4,76 мкг/мл для MCF-7, 7,19 мкг/мл для HEPG2-1 и 8,09 мкг/мл для HELA (Sayed M. Riyadh, Thoraya A. Farghaly, and Sobhi M. Gomha. Novel Polyazaheterocyclic Systems: Synthesis, Antitumor, and Antimicrobial Activities // Arch Pharm Res. Vol 33, No 11, 1721-1728, 2010). Сравнения с известными препаратами не производилось.

В отношении клеточной линии MCF-7 рака молочной железы была испытана активность различных серий соединений, включающих, в том числе, производные пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазинов in vitro. Сравнение производилось с препаратом doxorubicin (Adriablastina®). Пять веществ, содержащих сульфамидный фрагмент, показали высокую активность, IC50 оказалась на уровне 1,88-3,02 мкг/мл, что оказалось даже больше, чем у препарата doxorubicin (Hala M. Aly. Novel pyrrolidinone and pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine derivatives bearing a biologically active sulfamoyl moiety as a new class of antitumor agents // Monatsh Chem. Published Online 08 June 2011).

Наиболее близкие по структуре соединения, являющиеся новым типом веществ среди ингибиторов циклин-зависимых киназ, являются описанные 4-арилазо-3,5-диамино-1H-пиразолы (4-Arylazo-3,5-diamino-1H-pyrazole CDK Inhibitors: SAR Study, Crystal Structure in Complex with CDK2, Selectivity, and Cellular Effects / Vladimir Krystof, Petr Cankar, Iveta Frysova, Jan Slouka, George Kontopidis, Petr Dzubak, Marian Hajduch, Josef Srovnal, Walter F. de Azevedo Jr., Martin Orsag, Martina Paprskarova, Jakub Rolcik, Ales Latr, Peter M. Fischer and Miroslav Strnad // J. Med. Chem. 2006, 49, 6500-6509). Некоторые из них показали хорошую активность CDK2.

Изобретение решает задачу создания противоопухолевого средства.

Технический результат заключается в уменьшении или полном прекращении роста клеток опухолевых тканей путем нарушения клеточного деления на уровне ингибирования ферментов.

Сущность изобретения заключается в создании на основе легкодоступных исходных соединений ряда противоопухолевых средств, включающих фрагменты, близких по структуре к новым АТФ антагонистам, ингибиторам циклин-зависимых киназ (CDK), нарушающих нормальный цикл деления клеток, в первую очередь быстро делящихся атипичных и раковых клеток для лечения онкологических заболеваний. Средство терапии раковых заболеваний представляет собой вещество в свободном виде, либо в виде фармацевтически приемлемых солей, имеющее одну из структур

где Ar представляет собой Ph или 4-NO26Н4.

За основу были взяты ароматические амины, динитрил малоновой кислоты, а также различные бинуклеофилы - неароматические (мочевина) и ароматические (1,2-фенилендиамин (Acros Organics, Belgium). На первой стадии получают азосоединения, которые на второй стадии вводятся в реакцию с бинуклеофилами.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» означает стандартные кислотно-аддитивные соли или основно-аддитивные соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и образуются из пригодных нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, а также соли органических кислот, таких как n-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и т.п.

Получение новых соединений и их лабораторные испытания противоопухолевой активности иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Двухстадийный синтез 4,6-диамино-5-(фенилдиазенил)пиримидин-2(5H)-она (соединение 1).

Стадия 1. Получение 2-(фенилдиазенил)малононитрила на основе динитрила малоновой кислоты и анилина. Приготовление диазокомпоненты: к 0,5 г (3,8 ммоль) солянокислого анилина прибавляют 1-2 мл концентрированной серной кислоты, 0,5 мл воды, перемешивают до образования прозрачного раствора, охлаждают на льду. В отдельной стеклянной емкости растворяют 0,27 г (3,8 ммоль) нитрита натрия, раствор охлаждают на льду, затем при постоянном перемешивании добавляют в один прием к ранее приготовленному раствору. Полученный раствор соли диазония оставляют стоять на льду в течение 10-15 минут, затем избыток образовавшейся азотистой кислоты нейтрализуется подходящим количеством мочевины или ацетата натрия (до исчезновения синего окрашивания иод-крахмальной бумаги). Приготовление азокомпоненты: 0,25 г (3,8 ммоль) динитрила малоновой кислоты растворяют в воде. Азосочетание: раствор диазокомпоненты при постоянном перемешивании на холоде приливают к раствору азокомпоненты, оставляют перемешиваться в течение 2-3 часов, выпавший осадок азосоединения отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 0,49 г (75%), зеленовато-желтые кристаллы, т.пл. 142-144°С.

Стадия 2. Получение 4,6-диамино-5-(фенилдиазенил)пиримидин-2(5H)-она. 0,5 г (2,9 ммоль) 2-(фенилдиазенил)малононитрила, 0,52 г (8,7 ммоль) мочевины и каталитические количества MeONa помещают в круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, приливают 25-30 мл пропанола-2 и нагревают в течение 4-5 часов. После реакционная смесь подкисляется раствором соляной кислоты, органическое вещество экстрагируется хлороформом, экстракт упаривается, полученное кристаллическое вещество перекристаллизовывают из петролейного эфира или гексана. Выход 0,52 г (78%), оранжевые кристаллы, т.пл. 175-178°С (гексан). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1,52 (1Н, с, СН), 7,47-8,35 (4Н, м, аром.), 9,93 (4Н, с, NH2). Найдено, %: С 51,67; Н 4,84; N 36,19. C16H14N2O. Вычислено, %: С 52,17; Н 4,35; N 36,52.

Пример 2. Двухстадийный синтез 4,6-диамино-5-((4-нитрофенил)диазенил)пиримидин-2(5H)-она (соединение 2).

Стадия 1. Получение 2-((4-нитрофенил)диазенил)малононитрила на основе динитрила малоновой кислоты и n-нитроанилина. Синтез аналогичен вышеописанному. Для реакции берут 0,48 г (3,5 ммоль) n-нитроанилина, 1-2 мл концентрированной серной кислоты, 0,24 г (3,5 ммоль) нитрита натрия и 0,23 г (3,5 ммоль) малононитрила. Выход 0,60 г (78%), желтые кристаллы, т.пл. 197-200°С.

Стадия 2. Получение 4,6-диамино-5-((4-нитрофенил)диазенил)пиримидин-2(5H)-она. Для реакции берут 0,22 г 2-((4-нитрофенил)диазенил)малононитрила (1 ммоль), 0,18 г мочевины (3 ммоль) и получают 0,19 г вещества (кристаллы красного цвета). Выход (68%), т.пл. 118-119°С (гексан). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1,55 (1Н, с, СН), 7,48, 8,33 (4Н, д.д, J=8,0 Гц, 4-NO26Н4), 9.95 (4Н, с, NH2). Найдено, %: С 43,83; Н 3,15; N 35,43. C10H9N7O3. Вычислено, %: С 43,64; Н 3,30; N 35,62.

Пример 3. Двухстадийный синтез 3-(фенилдиазенил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2,4-диамина (соединение 3).

Стадия 1. Аналогично описанному синтезу в примере 1, стадии 1.

Стадия 2. Для реакции берут 0,17 г 2-(фенилдиазенил)малононитрила (1 ммоль), 0,32 г 1,2-фенилендиамина (3 ммоль) и получают 0,21 г вещества (кристаллы красного цвета). Выход (75%), т.пл. 264-266°С (гексан). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1,55 (1Н, с, СН), 7,49-7,65 (5Н, м, Ph), 8,12 (4Н, с, NH2). Найдено, %: С 64,32; Н 5,13; N 30,55. C15H14N5. Вычислено, %: С 64,73; Н 5,07; N 30,20.

Пример 4. Двухстадийный синтез 3-((4-нитрофенил)фенилдиазенил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2,4-диамина (соединение 4).

Стадия 1. Аналогично описанному синтезу в примере 2, стадии 1.

Стадия 2. Для реакции берут 0,22 г 2-((4-нитрофенил)диазенил)малононитрила (1 ммоль), 0,32 г 1,2-фенилендиамина (3 ммоль) и получают 0,25 г вещества (кристаллы красного цвета). Выход (78%), т.пл. 186-188°С (гексан). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1,54 (1Н, с, СН), 7,39, 7,49 (4Н, м, Ar) 7,52, 8,32 (4Н, д.д, J=8.0 Гц, 4-NO26Н4), 9.95 (4Н, с, NH2). Найдено, %: С 55,37; Н 4,15; N 30,21. C16H13N3O2. Вычислено, %: С 55,72; Н 4,05; N 30,33.

Пример 5. Лабораторные биологические испытания заявленных противоопухолевых средств.

1×106 Раковых клеток карциномы Эрлиха были имплантированы подкожно в области левой лопатки женских особей мышей линии Balb/c. Через десять дней после имплантации опухоли животным 1-й группы вводили внутривенно соединение 1 в дозе 14 мг/кг, животным 2-й группы вводили внутривенно соединение 2 в дозе 16 мг/кг, животным 3-й группы вводили внутривенно соединение 3 в дозе 14 мг/кг, животным 4-й группы вводили внутривенно соединение 4 в дозе 16 мг/кг. Для сравнения, мышам из контрольной группы вводили внутривенно физиологический раствор однократно.

Процент подавления роста опухоли рассчитывался, основываясь на расчете размера опухоли в каждой группе в сопоставлении с размером опухоли в день введения исследуемых веществ и физиологического раствора в контроле. Размер опухоли определялся три раза в неделю до гибели животного. Задержка роста опухолей в 1-й группе составила 7-10 дней, во 2-й группе 10-14 дней, в 3-й группе 6-9 дней, в 4-й группе 14-20 дней. Эти данные свидетельствуют, что вещества 2 и 4 проявляют наилучший противоопухолевый эффект.

1×106 Раковых клеток асцитной формы карциномы Эрлиха были имплантированы в брюшную полость женских особей SCID мышей (15 мышей на каждую группу). Через семь дней после имплантации в 1 г животных вводили внутривенно соединение 1 в дозе 14 мг/кг, животным 2ой группы вводили внутривенно соединение 2 в дозе 16 мг/кг, животным 3ей группы вводили внутривенно соединение 3 в дозе 14 мг/кг, животным 4ой группы вводили внутривенно соединение 4 в дозе 16 мг/кг. Для сравнения, мышам из контрольной группы вводили внутривенно физиологический раствор однократно. Продление времени жизни с помощью соединений 1-4 оценивалось, потому что эта модель, использующая асцитную форму карциномы Эрлиха, была моделью со смертельным исходом. Как показано в таблице 1, применение соединений 2 и 4 значительно продлевает время жизни в сравнении с 1, 3 веществами и контролем.

Таблица 1.
Контроль Соединение 1 Соединение 2 Соединение 3 Соединение 4
Дни смерти последней особи 22 25 43 27 41
Средняя продолжи-тельность жизни (дни) 17 21 32 21 34
Коэффициент выживаемости (%) при 14 днях после введения (20 дней после имплантации) 13 26 66 33 73
Коэффициент выживаемости (%) при 34 днях после введения (40 дней после имплантации) 0 0 20 0 13

Средство терапии раковых заболеваний, представляющее собой вещество в свободном виде либо в виде фармацевтически приемлемых солей, имеющее одну из структур
или
где Аr представляет собой Ph или 4-NO2-C6H4.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным диазепана формулы (I) где А, X, R3, R4 , R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13 , n и m имеют значения, указанные в описании и формуле изобретения, а также к их физиологически приемлемым солям.

Изобретение относится к комплексу ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, образованному из ингибитора ras-фарнезилтрансферазы или его фармацевтически приемлемой соли формулы (1) где n имеет значение 0 или 1; R1 - фенил; R2 - аралкил; R3 - гетероциклил; Z1 - SO2 или простой сульфобутиловый эфир 7--циклодекстрина или 2-гидроксипропил--циклодекстрина.

Изобретение относится к новым тиазолбензогетероциклам общей формулы I, где R1 означает атом серы, R2 означает водород, -R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -СН2-СН2-СН2-СН2-, -CH2-CH2-CH2-CH(R8)-, -CH2-CH2-CH2-S-, -CH2-CH2-CH2-SO-, -CH2-CH2-CH2-SO2-, и т.д., R7 означает полифторалкил или полифторалкокси, R8 означает гидроксил, R9 означает бензил, R10 означает алкил, -СН2OН, -СООМе, -СООН или -CONH2, их изомеры, рацематы, энантиомеры и соли с неорганической или органической кислотой.

Изобретение относится к фармацевтики. .

Изобретение относится к производным 1, 4 -бенздиазепина, в частности к гемисукцинату 3-окси-7-бром-5-(о-хлор)фенил-1, 2 -дигидро-3H-1, 4 -бенздиазепина-2-она, обладающему снотворной, транквилизирующей и седативной активностью.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных диазепинона ф-лы О 0 C-CH2-N(Ri)-CH2-CH2 ,-0 Ґ СН3 где RI - СНз, этил; R2 - Н или Cf, X-CH или N, или их физиологически переносимых солей, обладающих селективным антимускариновым действием.

Изобретение относится к новым 5-замещенным пиримидинам общей формулы (I), их фармацевтически приемлемым аддитивным солям, возможно, в виде их стереохимически изомерной формы, обладающих антивирусной активностью в отношении ВИЧ инфекции.

Изобретение относится к новым соединениям, которые обладают анти-ВИЧ-1-активностью, общей формулы (I) где Х означает NH, а также к их фармацевтически приемлемой аддитивной соли.

Изобретение относится к новым соединениям, которые обладают ингибирующими репликацию ВИЧ свойствами, общей формулы (I) в виде Е-изомера, в котором -а 1=a2-а3=а4- представляет двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН- (а-1); -b1 =b2-b3=b4- представляет двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН- (b-1); n равно 0; m равно 2; каждый из радикалов R1 независимо друг от друга означает атом водорода; C1-6алкил; R2a означает цианогруппу; X1 означает -NR1-; R3 представляет собой С2-6алкенил, замещенный цианогруппой; R4 означает C1-6алкил; R5 представляет собой радикал формулы -Y-Alk-L, -Alk'-Y-L или -Alk'-Y-Alk-L; каждый из радикалов Alk или Alk' независимо представляет собой двухвалентную C1-6алкильную или С2-6 алкенильную группу; L означает арил или Het; Y означает NR 1; -CH=N-O-; Het означает 5- или 6-членную полностью ненасыщенную кольцевую систему, в которой один, два или три кольцевых элемента представляют собой гетероатомы, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и в которой остальные кольцевые элементы представляют собой атомы углерода; и, если возможно, любой азотный кольцевой элемент может быть необязательно замещен C1-6алкилом; причем кольцевая система необязательно может быть соединена с бензольным кольцом; и в которой любой атом углерода кольца, включая любой атом углерода необязательно присоединенного бензольного кольца, каждый независимо может быть замещен заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, C1-6алкил, гидроксиС1-4 алкил, карбоксиС1-4алкил, С1-4алкилкарбонилоксиС 1-4алкил, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкил, арилокси, морфолинил, арил, Het1; Het1 означает тиенил, изоксазолил, тиадиазолил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя С1-4 алкильными радикалами; Q означает атом водорода; каждый арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, C1-6алкил, С2-6алкинил, циано, полигалогенС1-6алкил или Het1, а также к его фармацевтически приемлемьм аддитивным солям.

Изобретение относится к способу борьбы с клещами у теплокровных животных, включающему введение указанному млекопитающему соединения формулы в которой R1 обозначает водород; R2 и R3 независимо друг от друга обозначают водород или формил; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R 10, R11, R12 и R13 независимо друг от друга обозначают водород, галоген, нитрогруппу, С 1-С2алкил или галогенС1-С2 алкил; и X1 и Х2 обозначают О.

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. .

Изобретение относится к новой кристаллической модификации D дицикланила (2-циклопропиламино-4,6-диаминопиримидин-5-карбонитрила) формулы I. .

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению пиримидинов ф-лы 2 VNHTfV Rl Ra R где или С1-С4-алкил, Р2-С1 С4-элкил или Сз Сб-циклоалкил или RI и R2 - один из остатков - (СНа)4 - или -(CHaJs-, Ra-H, R4- NHa-йли NH-OO-Rs, и Р5-С1-С4-алкил или пергалогенированный Ci-Сз-алкил, или их кислотно-аддитивных солей, проявляющих пестицидную активность.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака молочной железы. .

Изобретение относится к новым соединениям, соответствующим общим формулам, указанным ниже, в свободном виде либо в виде фармацевтически приемлемых солей, которые обладают противоопухолевой активностью и могут быть использованы в медицинской практике как терапевтическое средство для лечения раковых заболеваний

Наверх