Применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных средств
Изобретение относится к способу борьбы с клещами у теплокровных животных, включающему введение указанному млекопитающему соединения формулы
в которой R1 обозначает водород; R2 и R3 независимо друг от друга обозначают водород или формил; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 и R13 независимо друг от друга обозначают водород, галоген, нитрогруппу, С1-С2алкил или галогенС1-С2алкил; и X1 и Х2 обозначают О. 4 з.п. ф-лы, 4 табл.
Настоящее изобретение относится к применению 4,6-дизамещенных 5-аминопиримидиновых соединений формулы
в которой
R1 обозначает водород, галоген, цианогруппу, ОН, SH, NO2, COOH, COOR2, CONH2, CONR2R3, SО3Н, SO2NR2R3, C1-С6алкил, гало-C1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, гало-C1-С6алкоксигруппу, С2-С6алкенил, гало-С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С6циклоалкил, гало-С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилоксигруппу, С3-С6циклоалкилтиогруппу, С2-С6алкенилоксигруппу, гало-С2-С6алкенилоксигруппу, C1-С6алкилтиогруппу, гало-C1-С6алкилтиогруппу, C1-С6алкилсульфонилоксигруппу, гало-C1-С6алкилсульфонилоксигруппу, C1-С6алкилсульфинил, гало-C1-С6алкилсульфинил, C1-С6алкилсульфонил, гало-C1-С6алкилсульфонил, С2-С6алкенилтиогруппу, гало-С2-С6алкенилтиогруппу, С2-С6алкенилсульфинил, гало-С2-С6алкенилсульфинил, С2-С6алкенилсульфонил, гало-С2-С6алкенилсульфонил, NR2R3, незамещенный либо одно-пятизамещенный арил или незамещенный либо замещенный гетарил, при этом заместители выбраны из группы, включающей галоген, цианогруппу, ОН, SH, NO2, СООН, COOR2, CONH2, CONR2R3, SО3Н, SO2NR2R3, C1-C6алкил, гало-C1-C6алкил, C1-C6алкоксигруппу, гало-C1-C6алкоксигруппу, С2-С6алкенил,
гало-С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С6циклоалкил, гало-С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилоксигруппу, С3-С6циклоалкилтиогруппу, С2-С6алкенилоксигруппу, гало-С2-С6алкенилоксигруппу, C1-C6алкилтиогруппу, гало-C1-C6алкилтиогруппу, C1-C6алкилсульфонилоксигруппу, гало-C1-C6алкилсульфонилоксигруппу, C1-C6алкилсульфинил, гало-C1-C6алкилсульфинил, C1-C6алкилсульфонил, гало-C1-C6алкилсульфонил, С2-С6алкенилтиогруппу, гало-С2-С6алкенилтиогруппу, С2-С6алкенилсульфинил, гало-С2-С6алкенилсульфинил, С2-С6алкенилсульфонил, гало-С2-С6алкенилсульфонил и NR2R3,
R2 и R3 независимо друг от друга обозначают водород, C1-C6алкил, гало-C1-C6алкил, формил, C1-C6алкилкарбонил, гало-C1-C6алкилкарбонил, C1-C6алкоксикарбонил, гало-C1-C6алкоксикарбонил, C1-C6алкиламинокарбонил, ди-C1-C6алкиламинокарбонил или незамещенный либо одно-пятизамещенный бензил, заместители которого, когда он является замещенным, выбраны из группы, включающей галоген, цианогруппу, ОН, SH, NO2, СООН, COOR2, CONH2, CONR2R3, SO3H, SO2NR2R3, C1-C6алкил, гало-C1-C6алкил, C1-C6алкоксигруппу, гало-C1-C6алкоксигруппу, С2-С6алкенил, гало-С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С6циклоалкил, гало-С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилоксигруппу, С3-С6циклоалкилтиогруппу, С2-С6алкенилоксигруппу, гало-С2-С6алкенилоксигруппу, C1-C6алкилтиогруппу, гало-C1-C6алкилтиогруппу, C1-C6алкилсульфонилоксигруппу, гало-C1-C6алкилсульфонилоксигруппу, C1-C6алкилсульфинил, гало-C1-C6алкилсульфинил, C1-C6алкилсульфонил, гало-C1-C6алкилсульфонил, С2-С2алкенилтиогруппу, гало-C2-C6алкенилтиогруппу, С2-С6алкенилсульфинил, гало-С2-С6алкенилсульфинил, С2-С6алкенилсульфонил и гало-С2-С6алкенилсульфонил,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 и R13 независимо друг от друга обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, ОН, SH, NO2, СООН, COOR2, CONH2, CONR2R3, SО3Н, SO2NR2R3, C1-C6алкил, гало-C1-C6алкил, C1-C6алкоксигруппу, гало-C1-C6алкоксигруппу, С2-С6алкенил, гало-С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С6циклоалкил, С2-С6алкенилоксигруппу, гало-С2-С6алкенилоксигруппу, C1-C6алкилтиогруппу, гало-C1-C6алкилтиогруппу, C1-C6алкилсульфонилоксигруппу, гало-C1-C6алкилсульфонилоксигруппу, C1-C6алкилсульфинил, гало-C1-C6алкилсульфинил, C1-C6алкилсульфонил, гало-C1-C6алкилсульфонил, С2-С6алкенилтиогруппу, гало-С2-С6алкенилтиогруппу, С2-С6алкенилсульфинил, гало-С2-С6алкенилсульфинил, С2-С6алкенилсульфонил, гало-С2-С6алкенилсульфонил, C1-C6алкиламиногруппу, ди-C1-C6алкиламиногруппу, C1-C6алкилсульфониламиногруппу, гало-C1-C6алкилсульфониламиногруппу, C1-C6алкилкарбонил, гало-C1-C6алкилкарбонил, C1-C6алкоксикарбонил, C1-C6алкиламинокарбонил, ди-C1-C6алкиламинокарбонил, незамещенный либо одно-пятизамещенный арил или незамещенный либо замещенный гетарил, при этом заместители выбраны из группы, включающей галоген, цианогруппу, ОН, SH, NO2, COOH, COOR2, CONH2, CONR2R3, SO3H, SO2NR2R3, C1-C6алкил, гало-C1-C6алкил, C1-C6алкоксигруппу, гало-C1-C6алкоксигруппу, С2-С6алкенил, гало-С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С6циклоалкил, гало-С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилоксигруппу, С3-С6циклоалкилтиогруппу, С2-С6алкенилоксигруппу, гало-С2-С6алкенилоксигруппу, C1-C6алкилтиогруппу, гало-C1-C6алкилтиогруппу, C1-C6алкилсульфонилоксигруппу, гало-C1-C6алкилсульфонилоксигруппу, C1-C6алкилсульфинил, гало-C1-C6алкилсульфинил, C1-C6алкилсульфонил, гало-C1-C6алкилсульфонил, С2-С6алкенилтиогруппу, гало-С2-С6алкенилтиогруппу, С2-С6алкенилсульфинил, гало-С2-С6алкенилсульфинил, С2-С6алкенилсульфонил, гало-С2-С6алкенилсульфонил и NR2R3,
X1 и Х2 независимо друг от друга обозначают C(R14)(R15), NR14, О, S, SO или SO2 и
R14 и R15 независимо друг от друга обозначают водород, C1-C6алкил, формил, C1-C6алкилкарбонил или гало-C1-C6алкилкарбонил,
для борьбы с эктопаразитами, прежде всего клещами, у животных, прежде всего у продуктивного скота и домашних животных, а также относится к пестицидным композициям, содержащим по меньшей мере одно из этих соединений.
Из литературы, например из WO 98/54154, WO 00/49001, WO 02/24663 или US 6342499, известны различные соединения, которые были предложены для их применения в качестве действующих веществ, обладающих пестицидными свойствами. Однако такие действующие вещества неполностью удовлетворяют по своим биологическим свойствам всем требованиям, предъявляемым к ним в сфере борьбы с вредителями, в связи с чем в данной области сохраняется необходимость в действующих веществах с пестицидными свойствами прежде всего для борьбы с эктопаразитами. Согласно изобретению эту проблему удается решить за счет применения представленных выше соединений формулы I.
В приведенных выше значениях заместителей алкил в качестве индивидуальной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких как галогеналкил, алкиламиногруппа, алкоксигруппа, алкилтиогруппа, алкилсульфинил и алкилсульфонил, является в каждом случае с учетом количества атомов углерода в конкретной группе или конкретном соединении либо прямоцепочечным, например, представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил или октил, либо разветвленным, например, представляет собой изопропил, изобутил, втор-бутип, трет-бутил, изопентил, неопентил или изогексил.
Циклоалкил в качестве индивидуальной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких как галоциклоалкил, циклоалкоксигруппа и циклоалкилтиогруппа, представляет собой в каждом случае с учетом количества атомов углерода в конкретной группе или конкретном соединении циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.
Алкенил в качестве индивидуальной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений является в каждом случае с учетом количества атомов углерода в конкретной группе или конкретном соединении и сопряженных или изолированных двойных связей либо прямоцепочечным, например представляет собой аллил, 2-бутенил, 3-пентенил, 1-гексенил, 1-гептенил, 1,3-гексадиенил или 1,3-октадиенил, либо разветвленным, например представляет собой изопропенил, изобутенил, изопренил, трет-пентенил, изогексенил, изогептенил или изооктенил.
Алкинил в качестве индивидуальной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений является в каждом случае с учетом количества атомов углерода в конкретной группе или конкретном соединении и сопряженных или изолированных двойных связей либо прямоцепочечным, например представляет собой пропаргил, 2-бутинил, 3-пентинил, 1-гексинил, 1-гептинил, 3-гексен-1-инил или 1,5-гептадиен-3-инил, либо разветвленным, например представляет собой 3-метилбут-1-инил, 4-этилпент-1-инил, 4-метилгекс-2-инил или 2-метилгепт-3-инил.
Арил представляет собой фенил или нафтил.
Гетарил представляет собой пиридил, пиримидил, s-триазинил, 1,2,4-триазинил, тиенил, фуранил, пиррил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, триазолил, оксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, бензотиенил, бензофуранил, бензотиазолил, индолил или индазолил, предпочтительно пиридил, пиримидил, пиррил, имидазолил или фуранил, прежде всего пиридил или пиримидил.
Галоген (соответственно "гало-") обычно представляет собой фтор, хлор, бром или иод. То же самое относится и к галогену, являющемуся компонентом других групп, таких как галоалкил.
Галогензамещенные углеродсодержащие группы и соединения могут быть частично галогенированными или пергалогенированными, при этом галогеновые заместители в случае полигалогенирования могут быть идентичными или различными. Примерами галоалкила в качестве индивидуальной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких как галоалкоксигруппа или галоалкилтиогруппа, служат метил, который в качестве заместителей содержит от одного до трех атомов фтора, хлора и/или брома, например СНF2 или СF3, этил, который в качестве заместителей содержит от одного до пяти атомов фтора, хлора и/или брома, например СН2СF3, СF2СF3, СF2ССl3, CF2CHCl2, CF2CHF2, CF2CFCl2, СF2СНВr2, CF2CHClF, CF2CHBrF или CClFCHClF, пропил либо изопропил, каждый из которых в качестве заместителей содержит от одного до семи атомов фтора, хлора и/или брома, например CH2CHBrCH2Br, CF2CHFCF3, СН2СF2СF3 или СН(СF3)2, бутил либо один из его изомеров, каждый из которых в качестве заместителей содержит от одного до девяти атомов фтора, хлора и/или брома, например СF(СF3)СНFСF3 или СН2(СF2)2СF3, пентил либо один из его изомеров, каждый из которых в качестве заместителей содержит от одного до одиннадцати атомов фтора, хлора и/или брома, например СF(СF3)(СНF)2СF3 или СН2(СF2)3СF3, и гексил либо один из его изомеров, каждый из которых в качестве заместителей содержит от одного до тринадцати атомов фтора, хлора и/или брома, например (СН2)4СНВrСН2 Br, СF2(СНF)4СF3, СН2(СF2)4СF3 или С(СF3)2(СНF)2СF3.
Алкоксигруппы предпочтительно имеют цепь длиной от 1 до 6 атомов углерода. В качестве примеров алкоксигруппы можно назвать метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси- и трет-бутоксигруппу, а также изомеры пентилоксигруппы и гексилоксигруппы, предпочтительны при этом метокси- и этоксигруппа. Галоалкоксигруппы предпочтительно имеют цепь длиной от 1 до 6 атомов углерода. В качестве примеров галоалкоксигруппы можно назвать фторметокси-, дифторметокси-, трифторметокси-, 2,2,2-трифторэтокси-, 1,1,2,2-тетрафторэтокси-, 2-фторэтокси-, 2-хлорэтокси-, 2,2-дифторэтокси- и 2,2,2-трихлорэтоксигруппу, предпочтительны из которых дифторметокси-, 2-хлорэтокси- и трифторметоксигруппа.
Предпочтительными согласно изобретению соединениями являются следующие:
(1) соединение формулы I, в которой R1 обозначает водород, галоген, NO2, C1-C6алкил, гало-C1-C6алкил, C1-C6алкоксигруппу, гало-C1-C6алкоксигруппу, С3-С6циклоалкил, гало-С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилоксигруппу, С3-С6циклоалкилтиогруппу, C1-C6алкилтиогруппу, гало-C1-C6алкилтиогруппу, незамещенный либо одно-пятизамещенный арил или незамещенный либо замещенный гетарил, более предпочтительно обозначает водород, галоген, NO2, C1-C6алкил, гало-C1-C6алкил, C1-C6алкоксигруппу или гало-C1-C6алкоксигруппу, особенно предпочтительно водород, C1-C6алкил или C1-C6алкоксигруппу;
(2) соединение формулы I, в которой R2 и R3 независимо друг от друга обозначают водород, C1-C6алкил, формил, C1-C6алкилкарбонил, C1-C6алкоксикарбонил, C1-C6алкиламинокарбонил, ди-C1-C6алкиламинокарбонил или незамещенный либо одно-пятизамещенный бензил, более предпочтительно независимо друг от друга обозначают водород, C1-С4алкил, формил, C1-С4алкилкарбонил или бензил, особенно предпочтительно независимо друг от друга обозначают водород, C1-C2алкил, формил или бензил;
(3) соединение формулы I, в которой R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 и R13 независимо друг от друга обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C6алкил, гало-C1-C6алкил, C1-C6алкоксигруппу, гало-C1-C6алкоксигруппу, С3-С6циклоалкил, C1-C6алкилтиогруппу, гало-C1-C6алкилтиогруппу, незамещенный либо одно-пятизамещенный арил или незамещенный либо замещенный гетарил, более предпочтительно независимо друг от друга обозначают водород, галоген, нитрогруппу, C1-С4алкил, гало-C1-C4алкил, C1-C4алкоксигруппу или гало-C1-С4алкоксигруппу, особенно предпочтительно независимо друг от друга обозначают водород, галоген, нитрогруппу, C1-C2алкил или гало-C1-С2алкил, наиболее предпочтительно независимо друг от друга обозначают водород, галоген, нитрогруппу или СF3;
(4) соединение формулы I, в которой X1 и Х2 независимо друг от друга обозначают NR14, О или S, более предпочтительно независимо друг от друга обозначают NH, О или S, особенно предпочтительно О;
(5) соединение формулы I, в которой R14 и R15 независимо друг от друга обозначают водород, C1-С4алкил, формил, C1-С4алкилкарбонил, более предпочтительно независимо друг от друга обозначают водород или C1-С4алкил, особенно предпочтительно водород;
(6) соединение формулы I, в которой R1 обозначает водород, галоген, C1-C6алкил, гало-C1-C6алкил, C1-C6алкоксигруппу, гало-C1-C6алкоксигруппу, С3-С6циклоалкил, гало-С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилоксигруппу, С3-С6циклоалкилтиогруппу, C1-C6алкилтиогруппу или гало-C1-C6алкилтиогруппу, R2 и R3 независимо друг от друга обозначают водород, C1-C6алкил, формил, C1-C6алкилкарбонил, C1-C6алкоксикарбонил, C1-C6алкиламинокарбонил, ди-C1-C6алкиламинокарбонил или бензил, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 и R13 независимо друг от друга обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C6алкил, гало-C1-C6алкил, C1-C6алкоксигруппу, гало-C1-C6алкоксигруппу, С3-С6циклоалкил, C1-C6алкилтиогруппу, гало-C1-C6алкилтиогруппу, незамещенный либо одно-пятизамещенный арил или незамещенный либо замещенный гетарил, X1 и Х2 независимо друг от друга обозначают NR14, О или S и R14 обозначает водород, C1-С4алкил, формил, C1-С4алкилкарбонил;
(7) соединение формулы I, в которой R1 обозначает водород, галоген, NO2, C1-С6алкил, гало-C1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу или гало-C1-С6алкоксигруппу, R2 и R3 независимо друг от друга обозначают водород, C1-С4алкил, формил, C1-С4алкилкарбонил или незамещенный либо одно-пятизамещенный бензил, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Rl2 и R13 независимо друг от друга обозначают водород, галоген, C1-С4алкил, гало-C1-С4алкил, C1-С4алкоксигруппу или гало-C1-С4алкоксигруппу и X1 и Х2 независимо друг от друга обозначают NH, О или S;
(8) соединение формулы I, в которой R1 обозначает водород, C1-С6алкил или C1-С6алкоксигруппу, R2 и R3 независимо друг от друга обозначают водород, C1-С2алкил или формил, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Rl2 и R13 независимо друг от друга обозначают водород, галоген, NO2, C1-С2алкил или гало-C1-С2алкил и X1 и X2 обозначают О;
(9) соединение формулы I, в которой R1 обозначает водород, C1-С6алкил или C1-С6алкоксигруппу, R2 и R3 независимо друг от друга обозначают водород, C1-С2алкил или формил, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Rl2 и R13 независимо друг от друга обозначают водород, фтор или СF3 и X1 и Х2 обозначают О.
Согласно изобретению особенно предпочтительны соединения формулы I, перечисленные ниже в таблице 1, и прежде всего соединения, описанные ниже в примерах синтеза.
Предлагаемые в изобретении соединения формулы I, в каждом случае в свободной форме или в виде соли, можно получать способом, отличающимся, например, тем, что соединение формулы
которое является известным соединением или которое можно получать аналогично соответствующим известным соединениям и в котором R1, R2 и R3 имеют указанные для формулы I значения, a Q1 и Q2 обозначают уходящие группы, подвергают взаимодействию с соединением формулы
которое является известным соединением или которое можно получать аналогично соответствующим известным соединениям и в котором R4, R5, R6, R7, R8 и X2 имеют указанные для формулы I значения, и затем полученное промежуточное соединение в последующем, т.е. после его предварительного выделения, или сразу, т.е. без выделения, подвергают взаимодействию с соединением формулы
которое является известным соединением или которое можно получать аналогично соответствующим известным соединениям и в котором R9, R10, R11, R12, R13 и X1 имеют указанные для формулы I значения, и после этого при необходимости соединение формулы I, полученное этим способом или иным путем, в каждом случае в свободной форме или в виде соли, превращают в другое соединение формулы I, разделяют полученную этим способом смесь изомеров и выделяют целевой изомер и/или свободное соединение формулы I, полученное описанным выше способом, переводят в соль либо соль соединения формулы I, полученную описанным выше способом, переводят в свободное соединение формулы I или в другую соль.
Приведенные выше пояснения касательно солей соединений формулы I аналогичным образом относятся и к солям исходных соединений, указанных выше и в последующем описании.
При получении предлагаемых в изобретении соединений рассмотренным выше способом реагенты можно подвергать взаимодействию между собой как таковые, т.е. без добавления растворителя или разбавителя, например в расплавленном состоянии. Однако в большинстве случаев может оказаться целесообразным добавлять к реакционной смеси инертный растворитель или разбавитель либо их смесь. В качестве примеров таких растворителей или разбавителей можно назвать ароматические, алифатические и алициклические углеводороды и галогенированные углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, тетралин, хлорбензол, дихлорбензол, бромбензол, петролейный эфир, гексан, циклогексан, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтан, трихлорэтен или тетрахлорэтен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля, диметоксидиэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон или триамид гексаметилфосфорной кислоты, нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Предпочтительно использовать N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон или тетрагидрофуран.
Предпочтительными уходящими группами Q являются галогены, главным образом хлор.
В качестве примера оснований, пригодных для катализа проводимой в соответствии с предлагаемым в изобретении способом реакции, можно назвать гидроксиды, гидриды, амиды, алканоляты, ацетаты, карбонаты, диалкиламиды или алкилсилиламиды щелочных или щелочноземельных металлов, алкиламины, алкилендиамины, необязательно N-алкилированные, необязательно ненасыщенные циклоалкиламины, гетероциклические основания, гидроксиды аммония, а также карбоциклические амины. Конкретными примерами подобных оснований являются гидроксид, гидрид, амид, метанолят, ацетат и карбонат натрия, трет-бутанолят, гидроксид, карбонат и гидрид калия, диизопропиламид лития, бис-(триметилсилил)амид калия, гидрид кальция, триэтиламин, диизопропилэтиламин, триэтилендиамин, циклогексиламин, N-циклогексил-N,N-диметиламин, N,N-диэтиланилин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, хинуклидин, N-метилморфолин, гидроксид бензилтриметиламмония, а также 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ен (ДБУ). Предпочтительны среди указанных выше оснований гидрид натрия или карбонат калия.
Реакцию целесообразно проводить при температуре от примерно 60 до примерно 120°С, предпочтительно от примерно 80 до примерно 100°С.
Соли соединений формулы I можно получать известным методом. Так, например, кислотно-аддитивные соли соединений формулы I получают их обработкой приемлемой кислотой или приемлемым ионообменным реагентом, а соли с основаниями - их обработкой приемлемым основанием или приемлемым ионообменным реагентом.
Соли соединений формулы I можно обычным путем превращать в свободные соединения формулы I, для чего кислотно-аддитивные соли можно, например, обрабатывать приемлемым оснóвным агентом или приемлемым ионообменным реагентом, а соли с основаниями можно, например, обрабатывать приемлемой кислотой или приемлемым ионообменным реагентом.
Соли соединений формулы I можно известным способом превращать в другие соли соединений формулы I, при этом кислотно-аддитивные соли можно, например, превращать в другие кислотно-аддитивные соли, например, обработкой соли неорганической кислоты, такой как гидрохлорид, приемлемой металлической солью, такой как натриевая, бариевая или серебряная соль, кислоты, например ацетатом серебра, в приемлемом растворителе, в котором образующаяся неорганическая соль, например хлорид серебра, не растворима и в результате выпадает в осадок из реакционной смеси.
В зависимости от конкретной методики и/или условий проведения реакции соединения формулы I, обладающие солеобразующими свойствами, можно получать в свободной форме либо в виде солей.
Соединения формулы I можно также получать в виде их гидратов и/или они могут также содержать молекулы других растворителей, которые, например, могут при необходимости использоваться для кристаллизации соединений, представленных в твердом виде.
Соединения формулы I при определенных условиях могут быть представлены в виде их возможных оптических и/или геометрических изомеров или в виде их смесей. В соответствии с этим настоящее изобретение относится и к чистым изомерам, и ко всем возможным смесям изомеров, что подразумевается выше и в последующем описании, даже если в каждом отдельном случае и не указаны конкретные подробности касательно стереохимического строения соединений.
Смеси диастереоизомеров соединений формулы I, получаемые предлагаемым в изобретении способом или иным путем, можно на основе различий физико-химических свойств компонентов таких смесей разделять известным путем, например фракционированной кристаллизацией, перегонкой и/или хроматографией, на чистые диастереоизомеры.
Образующиеся при соответствующих условиях смеси энантиомеров можно разделять на чистые изомеры известными методами, например перекристаллизацией из оптически активного растворителя, хроматографией на хиральных адсорбентах, например, жидкостной хроматографией высокого давления (ЖХВД) на ацетилцеллюлозе, с помощью пригодных для этой цели микроорганизмов, расщеплением с помощью особых иммобилизованных ферментов или образованием соединений включения, например, с использованием хиральных краун-эфиров, в каковом случае только один энантиомер образует комплекс.
Помимо разделения соответствующих смесей изомеров согласно изобретению существует также возможность сразу получать общеизвестными методами диастереоселективного или энантиоселективного синтеза чистые диастереоизомеры или энантиомеры, например, за счет использования при проведении предлагаемого в изобретении способа исходных материалов (эдуктов) с соответствующим стереохимическим строением.
В любом случае предпочтительно выделять или синтезировать биологически более активный изомер, например энантиомер, если индивидуальные изомерные компоненты обладают различной биологической активностью.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно использовать те исходные материалы и промежуточные продукты, которые позволяют получать соединения формулы I, которые представлены в начале описания как наиболее предпочтительные.
Настоящее изобретение относится, в частности, к тем вариантам осуществления способа получения предлагаемых в изобретении соединений, которые описаны ниже в примерах.
Настоящее изобретение относится также к новым исходным материалам и промежуточным продуктам, используемым согласно изобретению для получения соединений формулы I, к применению этих исходных материалов и промежуточных продуктов и к способу их получения.
Предлагаемые в изобретении соединения формулы I отличаются особо широким спектром действия и являются ценными действующими веществами, позволяющими вести борьбу с вредителями и паразитами. Предлагаемые в изобретении соединения наиболее пригодны для борьбы с эктопаразитами и в некоторой степени также для борьбы с эндопаразитами животных и в санитарно-гигиеническом секторе и вместе с тем обладают хорошей переносимостью теплокровными животными.
Согласно настоящему изобретению под эктопаразитами подразумеваются, в частности, насекомые, клещи (в том числе паразитиформные клещи) и ракообразные (морские вши). К подобным эктопаразитам относятся насекомые отрядов Lepidoptera, Coleoptera, Homoptera, Hemiptera, Heteroptera, Diptera, Dictyoptera, Thysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophaga, Thysanura, Isoptera, Psocoptera и Hymenoptera. Однако особо следует отметить тех эктопаразитов, которые "досаждают" людям или животным и которые являются переносчиками болезнетворных организмов, например мухи, такие как Musca domestica, Musca vetustissima, Musca autumnalis, Fannia canicularis, Sarcophaga carnaria, Lucilia cuprina, Lucilia sericata, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Chrysomyia chloropyga, Dermatobia hominis, Cochliomyia hominivorax, Gasterophilus intestinalis, Oestrus ovis, жалящие мухи, такие как Haematobia irritans irritans, Haematobia irritans exigua, Stomoxys calcitrans, слепни подсемейства Tabanidae, такие как Haematopota spp.(например, Haematopota pluvialis) и Tabanus spp.(например, Tabanus nigrovittatus), и подсемейства Chrysopsinae, такие как Chrysops spp.(например, Chrysops caecutiens), кровососки, такие как Melophagus ovinus (овечья кровососка), мухи це-це, такие как Glossinia spp., другие жалящие насекомые типа мелких двукрылых насекомых, таких как Ceratopogonidae (мокрецы), Simuliidae (мошки), Psychodidae (бабочницы), а также кровососущие насекомые, например кровососущие комары, такие как Anopheles spp., Aedes spp.и Culex spp., блохи, такие как Ctenocephalides felis и Ctenocephalides canis (блохи кошачья и собачья соответственно), Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Ceratophylllus gallinae, Dermatophilus penetrans, вши (Anoplura), такие как Linognathus spp., Haematopinus spp., Solenopotes spp., Pediculus humanis, и пухоеды (Mallophaga), такие как Bovicola (Damalinia) ovis, Bovicola (Damalinia) bovis и другие родов Bovicola spp. К эктопаразитам относятся также представители отряда Acarina (клещей), такие, например, как Chorioptes bovis, Cheyletiella spp., Dermanyssus gallinae, Demodex canis, Sarcoptes scabiei, Psoroptes ovis и Psorergates spp., в том числе паразитиформные клещи. В качестве примера известных представителей паразитиформных клещей можно назвать Boophilus, Amblyomma, Anocentor, Dermacentor, Haemaphysalis, Hyalomma, Ixodes, Rhipicentor, Margaropus, Rhipicephalus, Argas, Otobius, Ornithodoros и т.п., которые преимущественно заражают теплокровных животных, включая сельскохозяйственных животных, в частности крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец и коз, домашнюю птицу, в частности кур, индеек, цесарок и гусей, специально разводимых пушных зверей, например норок, лисиц, шиншилл, кроликов и т.п., а также комнатных и домашних животных, например кошек и собак, и человека.
Предлагаемые в изобретении соединения формулы I проявляют также эффективность на всех или отдельных стадиях развития, не только обладающих нормальной чувствительностью вредителей и паразитов, но и устойчивых к широко используемым паразитицидам вредителей и паразитов. Сказанное относится прежде всего к устойчивым к паразитицидам насекомым и представителям отряда Acarina. Инсектицидное, овицидное и/или акарицидное действие предлагаемых в изобретении действующих веществ может проявляться непосредственно, т.е. проявляться в гибели вредителей и паразитов, наступающей сразу же после обработки либо только по истечении некоторого периода времени, например в процессе линьки, или в разрушении их яиц, или же опосредованно, например, проявляться в уменьшении количества откладываемых яиц и/или количества вылупляющихся из яиц особей, при этом хорошая активность соответствует гибели (смертности) по меньшей мере 50-60% вредителей и паразитов.
Соединения формулы I могут также использоваться для борьбы с вредителями и паразитами в санитарно-гигиеническом секторе, прежде всего для борьбы с представителями из отряда Diptera семейств Muscidae, Sarcophagidae, Anophilidae и Culicidae, из отряда Orthoptera, из отряда Dictyoptera (например, семейства Blattidae (тараканы), такими как Blatella germanica, Blatta orientalis, Periplaneta americana) и из отряда Hymenoptera (например, семейств Formicidae (муравьи) и Vespidae (осы)).
При создании изобретения неожиданно было установлено, что предлагаемые в нем соединения формулы I эффективны также при борьбе с эктопаразитами рыб, прежде всего с паразитами подкласса Copepoda (например, из отряда Siphonostognatoidae (морские вши)), и в то же время хорошо переносятся рыбами.
Некоторые соединения формулы I могут также проявлять активность при борьбе с некоторыми видами гельминтов. Борьба с гельминтами имеет экономически важное значение, поскольку они могут являться причиной серьезных заболеваний у млекопитающих и домашней птицы, например у овец, свиней, коз, крупного рогатого скота, лошадей, ослов, верблюдов, собак, кошек, кроликов, морских свинок, хомяков, кур, индеек, цесарок и других разводимых в птицеводческих хозяйствах птиц, а также у декоративных птиц. К типичным представителям нематод относятся Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris и Parascaris. В качестве примера трематод можно, в частности, назвать представителей семейства Fasciolideae, прежде всего Fasciola hepatica.
Высокая пестицидная активность предлагаемых в изобретении соединений формулы I проявляется в уничтожении (смертности) по меньшей мере 50-60%, более предпочтительно более 90%, наиболее предпочтительно до 95-100%, вышеуказанных паразитов и вредителей от всего их числа. Соединения формулы I предпочтительно применять внутрь и наружно в немодифицированном виде или, что более предпочтительно, совместно со вспомогательными веществами, обычно применяемыми в технологии приготовления препаративных форм, и, следовательно, такие соединения можно перерабатывать по известной технологии с получением, например, жидких препаратов (например, препаратов для точечной или капельной обработки, саморастекающихся препаратов для обработки наливом, препаратов для аэрозольного распыления или спреев, эмульсий, суспензий, растворов, эмульгирующихся концентратов, концентратов растворов), полутвердых препаратов (например, кремов, мазей, паст, гелей, липосомальных препаратов) и твердых препаратов (например, кормовых добавок, таблеток, включая, в частности, таблетки в капсулах, порошков, включая растворимые порошки, гранул, препаратов, в которых действующее вещество внедрено в полимерные вещества (матрицы), в частности имплантатов и микрочастиц). Тип препарата, равно как и методы обработки выбирают в соответствии с поставленными целями и превалирующими обстоятельствами.
Препаративные формы, т.е. препараты, содержащие действующее вещество формулы I или подобные действующие вещества в сочетании с другими действующими веществами и при необходимости твердое, полутвердое или жидкое вспомогательное вещество, получают известным методом, например путем гомогенного смешения и/или измельчения действующих веществ с наполнителями, при выборе которых должна учитываться их физиологическая совместимость.
В качестве растворителей можно использовать, например, спирты (алифатические и ароматические), такие как бензиловый спирт, этанол, пропанол, изопропанол или бутанол, жирные спирты, такие как олеиловый спирт, гликоли и их простые и сложные эфиры, такие как глицерин, пропиленгликоль, дипропиленгликолевый эфир, этиленгликоль, монометиловый либо этиловый эфир этиленгликоля и бутилдиокситол, кетоны, такие как пропиленкарбонат, циклогексанон, изофорон или диацетаноловый спирт, и полиэтиленгликоли, такие как ПЭГ 300. Помимо этого препаративные формы могут содержать сильные полярные растворители, такие как N-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид или диметилформамид, или воду, эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или изопропилпальмитат, растительные масла, такие как рапсовое, касторовое, кокосовое или соевое масло, синтетические моно-, ди- и триглицериды, такие, например, как глицерилмоностеарат и триглицериды со средней длиной цепи, а также, когда это уместно, силиконовые масла. Вышеуказанные вещества могут также служить носителями для действующих веществ в конкретных препаративных формах.
В качестве мазевых основ, соответственно структурообразующих ингредиентов можно использовать следующие наполнители: вещества на нефтяной основе, такие как вазелин или парафины, основы из шерстяного воска, такие как ланолин или ланолиновые спирты, полиэтиленгликоли, такие как макроголи, липидные основы, такие как фосфолипиды, и триглицериды, такие как гидрогенизованные растительные масла.
В некоторых случаях может также потребоваться использование эмульгаторов, смачивателей и способствующих распространению препарата по кожному покрову или в шерстном покрове животного агентов, обычно лецитинов, таких как соевый лецитин, солей жирных кислот с щелочноземельными и щелочными металлами, алкилсульфатов, таких как цетилстеарилсульфат натрия, холятов, жирных спиртов, таких как цетиловый спирт, стеринов, таких как холестерин, сложных эфиров жирных кислот, сорбитана и полиоксиэтилена, таких как полисорбат 20, сложных эфиров жирных кислот и сорбитана, таких как сорбитанмонолаурат, сложных эфиров жирных кислот и простых эфиров жирных спиртов и полиоксиэтилена, таких как простой полоксилолеиловый эфир, блок-сополимеров полиоксипропилена и полиоксиэтилена, таких как PluronicTM, сложных эфиров сахарозы, таких как дистеарат сахарозы, сложных эфиров жирных кислот и полиглицерила, таких как полиглицеринолеат, и сложных эфиров жирных кислот, таких как этилолеат или изопропилмиристат.
Препаративные формы могут также содержать гелеобразователи и загустители, такие, например, как производные полиакриловой кислоты, простые эфиры целлюлозы, поливиниловые спирты, поливинилпирролидоны и высокодисперсный диоксид кремния.
В качестве полимерных веществ, обеспечивающих контролируемое высвобождение действующих веществ, можно использовать производные, например, полимера молочной кислоты, сополимера молочной и гликолевой кислот, полиортоэфира, полиэтиленкарбоната, полиангидридов и крахмала, а также матрицы на основе ПВХ.
В некоторых случаях может потребоваться добавление активаторов чрескожного всасывания (способствующих проникновению через кожу веществ), таких как кетоны, сульфоксиды, амиды, эфиры жирных кислот и жирные спирты.
Помимо этого можно также добавлять консерванты, такие как сорбиновая кислота, бензиловый спирт и парабены, и антиокислители, такие, например, как α-токоферол.
Действующее вещество или комбинацию действующих веществ можно также вводить в организм в капсулах, например твердожелатиновых капсулах или мягких капсулах.
В качестве связующих при изготовлении таблеток и пилюль можно использовать химически модифицированные природные полимерные вещества, растворимые в воде или в спирте, такие как крахмал, целлюлоза или производные протеинов (например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза, такие протеины, как зеин, желатин и т.п.), а также синтетические полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и т.д. Таблетки содержат также наполнители (например, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, сахар, лактозу и т.д.), смазывающие вещества (например, стеарат магния) и разрыхлители (например, производные целлюлозы) и снабжены кислотостойкими покрытиями, например, из акрилатов.
Предлагаемые в изобретении соединения формулы I могут использоваться индивидуально или в сочетании с другими биоцидами. Так, например, для повышения эффективности эти соединения можно комбинировать с пестицидами, обладающими таким же действием, или, например, для расширения спектра действия эти соединения можно комбинировать с веществами, обладающими иным действием. В некоторых случаях может оказаться целесообразным добавление отпугивающих веществ, так называемых репеллентов. Поскольку соединения формулы I являются "адультицидами", т.е. эффективны главным образом при борьбе с паразитами, полностью достигшими взрослой стадии развития (стадии имаго), может оказаться целесообразным добавление к ним пестицидов, которые более эффективны при борьбе с паразитами на более ранних стадиях их развития. Таким путем можно вести борьбу с большей частью популяции паразитов, наносящих значительный экономический ущерб. Помимо этого подобное комбинированное действие позволяет в значительной степени воспрепятствовать развитию у таких паразитов резистентности к действующим веществам. Некоторые комбинированные препараты могут также проявлять синергетический эффект, благодаря чему появляется возможность снизить общую норму расхода действующего вещества, что целесообразно с экологической точки зрения. Предпочтительные группы действующих веществ, а также особо предпочтительные действующие вещества, одно или несколько из которых могут использоваться в сочетании с соединением формулы I, указаны ниже.
Действующими веществами, пригодными для использования в смеси с предлагаемыми в изобретении соединениями, являются биоциды, например инсектициды и акарициды с различным механизмом действия, которые указаны ниже и которые уже достаточно давно известны специалистам в данной области, в частности ингибиторы синтеза хитина, регуляторы роста, действующие по типу ювенильных гормонов вещества, действующие по типу адультицидов вещества, инсектициды с широким спектром действия, акарициды с широким спектром действия и нематоциды, а также хорошо известные гельминтоциды и отпугивающие насекомых и/или клещей вещества, т.е. указанные выше репелленты или препараты, обеспечивающие самооткрепление паразитов от кожного покрова хозяина.
В качестве не ограничивающих объем изобретения примеров пригодных для использования в сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями инсектицидов и акарицидов можно назвать следующие:
| 1. абамектин | 11. AZ 60541 | 22. БФМК |
| 2. АС 303630 | 12. азинфос А | 23. брофенпрокс |
| 3. ацефат | 13. азинфос М | 24. бромофос А |
| 4. акринатрин | 14. азинфос-метил | 25. буфенкарб |
| 5. аланикарб | 15. азоциклотин | 26. бупрофезин |
| 6. альдикарб | 16. токсин Bacillus subtil. | 27. бутокарбоксим |
| 7. α-циперметрин | 17. бендиокарб | 28.бутилпиридабен |
| 8. альфаметрин | 18. бенфуракарб | 29. кадусафос |
| 9. амитраз | 19. бенсултап | 30. карбарил |
| 10. авермектин B1 | 20. β-цифлутрин | 31. карбофуран |
| 21. бифентрин | 32. карбофентион |
| 33. картап | 67. этопрофос | 100. инсектицидно |
| 34. хлоэтокарб | 68. этримфос | активные нематоды |
| 35. хлорэтоксифос | 69. фенамифос | 101. инсектицидно |
| 36. хлорфенапир | 70. фенамифос | активные вирусы |
| 37. хлорфлуазурон | 71. феназахин | 102. ипробенфос |
| 38. хлормефос | 72. фенбутатиноксид | 103. изофенфос |
| 39. хлорпирифос | 73. фенитротион | 104. изопрокарб |
| 40. цис-ресметрин | 74. фенобукарб | 105. изоксатион |
| 41. клоцитрин | 75. фенотиокарб | 106. ивермектин |
| 42. клофентизин | 76. феноксикарб | 107. λ-цигалотрин |
| 43. цианофос | 77. фенпропатрин | 108. луфенурон |
| 44. циклопротрин | 78. фенпирад | 109. малатион |
| 45. цифлутрин | 79. фенпироксимат | 110. мекарбам |
| 46. цигексатин | 80. фентион | 111. месульфенфос |
| 47. D-2341 | 81. фенвалерат | 112. метальдегид |
| 48. дельтаметрин | 82. фипронил | 113. метамидофос |
| 49. деметон М | 83. флуазинам | 114. метиокарб |
| 50. деметон S | 84. флуазурон | 115. метомил |
| 51. деметон-S-метил | 85. флуциклоксурон | 116. метопрен |
| 52. дихлофентион | 86. флуцитринат | 117. метолкарб |
| 53. диклифос | 87. флуфеноксурон | 118. мевинфос |
| 54. диэтион | 88. флуфенпрокс | 119. милбемектин |
| 55. дифлубензурон | 89. фонофос | 120. моксидектин |
| 56. диметоат | 90. формотион | 121. налед |
| 57. диметилвинфос | 91. фостиазат | 122. NC 184 |
| 58. диоксатион | 92. фубфенпрокс | 123. NI-25, ацетамиприд |
| 59. DPX-MP062 | 93. НСН | 124. нитенпирам |
| 60. эдифенфос | 94. гептенофос | 125. ометоат |
| 61. эмамектин | 95. гексафлумурон | 126. оксамил |
| 62. эндосульфан | 96. гекситиазокс | 127. оксидеметон М |
| 63. эсфенвалерат | 97. гидропрен | 128.оксидепрофос |
| 64. этиофенкарб | 98. имидаклоприд | 129. паратион |
| 65. этион | 99. инсектицидно | 130. паратион-метил |
| 66. этофенпрокс | активные грибы | 131. перметрин |
| 132. фентоат | 151. пирипроксифен | 170. тиодикарб |
| 133. форат | 152. RH-5992 | 171. тиофанокс |
| 134. фосалон | 153. RH-2485 | 172. тионазин |
| 135. фосмет | 154. салитион | 173. турингенсин |
| 136. фоксим | 155. себуфос | 174. тралометрин |
| 137. пиримикарб | 156. силафлуофен | 175. триаратен |
| 138. пиримифос А | 157. спиносад | 176. триазамат |
| 139. пиримифос М | 158. сульфотеп | 177. триазофос |
| 140. промекарб | 159. сульпрофос | 178. триазурон |
| 141. пропафос | 160. тебуфенозид | 179. трихлорфон |
| 142. пропоксур | 161. тебуфенпирад | 180. трифлумурон |
| 143. протиофос | 162. тебупиримфос | 181. триметакарб |
| 144. протоат | 163. тефлубензурон | 182. вамидотион |
| 145. пираклофос | 164. тефлутрин | 183. КМК (3,5- |
| 146. пирадафентион | 165. темефос | ксилилметилкарбамат) |
| 147. пиресметрин | 166. тербам | 184.ксилилкарб |
| 148. пиретрум | 167. тербуфос | 185. YI 5301/5302 |
| 149. пиридабен | 168. тетрахлорвинфос | 186. ζ-циперметрин |
| 150. пиримидифен | 169. тиафенокс | 187. зетаметрин |
Ниже приведены не ограничивающие объем изобретения примеры пригодных для применения согласно изобретению гельминтоцидов, некоторые представители которых в дополнение к гельминтоцидному действию обладают также инсектицидным и акарицидным действием и поэтому частично уже упоминались в приведенном выше перечне:
(А1) празиквантел: 2-циклогексилкарбонил-4-оксо-1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4Н-пиразино[2,1-α]изохинолин;
(А2) клосантел: 3,5-дииод-N-[5-хлор-2-метил-4-(а-циано-4-хлорбензил)фенил]салициламид;
(A3) триклабендазол: 5-хлор-6-(2,3-дихлорфенокси)-2-метилтио-1Н-бензимидазол;
(А4) левамисол: L-(-)-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1-b]тиазол;
(А5) мебендазол: метиловый эфир (5-бензоил-1Н-бензимидазол-2-ил)карбаминовой кислоты;
(А6) омфалотин: макроциклический ферментативный продукт жизнедеятельности гриба Omphalotus olearius, описанный в WO 97/20857;
(А7) абамектин: авермектин B1;
(А8) ивермектин: 22,23-дигидроавермектин B1;
(А9) моксидектин: 5-O-деметил-28-дезокси-25-(1,3-диметил-1-бутенил)-6,28-эпокси-23-(метоксиимино)милбемицин В;
(А10) дорамектин: 25-циклогексил-5-O-деметил-25-де(1-метилпропил)авермектин A1a;
(А11) милбемектин: смесь милбемицина А3 и милбемицина А4;
(А12) милбемициноксим: 5-оксим милбемектина.
Ниже приведены не ограничивающие объем изобретения примеры пригодных для применения согласно изобретению отпугивающих веществ (репеллентов и веществ, обеспечивающих самооткрепление паразитов от кожного покрова хозяина):
(R1) DEET: N,N-диэтил-м-толуамид;
(R2) KBR 3023: N-бутил-2-оксикарбонил(2-гидрокси)пиперидин;
(R3) цимиазол: N-2,3-дигидро-3-метил-1,3-тиазол-2-илиден-2,4-ксилиден.
Указанные выше действующие вещества, которые могут использоваться в смеси с предлагаемыми в изобретении соединениями, наиболее известны специалистам в данной области. Большинство из них описано в различных изданиях Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London, a другие описаны в различных изданиях The Merck Index, изд-во Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersy, USA, или в патентной литературе. С учетом этого приведенный ниже перечень ограничен некоторыми публикациями, в которых в качестве примера можно найти описание рассмотренных выше действующих веществ:
(I) O-метилкарбамоилоксим 2-метил-2-(метилтио)пропионового альдегида (альдикарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.26;
(II) S-(3,4-дигидро-4-оксобензо[d]-[1,2,3]-триазин-3-илметил)-O,O-диметилфосфодитиоат (азинфос-метил) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.67;
(III) этил-N-[2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-илоксикарбонил(метил)аминотио]-N-изопропил-β-аланинат (бенфуракарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.96;
(IV) 2-метилбифенил-3-илметил-(Z)-(1RS)-цис-3-(2-хлор-3,3,3-трифторпроп-1-енил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (бифентрин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.118;
(V) 2-трет-бутилимино-3-изопропил-5-фенил-1,3,5-тиадиазинан-4-он (бупрофезин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.157;
(VI) 2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-илметилкарбамат (карбофуран) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.186;
(VII) 2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-ил(дибутиламинотио)метил-карбамат (карбосульфан) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.188;
(VIII) S,S'-(2-диметиламинотриметилен)-бис(тиокарбамат) (картап) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.193;
(IX) 1-[3,5-дихлор-4-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевина (хлорфлуазурон) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.213;
(X) O,O-диэтил-O-3,5,6-трихлор-2-пиридилфосфотиоат (хлорпирифос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.235;
(XI) (RS)-α-циано-4-фтор-3-феноксибензил-(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (цифлутрин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.293;
(XII) смесь (S)-α-циано-3-феноксибензил-(Z)-(1R,3R)-3-(2-хлор-3,3,3-трифторпропенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата и (R)-α-циано-3-феноксибензил-(Z)-(1R,3R)-3-(2-хлор-3,3,3-трифторпропенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (λ-цигалотрин) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.300;
(XIII) рацемат, состоящий из (S)-α-циано-3-феноксибензил-(1R,3R)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата и (R)-α-циано-3-феноксибензил-(1S,3S)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (α-циперметрин), известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.308;
(XIV) смесь стереоизомеров (S)-α-циано-3-феноксибензил-(1RS,3RS,1RS,3RS)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (ζ-циперметрин) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.314;
(XV) (S)-α-циано-3-феноксибензил-(1R,3R)-3-(2,2-дибромвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (дельтаметрин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.344;
(XVI) (4-хлорфенил)-3-(2,6-дифторбензоил)мочевина (дифлубензурон) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.395;
(XVII) (1,4,5,6,7,7-гексахлор-8,9,10-тринорборн-5-ен-2,3-иленбисметилен)сульфит (эндосульфан) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.459;
(XVIII) α-этилтио-о-толилметилкарбамат (этиофенкарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.479;
(XIX) O,O-диметил-O-4-нитро-м-толилфосфотиоат (фенитротион) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.514;
(XX) 2-втор-бутилфенилметилкарбамат (фенобукарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.516;
(XXI) (RS)-α-циано-3-феноксибензил-(RS)-2-(4-хлорфенил)-3-метилбутират (фенвалерат) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.539;
(XXII) S-[формил(метил)карбамоилметил]-O,O-диметилфосфодитиоат (формотион) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.625;
(ХХIII) 4-метилтио-3,5-ксилилметилкарбамат (метиокарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.813;
(XXIV) 7-хлорбицикло[3.2.0]гепта-2,6-диен-6-илдиметилфосфат (гептенофос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.670;
(XXV) 1-(6-хлор-3-пиридилметил)-N-нитроимидазолидин-2-имиденамин (имидаклоприд) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.706;
(XXVI) 2-изопропилфенилметилкарбамат (изопрокарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.729;
(XXVII) O,S-диметилфосфоамидотиоат (метамидофос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.808;
(XXVIII) S-метил-N-(метилкарбамоилокси)тиоацетимидат (метомил) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.815;
(XXIX) метил-3-(диметоксифосфиноилокси)бут-2-еноат (мевинфос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.844;
(XXX) O,O-диэтил-O-4-нитрофенилфосфотиоат (паратион) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.926;
(XXXI) O,O-диметил-O-4-нитрофенилфосфотиоат (паратион-метил) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.928;
(XXXII) S-6-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-1,3-бензоксазол-3-илметил-O,O-диэтилфосфодитиоат (фосалон) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.963;
(XXXIII) 2-диметиламино-5,6-диметилпиримидин-4-илдиметилкарбамат (пиримикарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.985;
(XXXIV) 2-изопропоксифенилметилкарбамат (пропоксур) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1036;
(XXXV) 1-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(2,6-дифторбензоил)мочевина (тефлубензурон) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1158;
(XXXVI) S-трет-бутилтиометил-O,O-диметилфосфодитиоат (тербуфос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1165;
(XXXVII) этил(3-трет-бутил-1-диметилкарбамоил-1H-1,2,4-триазол-5-илтио)ацетат (триазамат) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1224;
(XXXVIII) абамектин известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.3;
(XXXIX) 2-втор-бутилфенилметилкарбамат (фенобукарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.516;
(XL) N-трет-бутил-N'-(4-этилбензоил)-3,5-диметилбензогидразид (тебуфенозид) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1147;
(XLI) (±)-5-амино-1-(2,б-дихлор-α,α,α-трифтор-n-толил)-4-трифторметилсульфинилпиразол-3-карбонитрил (фипронил) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.545;
(XLII) (RS)-α-циано-4-фтор-3-феноксибензил-(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (β-цифлутрин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.295;
(XLIII) (4-этоксифенил)-[3-(4-фтор-3-феноксифенил)пропил](диметил)силан (силафлуофен) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1105;
(XLIV) трет-бутил-(Е)-α-(1,3-диметил-5-феноксипиразол-4-илметиленаминоокси)-n-толуат (фенпироксимат) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.530;
(XLV) 2-трет-бутил-5-(4-трет-бутилбензилтио)-4-хлорпиридазин-3(2Н)-он (пиридабен) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1161;
(XLVI) 4-[[4-(1,1-диметилфенил)фенил]этокси]хиназолин (феназахин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.507;
(XLVII) 4-феноксифенил-(RS)-2-(пиридилокси)пропиловый эфир (пирипроксифен) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1073;
(XLVIII) 5-хлор-N-{2-[4-(2-этоксиэтил)-2,3-диметилфенокси]этил}-6-этилпиримидин-4-амин (пиримидифен) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1070;
(XLIX) (E)-N-(6-xлop-3 -пиридилметил)-N-этил-N'-метил-2-нитровинилидендиамин (нитенпирам) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.880;
(L) (E)-N1-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-N2-циано-N -метилацетамидин (NI-25, ацетамиприд) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.9;
(LI) авермектин b1 известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.3;
(LII) инсектицидно активный растительный экстракт, прежде всего (2R,6аS,12аS)-1,2,6,6а,12,12а-гексагидро-2-изопропенил-8,9-диметоксихромено[3,4-b]фуро[2,3-h]хромен-6-он (ротенон), известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1097, а экстракт из Azadirachta indica, прежде всего азадирахтин, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.59;
(LIII) препарат, содержащий инсектицидно активные нематоды, предпочтительно препарат, содержащий Heterorhabditis bacteriophora и Heterorhabditis megidis, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.671, препарат, содержащий Steinernema feltiae, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1115, и препарат, содержащий Steinernema scapterisci, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1116;
(LIV) препарат, получаемый из Bacillus subtilis, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.72, или препарат, получаемый из штамма Bacillus thuringiensis, за исключением соединений, выделенных из штамма GC91 или штамма NCTC11821, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.73;
(LV) препарат, содержащий инсектицидно активные грибы, предпочтительно препарат, содержащий Verticillium lecanii, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1266, препарат, содержащий Beauveria brogniartii, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.85, и препарат, содержащий Beauveria bassiana, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.83;
(LVI) препарат, содержащий инсектицидно активные вирусы, предпочтительно препарат, содержащий вирус Neodipridon Sertifer NPV, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1342, препарат, содержащий вирус Mamestra brassicae NPV, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.759, и препарат, содержащий вирус Cydia pomonella granulosis, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.291;
(LVII) 7-хлор-2,3,4а,5-тетрагидро-2-[метоксикарбонил(4-трифторметоксифенил)карбамоил] индол [1,2е]оксазолин-4а-карбоксилат (DPX-MP062, индоксикарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.453;
(LVIII) N'-трет-бутил-N'-(3,5-диметилбензоил)-3-метокси-2-метилбензогидразид (RH-2485, метоксифенозид) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1094;
(LIX) изопропиловый эфир (N'-[4-метоксибифенил-3-ил]гидразинкарбоновой кислоты (D 2341) известен из Brighton Crop Protection Conference, 1996, с.487-493.
Соединение (R2) известно из Book of Abstracts, 212th ACS National Meeting Orlando, FL, 25-29 августа 1996 г., AGRO-020, издатель: American Chemical Society, Washington, D.C.CONEN: 63BFAF.
В соответствии с этим еще одним важным объектом настоящего изобретения являются комбинированные препараты для борьбы с паразитами у теплокровных животных, отличающиеся тем, что они помимо соединения формулы I содержат по меньшей мере еще одно действующее вещество, обладающее тем же или отличным действием, и по меньшей мере один физиологически совместимый носитель. Следует отметить, что настоящее изобретение не ограничено двухкомпонентными комбинированными препаратами, т.е. препаратами, содержащими только два действующих вещества.
Обычно предлагаемые в изобретении инсектицидные и акарицидные композиции содержат от 0,1 до 99 мас.%, прежде всего от 0,1 до 95 мас.%, действующего вещества формулы I или смеси действующих веществ формулы I и от 99,9 до 1 мас.%, прежде всего от 99,8 до 5 мас.%, твердой или жидкой добавки, в том числе от 0 до 25 мас.%, прежде всего от 0,1 до 25 мас.%, ПАВ.
Предлагаемые в изобретении композиции для лечения животных можно применять локально, перорально, парентерально или подкожно, для чего такие композиции могут быть представлены в виде растворов, эмульсий, суспензий (препаратов для вливания в ротовую полость животного), порошков, таблеток, пилюль, капсул, ошейников, сережек и саморастекающихся препаратов для обработки наливом.
К предпочтительным препаратам для локального наружного применения относятся готовые к применению жидкие препараты, предназначенные для точечной или капельной обработки, для обработки наливом или для аэрозольного распыления и обычно представляющие собой дисперсию или суспоэмульсию либо комбинацию действующего вещества и вспомогательных веществ, способствующих распространению препарата вдоль тела животного. Метод, состоящий в применении саморастекающихся препаратов для обработки наливом или точечной (капельной) обработки, предусматривает локальное нанесение готового к применению концентрата на животное. Подобного рода препарат предназначен для непосредственного нанесения на сравнительно небольшой участок кожи или шерстного покрова животного, преимущественно на спину и ягодицы животного, или в одной либо в нескольких точках на спину и ягодицы животного вдоль его позвоночника. Такой препарат наносят малыми дозами, составляющими примерно от 0,05 до 1 мл на кг, предпочтительно примерно 0,1 мл на кг, при общем расходе на обработку одного животного, равном от 1 до 100 мл, предпочтительно максимум примерно 50 мл. Очевидно, однако, что общий расход препарата зависит от конкретного обрабатываемого животного и будет разным, например, для молодых кошек и для крупного рогатого скота. Подобные препараты для обработки наливом или точечной (капельной) обработки при применении автоматически распространяются по всему телу животного и таким путем оказывают защитное профилактическое или лечебное действие практически на все части тела животного. При этом даже при нанесении саморастекающегося препарата для обработки наливом или точечной обработки с помощью тампона или распылением либо капанием на относительно небольшой по площади участок шерстного покрова животного действующее вещество начинает по существу автоматически распространяться ("растекаться") по большой площади вдоль кожного или шерстного покрова благодаря наличию в препарате компонентов, способствующих подобному распространению действующего вещества, причем этот процесс "самораспространения" действующего вещества протекает более интенсивно за счет совершаемых животным движений.
Указанные саморастекающиеся препараты для обработки наливом и точечной (капельной) обработки преимущественно содержат носители, которые обеспечивают быстрое распространение действующего вещества по кожному покрову или в шерстном покрове животного-хозяина и которые обычно называют распределяющими маслами. В качестве примера пригодных для применения в этих целях носителей можно назвать масляные растворы, спиртовые и изопропанольные растворы, в частности растворы 2-октилдодеканола или олеилового спирта, растворы эфиров монокарбоновых кислот, таких как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, лаурилоксалат, олеилолеат, децилолеат, гексиллаурат и эфиры капроновой кислоты и насыщенных жирных спиртов с длиной цепи C12-C18, растворы эфиров дикарбоновых кислот, таких как дибутилфталат, диизопропилизофталат, диизопропиладипат и ди-н-бутиладипат, или же растворы эфиров алифатических кислот, например гликолей. В состав подобных препаратов может оказаться целесообразным включать также известный диспергатор, применяемый, например, в фармацевтической или косметической промышленности. В качестве примера при этом можно назвать 2-пирролидон, 2-(N-алкил)пирролидон, ацетон, полиэтиленгликоль и его простые и сложные эфиры, пропиленгликоль или синтетические триглицериды.
Масляные растворы содержат, например, растительные масла, такие как оливковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, сосновое масло, льняное масло или касторовое масло. Растительные масла могут присутствовать также в эпоксидированном виде. Помимо этого можно также использовать парафины и силиконовые масла.
Обычно саморастекающиеся препараты для обработки наливом и для точечной (капельной) обработки содержат от 1 до 20 мас.% соединения формулы I, от 0,1 до 50 мас.% диспергатора и от 45 до 98,9 мас.% растворителя.
Метод, состоящий в применении саморастекающихся препаратов для обработки наливом или точечной (капельной) обработки, предпочтительно использовать прежде всего на стадных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы или свиньи, когда пероральное введение препарата или его введение путем инъекции каждому животному является трудоемкой процедурой, связанной с высокими затратами времени. Этот метод, который благодаря его простоте может, как очевидно, применяться и на всех остальных животных, включая отдельных домашних и комнатных животных, нашел широкое распространение среди владельцев животных, поскольку допускает частое его применение без квалифицированной помощи ветеринара.
В качестве поставляемых в продажу продуктов обычно предпочтительны составы или композиции в виде концентратов, тогда как конечный потребитель, как правило, использует разбавленные препараты. Однако форма выпуска препарата зависит от метода его применения, соответственно пути его введения в организм. Продукты для перорального применения чаще всего выпускают в виде концентратов, которые необходимо разбавлять или добавлять к корму, тогда как поставляемые в продажу саморастекающиеся препараты для обработки наливом или точечной (капельной) обработки обычно выпускают в виде уже готовых к применению концентратов.
Подобные препараты могут также содержать дополнительные добавки, такие как стабилизаторы, антивспениватели, регуляторы вязкости, связующие или прилипатели, а также другие действующие вещества, что обеспечивает достижение особых эффектов.
Инсектицидные и акарицидные композиции подобного типа, используемые конечным потребителем, также включены в объем настоящего изобретения.
Действующие вещества формулы I при их применении для борьбы с вредителями и паразитами любым из предлагаемых в изобретении методов или в составе любой предназначенной для этих целей предлагаемой в изобретении композиции могут использоваться в виде всех их пространственных изомеров или их смесей.
В настоящем изобретении предлагается также способ профилактической защиты животных, прежде всего продуктивного скота, домашних и комнатных животных, от паразитических гельминтов, заключающийся в том, что действующие вещества формулы I или полученные на их основе и содержащие их композиции перорально, путем инъекции либо парентерально вводят животным в виде добавки к корму либо к питью или же в твердой либо жидкой форме. Настоящее изобретение относится далее к предлагаемым в нем соединениям формулы I, предназначенным для применения в одном из таких методов.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем, при этом под действующим веществом имеется в виду одно из соединений, указанных ниже в таблице 1. Так, в частности, ниже приведен состав предпочтительных композиций (препаративных форм) (данные в % соответствуют мас.%).
Примеры композиций (препаративных форм)
| 1. Гранулят | а) | б) |
| действующее вещество | 5% | 10% |
| каолин | 94% | - |
| высокодисперсная кремниевая кислота | 1% | - |
| аттапульгит | - | 90% |
Действующее вещество растворяют в метиленхлориде и полученный раствор распылением наносят на носитель, после чего растворитель выпаривают в вакууме. Такие грануляты можно примешивать к корму для животных.
2. Гранулят
| действующее вещество | 3% |
| полиэтиленгликоль (ММ 200) | 3% |
| каолин | 94% |
(MM обозначает молекулярную массу)
Тонкоизмельченное действующее вещество равномерно подают в смесителе к каолину, увлаженному полиэтиленгликолем. Таким путем получают беспылевые гранулы с покрытием.
3. Таблетки или пилюли
| I. | действующее вещество | 33,00% |
| метилцеллюлоза | 0,80% | |
| высокодисперсная кремниевая кислота | 0,80% | |
| кукурузный крахмал | 8,40% | |
| II. | кристаллическая лактоза | 22,50% |
| кукурузный крахмал | 17,00% | |
| микрокристаллическая целлюлоза | 16,50% | |
| стеарат магния | 1.00% |
I. Метилцеллюлозу размешивают в воде. После набухания материала примешивают кремниевую кислоту и полученную смесь суспендируют до гомогенности. Действующее вещество смешивают с кукурузным крахмалом. Затем к этой смеси добавляют указанную выше водную суспензию и месят до тестообразного состояния. Полученную массу гранулируют продавливанием через сито 12 меш и сушат.
II. Тщательно смешивают между собой все 4 вспомогательных вещества.
III. Смеси, предварительно полученные на стадиях I и II, смешивают между собой и прессуют в таблетки или пилюли.
4. Препараты для инъекций
А. Масляный наполнитель (медленное высвобождение)
| 1. | действующее вещество | 0,1-1,0 г |
| арахисовое масло | до 100 мл | |
| 2. | действующее вещество | 0,1-1,0 г |
| кунжутное масло | до 100 мл |
Получение: Действующее вещество при перемешивании и при необходимости при умеренном нагревании растворяют в части от всего предусмотренного рецептурой количества масла и после охлаждения раствора его объем доводят до требуемого, а затем стерилизуют фильтрацией через соответствующий мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.
Б. Смешивающийся с водой растворитель (средняя скорость высвобождения)
| 1. | действующее вещество | 0,1-1,0 г |
| 4-гидроксиметил-1,3-диоксолан (номинально глицерин) | 40 г | |
| 1,2-пропандиол | до 100 мл | |
| 2. | действующее вещество | 0,1-1,0 г |
| глицериндиметилкеталь | 40 г | |
| 1,2-пропандиол | до 100 мл |
Получение: Действующее вещество при перемешивании растворяют в части от всего предусмотренного рецептурой количества растворителя, после чего объем раствора доводят до требуемого и затем стерилизуют фильтрацией через соответствующий мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.
В. Водный солюбилизат (быстрое высвобождение)
| 1. | действующее вещество | 0,1-1,0 г |
| полиэтоксилированное касторовое масло (40 этиленоксидных звеньев) | 10 г | |
| 1,2-пропандиол | 20 г | |
| бензиловый спирт | 1 г | |
| вода для инъекций | до 100 мл | |
| 2. | действующее вещество | 0,1-1,0 г |
| полиэтоксилированный сорбитанмоноолеат (20 этиленоксидных звеньев) | 8 г | |
| 4-гидроксиметил-1,3-диоксолан (номинально глицерин) | 20 г | |
| бензиловый спирт | 1 г | |
| вода для инъекций | до 100 мл |
Получение: Действующее вещество растворяют в растворителях и ПАВ, после чего объем раствора доводят до требуемого добавлением воды. Далее раствор стерилизуют фильтрацией через соответствующий мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.
5. Саморастекающийся препарат для обработки наливом
| А. | действующее вещество | 5 г |
| изопропилмиристат | 10 г | |
| изопропанол | до 100 мл | |
| Б. | действующее вещество | 2 г |
| гексиллаурат | 5 г | |
| триглицериды со средней длиной цепи | 15 г | |
| этанол | до 100 мл | |
| В. | действующее вещество | 2 г |
| олеилолеат | 5 г | |
| N-метилпирролидон | 40 г | |
| изопропанол | до 100 мл |
6. Саморастекающийся препарат для точечной (капельной) обработки
| А. | действующее вещество | 10-15 г |
| моноэтиловый эфир диэтиленгликоля | до 100 мл | |
| Б. | действующее вещество | 10-15 г |
| октилпальмитат | 10 г | |
| изопропанол | до 100 мл | |
| В. | действующее вещество | 10-15 г |
| изопропанол | 20 г | |
| бензиловый спирт | до 100 мл |
7. Спрей
| А. | действующее вещество | 1 г |
| изопропанол | 40 г | |
| пропиленкарбонат | до 100 мл | |
| Б. | действующее вещество | 1 г |
| пропиленгликоль | 10 г | |
| изопропанол | до 100 мл |
Такие водные системы предпочтительно использовать также для перорального введения и/или для введения в преджелудок (интраруминально).
Подобные композиции могут также содержать дополнительные вспомогательные вещества и добавки, такие как стабилизаторы, например, необязательно эпоксидированные растительные масла (в частности, эпоксидированное кокосовое, рапсовое или соевое масло), антивспениватели, например силиконовое масло, консерванты, регуляторы вязкости, связующие, прилипатели, а также удобрения или другие действующие вещества, что обеспечивает достижение особых эффектов.
В состав описанных выше композиций можно также включать другие биологически активные вещества или добавки, обладающие нейтральными свойствами по отношению к соединениям формулы I и не оказывающие нежелательного воздействия на подвергаемое лечению животное-хозяина, а также минеральные соли или витамины.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах. Эти примеры не ограничивают объем изобретения. Сокращение "ч" обозначает время в часах. Используемые в примерах исходные соединения можно получать описанными в литературе методами или они являются коммерчески доступными продуктами.
Примеры получения
Пример 1: 4,6-бис-(4-фтор-3-метилфенокси)пиримидин-5-иламин
В 1 мл диметилформамида (ДМФ) растворяют 154 мг 4-фтор-3-метилфенола и медленно добавляют 30 мг гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем одной порцией добавляют 0,5 мл маточного раствора 66 мг 4,6-дихлор-5-аминопиримидина в ДМФ. Полученную реакционную смесь перемешивают, после чего нагревают до 100°С с выдержкой при этой температуре в течение 2 ч, а затем выдерживают еще в течение 18 ч при 80°С. Далее реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, используя фильтровальные патроны из ПЭ, и промывают 2 мл ацетонитрила. Сырую смесь в завершение очищают препаративной хроматографией с обращенной фазой на колонке Daisogel C18-ODS АР путем градиентного элюирования, при котором первоначально используемую смесь вода/муравьиная кислота (в соотношении 10000:1) постепенно заменяют на смесь ацетонитрил/муравьиная кислота (в соотношении 10000:1). После удаления растворителя получают указанное в заголовке соединение.
Пример 2: 4,6-бис-(3-фторфенокси)пиримидин-5-иламин
171 мг 3-фторфенола смешивают с 1,38 г карбоната калия, после чего добавляют 1 мл маточного раствора 84 мг 4,6-дихлор-5-аминопиримидина в ДМФ, а затем дополнительно добавляют 1 мл ДМФ. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при 80°С. Затем реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, используя фильтровальные патроны из ПЭ, и промывают 2 мл ацетонитрила. Сырой остаток очищают препаративной хроматографией с обращенной фазой на колонке Daisogel C18-ODS АР путем градиентного элюирования, при котором первоначально используемую смесь вода/муравьиная кислота (в соотношении 10000:1) постепенно заменяют на смесь ацетонитрил/муравьиная кислота (в соотношении 10000:1). После удаления растворителя получают указанное в заголовке соединение.
Пример 3: 4,6-бис-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)пиримидин-5-иламин
Раствор 40,8 г 4-фтор-3-(трифторметил)фенола в 70 мл ДМФ перемешивают в атмосфере инертного газа и охлаждают до 10°С. Далее при интенсивном перемешивании медленно добавляют 5,8 г гидрида натрия. Затем смеси дают охладиться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. После этого по каплям добавляют раствор 19,9 г 4,6-дихлор-5-аминопиримидина в 50 мл ДМФ и реакционную смесь нагревают до 80°С с выдержкой при этой температуре в течение 24 ч. После прекращения реакции добавлением воды и концентрирования при пониженном давлении сырую смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия и затем сушат над сульфатом магния и углем. Темно-коричневый маслянистый остаток растворяют в 100 мл диэтилового эфира и обрабатывают 100 мл гексана. Полученное указанное в заголовке соединение кристаллизуется с образованием бесцветного твердого вещества с температурой плавления 104-105°С.
Пример 4: [4,6-бис-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)]пиримидин-5-илацетамид
В 2 мл дихлорметана растворяют 57 мг этилдиизопропиламина и 100 мг 4,6-бис-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)]-5-аминопиримидина и обрабатывают 3,2 мг диметиламинопиридина и 41 мг уксусного ангидрида. Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч, после чего выпаривают растворитель, остаток растворяют в этилацетате, экстрагируют 2 мл 1н. соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и затем сушат над сульфатом магния. Органический слой упаривают и полученное твердое вещество очищают колоночной хроматографией (элюенты: дихлорметан, этилацетат). После удаления растворителя получают указанное в заголовке соединение.
Пример 5: Этиловый эфир 4,6-[бис-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)]пиримидин-5-илкарбаминовой кислоты
В 2 мл пиридина растворяют 100 мг 4,6-[бис-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)]-5-аминопиримидина и обрабатывают 44 мг этилхлорформиата. Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого добавляют 2 мл 2н. соляной кислоты и смесь трижды экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и затем сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя сырой остаток очищают препаративной ЖХВР с нормальной фазой, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 6: 4,6-[бис-(3-(трифторметил)фениламино)]пиримидин-5-иламин
В 10 мл смеси тетрагидрофуран/вода (в соотношении 1:1) добавляют 1,0 г 3-(трифторметил)анилина и 0,5 г 5-нитро-4,6-дихлорпиримидина, а затем 2 капли концентрированной соляной кислоты. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при кипячении с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют 2,5 г дихлорида олова. После этого смесь перемешивают в течение 18 ч при кипячении с обратным холодильником, упаривают при пониженном давлении и добавляют этилацетат. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и затем сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток очищают препаративной хроматографией с обращенной фазой на колонке Daisogel C18-ODS АР путем градиентного элюирования, при котором первоначально используемую смесь вода/муравьиная кислота (в соотношении 10000:1) постепенно заменяют на смесь ацетонитрил/муравьиная кислота (в соотношении 10000:1). После удаления растворителя получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
Аналогично рассмотренным выше методам можно также получать соединения, перечисленные в приведенных ниже таблицах.
| Таблица 1 | |||||||||
|
|||||||||
| № | Xl/2 | R1 | R2 | R3 | R5/10 | R6/11 | R7/12 | R8/13 | tпл (°C) |
| 1.1 | O | H | H | H | H | F | Cl | H | 164-165 |
| 1.2 | O | H | H | H | СF3 | H | H | F | 112-115 |
| 1.3 | O | H | H | H | H | F | F | H | 155-156 |
| 1.4 | O | H | H | H | H | H | F | H | 110-112 |
| 1.5 | O | H | H | H | H | H | СF3 | H | 81-83 |
| 1.6 | O | H | H | H | H | Cl | H | H | 140-141 |
| 1.7 | O | H | H | H | F | F | H | F | 128-129 |
| 1.8 | O | H | H | H | H | H | H | Cl | 179-182 |
| 1.9 | O | H | H | H | H | F | СF3 | H | 104-105 |
| 1.10 | O | H | H | H | H | F | H | H | 164-166 |
| 1.11 | O | H | H | H | H | Cl | Cl | H | 177-179 |
| 1.12 | O | H | H | H | H | Cl | F | H | 151-152 |
| 1.13 | O | H | H | H | H | NO2 | H | H | |
| 1.14 | O | H | H | H | H | H | Cl | H | 115-116 |
| 1.15 | O | H | H | H | H | СF3 | H | H | 130-132 |
| 1.16 | O | OEt | H | H | H | F | СF3 | H | 96-98 |
| 1.17 | O | H | H | H | H | H | H | H | 145-146 |
| 1.18 | O | H | H | H | H | Me | H | H | 170-171 |
| 1.19 | O | H | H | H | H | CN | H | Cl | |
| 1.20 | O | H | H | H | H | F | Me | H | 155-156 |
| 1.21 | O | H | H | H | H | Cl | NO2 | H | 198-200 |
| 1.22 | O | H | H | H | H | H | ОСF3 | H | масло |
| 1.23 | O | H | H | H | H | H | Br | H | 121-123 |
| 1.24 | O | H | H | H | H | H | OMe | H | 148-149 |
| № | Xl/2 | R1 | R2 | R3 | R5/10 | R6/11 | R7/12 | R8/13 | tпл (°С) |
| 1.26 | O | H | H | H | H | CN | H | Н | 241-242 |
| 1.27 | O | H | H | H | H | OMe | H | Н | 189-191 |
| 1.28 | O | H | H | C(O)OEt | H | F | СF3 | Н | 114-115 |
| 1.29 | O | H | H | C(O)Me | H | F | СF3 | Н | 122-124 |
| 1.30 | O | H | C(O)OEt | C(O)OEt | H | F | СF3 | Н | 167-169 |
| 1.31 | NH | H | H | H | H | F | СF3 | Н | 199-201 |
| 1.32 | NH | H | H | CHO | H | F | СF3 | Н | 223-228 |
| 1.33 | NH | H | H | H | H | Cl | Cl | Н | 222-226 |
| 1.34 | NH | H | H | H | H | СF3 | H | Н | 207-212 |
| 1.35 | NH | H | H | H | H | F | H | СF3 | 156-159 |
| 1.36 | O | H | H | CHO | H | F | СF3 | Н | 182-186 |
| 1.37 | NH | H | H | H | H | H | СF3 | Н | 171-175 |
| 1.38 | O | H | H | CHO | H | F | Cl | Н | 128-133 |
| 1.39 | O | H | H | H | H | Cl | СF3 | Н | 130-132 |
| 1.40 | NH | H | H | H | H | Cl | СF3 | Н | 230-234 |
| 1.41 | NH | H | H | H | H | H | ОСF3 | Н | 133-140 |
| 1.42 | O | H | H | Bn | H | F | СF3 | Н | масло |
| 1.43 | O | H | H | C(O)NHEt | H | F | СF3 | Н | |
| 1.44 | O | H | H | Me | H | F | СF3 | Н | 80-81 |
| 1.45 | O | H | H | H | H | H | NO2 | Н | 206-208 |
| 1.46 | O | H | Me | Me | H | F | СF3 | Н | |
| 1.47 | O | H | H | H | H | H | H | OMe | 187-188 |
| 1.50 | O | H | Bn | Bn | H | F | СF3 | Н | |
| 1.51 | O | H | H | C(O)Me | H | F | Cl | Н | 107-115 |
| 1.52 | O | H | H | CHO | H | H | СF3 | Н | 177-184 |
| 1.53 | O | Me | H | H | H | F | СF3 | Н | 116-125 |
| 1.54 | O | H | H | H | H | F | Н | Cl | 167-168 |
| 1.55 | O | H | H | H | H | F | Н | OMe | 157-158 |
| 1.56 | O | H | H | H | H | F | Н | Me | 140-142 |
| 1.57 | O | OMe | H | H | H | F | СF3 | Н | 113-115 |
| 1.58 | O | H | H | H | H | Br | СF3 | Н | 139-144 |
| 1.59 | O | OiPr | H | H | H | F | СF3 | Н | 122-124 |
| 1.60 | O | H | H | H | H | Me | Cl | Н | 129-132 |
| 1.61 | O | H | H | H | H | F | Н | F | 146-148 |
| 1.62 | O | H | H | H | H | Cl | Н | Me | 165-167 |
| 1.63 | O | H | H | C(O)NMe2 | H | F | СF3 | Н | |
| 1.64 | O | H | H | C(O)OCH2Cl | H | F | СF3 | Н | |
| 1.65 | O | H | H | H | H | H | Cl | Me | 167-170 |
| 1.66 | O | H | H | H | F | H | F | F | 139-141 |
| 1.67 | O | H | H | H | H | Ph | Н | Н | 207-208 |
| 1.69 | O | H | H | H | H | Me | Н | Me | 204-205 |
| 1.70 | O | H | H | H | F | H | F | Н | 137-138 |
| 1.71 | O | H | H | H | F | H | Н | Br | 154-155 |
| № | Xl/2 | R1 | R2 | R3 | R5/10 | R6/11 | R7/12 | R8/13 | tпл (°C) |
| 1.72 | O | H | H | H | Cl | H | Cl | H | 185-186 |
| 1.73 | O | H | H | H | H | Br | H | F | 198-199 |
| 1.74 | O | H | H | H | Cl | Cl | H | Cl | 164-165 |
| 1.75 | O | H | H | H | H | Cl | H | OMe | 167-168 |
| 1.76 | O | H | H | H | H | Cl | H | Cl | 185-186 |
| 1.77 | O | H | H | H | H | H | СF3 | Cl | |
| 1.78 | O | H | H | H | H | H | СF3 | F | |
| 1.79 | O | H | H | H | F | H | СF3 | H | 101-102 |
| 1.80 | O | H | H | H | H | F | H | Br | 101-102 |
| 1.81 | O | H | H | H | H | Br | H | H | 181-183 |
| 1.82 | O | H | H | H | H | Cl | Me | H | 172-174 |
| 1.83 | O | H | H | H | H | CN | Cl | H | 206-209 |
| 1.84 | O | H | H | CHO | H | Cl | СF3 | H | 188-189 |
| 1.85 | O | H | H | H | СF3 | H | СF3 | H | 103-104 |
| 1.86 | O | H | H | H | H | Me | СF3 | H | 110-111 |
| 1.87 | O | H | H | H | H | Br | Br | H | 103-106 |
| 1.88 | O | H | H | H | H | H | CN | H | 201-203 |
| 1.89 | O | H | H | H | H | OMe | СF3 | H | 135-136 |
| 1.90 | O | H | H | H | H | CN | CN | H | 210-212 |
| 1.92 | O | H | H | C(O)CH2Cl | H | F | СF3 | H | 169-171 |
| 1.93 | O | H | H | H | H | F | F | F | 139-144 |
| 1.94 | O | H | H | H | F | F | H | Br | 182-185 |
| 1.95 | O | H | H | H | H | CN | СF3 | H | 163-165 |
| 1.96 | CH2 | H | H | H | H | F | F | H | |
| 1.97 | O | H | H | H | СF3 | H | H | Cl | 125-127 |
| 1.98 | O | H | H | H | H | H | Cl | Cl | 190-192 |
| 1.99 | O | H | H | H | Cl | H | Cl | Cl | 189-191 |
| 1.100 | O | H | H | H | H | Cl | Cl | Cl | 217-219 |
| 1.101 | O | H | H | H | Cl | Cl | Cl | H | 225-226 |
| 1.102 | O | H | H | H | H | F | Ph | H | масло |
| 1.103 | O | H | Bn | CHO | H | F | СF3 | H | масло |
| 1.104 | O | H | H | С(O)СF3 | H | F | СF3 | H | 126-128 |
| 1.105 | O | H | H | H | H | H | C(O)Me | H | 120-124 |
| 1.106 | SO2 | H | H | H | H | Cl | СF3 | H | 222-224 |
| 1.107 | O | H | H | H | H | Me | NO2 | H | 167-169 |
| 1.108 | O | Ph | H | H | H | F | СF3 | H | 98-101 |
| 1.109 | O | H | H | H | Br | F | Br | H | 221-223 |
| 1.110 | O | SMe | H | H | H | F | СF3 | H | 131-133 |
| 1.111 | O | SO2Me | H | H | H | F | СF3 | H | 172-176 |
| 1.112 | O | SOMe | H | H | H | F | СF3 | H | 135-139 |
| 1.113 | O | СF3 | H | H | H | F | СF3 | H | 154-155 |
| Таблица 2 | |||||
|
|||||
| № | R5 | R6 | R7 | R8 | tпл (°C) |
| 2.1 | H | F | C1 | H | 132-135 |
| 2.2 | H | F | F | H | 101-103 |
| 2.3 | H | Me | H | Me | 153-155 |
| 2.5 | H | F | H | H | 97-98 |
| 2.6 | H | F | Me | H | 109-110 |
| 2.7 | H | H | H | H | 83-85 |
| 2.8 | СF3 | H | H | F | масло |
| 2.9 | H | H | СF3 | H | масло |
| 2.10 | H | Cl | СF3 | H | 84-85 |
| 2.11 | H | H | H | СF3 | масло |
| 2.12 | H | СF3 | H | H | 107-109 |
| 2.13 | H | H | F | H | 91-92 |
| 2.14 | H | C1 | Me | H | 111-112 |
| 2.15 | H | OMe | H | H | 126-127 |
| 2.16 | H | H | H | ОСF3 | масло |
| 2.17 | H | Cl | C1 | H | 102-103 |
| 2.18 | H | Me | H | H | 118-119 |
| 2.19 | H | H | H | OMe | 85-86 |
| 2.20 | H | F | H | F | 103-105 |
| 2.21 | F | H | H | F | 122-124 |
| 2.22 | H | Ph | H | H | 111-113 |
| 2.23 | H | F | H | C1 | 111-112 |
| 2.24 | F | F | H | F | 92-94 |
| 2.26 | F | H | F | H | 116-117 |
| 2.27 | H | F | H | OMe | 111-113 |
| 2.28 | H | Cl | F | H | 84-86 |
| 2.29 | H | H | ОСF3 | H | масло |
| 2.30 | H | H | OMe | H | 84-86 |
| 2.31 | СF3 | H | СF3 | H | масло |
| 2.32 | H | F | H | Br | 116-118 |
| 2.33 | H | F | H | Me | масло |
| 2.34 | H | H | C1 | H | масло |
| 2.35 | C1 | H | C1 | H | масло |
| 2.36 | H | Me | C1 | H | 91-93 |
| 2.37 | F | F | H | Br | 117-119 |
| 2.38 | H | Cl | H | F | 98-100 |
| 2.39 | H | Cl | H | H | 86-88 |
| № | R5 | R6 | R7 | R8 | tпл (°C) | |
| 2.40 | H | Cl | H | OMe | масло | |
| 2.41 | Cl | Н | H | Cl | 151-153 | |
| 2.42 | H | Br | H | F | 97-100 | |
| 2.43 | H | Cl | H | Me | 114-117 | |
| 2.44 | H | H | H | F | 121-122 | |
| 2.45 | H | F | F | F | 95-97 | |
| 2.46 | F | F | F | H | 97-100 | |
| 2.47 | СF3 | Н | H | Cl | 105-107 | |
| 2.48 | Н | Br | СF3 | H | 86-87 | |
| 2.50 | Н | OMe | СF3 | H | 103-105 | |
| 2.51 | Н | Сl | H | Cl | 105-107 | |
| 2.52 | Н | Сl | NO2 | H | 136-137 | |
| 2.53 | F | H | СF3 | H | 50-54 | |
| 2.54 | Н | Br | Br | H | 110-115 | |
| 2.55 | Н | Н | CN | H | 96-98 | |
| 2.56 | Н | Me | СF3 | H | 68-70 | |
| 2.57 | Н | Br | H | H | 65-67 | |
| 2.58 | Н | CN | СF3 | H | масло | |
| 2.60 | Н | CN | Cl | H | 145-147 | |
| 2.61 | Cl | H | Cl | Cl | 150-152 | |
| 2.62 | H | Cl | Cl | Cl | ||
| 2.63 | H | CN | F | H | 120-122 | |
| 2.64 | H | H | Cl | Cl | 127-128 | |
| 2.65 | Cl | Cl | Cl | H | 127-129 | |
| 2.66 | H | H | C(O)Me | H | 103-106 | |
| 2.67 | Br | F | Br | H | 138-140 | |
| 2.68 | H | Me | NO2 | H | 119-121 | |
| 2.69 | F | H | Cl | H | 47-49 | |
| 2.70 | Н | H | SO2Me | H | 130-132 | |
| 2.71 | NO2 | H | СF3 | H | 100-101 | |
| 2.73 | Br | Me | Br | H | 131-133 | |
| Таблица 3 | ||||||
|
||||||
| № | R4/R9 | R5/R10 | R6/R11 | R7/R12 | R8/R13 | tпл (°C) |
| 3.1 | F | H | F | H | F | |
| 3.2 | F | F | F | F | F | 133-136 |
| Таблица 4 | |||||||||
|
|||||||||
| № | X1 | R3 | R6 | R9 | R10 | R11 | R12 | R13 | tпл (°C) |
| 4.1 | NH | H | F | H | СF3 | F | H | H | 141-146 |
| 4.2 | NMe | H | F | H | СF3 | F | H | H | 100-101 |
| 4.3 | NH | H | F | H | H | СF3 | H | H | 44-49 |
| 4.4 | NH | C(O)Me | F | H | H | СF3 | H | H | 197-199 |
| 4.5 | SO2 | H | F | H | СF3 | Cl | H | H | 95-97 |
| 4.6 | NH | С(O)Ме | F | H | СF3 | F | H | H | 210-212 |
| 4.7 | NC(O)Me | С(O)Ме | F | H | СF3 | F | H | H | 173-175 |
| 4.8 | O | H | Cl | H | Cl | H | Cl | H | 126-128 |
| 4.9 | O | H | Cl | H | F | F | H | H | 112-114 |
| 4.10 | O | H | Cl | H | Me | F | H | H | масло |
| 4.11 | O | CHO | F | H | СF3 | Cl | H | H | 167-169 |
| 4.12 | O | CHO | F | H | NO2 | Cl | H | H | 142-145 |
| 4.13 | O | H | F | F | H | F | H | F | 136-138 |
| 4.14 | O | H | F | F | F | F | F | F | масло |
Биологические примеры
1. Действие in vitro против Dermanyssus gallinae (птичьего кровососущего клеща)
На соответствующим образом подготовленный 96-луночный планшет с тестируемыми веществами для оценки их противопаразитарной активности помещают состоящую только из женских особей популяцию клещей. Каждое соединение для определения его минимальной эффективной дозы (МИД) тестируют методом серийных разведении. Клещей оставляют в контакте с тестируемым соединением на 10 мин, после чего инкубируют при 25°С и 60%-ной относительной влажности в течение 5 дней, на протяжении которых контролируют действие тестируемого соединения на клещей. Тестируемое соединение проявляет акарицидную активность в том случае, если клещи гибнут, не откладывая яйца. В ходе опыта для определения возможной ростовой активности тестируемых соединений регистрируют также поведение откладывающих яйца и вылупляющихся из них клещей.
2. Действие in vitro против Rhipicephalus sanguineus (собачьего клеща)
На соответствующим образом подготовленный 96-луночный планшет с тестируемыми веществами для оценки их противопаразитарной активности помещают состоящую только из взрослых особей популяцию клещей. Каждое соединение для определения его МИД тестируют методом серийных разведений. Клещей оставляют в контакте с тестируемым соединением на 10 мин, после чего инкубируют при 28°С и 80%-ной относительной влажности в течение 7 дней, на протяжении которых контролируют действие тестируемого соединения на клещей. Тестируемое соединение проявляет акарицидную активность в том случае, если клещи гибнут.
3. Действие in vitro против Ctenocephalides felis (кошачьих блох)
На соответствующим образом подготовленный 96-луночный планшет помещают смешанную популяцию взрослых особей блох, имеющих доступ к обработанной тестируемыми веществами крови, подаваемой через систему искусственного питания. Каждое соединение для определения его МИД тестируют методом серийных разведений. Блох кормят обработанной тестируемыми веществами кровью в течение 24 ч, после чего регистрируют действие тестируемых соединений на блох. Инсектицидную активность определяют на основании количества погибших блох, извлеченных из системы искусственного питания.
Инсектицидная или акарицидная эффективность соединений №1.2, 1.3, 1.7, 1.9, 1.22, 1.36, 2.1, 2.2, 2.5, 2.11, 2.13, 2.14 и 2.17 в HTS превышает 80%. Так, в частности, эффективность соединений №1.7, 1.9, 1.22 при их использовании в концентрации 100 част./млн при борьбе с Ctenocephalides felis превышает 80%.
1. Способ борьбы с клещами у теплокровных животных, включающий введение указанному млекопитающему соединения формулы
в которой R1 обозначает водород;
R2 и R3 независимо друг от друга обозначают водород или формил;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 и R13 независимо друг от друга обозначают водород, галоген, нитрогруппу, С1-С2алкил или галогенС1-С2алкил; и X1 и Х2 обозначают О.
2. Способ по п.1, где R2 и R3 обозначают водород.
3. Способ по п.1 или 2, где R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 и R13 независимо друг от друга обозначают водород, фтор или СF3, а X1 и Х2 обозначают О.
4. Способ по п.1, где соединение формулы I представляет собой 4,6-бис-(4-фтор-3-трифторметилфенокси)пиримидин-5-иламин.
5. Способ по любому из пп.1-4, в котором соединение формулы I вводится теплокровному животному в форме препарата для точечной обработки.
