Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами



Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами
Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами

 


Владельцы патента RU 2476436:

ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "ВДС ФАРМА" (RU)

Изобретение относится к комплексным соединениям германия с аминокислотами или с аминокислотами и карбоновыми кислотами общей формулы , где АА - аминокислота, СА - карбоновая кислота, а=0÷3, b=1÷3, с=0÷3 и 1≤b+с≤4. При этом все АА в комплексном соединении являются одинаковыми или разными и все СА в комплексном соединении являются одинаковыми или разными. Также предложен способ их получения. Изобретение позволяет получать устойчивые комплексные соединения с регулируемым составом и регулируемым отношением германия к аминокислоте и карбоновой кислоте, которые устойчивы в твердом виде и которые могут быть использованы в медицине. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 11 ил., 1 табл., 13 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новым комплексным соединениям германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами и способу их получения.

Более конкретно, изобретение касается получения комплексных соединений германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами, общей формулы (I)

посредством взаимодействия водного раствора аминокислоты или смеси аминокислоты и карбоновой кислоты с диоксидом германия. Полученные комплексные соединения германия могут быть использованы в различных областях техники, преимущественно в медицине.

Предшествующий уровень техники

Германийсодержащие соединения находят широкое применение в различных областях науки и техники, например как полупроводники, катализаторы при получении полиэфиров и полиолефинов, для изготовления оптических волокон для средств телекоммуникации, линз и стекол для ИК-спектроскопии.

В последнее время соединения германия из-за своей фармакологической активности нашли применение и в медицине. Среди биологических свойств соединений германия можно отметить способность обеспечивать перенос кислорода в тканях организма, повышать его иммунный статус, проявлять противоопухолевую активность.

Соединения германия используют в виде двух основных форм: органическая (содержащая связи Ge-C) и неорганическая (соли, оксиды германия и их комплексы). Так патентом США 4271084 (1981 г., МПК C07F 7/30) защищены германийсодержащие органические полимеры - карбоксиэтилгермсесквиоксиды, которые получают полимеризацией 3-трихлоргермилпропионовой кислоты. Исходным сырьем служит диоксид германия, который восстанавливают фосфорноватистой кислотой (Н3РО2) в присутствии соляной кислоты с образованием комплекса хлорида германия и фосфорной кислоты. Образовавшийся комплекс переводят в 3-трихлоргермилпропионовую кислоту при взаимодействии с акриловой кислотой (СН2=СНСООН). В патенте США 5386046 (1995 г., МПК C07F 7/30) раскрыты карбоксиэтилгермсесквиоксиды, которые получают с использованием тетрахлорида германия, тетраметилдисилоксана и акриловой кислоты. Известные германийсодержащие органические полимеры являются эффективными при лечении психоневрологических нарушений (патент США 4281015, 1981 г., МПК А61К 31/28), офтальмологических расстройств (патент США 4296123, 1981 г., МПК А61К 31/28), нарушений печени (патент США 4309412, 1982 г., МПК А61К 31/74), фиброза легких (патент США 4321273, 1982 г., МПК А61К 31/28), аллергических заболеваний (патент США 4322402, 1982 г., МПК А61К 31/74) и гепатита (патент США 5340806, 1994 г., МПК А61К 31/79). Также они способствуют выработке интерферона в организме человека (патент США 4473581, 1984 г., МПК А61К 31/28) и защищают его от простуды (патент США 4898882, 1990 г., МПК А61К 31/28).

В патенте США 3825546 (1974 г., МПК C07D 29/28) описано получение азаспиранов (гетероциклические азотсодержащие соединения), в состав которых входит германий, названных спирогерманий. Процесс получения спирогермания представляет многостадийный синтез, где исходным соединением служит диалкилгерманий, а именно диметил- или диэтилгерманий, R2GeH2. Диалкилгерманий в две стадии переводят в 4,4-диалкил-4-герма-циклогексанон с использованием метилакрилата, трет-бутилата калия и 20% раствора серной кислоты. Далее из 4,4-диалкил-4-герма-циклогексанона в несколько стадий получают спирогерманий.

Как показано в патенте США 4468393 (1984 г., МПК А61К 31/555), соединения спирогермания, особенно диэтилспирогерманий и его соли, могут использоваться для лечения артритов путем инъекции или перорального введения. Для внутривенной инъекции спирогермания необходимы дозы 50-80 мг/м2 поверхности тела. Рекомендованные терапевтические дозы спирогермания для лечения артрита с тяжелыми ревматоидными симптомами составляет 1,5 мл водного раствора (30 мг/мл) внутримышечно. Такая терапия проводится дважды в неделю в течение первых 6 недель и раз в неделю после достижения ремиссии. Для этого обычно требуется 3-6 месяцев. Лечение пероральным введением может быть эффективно при приеме капсул, содержащих 200 мг спирогермания, дважды в день в течение 2 недель и затем один раз в день в течение 6 недель.

Способы получения германийсодержащих органических соединений, описанные выше, являются многостадийными и сложными. Необходимо использование органических растворителей для выделения и очистки соединений. Например, гидролиз и конденсация 3-трихлоргермилпропионовой кислоты зависит от времени проведения процесса и других факторов, что сказывается на характеристиках конечного продукта. Синтез спирогермания состоит из пяти стадий, в результате чего выход конечного продукта по отношению к исходным соединениям является очень низким.

Также известны способы получения германийсодержащих органических соединений, представляющих собой продукт взаимодействия германиевой кислоты или соли щелочного металла метагерманиевой кислоты с некоторыми аминокислотами или органическими кислотами. Так в патенте США 3674823 (1972 г., МПК C07F 7/00) предложено изобретение, которое относится только к соединению германиевой кислоты и цистеина, при их мольном соотношении 1:1. Соединение проявляет активность при лечении гепатита, ревматизма, водной экземы. Это соединение получают растворением водорастворимой формы диоксида германия в горячей воде с получением германиевой кислоты, фильтрацией раствора, регулированием значения рН до 4, и добавлением цистеина к водному раствору германиевой кислоты. Затем раствор нагреют в течение 2 часов, фильтруют и концентрируют методом дистилляции. Из концентрированного раствора при охлаждении выделяют продукт. Продукт также может быть выделен добавлением к раствору этанола или ацетона. Патент США 3674823 не раскрывает возможности получения соединений германия с иными аминокислотами.

Наиболее близким к заявленному и принятым нами в качестве прототипа является способ получения соединений германия, представляющих собой продукт взаимодействия калиевой или натриевой соли метагерманиевой кислоты с рядом карбоновых кислот или аминокислот, раскрытый в патенте ФРГ 3212817, 1983 г., МПК C07F 7/30. Раскрытый в патенте ФРГ 3212817 способ получения соединений германия заключается в том, что оксид германия нагревают с концентрированным водным раствором гидроксида калия или натрия, при этом диоксид германия превращается в растворимую калиевую или натриевую соль метагерманиевой кислоты, смесь выпаривают, охлаждают и суспендируют в воде при нагревании с карбоновой кислотой, смесью карбоновых кислот или аминокислотой. Продукт получают в виде раствора, готового к применению, или высаждают из раствора путем добавления спирта. В качестве аминокислот используют такие аминокислоты как аспарагиновая, глутаминовая кислоты, в качестве карбоновых кислот используют лимонную, изолимонную, янтарную, кетоглутаровую, фумаровую кислоты, могут быть использованы также оксикарбоновые кислоты - молочная, аскорбиновая кислоты. Полученные соединения, представляющие собой продукт взаимодействия соли щелочного металла метагерманиевой кислоты с указанными кислотами и аминокислотами, хорошо растворимы в воде и обладают биологическими и фармакологическими свойствами.

В патенте ФРГ 3212817 методом Литчфилд-Вилкоксона была исследована токсичность соединений германия с янтарной и лимонной кислотами на мышах. При внутрибрюшинном введении ЛД50 составляла 275 мг/кг и >2500 мг/кг, соответственно. Вышеописанные соединения были подвергнуты Allium-тесту. Семена репчатого лука (Allium сера) инкубировали на чашечках Петри. Когда корни проростающего лука достигли длины 1 см, они были перенесены в чашки Петри, содержащие водные растворы исследованных соединений с концентрацей германия 0,0625%, 0,125%, 0,25% и 0,5%. Результаты ясно показали, что соединения германия обладают цитостатическим эффектом, который связан с уменьшением митотического цикла. Соединение германия с аспарагиновой кислотой было протестировано на шести пациентах с диагнозом рак яичников и злокачественная опухоль матки на стационарное лечение. Пациентам вводили перорально 100 мг этого вещества в виде 10% раствора дважды в день. Опухоли были удалены хирургически. У всех пациентов наблюдалось заметное улучшение самочувствия. Кроме того, у пяти пациентов не было обнаружено экссудата ни в брюшной полости, ни во внутренней полости малого таза. У одного больного был обнаружен лишь небольшой экссудат. Не было отмечено никаких токсических побочных эффектов. Через месяц при послеоперационном обследовании у всех пациентов не было зарегистрировано инфильтрации.

Раскрытый в патенте ФРГ 3212817 способ имеет следующие недостатки:

- использование гидроксидов калия и натрия для перевода диоксида германия в растворимую форму через образование калиевых или натриевых солей метагерманиевой кислоты не только усложняет процесс, но также приводит к тому, что конечные продукты содержат катионы щелочного металла, что может быть нежелательным при использовании полученных соединений в фармакологии;

- нередко комплексы германия с кислотами являются устойчивыми только в водных растворах и разрушаются при попытке выделить их из воды; в патенте ФРГ 3212817 только в примере 1 выделяют соединение германия с янтарной кислотой, в остальных примерах получают растворы германия с аспарагиновой и карбоновыми кислотами, что может говорить о неустойчивости их в твердом виде и невозможности их выделения из водных растворов;

- в связи с тем, что в примерах 2-4 конечными продуктами являются растворы, то получаемые водные растворы, содержащие германийорганические соединения, представляют смесь, содержащую калиевые или натриевые соли метагерманиевой кислоты, карбоновые кислоты и соединения германия с карбоновыми кислотами; применение в медицинских целях такого водного раствора, содержащего целевой продукт, затруднительно из-за наличия в растворе указанных загрязнителей;

- получение германийорганических соединений с использованием аминокислот ограничено только аспарагиновой кислотой (пример 3).

Цели изобретения

Целью настоящего изобретения является разработка простого способа получения комплексных соединений германия с различными по природе аминокислотами и карбоновыми кислотами, которые устойчивы в твердом состоянии и легко могут быть переведены в водный раствор.

Другой целью изобретения является разработка такого способа получения комплексных соединений германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами, который позволяет регулировать соотношение германия и аминокислоты и карбоновой кислоты в комплексном соединении и регулировать состав комплексного соединения.

Еще одной целью изобретения является предоставление комплексных соединений германия с различными по природе аминокислотами и карбоновыми кислотами, которые устойчивы в твердом состоянии и легко могут быть переведены в водный раствор.

Еще одной целью изобретения является предоставление комплексных соединений германия заданного состава и с заданным соотношением германия и аминокислоты и карбоновой кислоты в комплексном соединении.

Краткое раскрытие изобретения

Заявленные цели достигаются тем, что предложен способ получения комплексных соединений германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами, который включает смешивание диоксида германия с водой для получения водной суспензии диоксида германия, добавление к полученной суспензии диоксида германия по крайней мере одной аминокислоты или смеси по крайней мере одной аминокислоты и по крайней мере одной карбоновой кислоты, нагревание полученной смеси при температуре при 40-100°С в течение 2-14 часов для образования целевого продукта - комплексного соединения германия с аминокислотой или с аминокислотой и карбоновой кислотой, удаление воды для получения порошкообразного продукта.

Полученные комплексные соединения германия с аминокислотами или с аминокислотами и карбоновыми кислотами представляют собой белые аморфные порошки, хорошо растворимые в воде, которые имеют общую структурную формулу:

где АА - аминокислота, которая может быть выбрана из большого числа известных α-аминокислот, таких как (но не ограничиваясь этими кислотами) аланин, аминомасляная, аргинин, аспарагиновая, валин, норвалин, гистидин, глицин, глутаминовая, изолейцин, лейцин, норлейцин, лизин, метионин, орнитин, серин, тирозин, треонин, триптофан, фенилаланин, и/или из других аминокислот, таких как γ-аминомасляная;

СА - карбоновая кислота, которая может быть выбрана из монокарбоновых кислот, таких как (но не ограничиваясь этими кислотами) уксусная, дихлоруксусная, изовалериановая; дикарбоновых кислот, таких как (но не ограничиваясь этими кислотами) азелаиновая, малоновая, щавелевая, фталевая, янтарная; гидроксикарбоновых кислот, таких как (но не ограничиваясь этими кислотами) винная, лимонная, молочная, яблочная; оксибензойных кислот, таких как (но не ограничиваясь указанным) салициловая кислота; пиридинмонокарбоновых кислот, таких как (но не ограничиваясь указанным) никотиновая кислота;

где а=0÷3, b=1÷3, с=0÷3, при этом 1≤b+c≤4,

при этом все АА в комплексном соединении являются одинаковыми или разными и все СА в комплексном соединении являются одинаковыми или разными.

Подробное раскрытие изобретения

Изобретение предлагает простой, содержащий минимальное количество стадий, способ получения устойчивых комплексных соединений германия с широким кругом аминокислот и карбоновых кислот, которые могут быть легко выделены в виде порошка и повторно переведены в водный раствор при растворении в воде. Способ позволяет получать комплексные соединения германия с различным соотношением германия к аминокислотам и карбоновым кислотам. Соединения не содержат нежелательных ионов и могут быть полезными для применения в составе фармацевтических препаратов.

Способ по изобретению характеризуется тем, что диоксид германия смешивают с водой для получения водной суспензии, к перемешиваемой водной суспензии диоксида германия добавляют аминокислоту или аминокислоту и карбоновую кислоту, смесь перемешивают при 40-100°С в течение 2-14 часов для получения раствора целевого продукта, затем удаляют воду и получают целевой продукт в виде белого аморфного порошка.

В качестве диоксида германия может быть использован диоксид германия как α-модификации, который нерастворим в воде, так и β-модификации, который растворяется в воде. Предпочтительно использовать диоксид германия α-модификации, который не растворяется в воде, и при смешивании с водой образует суспензию диоксида германия в воде.

По способу могут быть добавлены несколько аминокислот и несколько карбоновых кислот.

В качестве аминокислот (АА) в способе по изобретению могут быть использованы аминокислоты из широкого круга известных α-аминокислот, таких как, но не ограничиваясь указанными аминокислотами, аланин, аминомасляная, аргинин, аспарагиновая, валин, норвалин, гистидин, глицин, глутаминовая, изолейцин, лейцин, норлейцин, лизин, метионин, орнитин, серин, тирозин, треонин, триптофан, фенилаланин, а также других аминокислот, таких как γ-аминомасляная. Может быть использована смесь различных аминокислот, в частности, смесь из перечисленных выше аминокислот. Предпочтительно в способе используют α-аминокислоты.

В качестве карбоновых кислот (СА) в способе по изобретению могут быть использованы монокарбоновые кислоты, дикарбоновые кислоты, гидроксикарбоновые кислоты, оксибензойные кислоты или смеси этих кислот. В качестве монокарбоновых кислот используют такие кислоты как (но не ограничиваясь указанным) уксусная, дихлоруксусная, изовалериановая. В качестве дикарбоновых кислот используют такие кислоты как (но не ограничиваясь указанным) азелаиновая, малоновая, щавелевая, фталевая, янтарная. В качестве гидроксикарбоновых кислот используют такие кислоты как (но не ограничиваясь указанным) винная, лимонная, молочная, яблочная. В качестве оксибензойных кислот используют такие кислоты как (но не ограничиваясь указанным) салициловая кислота. В качестве пиридинмонокарбоновых кислот используют такие кислоты как (но не ограничиваясь указанным) никотиновая кислота.

Соотношение германия и кислоты в комплексном соединении германия зависит от количества аминокислоты и карбоновой кислоты, которые добавляют к водной суспензии диоксида германия. Регулируя соотношение между количеством добавленной кислоты и диоксидом германия, можно получать комплексные соединения с различным соотношением кислоты и диоксида германия. При смешивании кислоты с диоксидом германия в стехиометрическом соотношении, образуется комплексное соединение, в котором мольное отношение германия к кислоте составляет 1:1. При добавлении удвоенного, утроенного или учетверенного количества кислоты по отношению к стехиометрическому, получают комплексное соединение с мольным отношением кислоты к германию 2:1, 3:1 или 4:1, соответственно.

Термин «кислота» в контексте данной заявки означает аминокислоту или смесь аминокислот, карбоновую кислоту или смесь карбоновых кислот, а также общее количество аминокислоты и карбоновой кислоты.

Температура, при которой проводят реакцию образования целевого комплексного соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами, составляет 40-100°С, предпочтительной является температура 80-100°С, более предпочтительной является температура 85-100°С.

Время проведения реакции составляет 2-14 часов. Предпочтительно время реакции составляет 4-10 часов, еще более предпочтительно 4-6 часов.

Образование германийсодержащих комплексных соединений контролируется по полному растворению диоксида германия (в случае использования нерастворимого диоксида германия) и образованию прозрачного раствора. Могут быть использованы любые другие методы контролирования образования продукта, например, основанные на отборе и анализе проб.

Для выделения германийсодержащих соединений раствор фильтруют, а затем из раствора удаляют воду любым известным методом. Для этого может быть использован любой из известных методов, например, выпаривание воды, вакуумная дистилляция при нагревании или лиофильная (сублимационная) сушка.

Различные аминокислоты и карбоновые кислоты могут быть добавлены к водной суспензии диоксида германия одновременно в виде смеси кислот или в виде последовательного введения различных аминокислот и карбоновых кислот.

Одним вариантом способа является способ, в котором к водной суспензии оксида германия добавляют аминокислоту, нагревают полученную смесь при перемешивании при 80-100°С в течение 5-10 часов до образования прозрачного раствора, затем добавляют карбоновую кислоту и продолжают нагревание при 80-100°С в течение 1-2 часов, раствор фильтруют и удаляют воду для получения комплексного соединения в твердом виде.

Другим вариантом способа является способ, в котором к водной суспензии оксида германия добавляют карбоновую кислоту, нагревают полученную смесь при перемешивании при 80-100°С в течение 5-10 часов до образования прозрачного раствора, затем добавляют аминокислоту и продолжают нагревание при 80-100°С в течение 1-2 часов, раствор фильтруют и удаляют воду для получения комплексного соединения в твердом виде.

Еще одним вариантом способа является способ, в котором к водной суспензии оксида германия добавляют смесь аминокислоты и карбоновой кислоты, нагревают полученную смесь при перемешивании при 80-100°С в течение 2-10 часов до образования прозрачного раствора, раствор фильтруют и удаляют воду для получения комплексного соединения в твердом виде.

Полученный продукт представляет собой белый аморфный порошок, который легко растворяется в воде.

Были изучены ЯМР и ИК-спектры различных комплексных соединений германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами, полученными по способу в соответствии с изобретением, а также выполнен их элементный анализ. Полученные данные свидетельствуют, что германийсодержащие соединения имеют общую структурную формулу:

где АА - аминокислота, которая может быть выбрана из большого числа известных α-аминокислот, таких как (но не ограничиваясь ими) аланин, аминомасляная, аргинин, аспарагиновая, валин, норвалин, гистидин, глицин, глутаминовая, изолейцин, лейцин, норлейцин, лизин, метионин, орнитин, серии, тирозин, треонин, триптофан, фенилаланин, и/или из других аминокислот, таких как γ-аминомасляная;

СА - карбоновая кислота, которая может быть выбрана из монокарбоновых кислот, таких как (но не ограничиваясь ими) уксусная, дихлоруксусная, изовалериановая; дикарбоновых кислот, таких как (но не ограничиваясь ими) азелаиновая, малоновая, щавелевая, фталевая, янтарная; гидроксикарбоновых кислот, таких как (но не ограничиваясь ими) винная, лимонная, молочная, яблочная; оксибензойных кислот, таких как (но не ограничиваясь указанным) салициловая; пиридинмонокарбоновых кислот, таких как (но не ограничиваясь указанным) никотиновая;

а=0÷3, b=1÷3, с=0÷3, при этом 1≤b+c≤4.

Представленные кислоты образуют в водных растворах с диоксидом германия комплексные соединения, которые устойчивы не только в водных растворах, но могут быть выделены в чистом виде. Этому способствует образование координационной связи между атомами азота и германия (N→Ge) либо кислородом ОН-группы гидроксикарбоновой кислоты и германия (HO→Ge).

Ниже приведены конкретные структурные формулы предпочтительных соединений II-XI, полученных по изобретению.

где R1 - фрагменты соответствующей α-аминокислоты; R2, R3 - фрагменты соответствующей гидроксикарбоновой кислоты; R4 - фрагменты соответствующей дикарбоновой кислоты.

Все соединения II-ХI охватываются общей структурной формулой (I). Так, например, соединения II-IV представляют собой комплексные соединения германия с α-аминокислотами, где мольное отношение аминокислоты к германию (коэффициент (b) в структурной формуле (I)) составляет 1, 2 и 3, соответственно, а отношение числа ОН-групп к германию (коэффициент (а) в структурной формуле (I)) составляет 3, 2 и 0, соответственно. Соединения V и VIII представляют собой комплекс германия с двумя молекулами α-аминокислоты и одной молекулой α-гидроксикарбоновой кислоты (в структурной формуле (I) b=2, с=1, а=0); соединение VI представляет собой комплекс германия с одной молекулой α-аминокислоты и одной молекулой α-гидроксикарбоновой кислоты (b=1, с=1, а=1), соединение VII - комплекс германия с двумя молекулами α-аминокислоты и одной молекулой двухосновной карбоновой кислоты (b=2, с=1, а=0) и т.д.

Присутствие аминокислоты в германийсодержащих соединениях придает комплексным соединениям высокую биологическую активность, и они могут быть полезны при разработке и приготовлении новых фармацевтических препаратов.

Сущность предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, которые служат лишь для иллюстрации изобретения, но не для ограничения изобретения.

Пример 1

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 3,12 г (0,03 моль) α-диоксида германия, GeO2, 5,22 г (0,03 моль) аргинина, HN=C(NH2)NH(CH2)3CH(NH2)COOH, и 150 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивают при нагревании (85-95°С) в течение 2 часов. Образовавшийся прозрачный раствор охлаждают, фильтруют и удаляют воду на роторном испарителе. Получают 8,4 г (94%) белого аморфного порошка. ЯМР и ИК-спектры полученного соединения приведены на фиг.1а, б. Данные элементного анализа представлены в таблице 1. Данные элементного и спектрального анализа доказывают, что продукт соответствует соединению (II).

Пример 2

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 3,12 г (0,03 моль) α-диоксида германия, GeO2, 9,84 г (0,06 моль) моногидрата лизина, Н2N(СН2)4СН(NH2)СООН·H2O, и 200 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивают при нагревании (85-95°С) в течение 2 часов до образования прозрачного раствора. Далее раствор охлаждают, фильтруют и удаляют воду на роторном испарителе. Получают 11,4 г (96%) белого аморфного порошка. ЯМР и ИК-спектры полученного соединения приведены на фиг.2а, б. Данные элементного анализа представлены в таблице 1. Данные элементного и спектрального анализа доказывают, что продукт соответствует соединению (III).

Пример 3

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 3,12 г (0,03 моль) α-диоксида германия, GeO2, 10,71 г (0.09 моль) треонина, СН3СН(ОН)СН(NH2)СООН, и 300 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивают при нагревании (90-100°С) в течение 2 часов до образования прозрачного раствора. Затем раствор охлаждают, фильтруют и удаляют воду на роторном испарителе. Получают 12,4 г (97%) белого аморфного порошка. ЯМР и ИК-спектры полученного соединения приведены на фиг. 3а, б. Данные элементного анализа представлены в таблице 1. Данные элементного и спектрального анализа доказывают, что продукт соответствует соединению (IV).

Пример 4

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 3,12 г (0,03 моль) α-диоксида германия, GeO2, 10,44 г (0,06 моль) аргинина,

HN=C(NH2)NH(CH2)3CH(NH2)COOH, и 300 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивают при нагревании (85-95°С) в течение 1 часа до образования прозрачного раствора. Затем прибавляют 5,64 г (0,03 моль) азелаиновой кислоты, НООС(СН2)7СООН и дополнительно перемешивают в течение 2 часов. Далее раствор охлаждают, фильтруют и удаляют воду на роторном испарителе. Получают 17,2 г (95%) белого аморфного порошка. ЯМР и ИК-спектры полученного соединения приведены на фиг.4а, б. Данные элементного анализа представлены в таблице 1. Данные элементного и спектрального анализа доказывают, что продукт соответствует соединению (VII).

Пример 5

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 3,12 г (0,03 моль) α-диоксида германия, GeO2, 4,92 г (0,03 моль) моногидрата лизина, H2N(CH2)4CH(NH2)COOH·H2O, и 150 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивают при нагревании (85-95°С) в течение 1 часа до образования прозрачного раствора и затем прибавляют 6,3 г (0,03 моль) моногидрата лимонной кислоты, (НООССН2)2С(ОН)СООН·H2O. После перемешивания в течение 1 часа раствор охлаждают, фильтруют и удаляют воду на роторном испарителе. Получают 12,2 г (96%) белого аморфного порошка. ЯМР и ИК-спектры полученного соединения приведены на фиг.5а, б. Данные элементного анализа представлены в таблице 1. Данные элементного и спектрального анализа доказывают, что продукт соответствует соединению (VI).

Пример 6

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 3,12 г (0,03 моль) α-диоксида германия, GeO2, 4,5 г (0,06 моль) глицина, H2NCH2COOH, 6,3 г (0,03 моль) моногидрата лимонной кислоты, (НООССН2)2С(ОН)СООН·H2O, и 350 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивают при нагревании (90-100°С) в течение 4 часов. Образовавшийся прозрачный раствор охлаждают, фильтруют и удаляют воду на роторном испарителе. Получают 11,7 г (95%) белого аморфного порошка. ЯМР и ИК-спектры полученного соединения приведены на фиг.6а, б. Данные элементного анализа представлены в таблице 1. Данные элементного и спектрального анализа доказывают, что продукт соответствует соединению (VIII).

Пример 7

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 3,12 г (0,03 моль) α-диоксида германия, GeO2, 8,82 г (0,06 моль) глутаминовой кислоты, HOOC(CH2)2CH(NH2)COOH, 4,02 г (0,03 моль) яблочной кислоты, НООССН(ОН)СН2СООН, и 350 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивают при нагревании (85-100°С) в течение 3 часов. Образовавшийся прозрачный раствор охлаждают, фильтруют и удаляют воду на роторном испарителе. Получают 14,0 г (94%) белого аморфного порошка. ЯМР и ИК-спектры полученного соединения приведены на фиг.7а, б. Данные элементного анализа представлены в таблице 1. Данные элементного и спектрального анализа доказывают, что продукт соответствует соединению (VIII).

Пример 8

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 3,12 г (0,03 моль) α-диоксида германия, GeO2, 7,14 г (0,06 моль) треонина, CH3CH(OH)CH(NH2)COOH, 3,48 г (0,03 моль) фумаровой кислоты,

НООССН=СНСООН, и 350 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивают при нагревании (85-100°С) в течение 5 часов. Образовавшийся прозрачный раствор охлаждают, фильтруют и удаляют воду на роторном испарителе. Получают 11,8 г (93%) белого аморфного порошка. ЯМР и ИК-спектры полученного соединения приведены на фиг.8а, б. Данные элементного анализа представлены в таблице 1. Данные элементного и спектрального анализа доказывают, что продукт соответствует соединению (VII).

Пример 9

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 3,12 г (0,03 моль) α-диоксида германия, GeO2, 9,84 г (0,06 моль) моногидрата лизина, H2N(CH2)4CH(NH2)COOH·H2O, 4,14 г (0,03 моль) салициловой кислоты, НОС6Н4СООН, и 300 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивают при нагревании (85-100°С) в течение 5 часов. Образовавшийся прозрачный раствор охлаждают, фильтруют и удаляют воду на роторном испарителе. Получают 14,1 г (94%) белого аморфного порошка. ЯМР и ИК-спектры полученного соединения приведены на фиг.9а, б. Данные элементного анализа представлены в таблице 1. Данные элементного и спектрального анализа доказывают, что продукт соответствует соединению (V).

Пример 10

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 3,12 г (0,03 моль) α-диоксида германия, GeO2, 5,22 г (0,03 моль) аргинина,

HN=C(NH2)NH(CH2)3CH(NH2)COOH, 3,48 г (0,03 моль) фумаровой кислоты,

НООССН=СНСООН, и 300 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивают при нагревании (80-90°С) в течение 4 часов. Образовавшийся прозрачный раствор охлаждают, фильтруют и удаляют воду на роторном испарителе. Получают 15,2 г (95%) белого аморфного порошка. ЯМР и ИК-спектры полученного соединения приведены на фиг.10а, б. Данные элементного анализа представлены в таблице 1. Данные элементного и спектрального анализа доказывают, что продукт соответствует соединению (VII).

Пример 11

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 3,12 г (0,03 моль) α-диоксида германия, GeO2, 7,14 г (0,06 моль) треонина, СН3СН(ОН)СН(NH2)СООН, 3,69 г (0,03 моль) никотиновой кислоты, NC5H4СООН, и 350 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивают при нагревании (85-100°С) в течение 5 часов. Образовавшийся прозрачный раствор охлаждают, фильтруют и удаляют воду на роторном испарителе. Получают 12,0 г (93%) белого аморфного порошка. ЯМР и ИК-спектры полученного соединения приведены на фиг.11а, б. Данные элементного анализа представлены в таблице 1. Данные элементного и спектрального анализа доказывают, что продукт соответствует соединению (IX).

Пример 12

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 3,12 г (0,03 моль) α-диоксида германия, GeO2, 7,74 г (0,06 моль) дихлоруксусной кислоты, Cl2CHCOOH и 250 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивают при нагревании (85-100°С) в течение 4-5 часов. К полученному прозрачному раствору добавляют 3,57 г (0,03 моль) треонина, СН3СН(ОН)СН(NH2)СООН. Раствор дополнительно перемешивают при нагревании (85-100°С) в течение 2 часов. Далее раствор охлаждают, фильтруют и удаляют воду методом лиофильной (сублимационной) сушки. Получают 12,8 г (96%) белого аморфного порошка. Данные элементного анализа представлены в таблице 1 (соединение X).

Пример 13

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 3,12 г (0,03 моль) α-диоксида германия, GeO2, 6,3 г (0,03 моль) моногидрата лимонной кислоты, (НООССН2)2С(ОН)СООН·H2O, 4,02 г (0,03 моль) яблочной кислоты, НООССН(ОН)СН2СООН, 4,5 г (0,06 моль) глицина, H2NCH2COOH, и 350 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивают при нагревании (90-100°С) в течение 4 часов. Образовавшийся прозрачный раствор охлаждают, фильтруют и удаляют воду на роторном испарителе. Получают 15,5 г (95%) белого аморфного порошка. Данные элементного анализа представлены в таблице 1 (соединение XI).

Острая токсичность

Определение острой токсичности проводили на нелинейных белых мышах-самцах массой 18-20 г при однократном внутрижелудочном (в/ж) введении в дозах 1000, 2000, 3000, 4000 и 5000 мг/кг 20% водного раствора по 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; и 0,5 мл на 20 г массы мыши, соответственно. Введение каждого из соединений, полученных в примерах 1-13, проводили в отдельности.

В течение 14 дней после введения каждого из соединений не обнаружено признаков интоксикации, отставания прироста массы тела и гибели животных.

В интервале исследованных доз не наблюдалось какого-либо нарушения движений животных, рефлексов и поведения. Анатомические исследования не обнаружили изменений в легких, почках, селезенке и других органах.

Для мышей величина LD50 для исследованных соединений составила более 5000 мг/кг, что позволяет отнести их к IV классу опасности в соответствии с классификацией опасности веществ по степени воздействия на организм по ГОСТу 12.1.007-76 или к V классу токсичности (практически нетоксичным веществам) по Hodge, Sterner (1943).

Промышленная применимость

Присутствие аминокислоты в германийсодержащих соединениях придает им высокую биологическую активность и они могут быть полезны при разработке и приготовлении новых фармацевтических препаратов. Полученные соединения нетоксичны и могут найти применение в качестве новых средств в фармакотерапии, в здравоохранении и медицине, медицинской, фармацевтической, ветеринарной, биотехнологической, парфюмерно-косметической и пищевой промышленности.

1. Комплексные соединения германия с аминокислотами или с аминокислотами и карбоновыми кислотами общей формулы

где АА - аминокислота,
СА - карбоновая кислота,
а=0÷3, b=1÷3, с=0÷3 и 1≤b+с≤4,
при этом все АА в комплексном соединении являются одинаковыми или разными и все СА в комплексном соединении являются одинаковыми или разными.

2. Комплексные соединения германия по п.1,
где аминокислоты АА выбраны из группы, содержащей α-аминокислоты, например аланин, аминомасляная, аргинин, аспарагиновая, валин, норвалин, гистидин, глицин, глутаминовая, изолейцин, лейцин, норлейцин, лизин, метионин, орнитин, серин, тирозин, треонин, триптофан, фенилаланин, и аминокислоты, которые не являются α-аминокислотами, например γ-аминомасляная;
карбоновые кислоты выбраны из группы, содержащей монокарбоновые кислоты, такие как уксусная, дихлоруксусная, изовалериановая; дикарбоновые кислоты, такие как азелаиновая, малоновая, щавелевая, фталевая, янтарная; гидроксикарбоновые кислоты, такие как винная, лимонная, молочная, яблочная; оксибензойные кислоты, например салициловая кислота; пиридинмонокарбоновые кислоты, например никотиновая кислота.

3. Комплексные соединения германия по п.1, имеющие структурные формулы II-XI




где R1 - фрагменты соответствующей α-аминокислоты; R2, R3 - фрагменты соответствующей гидроксикарбоновой кислоты; R4 - фрагменты соответствующей дикарбоновой кислоты.

4. Комплексные соединения германия по п.3, имеющие
структурную формулу II, где аминокислотой является аргинин, или
структурную формулу III, где аминокислотой является лизин, или
структурную формулу IV, где аминокислотой является треонин, или
структурную формулу VII, где аминокислотой является аргинин или
треонин, а карбоновой кислотой является азелаиновая кислота или фумаровая кислота, или
структурную формулу VI, где аминокислотой является лизин, а карбоновой кислотой является лимонная кислота, или
структурную формулу VIII, где аминокислотой является глицин или глутаминовая кислота, а карбоновой кислотой является лимонная кислота или яблочная кислота, или
структурную формулу V, где аминокислотой является лизин, а карбоновой кислотой является салициловая кислота, или
структурную формулу IX, где аминокислотой является треонин, а карбоновой кислотой является никотиновая кислота, или
структурную формулу X, где карбоновой кислотой является дихлоруксусная кислота, а аминокислотой является треонин, или
структурную формулу XI, где аминокислотой является глицин, а карбоновой кислотой является лимонная кислота и яблочная кислота.

5. Способ получения соединений по п.1, включающий
приготовление водной суспензии α-диоксида германия,
добавление к полученной водной суспензии α-диоксида германия по крайней мере одной аминокислоты или по крайней мере одной аминокислоты и по крайней мере одной карбоновой кислоты,
нагревание полученной смеси при перемешивании при температуре 40-100°С в течение 2-14 ч с последующим фильтрованием и удалением воды для выделения комплексного соединения из водного раствора.

6. Способ по п.5, в котором нагревание проводят при температуре 80-100°С в течение 4-10 ч.

7. Способ по п.6, в котором нагревание проводят при температуре 85-100°С в течение 4-6 ч.

8. Способ по п.5, в котором нагревание при перемешивании проводят до образования прозрачного раствора.

9. Способ по п.5, в котором аминокислоты и карбоновые кислоты вводят последовательно или в виде смеси.

10. Способ по п.9, в котором к водной суспензии α-диоксида германия добавляют аминокислоту, нагревают полученную смесь при перемешивании при 80-100°С в течение 5-10 ч до образования прозрачного раствора, затем добавляют карбоновую кислоту и продолжают нагревание при 80-100°С в течение 1-2 ч, раствор фильтруют и удаляют воду для получения комплексного соединения в твердом виде.

11. Способ по п.9, в котором к водной суспензии α-диоксида германия добавляют карбоновую кислоту, нагревают полученную смесь при перемешивании при 80-100°С в течение 5-10 ч до образования прозрачного раствора, затем добавляют аминокислоту и продолжают нагревание при 80-100°С в течение 1-2 ч, раствор фильтруют и удаляют воду для получения комплексного соединения в твердом виде.

12. Способ по п.9, в котором к водной суспензии α-диоксида германия добавляют смесь аминокислоты и карбоновой кислоты, нагревают полученную смесь при перемешивании при 80-100°С в течение 2-10 ч до образования прозрачного раствора, раствор фильтруют и удаляют воду для получения комплексного соединения в твердом виде.

13. Способ по одному из пп.5-12, в котором удаление воды проводят методом, который выбран из группы выпаривание, вакуумная дистилляция при нагревании, лиофильная (сублимационная) сушка.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к катализаторам полимеризации, конкретно к катализаторам полимеризации лактидов. .

Изобретение относится к элементоорганической химии и химической технологии. .
Изобретение относится к области химии элементоорганических соединений, а конкретно к способу получения органохлоргерманов общей формулы RnGeCl4-n (где n=2,3: R=ароматический радикал - C6H5, ClC6Н4 , МеС6H4, SC4Н3), которые можно использовать для введения диорганогермоксановых звеньев в различные полимеры или в качестве концевых триорганогермильных групп, а также использовать как исходные вещества в препаративных целях.

Изобретение относится к области получения фенилхлоргерманов, содержащих один и более фенильных радикалов у атома германия, в частности фенилтрихлоргермана, дифенилдихлоргермана и их смесей, которые используются при синтезе элементоорганических полимеров, являющихся перспективными исходными для создания фоточувствительных композиций и прекурсоров высокотемпературной окислостойкой конструкционной керамики.

Изобретение относится к медицине, более точно - к фармакологии, и может быть использовано при фармакотерапии всех видов заболеваний, в том числе и для снижения интоксикации организма при приеме лечебных средств.
Изобретение относится к химии металлорганических соединени, а именно германийорганических, и касается разработки способа получения алкилхлоргерманов, используемых в качестве полупродуктов для получения стимуляторов роста растенний, лекарственных и биологически активных веществ, а также в качестве материала для волоконной оптики, например при использовании диметилдихлоргермана.

Изобретение относится к способу выделения и регенерации германийорганического соединения из смешанного раствора, содержащего сахарид(ы) и германийорганическое соединение.

Изобретение относится к комбинации для лечения жидких и солидных опухолей, которая включает 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)[1,2,4]триазол-1-ил]бензойную кислоту и цисплатин или их фармацевтические приемлемые соли.
Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для лечения местнораспространенного неоперабельного рака пищевода. .

Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для лечения больных раком желудка T3-4 N1-3M0. .

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, в частности к химической технологии, и касается способа получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта (субстанции препарата терафтал).

Изобретение относится к применению соединения L-аскорбаторибофлавинатованадил(II) трисемигидрата(I) (C23H26N4O 13V·3,5H20) в дозировках 50-150 мг/кг при применении на животных в качестве антигипоксантного средства.
Изобретение относится к медицине, конкретно к онкологии, и касается способа комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка. .

Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано при хирургическом лечении рака языка. .

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и касается способа получения противоопухолевого препарата II поколения, а именно транс-1,2-диаминциклогексантетрахлороплатины (IV), заключающегося в том, что платинохлористоводородную кислоту подвергают взаимодействию с транс-1,2-диаминциклогексаном дигидрохлоридом в водном растворе соляной кислоты с последующим фильтрованием, отделением осадка, растворением его в воде и добавлением гироксида лития.
Изобретение относится к медицине, конкретно к онкологии, и касается способа комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого II и III стадии. .

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, лучевой терапии, химиотерапии и хирургии, и может быть использовано для лечения местно-распространенного рака желудка
Наверх