Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов

Авторы патента:


Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов
Производные нафтиридина в качестве модуляторов калиевых каналов

 


Владельцы патента RU 2481347:

ВАЛЕАНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛС ИНТЕРНЭШНЛ (US)

Изобретение относится к соединению формулы

где W и Z представляют собой СН;

Y представляет собой СН2; где R1 и R2 независимо представляют собой Н, галоген, CH2F, CHF2, CF2, CF2CF3 или C16алкил; R' представляет собой Н; R3 и R4 независимо представляют собой Н или С13алкил, все указанные C13алкильные группы и указанные C16алкильные группы необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из ОН, галогена, С13алкила, OC13алкила или трифторметила; q=1 или 0; R5 представляет собой C16алкил; и к его фармацевтически приемлемым солям. Кроме того, изобретение относится к композиции, таблетке и фармацевтическому сиропу, обладающим модулирующей активностью в отношении калиевых каналов и содержащим соединение формулы I, к способу профилактики и лечения заболеваний, на которые воздействуют активацией потенциально-открываемых калиевых каналов. Технический результат: получены и описаны новые биологически-активные соединения, которые могут быть полезны для профилактики или лечения заболевания или нарушения, на которое воздействуют активности калиевых каналов. 8 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 пр., 1 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новым соединениям, которые модулируют калиевые каналы. Соединения являются применимыми для лечения и профилактики заболеваний и нарушений, на которые влияют активности каналов ионов калия. Одним таким состоянием являются судорожные приступы.

Уровень техники

Обнаружено, что ретигабин (этиловый эфир N-[2-амино-4-(4-фторбензиламино)фенил]карбаминовой кислоты) (патент Соединенных Штатов №5384330) является эффективным при лечении нарушений типа судорожных приступов у детей. Bialer, M. et al., Epilepsy Research 1999, 34, 1-41. Обнаружено также, что ретигабин является применимым при лечении боли, включая невропатическую боль. Blackburn-Munro and Jensen, Eur. J. Pharmacol. 2003, 460, 109-116; Wickenden, A.D. et al., Expert Opin. Ther. Patents 2004 14(4).

Форма эпилепсии, известная как "незлокачественные наследственные неонатальные судороги", связана с мутациями в каналах KCNQ 2/3. Biervert, С. et al., Science 1998, 27, 403-06; Singh, N.A. et al., Nat. Genet. 1998, 18, 25-29; Charlier, С. et al., Nat. Genet. 1998, 18, 53-55, Rogawski, Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398. Последующие исследования установили, что основным местом действия ретигабина является канал KCNQ 2/3. Wickenden, A.D. et al., Mol. Pharmacol. 2000, 58, 591-600; Main, M.J. et al., Mol. Pharmcol. 2000, 58, 253-62. Показано, что ретигабин повышает проводимость каналов при мембранном потенциале покоя и связывает ворота активации канала KCNQ 2/3. Wuttke, T.V. et al., Mol. Pharmacol. 2005, 67, 1009-1017. С увеличением усовершенствований в исследованиях в данной области было обнаружено, что ретигабин увеличивает нейронные М-потоки и повышает вероятность открытия каналов KCNQ 2/3. Delmas, P. and Brown, D.A. Nat. Revs Neurosci., vol. 6, 2005, 850-62; Tatulian, L. and Brown, D.A., J. Physiol., (2003) 549, 57-63.

Признание ретигабина в качестве модулятора калиевых каналов вызвало многочисленные поиски других модуляторов калиевых каналов среди соединений с различными структурными характеристиками, общими с ретигабином.

Раскрытие изобретения

В одном варианте осуществления данное изобретение предлагает соединение формулы I

где W и Z независимо представляют собой СН или N; Y представляет собой CH2, О или NH;

где R1 и R2 независимо представляют собой Н, галоген, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, C1-C6алкил, С(=O)C1-C6алкил, СН2С(=O)C1-C6алкил, NH-C1-C6алкил, NHC(=O)C1-C6алкил, С(=O)N(СН3)2, C(=O)N(Et)2, С(=O)NH-C1-C6алкил, С(=O)OC1-C6алкил, OC(=O)C1-C6алкил, OC1-C6алкил, SC1-C6алкил, C3-C6циклоалкил, (СН2)mC3-C6циклоалкил, C3-C6циклоалкенил, (СН2)mC3-C6циклоалкенил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, Ar1, (CH2)mAr1, фенил, пиридил, пирролил, (CH2)mимидазолил, (СН2)mпиразил, фурил, тиенил, (СН2)mоксазолил, (СН2)mизоксазолил, (СН2)mтиазолил, (СН2)mизотиазолил, (СН2)mфенил, (СН2)mпирролил, (СН2)mпиридил или (СН2)mпиримидил, где указанные циклоалкильные и циклоалкенильные группы необязательно содержат один или два гетероатома, независимо выбранные из О, N и S, и алкильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, алкенильные, алкинильные, имидазолильные, пиразильные, оксазолильные, изоксазолильные, тиазолильные, изотиазолильные, фенильные, пирролильные, пиридильные или пиримидильные группы необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из ОН, галогена, циано, метила, этила или трифторметила, где m равно нулю, 1 или 2; или R1 и R2 вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное конденсированное кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, которое необязательно содержит один или два гетероатома, независимо выбранные из О, N и S, и которое необязательно замещено галогеном, CF3 или C1-C3алкилом; R' представляет собой Н, галоген, CF3 или C1-C3алкил; R3 и R4 независимо представляют собой Н, NH2, (C1-C3алкил)NH, CN, галоген, CF3, OCF3, OC1-C3алкил или C1-C3алкил, все указанные C1-C3алкильные группы и указанные C1-C6алкильные группы необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из ОН, галогена, C1-C3алкила, OC1-C3алкила или трифторметила; q=1 или 0; R5 представляет собой C1-C6алкил, (CHR6)wC36циклоалкил, (CHR6)wCH2C3-C6циклоалкил, CH2(CHR6)wC3-C6циклоалкил, CR6=СН-С36циклоалкил, СН=CR6-C3-C6циклоалкил, (CHR6)wC5-C6циклоалкенил, CH2(CHR6)wC56циклоалкенил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, Ar1, (CHR6)wAr1, СН2(CHR6)wAr1 или (CHR6)wCH2Ar1, где w=0-3, Ar1 представляет собой фенил, пиридил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил или имидазолил, где C1-C6алкильная группа необязательно замещена гидрокси, метокси, метилтио или галогеном и где циклоалкильная и циклоалкенильная группы необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из ОН, галогена, циано, метила, этила или трифторметила; R6 представляет собой водород, метил, галоген или метокси, и его фармацевтически приемлемые соли. Такие соединения являются модуляторами калиевых каналов.

В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель и по меньшей мере один из следующих компонентов: i) фармацевтически эффективное количество соединения формулы I; ii) его фармацевтически приемлемой соли; iii) его фармацевтически приемлемого сложного эфира и iv) его фармацевтически приемлемого сольвата.

В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает способ лечения или профилактики заболевания или нарушения, на которое воздействуют увеличением нейронных M-потоков, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, одного или нескольких из следующих компонентов: i) фармацевтически эффективного количества соединения формулы I; ii) его фармацевтически приемлемой соли; iii) его фармацевтически приемлемого сложного эфира и iv) его фармацевтически приемлемого сольвата.

Еще в одном варианте осуществления данное изобретение предоставляет способ профилактики или лечения заболевания или нарушения, на которое воздействуют активацией потенциально-открываемых калиевых каналов, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, одного или нескольких из следующих компонентов: i) фармацевтически эффективного количества соединения формулы I; ii) его фармацевтически приемлемой соли; iii) его фармацевтически приемлемого сложного эфира и iv) его фармацевтически приемлемого сольвата.

Еще в одном варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает способ лечения или профилактики судорожного приступа у человека, содержащий введение пациенту, который поражен или имеет потенциал поражения таким нарушением, одного или нескольких из следующих компонентов: i) фармацевтически эффективного количества соединения формулы I; ii) его фармацевтически приемлемой соли; iii) его фармацевтически приемлемого сложного эфира и iv) его фармацевтически приемлемого сольвата.

В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает фармацевтический препарат для перорального введения, содержащий терапевтически эффективное количество соединения формулы I и либо подходящий таблетирующий агент, либо подходящий сироп для педиатрического применения.

В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает таблетку для перорального введения, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы I и подходящий таблетирующий агент.

В другом подходящем варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает сироп для педиатрического применения, содержащий раствор, или дисперсию, или суспензию соединения формулы I и подходящий сироп.

В другом варианте осуществления данное изобретение рассматривает фармацевтический препарат для введения животным, в том числе животным-компаньонам (собакам и кошкам) и домашнему скоту, содержащий терапевтически эффективное количество соединения формулы I и ветеринарно приемлемый носитель.

В другом варианте осуществления данное изобретение рассматривает способ профилактики или лечения заболевания или нарушения, на которое воздействуют активацией потенциально-открываемых калиевых каналов, содержащий введение животному, которое поражено или имеет потенциал поражения таким нарушением, одного или нескольких из следующих компонентов: i) фармацевтически эффективного количества соединения формулы I; ii) его фармацевтически приемлемой соли; iii) его фармацевтически приемлемого сложного эфира и iv) его фармацевтически приемлемого сольвата.

Данное изобретение включает в себя все таутомеры, соли и стереоизомерные формы соединений формулы I. Данное изобретение включает в себя также все соединения данного изобретения, у которых один или несколько атомов заменены их радиоактивными изотопами.

В более конкретном подродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение формулы IA

В другом более конкретном подродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение формулы IB

Еще в одном более конкретном подродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение формулы IA, в которой W и Z, оба, представляют собой N.

В другом еще более конкретном подродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение формулы IA, в которой W представляет собой N и Z представляет собой СН.

В другом еще более конкретном подродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение формулы IA, в которой W представляет собой СН и Z представляет собой N.

В другом более конкретном подродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение формулы IA, в которой R' представляет собой Н, галоген, CF3 или метил.

В другом более конкретном подродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение формулы IA, в которой W и Z, оба, представляют собой N и R' представляет собой Н, F или метил.

В другом более конкретном подродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение формулы IB, в которой W и Z, оба, представляют собой N.

В другом более конкретном подродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение формулы IB, в которой W представляет собой N и Z представляет собой СН.

В другом более конкретном подродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение формулы IB, в которой W представляет собой СН и Z представляет собой N.

В другом более конкретном подродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение формулы IB, в которой R' представляет собой Н, галоген, CF3 или метил.

В другом более конкретном подродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение формулы IB, в которой W и Z, оба, представляют собой N и R' представляет собой Н, F или метил.

В более конкретном подродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IA, в которой R5 представляет собой C1-C6алкил, (CHR6)wC3-C6циклоалкил, (CHR6)wCH2C3-C6циклоалкил или СН2(CHR6)wC3-C6циклоалкил.

В более конкретном подродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IB, в которой R5 представляет собой C16алкил, (CHR6)wC3-C6циклоалкил, (CHR6)wCH2C3-C6циклоалкил или СН2(CHR6)wC3-C6циклоалкил.

В еще более конкретном подродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IA, в которой R5 представляет собой C1-C6алкил, (CHR6)wC3-C6циклоалкил, (CHR6)wCH2C3-C6циклоалкил или СН2(CHR6)wC3-C6циклоалкил и R1 представляет собой Н, CF3 или галоген.

В еще более конкретном подродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IA, в которой R5 представляет собой C16алкил, замещенный метокси, метилтио или галогеном; R' представляет собой метил или Н и R1 представляет собой Н, CF3 или галоген.

В другом подродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы I, в которой R5 представляет собой CR6=СН-С36циклоалкил, СН=CR6-C36циклоалкил, (CHR6)wC56циклоалкенил, CH2(CHR6)wC56циклоалкенил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил; R' представляет собой метил или Н и R1 представляет собой Н, CF3 или галоген.

В другом более конкретном подродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IA, в которой R' представляет собой метил или Н; R1 представляет собой Н, CF3 или галоген; R3 и R4 представляют собой метил, аминометил или хлор и R5 представляет собой Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 или (CHR6)wCH2Ar1.

В другом более конкретном подродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IA, в которой R' представляет собой метил или Н; R1 представляет собой Н, CF3 или галоген; R3 и R4 представляют собой метил и R5 представляет собой C16алкил, (CHR6)wC36циклоалкил, (CHR6)CH2C3-C6циклоалкил или СН2(CHR6)C3-C6циклоалкил.

В другом более конкретном подродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение либо формулы IA, либо формулы IB, в которой R2 представляет собой Н или F; R' представляет собой Н или галоген; R3 и R4 представляют собой метил и R5 представляет собой C16алкил, (CHR6)wC3-C6циклоалкил, (CHR6)wCH2C3-C6циклоалкил или СН2(CHR6)wC3-C6циклоалкил.

В другом более конкретном подродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IA или формулы IB, в которой R5 представляет собой CHZCHZ-циклопентил или одну из указанных ниже групп:

В другом более конкретном подродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IA или IB, в которой R1 представляет собой галоген или галогенметил; R2 представляет собой Н или галоген и R5 представляет собой одну из указанных выше групп.

В другом более определенном подродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IA или IB, в которой R1 представляет собой фенил, пиридил, пирролил, (CH2)mимидазолил, (CH2)mпиразил, (CH2)mоксазолил, (CH2)mизоксазолил, (CH2)mтиазолил, (CH2)mизотиазолил, (CH2)mфенил, (CH2)mпирролил, (CH2)mпиридил или (CH2)mпиримидил и R5 представляет собой C56алкил или СН236циклоалкил.

Примеры, приведенные ниже, предоставлены для того, чтобы показать - но никоим образом не ограничить - различные возможные варианты осуществления данного изобретения.

Осуществление изобретения

При разработке соединений с терапевтическими свойствами, превосходящими терапевтические свойства ретигабина

авторы настоящего изобретения обнаружили, что пара-N-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиланилиды и карбаматы формулы I

обладают неожиданной и необычной активностью по отношению к калиевым каналам, доказываемой их высокими активностями, измеряемыми в описанном ниже анализе оттока рубидия.

Применяемый в контексте термин "модулятор калиевых каналов" относится к соединению, способному вызывать увеличение потоков калиевых каналов. Он относится также к соединению, способному повышать вероятность открытия канала KCNQ 2/3. Для предварительного испытания соединений на их способность модулировать калиевые каналы авторы изобретения применяли описанный ниже тест на отток ионов рубидия.

Рассматриваемые данным изобретением соединения формулы I разработаны для перорального или внутривенного введения дозы до приблизительно 1200 мг в день. Так, в данном изобретении рассматриваются растворы и суспензии соединений формулы I, приготовленных для внутривенного введения. Аналогично этому, среди многих других примеров рассматриваются также растворы и суспензии, содержащие помимо соединений формулы I сироп, такой как сорбита или пропиленгликоля, подходящие для перорального введения больному ребенку. Кроме того, рассматриваются также как таблетки, принимаемые с пережевыванием, так и таблетки, принимаемые без пережевывания, содержащие соединения формулы I вместе с фармацевтически приемлемыми таблетирующими агентами и другими фармацевтически приемлемыми носителями и эксципиентами. Применяемый в контексте термин фармацевтически приемлемый носитель содержит такие эксципиенты, связывающие вещества, смазывающие вещества, таблетирующие агенты и дезинтегрирующие агенты, которые обычно применяют в области изготовления фармацевтических препаратов. Примеры таких агентов включают в себя - но не ограничиваются перечисленным - микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, крахмал и дикальцийфосфат и провидон. Кроме того, рассматриваются дезинтегрирующие агенты, такие как натриевая соль гликолята крахмала, смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и SiO2, и средства повышения растворимости, такие как циклодекстрины, среди многих других примеров для каждой группы. Такие вещества и способы их применения хорошо известны в фармацевтической области. Дополнительные примеры предоставлены в Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, London, Pharmaceutical Press, 2000.

В изобретении рассматриваются также фармацевтические препараты, включающие в себя вакцинные препараты для введения животным, в том числе животным-компаньонам (собакам и кошкам) и домашнему скоту, такому как коровы, свиньи, овцы и лошади, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I и ветеринарно приемлемый носитель. Однако любое животное, которое восприимчиво к судорожным приступам, включено в объем данного изобретения. Типичным способом введения может быть внутримышечное, пероральное введение или подкожная инъекция от приблизительно 0,05 мл до 25 мл вакцинного препарата. Однако, как указано выше, соединения формулы I разработаны для введения дозы до приблизительно 1200 мг в день. Вакцинацию можно выполнить одной инокуляцией или посредством нескольких инокуляций. Рассматриваемые вакцинные композиции, применяемые в способах настоящего изобретения, могут включать в себя один или несколько ветеринарно приемлемых носителей. "Ветеринарно приемлемый носитель" включает в себя любой и все растворители, дисперсные среды, оболочки, адъюванты, стабилизирующие агенты, разбавители, эксципиенты, консерванты, изотонические агенты. Разбавители могут включать в себя воду, солевой раствор, декстрозу, этанол, глицерин и тому подобное. Изотонические агенты могут включать в себя, например, хлорид натрия, декстрозу, маннит, сорбит и лактозу. Адъюванты, рассматриваемые настоящим изобретением, включают в себя сапонин, холестерин, гель гидроксида алюминия, полный и неполный адъюванты Фрейнда. В настоящем изобретении рассматриваются также вакцинные препараты, содержащие от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 2000 мг адъюванта на дозу вакцинной композиции.

Общие схемы

Часть I. Получение соединений формулы V показано на схеме 1.

Часть II. Получение соединений формулы VII показано на схеме 2.

DMF - ДМФА

Часть III. Получение соединений формулы IX показано на схеме 3.

base - основание

Часть IV. Получение соединений формулы Х показано на схеме 4 Схема 4:

Lawesson's reagent - реагент Лоуссона

Часть V. Получение соединений формулы XI показано на схеме 5.

Lawesson's reagent - реагент Лоуссона

Часть VI. Получение соединений формулы XIII показано на схеме 6.

Получение конкретных соединений

Синтез N-[2,6-диметил-4-(2-трифторметил-7,8-дигидро-5Н-[1,6]нафтиридин-6-ил)фенил]-3,3-диметилбутирамида (11)

1-Бензил-4-пирролидин-1-ил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (3)

Раствор, содержащий N-бензилпиперидон 1 (5 г, 26,4 ммоль) и пирролидин 2 (2,82 г, 39,6 ммоль) в толуоле (60 мл), нагревали для кипячения с обратным холодильником с азеотропным удалением воды. Реакционную смесь затем охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшееся масло растворяли в эфире, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Сырой енамин 3 применяли в следующей стадии.

6-Бензил-2-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридин (5)

К раствору сырого енамина 3 (500 мг, 2,1 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли соединение 4 (0,3 мл, 2,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Затем добавляли ацетат аммония (20 мг) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 час. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, подкисляли 10% HCl, экстрагировали дихлорметаном и концентрировали. Очистка препаративной тонкослойной хроматографией (5% раствор DCM/MeOH) давала соединение 5.

2-Трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридин (7)

К раствору 5 (500 мг, 1,7 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли соединение 6, 3-хлорпропионилхлорид (0,22 мл, 2,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 18 час. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Образовавшийся остаток растворяли в метаноле (16 мл) и перемешивали при 40°С в течение 3 час. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали.

N-(4-Бром-2,6-диметилфенил)-3,3-диметилбутирамид (8)

3,3-Диметилбутаноилхлорид (3,37 г, 3,5 мл, 25 ммоль) и триэтиламин (2,53 г, 3,5 мл, 25 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-2-хлор-6-(трифторметил)анилина (5,0 г, 25 ммоль) в ацетонитриле (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К смеси добавляли воду и образованный осадок собирали, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде порошка (7,46 г, выход 100%).

N-[2,6-Диметил-4-(2-трифторметил-7,8-дигидро-5Н-[1,6]нафтиридин-6-ил)фенил]-3,3-диметилбутирамид (11)

Бис(дибензилиденацетон)палладий (15 мг, 0,026 ммоль) и (2'-дициклогексилфосфанилбифенил-2-ил)диметиламин (40 мг, 0,1 ммоль) добавляли к сухому толуолу (5 мл, продут аргоном в течение 30 мин) и смесь перемешивали в течение дополнительных 30 минут при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем добавляли трет-бутоксид калия (188 г, 71 ммоль), соединение 7 (191 мг, 0,8 ммоль) и соединение 8 (200 мг, 0,67 ммоль); реакционную смесь перемешивали при 80°С на протяжении ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подушку силикагеля и очищали препаративной ТСХ (5% раствор DCM/MeOH), получая при этом соединение 11.

N-(2,6-диметил-4-(3-(трифторметил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)фенил)-3,3-диметилбутанамид

Бис(дибензилидинацетон)палладий (4 мг, 0.069 ммоль) и (2'-дициклогексилфосфанилбифенил-2-ил)диметиламин (7 мг, 0.015 ммоль) добавляли к сухому толуолу (1 мл, продут аргоном) и перемешивали в течение 15 минут в атмосфере аргона. Затем добавляли трет-бутоксид калия (36 мг, 0,32 ммоль), N-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,3-диметилбутанамид (52 мг, 0,17 ммоль) и 3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин (WO/04069162) (40 мг, 0,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С на протяжении ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали биотагом (75% смесь этилацетат:гексаны), получая при этом требуемое соединение в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 1,05 (с, 9Н), 2,11 (с, 6Н), 2,17 (с, 2Н), 3,08 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,64 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 6,76 (с, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,90 (с 1Н).

Синтез других замещенных тетрагидро-1,6-нафтиридинов

Замещения в положениях 2 и 3 тетрагидро-1,6-нафтиридинов можно выполнить конденсацией 1-бензил-4-пиперидинона с соответствующими 3-аминоенонами с последующим дебензилированием (схема II).

Алкилирование в 5- или 8-положении тетрагидро-1,6-нафтиридинов можно выполнить химической модификацией производных пиридина (см. схему III).

Биологические результаты

Соединения формулы данного изобретения оценивали в качестве модуляторов калиевых каналов измерением высвобождения иона рубидия следующим анализом.

Способы: клетки PC-12 выращивали при 37°С и 5% CO2 в среде DMEM/F12, дополненной 10% лошадиной сыворотки, 5% фетальной телячьей сыворотки, 2 мМ глутамина, 100 Ед./мл пенициллина, 100 Ед./мл стрептомицина. Их засевали в покрытых D-лизином 96-луночных микропланшетах для клеточных культур при плотности 40000 клеток на лунку и дифференцировали 100 нг/мл NGF-7 в течение 2-5 дней. Для анализа среду аспирировали и клетки промывали один раз 0,2 мл буфера для промывания (25 нМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ MgCl2, 0,8 мМ NaH2PO4, 2 мМ CaCl2). Клетки затем нагружали 0,2 мл буфера для нагрузки Rb+ (буфер для промывания плюс 5,4 мМ RbCl2, 5 мМ глюкоза) и инкубировали при 37°С в течение 2 час. Прикрепленные клетки быстро промывали три раза буфером (такой же буфер, как для нагрузки Rb+, но содержащий 5,4 мМ KCl вместо RbCl) для удаления внеклеточного Rb+. Сразу после промывания к клеткам добавляли 0,2 мл буфера деполяризации (буфер для промывания плюс 15 мМ KCl) без добавления к клеткам соединений или с добавлением соединений для активации оттока каналов калиевых ионов. После инкубации в течение 10 мин при комнатной температуре супернатант осторожно удаляли и собирали. Клетки лизировали добавлением 0,2 мл буфера для лизиса (буфер для деполяризации плюс 0,1% тритона X-100) и также собирали лизаты клеток. Если собранные образцы сразу не анализировали на содержание Rb+ атомной абсорбционной спектроскопией (см. ниже), их хранили при 4°С без каких-либо отрицательных влияний на последующий анализ Rb+.

Концентрацию Rb+ в супернатантах (Rb+sup) и лизатах клеток (Rb+Lys) количественно определяли с применением плазменного атомного абсорбционного спектрометра ICR8000 (Aurora Biomed. Inc., Vancouver, B.C.) в условиях, указанных изготовителем. Образцы по 0,05 мл из титрационных микропланшетов автоматически обрабатывали разведением равным объемом буфера для анализа образца Rb+ и впрыскивали в пламя воздух-ацетилен. Количество Rb+ в образце измеряли поглощением при 780 нм с применением полой электронно-лучевой лампы в качестве источника света и детектора РМТ. Калибровочную кривую, включающую в себя диапазон 0-5 мг/л Rb в буфере анализа образца, строили для каждого набора планшетов. Процент оттока Rb+ (F) определяли уравнением

F=[Rb+sup/(Rb+sup+Rb+Lys)]×100%.

Влияние (Е) соединения определяли уравнением: Е=[(Fc-Fb)/(Fs-Fb)]×100%, где Fc представляет собой отток в присутствии соединения в буфере деполяризации, Fb представляет собой отток в базальном буфере, Fs представляет собой отток в буфере деполяризации и F представляет собой отток в присутствии соединения в буфере деполяризации. Строили график зависимости действия (Е) соединения от его концентрации для вычисления величины ЕС50, концентрации соединения для 50% максимального оттока Rb+. Результаты показаны ниже. Пояснение условных обозначений:

А: ЕС50 = 1 нМ - 50 нМ; В: EC50 = 50 нМ - 100 нМ; С: E50 = 100 нМ - 500 нМ.

Активность примерного соединения
СОЕДИНЕНИЕ АКТИВНОСТЬ
А

ретигабин
С

1. Соединение формулы I

где W и Z представляют собой СН; Y представляет собой СН2;
где R1 и R2 независимо представляют собой H, галоген, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, или C16алкил;
R' представляет собой H;
R3 и R4 независимо представляют собой H, или C13алкил, все указанные C13алкильные группы и указанные C16алкильные группы необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из ОН, галогена, C13алкила, ОС13алкила или трифторметила;
q=1 или 0;
R5 представляет собой C16алкил;
и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, которое является соединением формулы IA

3. Соединение по п.1, где R3 и R4 независимо представляют собой метил.

4. Соединение по п.1, где R3 и R4, оба, представляют собой метил и R5 представляет собой неопентил.

5. Соединение по п.4, где R1 представляет собой F или CF3 и R2 представляет собой Н или F.

6. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:


и

7. Композиция, обладающая модулирующей активностью в отношении калиевых каналов, которая содержит фармацевтически приемлемый носитель и, по меньшей мере, один из следующих компонентов: i) фармацевтически эффективное количество соединения формулы I; и ii) фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I.

8. Композиция по п.7, в которой фармацевтически приемлемым носителем является микрокристаллическая целлюлоза.

9. Способ профилактики или лечения заболевания или нарушения, на которое воздействуют активацией потенциально-открываемых калиевых каналов, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

10. Способ по п.9, где заболеванием или нарушением является судорожный приступ.

11. Способ по п.10, где соединением формулы I является соединение формулы IA.

12. Способ по п.9, где соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из:


и

13. Способ по любому из пп.10-12, где терапевтически эффективное количество составляет от приблизительно 300 мг до приблизительно 2000 мг в день.

14. Способ повышения вероятности открытия каналов KCNQ2/3 у млекопитающего, содержащий введение вызывающего повышение активности каналов KCNQ2/3 у млекопитающего количества соединения формулы I или его соли.

15. Способ по п.14, где соединением формулы I является соединение формулы IA.

16. Способ увеличения нейронных М-потоков у млекопитающего, содержащий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы IA или его соли.

17. Таблетка для перорального дозированного введения, обладающая модулирующей активностью в отношении калиевых каналов, которая содержит фармацевтически приемлемый носитель и от приблизительно 100 до приблизительно 700 мг соединения формулы IA или его соли.

18. Таблетка по п.17, дополнительно содержащая смазывающее вещество.

19. Таблетка по п.17, дополнительно содержащая дезинтегрирующий агент.

20. Таблетка по п.17, где таблеткой является таблетка, принимаемая с прожевыванием.

21. Фармацевтический сироп для педиатрического применения, обладающий модулирующей активностью в отношении калиевых каналов, который содержит на дозу от приблизительно 100 до приблизительно 700 мг соединения формулы IA или его соли.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новой кристаллической модификации пара-метоксианилида 6-гидрокси-4-оксо-2,4-дигидро-1Н-пирроло-[3,2,1-ij]хинолин-5-карбоновой кислоты формулы: полученной кристаллизацией из этилацетата, где значения межплоскостных расстояний (d) и относительных интенсивностей отражений (Iотн.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где А представляет собой СА1; Е представляет собой CE1; W представляет собой (СН2) n; Y представляет собой (СН2)p; n и p независимо равны 0 или 1; R1 представляет собой фенил, замещенный фенилом {который, возможно, замещен галогеном, гидрокси, СН(O), CO2H, С1-4алкилом, С 1-4алкил-(N(C1-4алкил)2), C1-4 алкил(NH2), С1-4алкил(NH(С1-4 алкил)), С1-4гидроксиалкилом, CF3, C 1-4алкилтио, С1-4алкил(гетероциклил) или С 1-4алкилNHC(O)O(С1-4алкил)} или гетероциклилом; и гетероциклил, возможно, замещен C1-6алкилом; R 2 представляет собой NHC(O)R3; и R3 представляет собой С1-4алкил {замещенный NR7 R8 или гетероциклилом}, С3-7циклоалкил (возможно, замещенный группой NR43R44) или гетероарил; где R7, R8, R43 и R44 являются такими, как определено в п.1; при этом гетероарил, возможно, замещен галогеном, С1-4 алкилом, СF3, С1-4алкокси, ОСF3 , гетероциклилом или группой амино(С1-4алкил); R 7 и R8 независимо представляют собой C1-6 алкил; А1, Е1 и G1 независимо представляют собой водород или галоген; если не указано иное, гетероциклил, возможно, замещен C1-6алкилом; R 25 представляет собой С1-6алкил; R50 представляет собой водород или C1-6алкил (возможно, замещенный группой NR51R52); R30 , R36, R40, R42 или R44 независимо представляют собой водород, С1-6алкил (возможно, замещенный гидрокси, C1-6алкокси, С 1-6алкилтио, С3-7циклоалкилом (который, возможно, замещен гидрокси) или NR45R46), С3-7 циклоалкил (возможно, замещенный группой гидрокси(С1-6 алкил)) или гетероциклил (возможно, замещенный С1-6 алкилом); R29, R35, R39, R 41, R43, R45, R46 и R 51 независимо представляют собой водород или С1-6 алкил; где гетероциклил представляет собой неароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот и кислород; и где арил представляет собой фенил или нафтил; и где гетероарил представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, возможно конденсированное с одним другим кольцом (которое может быть карбоциклическим и ароматическим или неароматическим), содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к люминесцентным в видимой области спектра комплексным соединениям лантаноидов с органическими лигандами, применяемым в электролюминесцентных устройствах, средствах защиты ценных бумаг и документов от фальсификации и др.

Изобретение относится к новым производным имидазо[4,5-b]пиразина общей формулы или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой или арил, незамещенный или замещенный одной из групп: галоген, гидроксил, С1-6 алкил, С1-6алкоксил, NH2, NHC1-6 алкил, NH(C1-6алкил)2, NHC1-6 алкилС1-6алкокси, С1-6алкилгидрокси, -C(O)NH 2, -С(O)ОС1-6алкил, -С(O)NHC1-6алкил, циано, карбокси, гетероарил и гетероциклоалкил; или гетероарил, незамещенный или замещенный одной из групп: C1-6алкокси, гидрокси, -С1-6алкил, NH2 и NHC1-6 алкил; гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одной группой =O; и R2 представляет собой Н; незамещенный С 3-4алкил; С1-4алкил, замещенный С5-6 циклоалкилом, незамещенным или замещенным одной группой, выбранной из амино, гидроксила, C1-6алкокси, или гетероциклоалкилом, незамещенным или замещенным 1-2 группами, выбранными из =O, С 1-6алкила; или С5-6циклоалкил, замещенный одной группой, выбранной из гидроксила, С1-6алкоксила, С 1-6алкилС1-6алкокси, С1-6алкилгидрокси, CONH2; или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил; где арил представляет собой ароматическую структуру, состоящую из 6-10 атомов углерода, включающую одно кольцо или два конденсированных кольца; где гетероарил представляет собой 5-10-членную арильную кольцевую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы; где гетероциклоалкил представляет собой 5-9-членный неароматический циклоалкил, в котором 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; при условии, что соединение не представляет собой 1,3-дигидро-5-фенил-2Н-имидазо[4,5-b]пиразин-2-он.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и (II), обладающих свойством ингибитора протеинкиназ, их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам, а также к их применению и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к замещенным N-фенил-пирролидинилметилпирролидинамидам формулы (I): где R, R1, R2 и R3 являются одинаковыми или различными и, независимо друг от друга, означают Н, (С1-С4)алкил, CF3; R4 означает фенил, циклогексил, пиридинил, фуранил, изоксазолил, хинолинил, нафтиридинил, индолил, бензоимидазолил, бензофуранил, хроманил, 4-оксо-4Н-хроменил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[1,3]диоксолил и 2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[е]][1,4]диазепинил; где указанный R4 необязательно один или более раз замещен заместителем, выбираемым из галогена, гидрокси, (C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси, CF3, гидроксиметила, 2-гидроксиэтиламино, метоксиэтиламида, бензилоксиметила, пиперидинила, N-ацетилпиперидинила, пирролила, имидазолила, 5-оксо-4,5-дигидропиразолила или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомеру, диастереомеру.

Изобретение относится к фенилпиразольному производному, представленному формулой (1), или к его фармацевтически приемлемой соли: {где R1 и R2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой C1-С6 алкил, или R1 и R2 соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном или C1-С6 алкилом), n представляет собой целое число от 0 до 2, Т представляет собой атом водорода, галоген или C1-С6алкил, и R имеет любую одну из формул (I)-(V), (VII) или (VIII): (где Z1 и Z2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой -СН2-, -О- или -NR11-, p представляет собой целое число от 0 до 3, q представляет собой целое число от 0 до 1, p и s, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2), R3 представляет собой галоген, C1-С6алкил, или гидрокси, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, С1-С6 алкил (где указанный C1 -С6 алкил может быть замещен гидрокси, гидрокси-С 1-С6 алкокси, C2-C7алкоксикарбонилом или карбокси), или формулу -(CH2)m-Ar 1 (где Аr1 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен галогеном или C1-С6алкилом), и m представляет собой целое число от 0 до 1), R6 представляет собой оксо, R7 представляет собой атом водорода или С1-С6алкил, R8 представляет собой C1-С6алкил (где указанный C1-С6алкил может быть замещен галогеном), C1-С6алкокси (где указанный C1 -С6алкокси замещен галогеном), или формулу -(CH 2)1-Аr2 (где Аr2 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен С1-С 6алкокси, гидрокси или циано) или пиридинил, и l представляет собой целое число от 0 до 1), G представляет собой -СО- или -SO 2-, R9 представляет собой С1-С 6алкил, C1-С6алкокси, фенил (где указанный фенил может быть замещен галогеном) или пиридинил, и R11 представляет собой С1-С6 алкил)}.

Изобретение относится к новым галогенизированным пиразоло[1,5-а]-пиримидинам общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим аффинностью в отношении 1-, 2 субъединиц рецептора ГАМКА.

Изобретение относится к области медицины и медицинской технике. .

Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей противосудорожной активностью, на основе фенобарбитала и нестероидного противовоспалительного средства (фенамата), взятых в молярном соотношении 23:5.
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано при лечении спастичности мышц у пациентов со спинномозговой травмой. .

Изобретение относится к аморфной форме N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]-пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамида, способам ее получения, фармацевтическим композициям для ингибирования GABA-рецепторов, включающим указанную форму, а также к ее применению в качестве лекарственного средства для лечения и/или предупреждения тревоги, эпилепсии, нарушений сна и бессонницы, для индукции седативно-гипнотического эффекта, для анестезии и расслабления мускулатуры и для модулирования времени, необходимого для индукции сна и его продолжительности.
Наверх