Способ получения производных 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1н-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она

Изобретение относится к способу получения производных 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она общей формулы I:

Индекс R1 R2 R3 Ia ОМе ОМе Н ОМе ОМе Me ОМе ОМе Et ОМе ОМе Bn OCH2CH2O Me Ie ОМе ОМе Ph ОМе ОМе n-МеС6Н4 ОМе ОМе n-BrC6H4 Cl Н Ph

термостатированием смеси легкодоступных 2-(N-тозиламино)бензгидрола формулы:

где значения R1-R3 приведены выше, и N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида в уксусной кислоте в присутствии каталитических количеств соляной кислоты при температуре 40°С в течение 48 часов. Способ позволяет снизить осмоление реакционной смеси и повысить выходы целевых продуктов. 2 табл., 10 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она, представляющих интерес в синтезе препаратов фармацевтического назначения.

Изобретение относится к разработке способа получения производных 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она общей формулы I,

I а-и
Индекс R1 R2 R3
Ia ОМе ОМе Н
ОМе ОМе Me
ОМе ОМе Et
ОМе ОМе Bn
ОСН2СН2О Me
Ie ОМе ОМе Ph
ОМе ОМе n-МеС6Н4
ОМе ОМе n-BrC6H4
Cl Н Ph

которые могут быть использованы в синтезе аналогов гиполипидемического препарата флувастатина [W.Wang, Т.Ikemoto, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 3875-3 878], алкалоида фулигокандина Б, обладающего противораковой активностью [В.Pettersson, V.Hasimbegovic, J.Bergman, Tetrahedron Lett., 2010, 51, 238-239].

В литературе описаны различные подходы к синтезу 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-онов, однако все методы основаны на использовании субстратов, уже содержащих индольный каркас. Среди них можно выделить альдольную конденсацию 2-формил-1H-индола с кетонами [М.Pailer, E.Schaffer, I.Schlaeger, Monatsh. Chem., 1979, 110, 589-592] и реакцию Виттига между 2-формил-1H-индолами и илидами фосфора в кипящем толуоле [М.Eitel, U.Pindur, Synthesis, 1989, 364-367]. Кроме того, 4-(индол-2-ил)бут-3-ен-2-оны получали алкенилированием 3-арил-1Н-индолов метил-3-метоксиакрилатом в присутствии POCl3 [W.Wang, Т.Ikemoto, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 3875-3878] и катализируемым палладием кросс-сочетанием электрофильных алкенов с (2-индолил)силанами [R.С.Larock, E.К.Yum, M.D.Refvik, J.Org. Chem., 1998, 63, 7652-7662]. Недостатками перечисленных методов являются низкие выходы, необходимость использования труднодоступных исходных субстратов, применение дорогостоящих катализаторов.

В основе заявляемого технического решения лежит описанный ранее способ получения 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-онов взаимодействием 2-(N-тозиламино)бензгидролов с N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида при кипячении в уксусной кислоте в присутствии Н3РО4 [патент РФ №2294325. Способ получения 4-[1-(толил-4-сульфонил)-1Н-индолил-2]-бут-3-ен-2-онов // Смирнов С.С., Бутин А.В. МПК C07D 209/12, опубл. 27.02.07 г.]. Недостатком данного способа является низкий выход целевых продуктов.

Задачей создания изобретения является оптимизация условий проведения процесса получения производных 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она I [патент РФ №2294325. Способ получения 4-[1-(толил-4-сульфонил)-1Н-индолил-2]-бут-3-ен-2-онов // Смирнов С.С., Бутин А.В.].

Техническим результатом является повышение выходов целевых индолов за счет изменения условий проведения реакции.

Технический результат достигается тем, что в способе получения производных 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она I смесь легко доступных 2-(N-тозиламино)бензгидролов II [A.V.Butin, S.K.Smirnov, T.A.Stroganova, W.Bender, G.D.Krapivin, Tetrahedron 2007, 63, 474-491] и N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида III термостатируют в уксусной кислоте в присутствии каталитических количеств соляной кислоты при температуре 40°С в течение 48 часов, что позволяет избежать осмоления реакционной смеси и повысить выходы целевых индолов до 67%.

Индекс R1 R2 R3
Ia ОМе ОМе Н
ОМе ОМе Me
OMe OMe Et
OMe OMe Bn
OCH2CH2O Me
Ie OMe OMe Ph
OMe OMe n-МеС6Н4
OMe OMe n-BrC6H4
Cl H Ph

Полученный технический результат позволяет повысить выходы целевых 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-онов Ia-и на 15-20% по сравнению с описанным способом [патент РФ №2294325. Способ получения 4-[1-(толил-4-сульфонил)-1Н-индолил-2]-бут-3-ен-2-онов // Смирнов С.С., Бутин А.В.] за счет изменения условий проведения реакции, а именно - температуры реакции и кислотного катализатора.

Температуры плавления, данные элементного анализа и спектральные характеристики 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-онов Iб-и приведены в таблице 1.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Примеры осуществления предлагаемого способа получения 4-{5,6-диметокси-3-фенил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она Ie.

Пример 1.

Смесь 0.50 г (1.1 ммоль) 4,5-диметокси-2-(N-тозиламино)бензгидрола (IIe), 0.33 г (1.3 ммоль) N-(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида, 1 мл CF3COOH и 25 мл дихлорметана термостатируют при температуре 25°С в течение 4 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, нейтрализуют NaHCO3, экстрагируют CH2Cl2 (3×50 мл), объединенные органические фракции сушат Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан (1:6). Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 31% (0.15 г).

Тпл=172-173°С.

Найдено для C2H25NO5S, %: С, 69.17; Н 5.19; N 3.07.

Вычислено: С, 68.91; Н 5.30; N 2.95.

Спектр 1Н ЯМР (DMSO-d6), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц): 2.29 (с, 3Н, Me), 2.36 (с, 3Н, Me), 3.77 (с, 3Н, ОМе), 4.05 (с, 3Н, ОМе), 6.01 (д, J=16.5 Гц, 1Н,=СН), 6.62 (с, 1Н, HAr), 7.17 (м, 2Н, HAr), 7.19-7.26 (м, 2Н, HAr), 7.40-7.47 (м, 3Н, HAr), 7.55 (м, 2Н, HAr), 7.86 (с, 1Н, HAr), 8.09 (д, J=16.5 Гц, 1Н,=СН).

Пример 2.

Смесь 0.50 г (1.1 ммоль) 4,5-диметокси-2-(N-тозиламино)бензгидрола (IIe), 0.33 г (1.3 ммоль) N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида, 1 мл CF3COOH и 25 мл дихлорметана кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, нейтрализуют NaHCO3, экстрагируют CH2Cl2 (3×50 мл), объединенные органические фракции сушат Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан (1:6). Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 22% (0.10 г).

Пример 3.

Смесь 0.50 г (1.1 ммоль) 4,5-диметокси-2-(N-тозиламино)бензгидрола (IIe), 0.33 г (1.3 ммоль) N-(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида, 1 мл CF3COOH и 25 мл бензола термостатируют при 40°С в течение 48 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, нейтрализуют NaHCO3, экстрагируют бензолом (3×50 мл), объединенные органические фракции сушат Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен:гексан (1:6). Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 42% (0.20 г).

Пример 4.

Смесь 0.50 г (1.1 ммоль) 4,5-диметокси-2-(N-тозиламино)бензгидрола (IIe), 0.33 г (1.3 ммоль) N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида, 1 мл CF3COOH и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, нейтрализуют NaHCO3, экстрагируют бензолом (3×50 мл), объединенные органические фракции сушат Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан (1:6). Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 41% (0.19 г).

Пример 5.

Смесь 0.50 г (1.1 ммоль) 4,5-диметокси-2-(N-тозиламино)бензгидрола (IIe), 0.33 г (1.3 ммоль) N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида, 1 мл насыщенного раствора 4-толуолсульфокислоты в бензоле и 15 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 15 минут (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, нейтрализуют NaHCO3, экстрагируют бензолом (3×50 мл), объединенные органические фракции сушат Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан (1:6). Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 36% (0.17 г).

Пример 6.

Смесь 0.50 г (1.1 ммоль) 4,5-диметокси-2-(N-тозиламино)бензгидрола (IIe), 0.33 г (1.3 ммоль)N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида, 0.5 г Amberlyst 15 и 15 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 15 минут (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, экстрагируют бензолом (3×50 мл), объединенные органические фракции сушат Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан (1:6). Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 47% (0.22 г).

Пример 7.

Смесь 0.50 г (1.1 ммоль) 4,5-диметокси-2-(N-тозиламино)бензгидрола (IIe), 0.33 г (1.3 ммоль) N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида, 2.5 мл HCl и 15 мл уксусной кислоты термостатируют при температуре 40°С в течение 48 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, нейтрализуют NaHCO3, экстрагируют CH2Cl2 (3×50 мл), объединенные органические фракции сушат над Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан (1:6). Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 67% (0.32 г).

Пример 8.

Смесь 0.50 г (1.1 ммоль) 4,5-диметокси-2-(N-тозиламино)бензгидрола (IIe), 0.33 г (1.3 ммоль) N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида, 5 мл HCl и 15 мл уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 15 минут (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, нейтрализуют NaHCO3, экстрагируют CH2Cl2 (3×50 мл), объединенные органические фракции сушат Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан (1:6). Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 44% (0.21 г).

Пример 9.

Смесь 0.50 г (1.1 ммоль) 4,5-диметокси-2-(N-тозиламино)бензгидрола (IIe), 0.33 г (1.3 ммоль) N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида, 2.5 мл H2SO4 и 15 мл уксусной кислоты термостатируют при температуре 40°С в течение 1 часа (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, нейтрализуют NaHCO3, экстрагируют CH2Cl2 (3×50 мл), объединенные органические фракции сушат Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан (1:6). Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 21% (0.10 г).

Пример 10.

Смесь 0.50 г (1.1 ммоль) 4,5-диметокси-2-(N-тозиламино)бензгидрола (IIe), 0.33 г (1.3 ммоль) N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида, 2.5 мл H3PO4 и 15 мл уксусной кислоты термостатируют при температуре 40°С в течение 48 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, нейтрализуют NaHCO3, экстрагируют CH2Cl2 (3×50 мл), объединенные органические фракции сушат Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан (1:6). Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 29% (0.14 г).

В таблице 2 приведены данные о влиянии условий проведения реакции на выход 4-{5,6-диметокси-3-фенил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-ен-2-она (примеры 1-10).

Как видно из таблицы 2, оптимальными условиями получения целевого продукта 4-{5,6-диметокси-3-фенил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-ен-2-она Ie является термостатирование смеси 4,5-диметокси-2-(N-тозиламино)бензгидрола Не, N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метил)бензолсульфамида III, соляной кислоты в уксусной кислоте при температуре 40°С в течение 48 часов. Проведение реакции в других системах растворитель/кислота сопровождается осмолением реакционной среды и, как следствие, снижением выхода целевого продукта. Более длительное термостатирование реакционной смеси при температуре 40°С в системе уксусная кислота/соляная кислота не приводит к увеличению выхода целевых продуктов.

Таблица 2
Влияние реакционных условий на выход 4-{5,6-диметокси-3-фенил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-ен-2-она Ie
Пример Растворитель Кислота Температура, °С Время реакции, ч Выход, %
1 CH2Cl2 CF3COOH 25 4 31
2 CH2Cl2 CF3COOH 40 1 22
3 Бензол CF3COOH 40 48 42
4 Бензол CF3COOH 80 2 41
5 Бензол TsOH 80 0.25 36
6 Бензол Amberlyst 15 80 1 47
7 АсОН HCl 40 48 67
8 АсОН HCl 118 0.25 44
9 АсОН H2SO4 40 1 21
10 АсОН H3PO4 40 48 24

Предлагаемым способом получен ряд производных 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она Ia-и с выходами 49-67%, тогда как выходы целевых продуктов в прототипе [патент РФ №2294325. Способ получения 4-[1-(толил-4-сульфонил)-1Н-индолил-2]-бут-3-ен-2-онов // Смирнов С.С., Бутин А.В.] составляют 27-46%.

Способ получения производных 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она общей формулы I,

Индекс R1 R2 R3
Ia ОМе ОМе Н
ОМе ОМе Me
ОМе ОМе Et
ОМе ОМе Bn
OCH2CH2O Me
Ie ОМе ОМе Ph
ОМе ОМе n-МеС6Н4
ОМе ОМе n-BrC6H4
Cl Н Ph

характеризующийся тем, что смесь 2-(N-тозиламино)бензгидрола формулы:

где значения R1-R3 приведены выше, и N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида в уксусной кислоте в присутствии каталитических количеств соляной кислоты термостатируют при температуре 40°С в течение 48 ч.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексилметила, обладающим ингибирующей активностью в отношении рецепторов серотонина, норадреналина или опиоидов, необязательно в виде цис- или транс- диастереомеров или их смеси в виде оснований или солей с физиологически совместимыми кислотами.

Изобретение относится к способу получения производных 2-арил(гетарил)-1Н-индолов общей формулы I: ИндексR1 R2 Ia Cl IбОСН3 IвH IгH IдН IeCl IжCl характеризующемуся тем, что производные 4-(1Н-индол-3-ил)-бут-3-ен-2-онов II и фенилгидразин солянокислый кипятят в диметилформамиде в течение 2 мин.

Изобретение относится к способу получения новых производных 4-(1Н-индол-3-ил)-бут-3-ен-2-она общей формулы 3: которые могут быть использованы в синтезе новых препаратов фармацевтического и сельскохозяйственного назначения.

Изобретение относится к новым производным индола, а именно к гидрогалогенидам N-[2-(1-алкил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-алкилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида формулы I: где R1 и R2 = алкил C1-С6, Х=Cl, Br, обладающим местноанестезирующей и антиаритмической активностью.

Изобретение относится к новому соединению, представляющего собой N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид, или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к красителю, содержащему закрепляющую группу в своей молекулярной структуре, причем указанная закрепляющая группа обеспечивает ковалентное связывание указанного красителя с поверхностью, и указанная закрепляющая группа представлена формулой 1 , в которой место присоединения указанной закрепляющей группы внутри указанной молекулярной структуры указанного красителя находится при терминальном атоме углерода, помеченном звездочкой в указанной выше формуле

Изобретение относится к способу получения новых производных 2-(2-ацилвинил)индолов, формулы: Индекс R1 R2 R3 R4 R5 Ia (E) H H H Me Ia (Z) H H H Me Iб (Е) H H H t-Bu Iб (Z) H H H t-Bu Iв (E) H NO2 H Me Iв (Z) H NO2 H Me Iг (Е) OMe NO2 H Me Iг (Z) OMe NO2 H Me Iд (E) Br OMe OMe Me Iд (Z) Br OMe OMe Me Iе (Е) H H H Ph p-ClC6H4 Iе (Z) H H H Ph p-ClC6H4 характеризующийся тем, что 2-азидобензилфураны кипятят в высококипящих органических растворителях, например, таких как бромбензол, или хлорбензол, или пара-ксилол, или орто-дихлорбензол, или дифенилоксид, или бутилацетат, или диметилсульфоксид. 2 табл., 9 пр.

Изобретение относится к замещенным производным 4-аминоциклогексана общей формулы I: где: R1 и R2 независимо друг от друга означают C1-3-алкил, Н или R1 и R2 вместе с атомом N образуют кольцо (СH2)3, (СН2)4; R3 означает при необходимости связанный через C1-3-алкильную цепь фенил или тиенил, каждый незамещенный; или незамещенный С1-6-алкил; R4 означает индол, пирроло[2,3-b]пиридин, пирроло[2,3-с]пиридин, пирроло[3,2-с]пиридин, пирроло[3,2-b]пиридин, необязательно моно- или многократно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей F, Cl, Br, CN, СН3, C2H5, NH2, трет-бутил, Si(этил)3, Si(метил)2(трет-бутил), SO2СН3, SO2-фенил, С(O)СН3, NO2, SH, СF3, ОСF3, ОН, ОСН3, ОС2Н5, N(СН3)2; в виде рацемата; энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров или отдельного энантиомера или диастереомера; оснований и/или солей физиологически совместимых кислот или катионов; а также лекарственному средству на основе соединений I для лечения невропатической боли. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 73 пр.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или к его фармакологически приемлемым солям, где R1 представляет собой водород, галоген, нитро, амино, циано, С1-8 алкил, С1-8 алкокси, C1-8 алкил, замещенный галогеном, C1-8 алкокси, замещенный галогеном, C2-8 ацил или С6-10 арил; R2 представляет собой водород, С1-8 алкил, C1-8 алкил, замещенный галогеном, C1-8 алкил, замещенный C1-8 алкокси, С6-10-арил или аралкил, состоящий из С6-10 арила и С1-8 алкилена; каждый из R3, R4, R3 и R6 независимо представляет собой водород или C1-8 алкил; Х представляет собой серу; Y представляет собой кислород, NR8 или связь, где R8 представляет собой водород или С1-8 алкил; р равно 0 или 1; А представляет собой кислород, СН2 или N-OR9, где R9 представляет собой водород, C1-8 алкил или аралкил, состоящий из С6-10 арила и С1-8 алкилена; которые используют в качестве активатора PPAR. 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 26 табл., 31 пр.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1), которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и к ORL1-рецептору, к лекарственному средству, содержащему эти соединения, и к их применению для получения лекарственного средства для лечения боли и других заболеваний. В общей формуле (1) Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 и Y4' означают -Н; R1 и R2 независимо друг от друга означают -СН3; R3 означает R0, где R0 означает C1-8-алкил; арил, выбранный из фенила, который является незамещенным или монозамещенным -F, -Cl, -Br, -I, -CN или -OR0, где R0 означает -C1-3-алкил; незамещенный гетероарил, выбранный из 5-членного гетероарила с одним атомом S в качестве гетероатома; R4 означает R0, где R0 означает арил, выбранный из фенила, который является незамещенным или монозамещенным -F, -Cl, -Br, -I, -CN или -OR0, где R0 означает -C1-3-алкил; 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индолила, монозамещенного -S(O)2-фенилом; незамещенного -дигидроизоиндолила или незамещенного -индолила; или R4 означает -OR0 или -SR0, где R0 означает циклоалифатическую группу, выбранную из -С5-6-циклоалкила; арил, выбранный из незамещенного фенила; C1-2-алкиларил, где арил означает фенил, который является незамещенным или монозамещенным -OR0, где R0 означает -C1-3-алкил; и R5 означает -Н или -СН3. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл., 22 пр.

Изобретение относится к способам лечения или ослабления тяжести заболевания у пациента, где заболевание выбирают из муковисцидоза, наследственной эмфиземы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), болезни «сухой глаз». Способы включают введение пациенту эффективного количества N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамида или фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 15 табл.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1), которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и ORL1-рецептору, к лекарственным средствам, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений для получения лекарственных средств, пригодных для лечения боли, страха, стресса и других заболеваний или состояний. В общей формуле (1) Y1, Y1′, Y2, Y2′, Y3, Y3′, Y4 и Y4′ означают -H; R1 и R2 независимо друг от друга означают -H или -CH3; при условии что R1 и R2 оба одновременно не означают -H; Q означает: -C6-16-арил, незамещенный или моно- или многократно замещенный -F, -Cl, -Br или -I; или -гетероарил; R3 означает: -C1-8-алкил, незамещенный или моно- или многократно замещенный -OR0, где R0 означает незамещенный -C1-3-алкил; незамещенный -C3-6-циклоалкил-C1-4-алкил; незамещенный -C1-4-алкил-C3-6-циклоалкил; -C6-16-арил, незамещенный или моно- или многократно замещенный -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R0 или -OR0, где R0 означает незамещенный -C1-8-алкил; или -гетероарил; n означает 0; X означает -NRA-; RA означает -H или -R0; где R0 означает незамещенный -C1-4-алкил; и RB означает -C(=O)R0; где R0 означает незамещенный -C2-8-алкенил-C6-16-арил или незамещенный -C1-8-алкил-(C6-16-арил)1-2. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 14 табл., 164 пр.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1), которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и ORL1-рецептору. Изобретение также относится к применению этих соединений для получения лекарственных средств, которые могут быть использованы при лечении страха, стресса и связанных со стрессом синдромов, депрессий, эпилепсии, болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, общих познавательных дисфункций, нарушений обучения и памяти (как ноотроп), синдромов отмены, злоупотребления алкоголем и/или наркотиками и/или злоупотребления медикаментами и/или алкогольной, наркотической, медикаментозной зависимости и др. В общей формуле (1) Y1, Y1 ', Y2, Y2 ', Y3, Y3 ', Y4 и Y4 ' в каждом случае означают -H; Q означает -R0, -C(=O)-R0, -C(=O)OR0, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2 или -C(=NH)-R0; R0 в каждом случае независимо означает -C1-8-алифат, -C3-12-циклоалифат, -арил, -гетероарил, -С1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -C1-8-алифат-арил, -C1-8-алифат-гетероарил, -С3-8-циклоалифат-C1-8-алифат, -C3-8-циклоалифат-арил или -C3-8-циклоалифат-гетероарил; R1 и R2 независимо друг от друга означают -C-1-8-алифат; R3 означает -C1-8-алифат, -арил, -гетероарил или -C1-8-алифат-C3-12-циклоалифат; n означает 0; X означает -NRA-;RA означает -C1-8-алифат; RB означает -C1-8-алифат; при условии, что R1, R2, RA и RB одновременно не означают незамещенный -C1-8-алифат. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 11 табл., 164 пр.

Изобретение относится к соединениям формулы A-I, где G1 означает атом водорода или R′; G2 означает атом галогена, CN, CF3, изопропил или фенил, где вышеуказанный изопропил или фенил необязательно замещен вплоть до трех заместителями, независимо выбранными из WRW; G3 означает изопропил или (C3-C10)циклоалифатическое кольцо, где вышеуказанный G3 необязательно замещен вплоть до трех заместителями, независимо выбранными из WRW; W означает связь или (C1-C6)алкилиденовую цепь, где вплоть до двух метиленовых групп остатка W необязательно и независимо заменены на -CO2- или -O-; RW означает R′; и R′ независимо выбирают из атома водорода или (C1-C8)алкильной группы. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы FF (G2 означает атом брома, атом фтора или трет-бутил; G3 означает трет-бутил) путем гидрогенизации соответствующего нитросоединения в присутствии палладиевого катализатора и к способам получения соединений С-9 и 433, которые в качестве промежуточной стадии включают стадию гидрогенизации соответствующего нитросоединения в присутствии палладиевого катализатора. Технический результат - соединения формулы A-I, которые являются промежуточными для синтеза модуляторов транспортеров АТФ-связывающей кассеты («АВС»). 4 н. и 31 з. п. ф-лы, 4 табл., 80 пр.

Настоящее изобретение относится к способу получения (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида (соединение I), полезного для лечения заболеваний, опосредованных CFTR, таких как кистозный фиброз, а также к способам получения промежуточных соединений. 5 н. и 57 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к способу получения производных 4-{1-[сульфонил]-1Н-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она общей формулы I: Индекс R1R 2R3 Ia ОМе ОМеН Iб ОМеОМе MeIв ОМе ОМеEt Iг ОМеОМе BnIд OCH2CH2O MeIe ОМе ОМеPh Iж ОМеОМе n-МеС6Н4 IзОМе ОМеn-BrC6 H4 IиCl НPh термостатированием смеси легкодоступных 2-бензгидрола формулы: где значения R1-R3 приведены выше, и N-[метил]-4-метилбензолсульфамида в уксусной кислоте в присутствии каталитических количеств соляной кислоты при температуре 40°С в течение 48 часов

Наверх