Биосовместимый костнозамещающий материал и способ получения его


 


Владельцы патента RU 2494721:

Общество с ограниченной ответственностью "СТАЛВЕК" (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к способу получения биосовместимого костнозамещающего материала, при этом получают порошок биологического гидроксиапатита с размером частиц не более 40 мкм из костей крупного рогатого скота, смешивают порошок гидроксиапатита с порошком фосфата магния с размером частиц не более 40 мкм при соотношении их 1,0:0,25, добавляют к полученнной смеси порошков водную суспензию 2-амино-5-гуанидиновалериановой кислоты с последующим перемешиванием их в течение 40-50 минут и сушкой при 50-60°С. Полученную смесь совмещают с жидкостью, содержащей раствор хитозана в 3%-ном водном растворе янтарной кислоты и 2%-ный водный раствор альгината натрия при соотношении их 0,3:0,7, при этом соотношение между жидкостью и порошковой смесью составляет 1,0:0,5. К полученной пластичной массе перед применением добавляют отвердитель 5-10%-ный водный раствор хлорида кальция при соотношении их 1,0:0,3. Полученный материал имеет сквозные поры 0,7-100 мкм, общую пористость 50-85%, является биосовместимым, биодергадируемым и создает условия, исключающие необходимость пересадки костной ткани и повторной операции. 2 н.п. ф-лы, 1 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к получению биосовместимых материалов, которые могут применяться в качестве остеозамещающих средств, для заполнения дефектов костной и хрящевой тканей в травматологии, ортопедии, нейрохирургии при врожденных и приобретенных заболеваниях и к системе доставки лекарственных препаратов и обеспечивает повышенную способность к остеоинтеграции и стимулирует репаративные процессы костеобразования с восстановлением нормального костного матрикса.

Остеопластические материалы широко используются при заполнении дефектов опорно-двигательного аппарата, в стоматологии, челюстно-лицевой хирургии и травматологии. При этом важная роль принадлежит свойствам неорганического наполнителя, которые зависят от его химического состава, источника получения и способа синтеза. Получение гидроксиапатита из природного материала имеет ряд преимуществ перед синтетическим материалом, поскольку сохраняется ценный микроэлементный и фазовый составы, максимально приближенные к составу кости человека.

Многолетний клинический опыт применения костнозамещающих материалов определил основные предъявляемые к ним требования:

- имплантационные материалы должны быть биосовместимыми с организмом реципиента;

- по химическому составу структуре и свойствам должны быть близки к составу костных тканей;

- материал не должен изменять химический состав в зоне контакта с организмом;

- обладать способностью замещения дефектов в жидком или вязкотекущем состоянии сложной анатомической формы, неоднородных по строению и структуре.

Кальцийфосфатные цементы получают на основе реакционно-твердеющей порошковой смеси (РПС) двух и более фосфатов кальция и затворяющей жидкости (ЗЖ). Исходный порошок представляет смесь кислых и основных фосфатов. При добавлении в смесь ЗЖ компоненты начинают взаимодействовать между собой через жидкую фазу по механизму растворения-осаждения с образованием нейтральных (рН7) фосфатов. В качестве исходной смеси (S.Tagaki, L.C.Chow, К.Ishikawa, «Formation of hydrohyapatite in new calcium phosphate cements», Biomaterials, 19 (1998), pp 1593-1599) использовали трикальций фосфат в сочетании с гидроксидом кальция или карбонатом кальция, аморфный фосфат кальция с гидроксидом кальция, дикальций фосфат с гидроксидом кальция или карбонатом кальция. В качестве ЗЖ применяли водные растворы гидроксида натрия или двухзамещенного ортофосфата натрия. При смешении смеси порошков фосфата кальция с ЗЖ образуется тестоподобная масса, которая со временем схватывается до образования прочного гидроксиапатитового цементного камня, состоящего из кристаллического гидроксиапатита (ГА).

Предложенные материалы могут быть использованы в качестве цементных паст для заполнения костных челюстно-лицевых и стоматологических дефектов. Недостатки данных материалов является низкая прочность.

Известен другой фосфатный цемент (В.В Самускевич, Н.Х. Белоус, Л.Н. Самускевич, А.А. Дорышевская. Цемент водного затворения на основе гидроксиапатита термообработанного дигидрофосфата кальция. Неорганические Материалы, 2000, т.36, №9, с.1148-1152), состоящий из смеси порошков гидроскиапатита (ГА) и термообработанного дигидрофосфата кальция, в качестве ЗЖ используется вода. При добавлении затворяющей жидкости компоненты смеси реагируют друг с другом с образованием аморфной фазы, которая в процессе схватывания превращается в кристаллический ГА.

Существенным недостатком данного материала является низкая прочность и быстрое время схватывания - 2-3 мин. Быстрое схватывание и низкая прочность не позволяют формировать костные имплантанты сложной конфигурации, залечивать костные дефекты большой площади и объема.

Из уровня техники известно, что хитозан является биосовместимым и биодегадируемым натуральным полимером, что позволяет его использовать в различных областях медицины, в том числе для быстрого заживления ран, различной этимологии. (Хитин и Хитозан. Получение, свойства и применение. Под ред. Академика РАСХН К.Г. Скрябина. Наука. 2002. 365 стр.). Особенно широкое применение получили хитозановые материалы в виде пластичных пористых губок. За счет пластичности и пористости данные материалы легко деформируются до требуемого размера (костного дефекта) и после помещения их в сжатом состоянии в костный дефект распрямляются (за счет обратной деформации), заполняя объем дефекта. По своей природе хитозан является полисахаридом питательным веществом, способствующим формированию костной ткани. Однако чистые хитозановые губки не содержат такие важные для формирования костной ткани элементы как фосфор и кальций. Поэтому при резорбции чистых губок в костном дефекте формируются в основном хрящевые ткани (хондроидные).

Создать благоприятные условия для формирования естественной костной ткани возможно при использовании композиционных материалов на основе хитозановых губок, содержащих кальцийфосфатные наполнители. Композиционные губки на основе хитозана (КХГ), содержащего трикальцийфосфат (Yong-Moo Lee, Yoon Jeong Park et al. Tessie Engineered Boon Formation Used Chitosan / Tricalcium Phosphate Sponges // J. Periodontol, vol.71, №3, 2000). Композиционные губки получали при смешении порошка трикальцийфосфата с раствором хитозан. Затем из раствора удаляли избыток воды методом сушки-вымораживания. При замораживании из исходного раствора в виде частиц льда кристаллизуется водный раствор, который затем удаляют при сушке в вакууме. В результате на месте удаленного льда образуется поры размером около 100 мкм. Недостаток полученного КХГ является использование специального оборудования (лиофильной сушки), а также использование для полимеризации (сшивания) губок экологически вредного раствора триполифосфата.

Из RU 2292867, 10.02.2007 известен материал для заполнения костных челюстно-лицевых и стоматологических дефектов. Материал выполнен на основе реакционно-твердеющей смеси порошков, содержащей гидроксиапатит и дикальций фосфат, и трикальций фосфат, а в качестве затворяющей жидкости используют раствор фосфата магния и фосфата калия в фосфорной кислоте при определенном количественном содержании их в затворяющей жидкости, при этом количество затворяющей жидкости к количеству реакционно-твердеющей смеси составляет (г): 0,25-0,65. Недорогие исходные компоненты и высокая прочность позволяют широко использовать данный материал для корреляции фрагментов альвеолярного отростка, закрытия полостей в костных тканях и лечения различных трещин травматического генеза.

Получают известный материал следующим образом: порошки гидроксиапатита, дикальций фосфат и трикальцийфосфата смешивают в вибромельнице корундовыми шарами в течение 20 мин. Полученную реакционно-твердеющую смесь смешивают с затворяющей жидкостью (40 мас.% фосфата магния и 40 мас.% фосфата калия, фосфорной кислоты 12 мас.%, 8 мас.% воды). Смешение проводят в течение 1-2 мин металлическим шпателем на стекле до сметаноподобного состояния, после чего смесь помещают в цилиндрическую форму диаметром 0,8 см. По истечении нескольких минут отформованный образец вынимают и помещают в термостат при температуре 37°C и относительной влажности 100%. Через 24 ч отвержденный образец имеет прочность на сжатие 110 МПа.

Однако данный материал не обладает необходимым комплексом таких свойств как биосовместимость, биоактивность, остеоиндуктивными и остеокондуктивными свойствами.

Технической задачей и достигаемым техническим результатом заявленного изобретения является получение остеопластичного материала, который после заполнения им дефектов костной ткани в процессе отверждения образует материал, являющийся аналогом неорганической составляющей костной ткани, обладающего биосовместимостью, биоактивностью, остеокондуктивными и остеоиндуктивными свойствами, благодаря чему он перерабатывается организмом в натуральную костную ткань, эффективно восстанавливая имеющиеся дефекты.

Поставленная техническая задача достигается заявленной группой изобретений, в которую входят биосовместимый костнозамещающий материал и способ его получения.

Итак, поставленная техническая задача достигается способом получения биосовместимого костнозамещающего материала, включающим получение порошка биологического гидроксиапатита из костей крупного рогатого скота с размером частиц не более 40 мкм, смешение полученного порошка биологического гидроксиапатита с порошком фосфата магния с размером частиц не более 40 мкм при соотношении их 1,0:0,25, добавление к полученнной смеси порошков водной суспензии 2-амино-5-гуанидиновалериановой кислоты с последующим перемешиванием их в течении 40-50 минут и сушкой при 50-60°C, полученную порошковую реакционно-твердеющую смесь далее совмещают с жидкой фазой-затворяющей жидкостью, содержащей раствор хитозана в 3%-ном водном растворе янтарной кислоты и 2%-ный водный раствор альгината натрия при соотношении их 0,3:0,7, при этом соотношение между жидкой фазой и порошковой реакционно-твердеющей смесью составляет 1,0:0,5, и далее к полученной пластичной массе перед применением ее добавляют отвердитель 5-10%-ный водный раствор хлорида кальция при соотношении их 1,0:0,3.

Поставленная техническая задача достигается также биосовместимым костнозамещающим материалом, имеющим сквозные поры 0,7-100 мкм и общую пористость 50-85%, на основе реакционно-твердеющей смеси порошков биологического гидроксиапатита и фосфата магния с размерами частиц не более 40 мкм, содержащей 2-амино-5гуанидиновалериановоую кислоту, и затворяющей жидкости, содержащей раствор хитозана в янтарной кислоте и водный раствор альгината натрия, и отверждаемый непосредственно перед применением с помощью отвердителя хлорида кальция.

Используемый в заявленной группе изобретения биологический гидроксиапатит получают из костей крупного рогатого скота например, путем промывки водой с целью удаления загрязнений с последующим их отжигом при температуре 1100-1200°C в течение 2-4 часов. Выбранная температура необходима и достаточна для удаления органических составляющих и придания костям хрупкости для дальнейшего измельчения.

Полученный гидроксиапатит измельчают до получения частиц порошка размером не более 40 мкм (1-40 мкм). Данный способ позволяет получать порошок гидроксиапатита с микроэлементным составом, максимально приближенным к составу костной ткани человека. Для повышения остеогенных и пластичных свойств материала в его состав вводится соль магния. Экспериментально установлено, что размер частиц наполнителя не более 40 мкм играет решающую роль в скорости растворения компонентов, а, следовательно, оказывает влияние на время затвердевания материала. Размер порошка нужно регулировать для того, чтобы минимизировать различия в скорости растворения, а именно, порошок с размерами частиц более 40 мкм и с площадью удельной поверхности порядка 40-50 м2/г растворяется медленно, тогда как порошок с размерами частиц менее 40 мкм и с площадью удельной поверхности порядка 70-90 м2/г растворяется быстро и приводит к быстрому схватыванию материала.

Магний - незаменимый элемент триады Ca, P, Mg, обмен которых тесно взаимосвязан. Благодаря магнию более устойчивой становится структура клеток во время их роста, эффективнее проходит регенерация и обновление клеток тканей и органов. Магний стабилизирует костную структуру и придает костям твердость. Кальций без магния не может быть усвоен организмом.

Фосфат магния высушивают при температуре 80-100°C для удаления с ее поверхности адсорбированной воды. Далее порошок фосфата магния просеивают через сита с размером ячеек не более 40 мкм (1-40 мкм). Затем порошок гидроксиапатита и фосфата магния смешивают в соотношение 1:0,25 и перемешивается в шаровой мельнице в течение 15-20 минут. Далее готовят 2% водный раствор α-амино-δ-гуанидо-валериановой кислоты (аргинин) в виде суспензии, и добавляют к смеси порошков. Введение α-амино-δ-гуанидо-валериановой кислоты необходимо для увеличения пролиферации остеогенных клеток. Полученную массу перемешивают в шаровой мельнице в течение 40-50 минут и сушат при температуре 50-60°C для удаления излишка воды и с целью предотвращения разложения аргинина (α-амино-δ-гуанидо-валериановой кислоты). Затем готовят жидкую фазу, состоящую из 1% раствора хитозана и 2% раствора альгината натрия в соотношении 0,3:0,7 соответственно. Раствор хитозана (молекулярная масса 700 кДа) готовят его растворением в 3% растворе янтарной кислоты.

Из уровня техники известно, что хитозан-гемостатик, фунгистатик, иммуномодулятор, обладает антиопухолевым эффектом, является природным биополимером и имеет полную биосовместимость с тканями организма, что позволяет использовать его в различных областях медицины. Выбор янтарной кислоты в качестве растворителя для хитозана обусловлен тем, что янтарная кислота стимулирует процессы поступления кислорода в клетки, восстанавливает энергообмен, нормализует процесс производства новых клеток, обладает общеукрепляющими и восстанавливающими свойствами. Альгинат натрия необходим в качестве вещества, предотвращающего вымывание материала из костных полостей. 2% раствор альгината натрия готовился растворением в дистиллированной воде.

Ниже представлен пример осуществление изобретения, иллюстрирующий его, но не ограничивающий его объем.

Пример.

Материал непосредственно перед применением готовят следующим образом: в жидкую фазу, состоящую из раствора хитозана и альгината натрия (соотношения приведены выше) вводят порошковую смесь на основе гидроксиапатита, фосфата магния и аргинина (α-амино-δ-гуанидо-валериановой кислоты) и интенсивно перемешивают до получения гомогенной пластичной массы в течение 1-2 минут. Соотношение жидкой части к порошковой составляет 1:0,5 соответственно. В качестве отвердителя используется 5-10% раствор хлорида кальция, который добавляется в полученную пластичную массу в соотношении 0,3:1 соответственно. Такое соотношение компонентов необходимо для оптимального времени затвердевания материала (около 10-15 мин), а также получения материала, содержащего сквозные поры определенного размера.

В результате испытаний было установлено, что предложенный костнозамещающий материал обладает полной биосовместимостью с костной тканью, биодеградируемостью, и создает условия, исключающие необходимость пересадки костной ткани и повторной операции.

Технический результат предлагаемого изобретения - костнозамещающий материал на основе биофосфатов и природных полимеров с добавлением 2-амино-5-гуанидиновалериановой кислоты (аргинин), обладающего биосовместимостью, биодеградацией, остеоиндуктивными, остеокондуктивными свойствами и способного полностью замещаться костной тканью. Получаемый материал имеет сквозные поры размером 0,7-100 мкм, общая пористость 50-85%.

В целях доказательства повышенной способности биоматериала к остеоинтеграции и стимуляции репаративных процессов костеобразования с восстановлением нормального костного матрикса были выполнены операции на 20 крысах женского пола породы "Wistar" в возрасте 3-х месяцев. Для выявления системных реакций организма на новые материалы был проведен комплекс лабораторных исследований, в том числе определены необходимые биохимические показатели, для выяснения локального действия наших материалов выполнялись рентгенологические исследования на РКТ и также готовились и изучались гистологические препараты окружающих материал тканей. В ходе исследований было выявлено, что материал обладает выраженными биосовместимыми, остеогенными свойствами, а также является стимулятором репаративных процессов костеобразования с восстановлением нормального костного матрикса, что подтверждается рентгенологическими, гистологическими и биохимическими методами исследования.

1. Способ получения биосовместимого костнозамещающего материала, заключающийся в получении порошка биологического гидроксиапатита с размером частиц не более 40 мкм из костей крупного рогатого скота, смешении полученного порошка биологического гидроксиапатита с порошком фосфата магния с размером частиц не более 40 мкм при соотношении их 1,0:0,25, добавлении к полученнной смеси порошков водной суспензии 2-амино-5-гуанидиновалериановой кислоты с последующим перемешиванием их (в шаровой мельнице) в течение 40-50 мин и сушкой при 50-60°С, далее полученную порошковую реакционно-твердеющую смесь совмещают с жидкой фазой - затворяющей жидкостью, содержащей раствор хитозана в 3%-ном водном растворе янтарной кислоты и 2%-ный водный раствор альгината натрия при соотношении их 0,3:0,7, при этом соотношение между жидкой фазой и порошковой смесью составляет 1,0:0,5, далее к полученной пластичной массе перед применением добавляют отвердитель 5-10%-ный водный раствор хлорида кальция при соотношении их 1,0:0,3.

2. Биосовместимый костнозамещающий материал, полученный способом по п.1, имеющий сквозные поры 0,7-100 мкм и общую пористость 50-85%, на основе реакционно-твердеющей смеси порошков биологического гидроксиапатита с размерами частиц не более 40 мкм и фосфата магния с размером частиц не более 40 мкм, содержащей 2-амино-5-гуанидиновалериановую кислоту, и затворяющей жидкости, содержащей раствор хитозана в янтарной кислоте и водный раствор альгината натрия, и отверждаемый непосредственно перед применением с помощью отвердителя хлорида кальция.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для лечения межпозвонковой грыжи поясничного и шейного отделов позвоночника. Для этого проводят инъекционную рассасывающую терапию препаратами, обладающими ферментативными свойствами.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для смягчения и/или лечения заболеваний костно-мышечной системы и суставов, заболеваний околосуставной ткани и болезненного мышечного спазма.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой применяемую в косметических или терапевтических целях инъецируемую водную композицию в форме геля на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, одного или нескольких полиолов и лидокаина, подвергнутую тепловой стерилизации, в результате чего она имеет улучшенные вязкоупругие реологические свойства и улучшенную персистенцию in vivo, в которой концентрация гиалуроновой кислоты или одной из ее солей составляет от 0,01 мг/мл до 100 мг/мл, молекулярный вес гиалуроновой кислоты или одной из ее солей составляет от 1000 дальтон до 10×106 дальтон, концентрация полиола составляет от 0,0001 до 100 мг/мл, а концентрация лидокаина составляет от 0,0001 до 50 мг/мл.
Изобретение относится к медицине, а именно к нефрологии, и может быть использовано для применения алендроната в качестве средства для лечения низкообменного варианта заболевания скелета (НОЗС) у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН).
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства для лечения суставов и снятия боли мышечного характера. .
Изобретение относится к медицине, а именно к нефрологии, и может быть использовано для применения ибандроната в качестве средства для лечения низкообменного варианта заболевания скелета (НОЗС) у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным 6-фенил-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбонитрила формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где R 1 представляет собой H; R2 представляет собой (C1-3)алкил; R3 представляет собой (C 1-4)алкил, необязательно замещенный тремя атомами галогена; R4 представляет собой H; Х представляет собой O; n равно 1 или 2 или 3; Y выбран из OH, NR5R6 и Z, где Z представляет собой насыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из NR7, где кольцо может быть замещено оксо, (C1-3)алкилом, гидрокси(C1-3)алкилом; или где Z представляет собой ароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, где кольцо может быть замещено (C1-3)алкилом; R5 и R6 независимо представляют собой H, (C3-8)циклоалкил или (C 1-6)алкил, необязательно замещенный 1-2 раза галогеном, ОН, (C1-6)алкилокси, CONR14R15 , NR14R15 или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом, выбранный из NR8; или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-10-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно дополнительно содержащее 1, 3 гетероатома, выбранных из NR9, причем кольцо необязательно замещено OH, оксо, (C1-4)алкилом, гидрокси(C1-3)алкилом, CONR10R11 или NR10R11 ; R7 представляет собой H; R8 представляет собой (C1-3)алкил; R9 представляет собой H, (C1-3)алкил, гидрокси(C1-3)алкил, (C 1-3)алкокси(C1-3)алкил, (C1-6)алкилкарбонил, (C1-6)алкилоксикарбонил, CONR12R13 или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранных из N; R10 и R11 независимо представляют собой H или (C1-3)алкил; R12 и R13 независимо представляют собой (C1-3)алкил; или R 14 и R15 независимо представляют собой (С 1-3)алкил.

Изобретение относится к области биотехнологии и иммунологии. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой искусственную твердую мозговую оболочку, изготовленную из электропряденых слоев при помощи технологии электропрядения, при этом электропряденый слой, состоит, по крайней мере, из гидрофобного электропряденого слоя, который изготовлен из одного или нескольких гидрофобных полимеров, выбранных из полимолочной кислоты и поликапролактона.

Изобретение относится к медицине, а именно к комбустиологии, пластической хирургии, косметологии, и может найти применение в качестве биоматериала для замещения дефектов покровных тканей и стимуляции регенерации.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, в частности к способу изготовления продолговатого полого тела (1). .
Изобретение относится к способу получения биосовместимого наноструктурированного композиционного электропроводящего материала. .

Изобретение относится к медицине, а именно к комбустиологии, пластической хирургии, косметологии, и может найти применение в качестве биопластического материала для замещения дефектов покровных тканей и стимуляции регенерации.

Изобретение относится к медицине. .
Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к применению полимеров для наращивания ткани по медицинским и косметическим показаниям. .

Изобретение относится к композиционным материалам на основе кальцийфосфатной керамики с улучшенными прочностными характеристиками и может быть использовано для заполнения костных дефектов в травматологии и ортопедии, челюстно-лицевой хирургии и хирургической стоматологии.
Наверх