Соединения фениламинопиримидина и их применения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям фениламинопиримидина формулы I, которые являются ингибиторами JAK-киназ. В частности, эти соединения избирательно действуют на JАК2-киназы. Соединения можно использовать для лечения таких заболеваний, как иммунологические и воспалительные заболевания; гиперпролиферативные заболевания, миелопролиферативные заболевания; вирусные болезни; болезни обмена веществ; а также сосудистые заболевания. В соединении формулы I

Q и Z независимо выбираются из N и CR¹; R¹ независимо выбирается из водорода, галогена, R², OR², ОН, R⁴, OR⁴, CN, CF₃, (CH₂)nN(R₂)₂, где n равно 1, 2 или 3, NO₂, R²R⁴, NR²SO₂R³, COR⁴, NR²COR³, CO₂H, CO₂R², NR²COR⁴, R²CN, R²OH, R²OR³ и OR⁵R⁴; или два заместителя R¹ вместе с атомами углерода, с которым они связаны, образуют ненасыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N; R² представляет собой С_1-4алкил; R³ представляет собой R², С_2-4алкенил или фенил; R⁴ представляет собой NH₂, NHR², N(R¹)₂, замещенный или незамещенный морфолин, СН₂морфолин, замещенный или незамещенный тиоморфолин, замещенный или незамещенный тиоморфолино-1-оксид, замещенный или незамещенный тиоморфолино-1,1-диоксид, замещенный или незамещенный пиперазинил, замещенный или незамещенный пиперидинил, замещенный или незамещенный пиридинил, замещенный или незамещенный пирролидинил, замещенный или незамещенный пирролил, замещенный или незамещенный оксазолил, замещенный или незамещенный имидазолил, замещенный или незамещенный тетрагидрофуранил и замещенный или незамещенный тетрагидропиранил; R⁵ представляет собой С_2-4алкилен; R⁶-R⁹ независимо выбираются из Н, R^ХCN, галогена, замещенного или незамещенного С_1-4алкила, OR¹, CO₂R¹, N(R¹)₂, NO₂ и CON(R¹)₂, причем по крайней мере один из R⁶-R⁹ представляет собой R^XCN, остальные значения радикалов указаны в формуле изобретения. 4 н. и 25 з.п. ф-лы, 7 ил., 2 табл., 93 пр.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы Ia

где в формуле Iа
Q и Z независимо выбираются из N и CR¹;
R¹ независимо выбирается из водорода, галогена, R², OR², ОН, R⁴, OR⁴, CN, CF₃, (CH₂)nN(R²)₂, где n равно 1,2 или 3, NO₂, R²R⁴, NR²SO₂R³, COR⁴, NR²COR³, CO₂H, CO₂R², NR²COR⁴, R²CN, R²OH, R²OR³ и OR⁵R⁴; или
два заместителя R¹ вместе с атомами углерода, с которым они связаны, образуют ненасыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N;
R² представляет собой С_1-4алкил;
R³ представляет собой R², С_2-4алкенил или фенил;
R⁴ представляет собой NH₂, NHR², N(R¹)₂, замещенный или незамещенный морфолин, СН₂морфолин, замещенный или незамещенный тиоморфолин, замещенный или незамещенный тиоморфолино-1-оксид, замещенный или незамещенный тиоморфолино-1,1-диоксид, замещенный или незамещенный пиперазинил, замещенный или незамещенный пиперидинил, замещенный или незамещенный пиридинил, замещенный или незамещенный пирролидинил, замещенный или незамещенный пирролил, замещенный или незамещенный оксазолил, замещенный или незамещенный имидазолил, замещенный или незамещенный тетрагидрофуранил и замещенный или незамещенный тетрагидропиранил;
R⁵ представляет собой С_2-4алкилен;
R⁶-R⁹ независимо выбираются из Н, R^XCN, галогена, замещенного или незамещенного С_1-4алкила, OR¹, CO₂R¹, N(R¹)₂, NO₂ и CON(R¹)₂, причем по крайней мере один из R⁶-R⁹ представляет собой R^XCN;
R^X представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6алкилен, где до 2 атомов углерода могут быть по выбору замещены или не замещены группами СО, NSO₂R¹, NR^Y, CONR^Y, SO, SO₂ или О;
R^Y представляет собой Н или замещенный или незамещенный С_1-4алкил; и
R¹¹ выбирается из Н, галогена, замещенного или незамещенного С_1-4алкила, OR², CO₂R², CN, CON(R¹)₂ и CF₃,
где заместители выбираются из группы, состоящей из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, C_1-6алкиларила, фенила, ненасыщенного 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 4 атомов N, галогена, галогенфенила, ненасыщенного 5-или 6-членного галогенгетероцикла, содержащего от 1 до 4 атомов N, гидроксигруппы, гидроксиметила, С_1-4алкоксигруппы, фенилоксигруппы, карбоксигруппы, аминогруппы, С_1-6алкилСО-, фенилСО-, ациламиногруппы, ацилоксигруппы, С_1-6алкисульфенила, фенилсульфонила и цианогруппы, либо его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы Iа по п.1, в котором R¹ представляет собой водород, морфолинил, СН₂морфолинил, С_1-4алкоксигруппу, тиоморфолинил, 3-гидроксипирролидинил, йод, фтор, ОН, 4-гидроксипиперидинил, 4-гидроксиметилпиперидинил, N-метилпиперидинил, 3-гидроксипиперидинил, карбонил-4-пирролидинилпиперидинил, окси-4-пиперидинил, 4-метилкарбонилпиперазинил, 4-метилпиперазинил, СН₃SO₂NН-пиперидинил, имидазолил, CON(R¹)₂, CF₃ или R²OR³.

3. Соединение формулы Iа по п.1, в котором R⁶ представляет собой Н или метил.

4. Соединение формулы Ia по п.1, в котором R⁷ представляет собой Н, метил, метоксигруппу, галоген или гидроксигруппу.

5. Соединение формулы Iа по п.1, в котором R⁸ представляет собой Н, R^хCN, такой как CONHCN, CH₂NHCOCN, CONHC(CH₃)₂CN, NCNSO₂CH₃, SO₂NHCH₂CN или NH(SO₂CH₃)CH₂CN, ОН, CO₂CH₂CH₃, CON(R¹)₂, N(R¹)₂ или CO₂R¹, где R^x и R¹ соответствуют определению в п.1.

6. Соединение формулы Iа по п.1, в котором R⁹ представляет собой Н, R^хCN, где R^x соответствует определению в п.1, метоксигруппу, галоген, OCF₃ или CF₃.

7. Соединение формулы Iа по п.1, в котором R¹¹ представляет собой Н, галоген, замещенный или незамещенный С_1-4алкил, OR², CO₂R², CN или CF₃.

8. Соединение формулы Ia по п.7, в котором R¹¹ представляет собой Н, метил, метоксигруппу, Cl, Br, F или CO₂R², где R² соответствует определению в п.1.

9. Соединение формулы Iа по п.1, в котором по крайней мере один из R⁷, R⁸ и R⁹ представляет собой R^XCN.

10. Соединение формулы Iа по п.1, в котором R^x представляет собой -C(O)NHCH₂; -NHC(O)CH₂, CH₂NHCH₂, C(O)NHC(CH₃)₂, -C(O)N(CH₃)CH₂, -N(SO₂CH₃)CH₂, -CH₂NHC(O)CH₂, NHCH₂C(O)NHCH₂C(O)NHCH₂.

11. Соединение по п.1, являющееся соединением формулы Ib

где Z независимо выбирается из N и СН;
R¹ независимо выбирается из Н, галогена, ОН, CONHR², CON(R²)₂, CF₃, R²OR², CN, морфолина, тиоморфолинила, тиоморфолин-1,1-диоксида, замещенного или незамещенного пиперидинила, замещенного или незамещенного пиперазинила, имидазолила, замещенного или незамещенного пирролидинила и С_1-4алкилена, где атомы углерода по выбору замещены или не замещены NR^Y и/или О, возможно замещенного морфолином, тиоморфолином, тиоморфолин-1,1-диоксидом, замещенным или незамещенным пиперидинилом, замещенным или незамещенным пиперазинилом, имидазолилом, замещенным или незамещенным пирролидинилом;
R² представляет собой С_1-4алкил;
R^Y представляет собой Н или замещенный или незамещенный С_1-4алкил;
R⁸ представляет собой R^хCN;
R^x представляет собой замещенный или незамещенный С_1-4алкилен, где до 2 атомов углерода могут быть по выбору замещены или не замещены группами СО, NSO₂R¹, NR^Y, CONR^Y, SO, SO₂ или О;
R¹¹ представляет собой Н или С_1-4алкил, где заместители выбираются из группы, состоящей из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_1-6алкиларила, фенила, ненасыщенного 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 4 атомов N, галогена, галогенфенила, ненасыщенного 5- или 6-членного галогенгетероцикла, содержащего от 1 до 4 атомов N, гидроксигруппы, гидроксиметила, С_1-4алкоксигруппы, фенилоксигруппы, карбоксигруппы, аминогруппы, C_1-6алкилСО-, фенилСО-, ациламиногруппы, ацилоксигруппы, C_1-6алкисульфенила, фенилсульфонила и цианогруппы,
либо его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.11, в котором R⁸ представляет собой -CONHCN, -CONHCH₂CN, -CONHC(CH₃)₂CN, -CONHCH₂CONHCH₂CN, -CH₂NHCOCN, -NHCOCH₂CN, -NCNSO₂CH₃, -SO₂NHCH₂CN или -NH(SO₂CH₃)CH₂CN.

13. Соединение по п.12, в котором R⁸ представляет собой -CONHCH₂CN.

14. Соединение по п.11, в котором R¹ представляет собой морфолин.

15. Соединение по п.11, в котором Z представляет собой СН.

16. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений: N-(цианометил)-3-(2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)бензамид; N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)бензамид; N-(цианометил)-3-метил-4-(2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
N-(цианометил)-2-метил-4-(2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
2-циано-N-(3-(2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)бензил)ацетамид;
2-(3-(2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)бензиламино)ацетонитрил;
2-циано-N-(3-(2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)фенил)ацетамид;
2-(3-(2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)фениламино)ацетонитрил;
N-(цианометил)-4-(2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
N-(2-цианопропан-2-ил)-4-(2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
N-(цианометил)-4-(2-(3-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
N-(цианометил)-4-(2-(4-тиоморфолинфениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
N-(цианометил)-4-(2-(4-йодфениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
N-(цианометил)-N-(4-(2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)фенил)метансульфонамид;
N-(цианометил)-4-(2-(4-(морфолинометил)фениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
N-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-4-(2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
N-(цианометил)-4-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
N-(цианометил)-4-(2-(4-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)бензамид;
N-(цианометил)-4-(2-(4-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
2-циано-N-(2-метокси-4-(2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)фенил)ацетамид;
N-(цианометил)-4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
N-(цианометил)-2-метокси-4-(2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
N-(цианометил)-4-(2-(4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)бензамид;
N-(цианометил)-2-метокси-4-(5-метил-2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
N-(цианометил)-4-(5-метокси-2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
N-(цианометил)-4-(2-(4-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
4-(2-(4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)фениламино)пиримидин-4-ил)-N-(цианометил)бензамид;
N-(цианометил)-4-(2-(6-морфолинопиридин-3-иламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
4-(5-хлор-2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)-N-(цианометил)бензамид;
2-циано-N-(2-метокси-4-(5-метил-2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)фенил)ацетамид;
4-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-N-(цианометил)бензамид;
N-(цианометил)-4-(5-метил-2-(4-(4-(метилсульфонамидо)пиперидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
N-(цианометил)-4-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)бензамид;
N-(цианометил)-4-(2-(4-(пиперидин-4-илокси)фениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
этил 4-(4-(цианометилкарбамоил)фенил)-2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-5-карбоксилат;
4-(4-(4-(цианометилкарбамоил)фенил)пиримидин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;
N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинфениламино)пиридин-4-ил)бензамид;
4-(5-бром-2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)-N-(цианометил)бензамид;
5-(4-(4-(цианометилкарбамоил)фенил)пиримидин-2-иламино)-N,N-диметил-2-морфолинбензамид;
N-трет-бутил-5-(4-(4-(цианометилкарбамоил)фенил)пиримидин-2-иламино)-2-морфолинбензамид;
5-(4-(4-(цианометилкарбамоил)фенил)пиримидин-2-иламино)-N-этил-2-морфолинбензамид;
N-(цианометил)-4-(2-(3-фтор-4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
N-(2-хлор-4-(2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)фенил)-2-цианоацетамид;
2-циано-N-(4-(2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)-2-(трифторметокси)фенил)ацетамид;
N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолино-3-(трифторметил)фениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
5-(4-(4-(N-(цианометил)метилсульфонамидо)фенил)пиримидин-2-иламино)-N-(2-(диметиламино)этил)-2-морфолинбензамид;
N-(цианометил)-N-(4-(2-(4-морфолин-3-(трифторметил)фениламино)пиримидин-4-ил)фенил)метансульфонамид;
N-(цианометил)-4-(2-(3-(пропоксиметил)фениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
2-циано-N-(4-(2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенил)ацетамид;
4-(2-(1Н-индазол-5-иламино)пиримидин-4-ил)-N-(цианометил)бензамид;
4-(2-(3-(аллилоксиметил)-4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)-N-(цианометил)бензамид;
N-(цианометил)-4-(2-(4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
N-(цианометил)-N-(4-(2-(3-фтор-4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)фенил)метансульфонамид;
N-(4-(2-(3-циано-4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)фенил)-N-(цианометил)метансульфонамид;
2-циано-N-(4-(2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)фенил)ацетамид;
5-(4-(4-(N-(цианометил)метилсульфонамид)фенил)пиримидин-2-иламино)-2-морфолинобензойная кислота;
N-(цианометил)-4-(2-(4-(3-(диэтиламино)пропокси)фениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
N-(цианометил)-4-(2-(4-(2-морфолинэтокси фениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
N-(цианометил)-4-(2-{[4-(1,1-диоксо-1λ⁶,4-тиоморфолин-4-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)бензамид;
N-(цианометил)-4-[2-({4-[(1,1-диоксо-1λ⁶,4-тиоморфолин-4-ил)метил]фенил}амино)пиримидин-4-ил]бензамид;
N-(цианометил)-N-метил-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамид;
N-(цианометил)-4-(5-метил-2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)бензамид; и
N-(цианометил)-4-(5-фтор-2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)бензамид и их фармацевтически приемлемые соли.

17. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинфениламино)пиримидин-4-ил)бензамид, имеющий ниже следующую структурную формулу

или его фармацевтически приемлемую соль.

18. Соединение по п.17, которое представляет собой хлористоводородную соль N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинфениламино)пиримидин)-4-ил)бензамида.

19. Соединение по п.1, которое представляет собой 1N-(цианометил)-4-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.

20. Соединение по п.1 или 16, которое проявляет свойства ингибитора JAK-киназы.

21. Соединение по п.20, где ингибитор киназы является ингибитором JAK2-киназы.

22. Способ получения соединения формулы Iа по п.1 или соединений Ib по п.11, включающий операцию реакции сочетания соединения формулы II

где Q и R¹¹ соответствуют определению в п.1, а X - уходящая группа, с соединениями формул III и IV

n, Z, R¹ и R⁶-R⁹ соответствуют определению в п.1; и
М представляет собой производное бора или производное металла.

23. Способ получения соединения по п.17, включающий следующие операции: (а) сочетание соединения следующей формулы:

с соединением следующей формулы:

с получением соединения следующей формулы:

(b) сочетание соединения, полученного при операции (а), с соединением следующей формулы:

с получением соединения следующей формулы:

(с) реакция соединения, полученного при операции (b), с

24. Фармацевтическая композиция, проявляющая свойства ингибитора JAK-киназы, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или 16 и фармацевтически приемлемый наполнитель.

25. Соединение по п.1 или 16 для использования в стенте.

26. Способ лечения иммунологического или воспалительного, гиперпролиферативного заболевания, заболевания обмена веществ или сосудистого заболевания, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 или 16, или фармацевтической композиции по п.24 субъекту, который в этом нуждается.

27. Способ по п.26, в котором иммунологическое или воспалительное заболевание связано с трансплантатом органа.

28. Способ по п.26, в котором гиперпролиферативное заболевание является раком или миелопролиферативным заболеванием.

29. Способ ингибирования JAK-киназы в клетке, включающий контакт клетки с терапевтически эффективным количеством соединения по п.1 или 16.