Средство для снижения репродукции вируса гепатита с



Средство для снижения репродукции вируса гепатита с
Средство для снижения репродукции вируса гепатита с

 


Владельцы патента RU 2526179:

Общество с ограниченной ответственностью "ГамаВетФарм" (RU)

Изобретение относится к противовирусным средствам и представляет собой средство для снижения репродукции вируса гепатита С, содержащее хотя бы один полипренилфосфат или полипренилпирофосфат с количеством изопреновых звеньев от 9 до 20, преимущественно - от 13 до 18, либо смесь различных полипренилфосфатов или различных полипренилпирофосфатов, либо смесь различных полипренилфосфатов и полипренилпирофосфатов с указанным количеством изопреновых звеньев в массовом соотношении от 5:1 до 20:1. Изобретение обеспечивает снижение токсичности, распространение действия на большинство штаммов вируса гепатита С и сохранение противовирусного действия при длительном применении. 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.

 

Изобретение относится к противовирусным средствам, в частности к средствам для снижения репродукции вируса гепатита С.

Известно средство для снижения репродукции вируса гепатита С рибавирин (1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид) (Стандарт медицинской помощи больным хроническим вирусным гепатитом (гепатит В, дельта и С). Утвержден приказом Минздравсоцразвития РФ от 21 июля 2006 г. №571. Ф.И. Ершов Антивирусные препараты. Медицина, М., 1998, 188 с. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. Справочник 2-е издание // М, ГЕОТАР-Медиа, 2006).

Одним из побочных эффектов является гемолитическая анемия, в запущенной форме вызывающая смерть пациента (в связи с чем требуется тотальный контроль показателей крови в процессе лечения). Рибавирин также является тератогеном.

Известно средство для подавления репродукции вируса гепатита С альфа-интерферон (ИФН-α) (Стандарт медицинской помощи больным хроническим вирусным гепатитом (гепатит В, дельта и С). Утвержден приказом Минздравсоцразвития РФ от 21 июля 2006 г. №571. Ф.И. Ершов Антивирусные препараты. Медицина, М., 1998, 188 с. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. Справочник. 2-е издание // М, ГЕОТАР-Медиа, 2006).

Известное средство эффективно в достаточно больших дозах, при которых проявляется его высокая токсичность. Кроме того, существуют штаммы вируса гепатита С, устойчивые к ИФН-α. К прочим же штаммам вируса гепатита С при длительном применении формируется устойчивость.

Технический результат от использования предлагаемого средства заключается в снижении токсичности, распространении действия на большинство штаммов вируса гепатита С и сохранении противовирусного действия при длительном применении.

Указанный технический результат достигается тем, что средство для снижения репродукции вируса гепатита С содержит хотя бы один полипренилфосфат или полипренилпирофосфат с количеством изопреновых звеньев от 9 до 20, преимущественно - от 13 до 18, либо смесь различных полипренилфосфатов или различных полипренилпирофосфатов, либо смесь различных полипренилфосфатов и полипренилпирофосфатов с указанным количеством изопреновых звеньев в массовом соотношении от 5:1 до 20:1.

Указанный технический результат достигается тем, что средство для снижения репродукции вируса гепатита С содержит полипренилфосфаты и/или полипренилпирофосфаты с количеством изопреновых звеньев от 9 до 13.

Указанный технический результат достигается тем, что средство для снижения репродукции вируса гепатита С содержит полипренилфосфаты и/или полипренилпирофосфаты с количеством изопреновых звеньев от 12 до 20.

Указанный технический результат достигается также тем, что массовое соотношение в смеси полипренилфосфатов и полипренилпирофосфатов составляет 9:1.

Под различными полипренилфосфатами и различными полипренилпирофосфатами понимаются полипренилфосфаты и полипренилпирофосфаты с различным количеством изопреновых звеньев.

В основу изобретения были положены данные, полученные на полипренолах и полипренилфосфатах, выделенных из древесной зелени пихты, березы, шелковицы и гинкго билоба, которые как по литературным, так и по нашим данным в совокупности содержат смесь олигомергомологов с длиной цепи от 7 до 30 (Обзор. Swiezewska E et al. Acta Biochim Pol. 1994; 41(3): 221-60).

Полученные с помощью HPLC хроматограммы некоторых из них приведены на фиг.1 (HPLC хроматограмма ППФ из хвои пихты) и фиг.2 (HPLC хроматограмма ППФ из листьев шелковицы).

Пики на первой из них соответствуют длине цепи от 12 до 20 изопреновых звеньев, пики на второй - олигомергомологам с длиной цепи от 9 до 13 изопреновых звеньев.

При фосфорилировании полипренолов около 10% образующихся продуктов имеют форму пирофосфата.

Известно (http://chemister.ru/Database/Tables/ld.php?pageNum=30), что летальная доза, при которой гибнут 50% подопытных животных - ЛД50, для рибавирина составляет: при исследовании на мышах - 1300 мг/кг, при исследовании на крысах - 5300 мг/кг.

Снижение токсичности ППФ рассматривается как признак, связанный с молекулой ППФ. Проведенные исследования острой и хронической токсичности препаратов на основе ППФ с количеством изопреновых звеньев 9-13 (в случае полипренилфосфатов из листьев шелковицы, сокр. морапренилфосфатов) и 12-20 (в случае полипренилфосфатов из хвои пихты, сокр. пинопренилфосфатов) показали их чрезвычайно низкую токсичность. Изучение острой токсичности полипренилфосфатов (ППФ) проводили на мышах и крысах. Установлено, что LD50 для мышей, равная 12,5 г/кг веса животного, на порядки превышает среднюю терапевтическую дозу 0,25-0,35 мг/кг веса животного. ЛД50 при исследовании на крысах определить не удалось вследствие невозможности достижения концентрации препарата, вызывающей гибель животных. Исследовано цитотоксическое действие препарата в отношении ряда клеточных линий. Патологогистологические исследования органов и тканей животных, получавших ППФ в дозах, значительно превышающих эквитерапевтическую, не выявили серьезных изменений со стороны органов и тканей экспериментальных животных (Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств. // М., 1992). При изучении хронической токсичности ППФ на крысах патоморфологические, гистологические, биохимические, гематологические показатели экспериментальных животных были близки к таковым в контрольной группе. В восстановительном периоде не отмечено каких-либо эффектов, связанных с отменой препарата (Об экспериментальном исследовании, характеризующем безвредность Фортепрена // Отчет ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, М., 2005, 127 с.).

Средство для снижения репродукции вируса гепатита С используют следующим образом.

В однодневный монослой культуры перевиваемых клеток почек эмбриона свиньи (СПЭВ) сразу после их заражения или за 24 часа до заражения цитопатогенным вариантом вируса гепатита С (ВГС) вносят полипренилфосфат натрия (ППФ).

ППФ использовали в различных концентрациях от 60 до 7,5 мкг в 50 мкл.

В качестве контроля использовали плацебо, который разводили так же, как ППФ.

Для заражения монослоя культуры СПЭВ использовали цитопатогенный вариант ВГС, выделенный из сыворотки крови хронически инфицированной ВГС больной. По данным генотипирования, изолированный вариант ВГС относится к наиболее распространенному в России генотипу 1b ВГС. ВГС использовали в инфекционной дозе 10,0 ТЦД50 (ТЦД50 - индуцированная вирусом тканевая цитопатогенная доза, вызывающая деструкцию 50% клеток в монослое).

В качестве тест-культуры клеток были выбраны высокочувствительные к цитопатогенному действию ВГС культуры перевиваемых клеток почек эмбриона свиньи (СПЭВ), полученные из фирмы «Нарвак», Москва. Их использовали в виде однодневного монослоя клеток, выращенного в 24-луночных пластиковых панелях. Культуры клеток СПЭВ выращивали на среде 199 с 10% сыворотки эмбриона телят, с добавлением глютамина и антибиотиков: пенициллина и стрептомицина (100 ЕД/мл).

Для титрования остаточной инфекционной активности вируса использовали ту же линию клеток (СПЭВ).

ППФ вносили в культуры клеток СПЭВ сразу после заражения, за 24 часа до заражения или спустя 24 часа после заражения клеток ВГС.

Была произведена прямая оценка противовирусного действия ППФ в культурах клеток СПЭВ, инфицированных вирусом гепатита С.

Инфекционную активность ВГС, содержащегося в пробах среды, отобранных на 3-й день из инфицированных ВГС культур клеток, учитывали по результатам титрования на 6-й день после инфицирования, используя формулу Рида и Менча для подсчета титра вируса гепатита С.

В таблице 1 представлены данные титрования проб культуральной среды, собранных из ВГС инфицированных культур клеток СПЭВ, обработанных ППФ в различных дозах сразу после заражения клеток, за 24 часа до заражения и спустя 24 часа после заражения.

Таблица 1
Противовирусная активность ППФ в отношении инфекции, вызванной вирусом гепатита С в культурах клеток СПЭВ
Время обработки культур клеток препаратом Титры ВГС (lg ТЦД50) в пробах среды, отобранных из культур клеток СПЭВ на 3-й день после инфекции и обработки препаратом в различных дозах (мкг) (регистрация на 6-й день после заражения) клеток)
60.0 30,0 15,0 7,5 Контроль вируса
В момент инфекции 2,6 3,7 4,8 5,5 5,6
За 24 часа до инфекции 2,5 4,6 3,7 2,8 6,0
Через 24 часа после инфекции 4,2 4,3 5,0 3,7 4,3

Показано, что ППФ обладает противовирусными свойствами в случае его добавления в культуры клеток сразу же после заражения ВГС. В частности, установлено, что под действием препарата титры ВГС снижались на 3,0 lg (доза препарата - 60 мкг) и на 1,9 lg (доза препарата 30 мкг).

Положительный эффект был получен также в случае профилактического применения ППФ. Так при внесении препарата в дозе 60 мкг за 24 часа до заражения клеток СПЭВ титры ВГС снижались на 3,5 lg. При профилактическом применении малых доз препарата - 7,5 и 15,0 мкг также наблюдали явный противовирусный эффект, т.е. снижение инфекционной активности ВГС на 3,2 и 2,3 lg, соответственно.

Таким образом, установлено, что:

- ППФ в испытанных дозах обладает способностью снижать концентрацию инфекционного вируса гепатита С (ВГС) в культурах клеток СПЭВ;

- антивирусная активность ППФ в отношении ВГС инфекции отмечалась в условиях, когда препарат добавляли сразу же после заражения клеток или за 24 часа до заражения культур клеток СПЭВ. В этих условиях максимальное снижение титров ВГС под действием препарата в дозе 60 мкг в 50 мкл составляло 3,0-3,5 lg соответственно.

Показано усиление антивирусной активности малых доз препарата (до 7,5 мкг) при профилактическом применении: за 24 часа до заражения клеток.

1. Средство для снижения репродукции вируса гепатита С, содержащее хотя бы один полипренилфосфат или полипренилпирофосфат с количеством изопреновых звеньев от 9 до 20, преимущественно - от 13 до 18, либо смесь различных полипренилфосфатов или различных полипренилпирофосфатов, либо смесь различных полипренилфосфатов и полипренилпирофосфатов с указанным количеством изопреновых звеньев в массовом соотношении от 5:1 до 20:1.

2. Средство для снижения репродукции вируса гепатита С по п.1, отличающееся тем, что оно содержит полипренилфосфаты и/или полипренилпирофосфаты с количеством изопреновых звеньев от 9 до 13.

3. Средство для снижения репродукции вируса гепатита С по п.1, отличающееся тем, что оно содержит полипренилфосфаты и/или полипренилпирофосфаты с количеством изопреновых звеньев от 12 до 20.

4. Средство для снижения репродукции вируса гепатита С по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что массовое соотношение в смеси полипренилфосфатов и полипренилпирофосфатов составляет 9:1.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к медицине, а именно к фармакологии и вирусологии, и может быть использована для профилактики и лечения вирусных инфекций, вызываемых РНКвыми вирусами с отрицательной цепью, предпочтительно вирусами гриппа, прежде всего вирусами типа H5 или H7.

Изобретение относится к новым биологически активным производным 1-(1-адамантил)этиламина (ремантадина), представляющим собой адамантил-пептиды, обладающие противовирусным действием.
Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно противовирусному средству. Способ получения противовирусного средства проводят путем приготовления посевного мицелия базидиомицета опенок зимний Flammulina velutipes (Curtis) Singer, приготовления жидкой питательной среды, содержащей воду, в качестве источников углерода - растительное масло и мелассу, в качестве источника азота - кукурузную муку, в качестве минеральных солей дигидрофосфат калия и сульфат магния, ее стерилизации, засева приготовленным посевным мицелием стерильной жидкой питательной среды, культивирование в ней базидиомицета в аэробных условиях, полученную погруженную культуру разделяют на биомассу базидиомицета и культуральную жидкость, из которой выделяют сгусток посредством добавления к последней этилового спирта, который отжимают, высушивают и измельчают с получением противовирусного средства, при определенных условиях.
Изобретение относится к ветеринарной вирусологии и биотехнологии и может быть использовано при изготовлении вакцины против ящура. Способ изготовления вакцины против ящура включает культивирование вирусного антигена в суспензионной культуре клеток ВНК-21 при температуре 36-37 °С, очистку вирусной суспензии от балластных примесей, инактивацию, концентрирование полученного антигена вируса ящура и соединение концентрата антигена с адъювантом, при этом очистку вирусной суспензии от балластных примесей проводят добавлением производных полигуанидинов в конечной концентрации 0,005-0,01% или смеси хлороформа и производных полигуанидинов, взятых в весовых соотношениях (40-160):1, соответственно, в конечной концентрации 0,4-0,8.
Изобретение относится к ветеринарной микробиологии и биотехнологии, может быть использовано при разработке средств специфической профилактики и, в частности, для получения вакцины против бешенства животных.
Изобретение относится к медицинской вирусологии и микробиологии. Способ оценки активности лечебно-профилактических препаратов против вируса натуральной оспы включает введение в организм модельных животных контрольной и испытуемой групп по заданной схеме суспензии исследуемого противовирусного препарата, интраназальное заражение их штаммом вируса натуральной оспы, инкубацию вируса в организме животных и определение концентрации вируса в легких животных с последующим вычислением оценочных показателей снижения концентрации вируса в легких.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и касается лечения вирусных заболеваний. Для этого вводят лекарственное средство, содержащее в качестве действующих компонентов активированную-потенцированную форму антител к гамма-интерферону человека и активированную-потенцированную форму антител к CD4 рецептору.

Заявленная группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для лечения субклинической формы вызываемой PCV2 инфекции у животных. Заявлены способ лечения субклинической формы вызываемой PCV 2 инфекции; способ уменьшения нарушения роста из-за субклинической формы вызываемой PCV2 инфекции; способ снижения количества животных с вирусной нагрузкой, превышающей 106 геномных копий на мл сыворотки; способ снижения выделения вируса из носа и/или продолжительности виремии у животных, инфицированных субклинической формой PCV2.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и касается профилактики и лечения инфекционных вирусных заболеваний. Для этого вводят комплексное лекарственное средство, содержащее смесь нескольких компонентов в виде активированных-потенцированных форм антител к растворенному антигену и антигену, связанному с наружной мембраной клеток иммунной системы.

Предложенная группа изобретений относится к области ветеринарии. Предложена иммуногенная композиция для собак, содержащая эффективное количество вирионов парвовируса с белком типа VP-2, содержащим нуклеиновую кислоту, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:4.
Предложены: применение солей бензофенантридиновых алкалоидов для получения лекарственных средств для лечения опухолей, где алкалоид находится в форме соли лютеовой, гиалуроновой или фосфатидной кислоты, соль бензофенантридиновых алкалоидов с фосфатидной кислотой или гиалуроновой кислотой и фармацевтическая композиция для лечения опухолей на ее основе.

Изобретение относится к составу и фармацевтической композиции для повышения эффективности трансдермальной доставки алкалоидов, которые содержат алкалоид, имеющий группу третичного амина, и смесь монотокоферилфосфата и дитокоферилфосфата.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I, где R1 представляет собой ОН, ОРО3Н 2 или OCOR5; R2 представляет собой Н, ОН или ОРО3Н2; А представляет собой N или CR6; R3 представляет собой фтор; R4 представляет собой Н, С1-3алкил или С3-6циклоалкил; R5 представляет собой остаток аланина; R6 представляет собой Н, C1-6алкоксигруппу или галоген; и n=0 или 1; и к фармацевтически приемлемым солям соединений формулы I.

Изобретение относится к аминосоединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым аддитивным солям, гидратам или сольватам, обладающим иммунодепрессивным действием где R - Н или Р(=O)(ОН)2; Х - О или S; Y представляет собой -СН2СН2 - или -СН=СН-; Z представляет собой C1-5-алкилен, С2-5-алкенилен или C2-5-алкинилен; R 1 представляет собой СF3, R2 представляет собой С1-4алкил, замещенный ОН или галогеном; R 3 и R4 независимо представляют собой Н или C 1-4-алкил; А представляет собой необязательно замещенные С6-10-арил, гетероарил, содержащий 5-10 атомов в кольце, где 1 или 2 атома выбраны из N, О и S, С3-7-циклоалкил, необязательно конденсированный с необязательно замещенным бензолом, или гетероциклоалкил, содержащий 5-7 атомов в кольце, где 1 или 2 атома выбраны из N и О, где указанные заместители выбирают из С1-4-алкилтио, С1-4-алкилсульфинила, С1-4-алкидсульфонила, С2-5-алкилкарбонила, галогена, циано, нитро, С3-7-циклоалкила, С6-10 -арила, С7-14-аралкилокси, С6-10-арилокси, необязательно замещенных оксо или галогеном С2-3-алкиленокси, С3-4-алкилена или С1-2-алкилендиокси, необязательно замещенных галогеном C1-4-алкила или C1-4 -алкокси.

Изобретение относится к соединению формулы I и его пролекарству, представляющему собой 2-(5-(2-((3-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)уреидо)метил)-4-фторфенокси)-1 Н-индазол-1-ил)этилдигидрофосфат, а также к их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям на их основе.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и может быть использовано при лечении больных раком молочной железы. .

Изобретение относится к новым конформационно устойчивым соединениям общей формулы (I), которые имитируют вторичную структуру областей биологически активных пептидов и белков, имеющих обратную конфигурацию, являются миметиками с обратной конфигурацией.
Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, курортологии, бальнеотерапии. Способ включает проведение медикаментозного лечения, диетотерапии, физических нагрузок, бальнеотерапии.
Наверх