Гидразоны нитро тетразол-5-карбальдегида, обладающие противомикробной активностью

Изобретение относится к 1-нитро-3,3-ди-(3,4-диметоксифенил)-1-(2-метилтетразол-2H-5-ил)-2,3-диазапроп-1-ен

Технический результат: получено новое соединение, обладающее высокой противомикробной активностью. 2 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к серии новых биологически активных соединений гидразонов нитро тетразол-5-карбальдегидов общей формулы I а-м

Ia R=С6Н5; б R=4-CH3C6H4; в R=CH3; г R=C6H5CH2; д 4-NO2C6H4; е 4-СН3ОС6Н4; ж 3,4-СН3ОС6Н3; з R=C6H5; и R=4-CH3C6H4; к R=CH3; л R=C6H5CH2; м 4-NO2C6H4

проявляющих противомикробную активность.

Известные структурные аналоги - замещенные гидразоны нитро 1,2,4-оксадиазол-5-карбальдегида, обладают антимикробной активностью [Тырков А.Г., Сухенко Л.Т. Хим.-фарм. журнал. 2004. Т. 38. Вып. 7. С. 30-32.], однако в качестве гетероциклического фрагмента в этих соединениях выступает 1,2,4-оксадиазольный цикл.

Известны арилгидразоны цианнитроформальдегида, обладающие инсектицидной и фунгицидной активностью [Лозинский М.О., Пупко Л.С., Диченко А.И. и др. Физиол. активн. в-ва. 1971. №3. С. 131.], однако эти соединения можно рассматривать в качестве аналогов, так как в их структуре отсутствует гетероциклический фрагмент и у них не обнаружена противомикробная активность.

Известна противомикробная активность 2-окси-1-нафтилметиленгидразон 5-нитро-2-фуральдегида к бактериям рода Staphylococcus [Цапков В.И., Бурденко Т.А., Самусь Н.М. Патент РФ №2043350], однако это соединение можно рассматривать в качестве аналога, так как в его структуре отсутствует тетразольный цикл.

Целью изобретения является исследование у новых гидразонов нитро тетразол-5-карбальдегида противомикробной активности.

Технический результат достигается соединениями формулы Ia-м, обладающими высокой противомикробной активностью.

Указанные соединения получают реакцией несимметрично замещенных гидразинов с производными изомерными 5-тринитрометилтетразола при 25°С в среде осушенного этоксиэтана [Тырков А.Г. Патент РФ №2522437; Тырков А.Г., Абдельрахим М.А., Сухенко Л.Т. Хим.-фарм. журнал. 2013. Т. 47. Вып. 10. С. 22-24.].

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

1-Нитро-3,3-ди-(3,4-диметоксифенил)-1-(2-метилтетразол-2H-5-ил)-2,3-диазапроп-1-ен (соединение Iж).

К раствору 5 ммоль (1,52 г) 1,1-ди-(3,4-диметоксифенил)гидразина в 50 мл осушенного этоксиэтана при 0°С прибавляют 5 ммоль (1,17 г) 2-метил-5-тринитрометил-2H-тетразола в 15 мл того же растворителя. Реакционную смесь выдерживают 2 ч при 25°С, растворитель отгоняют при помощи ротационного испарителя, а остаток хроматографируют на нисходящей стеклянной колонке (250×10 мм) цилиндрической формы, заполненной активированным силикагелем марки Silicagel 100/400µ, элюент - бензол. Получают 1,44 г (65%) целевого соединения с т.пл. 162-164°С. Растворитель для перекристаллизации - этанол.

Найдено, %: С 51.32; Н 4.62; N 21.97. C19H21N7O6.

Вычислено, %: С 51.47; Н 4.74; N 22.12.

ИКС, ν, см-1 (группа): 1540,1285 (NO2 сопр.)

ЯМР1Н, δ, м.д. (группа): 6.75-7.63 (м, 6Наром., С6Н3); 4.68 (с, 3Н, СН3); 3.81 (с, 12Н, CH3O).

УФ-спектр, λmax, нм: 240 (lgε 4.04), 346 (lgε 3.97).

Пример 2. Противомикробную активность гидразонов нитро-тетразол-5-карбальдегида Ia-м изучали в отношении музейных штаммов грамположительных бактерий Staphilococcus aureus 209-Р, Streptococcus pneumonic, грамотрицательных бактерий E. coli О18, Pseudomonas aeruginosa 165, а также культур Micrococcus, выделенных из организма человека. Наличие противомикробных свойств определяли в условиях in vitro методом прямой диффузии в питательную среду - мясопептонный агар (МПА), предварительно засеянную тест-культурой с содержанием микробных тел 105 в 1 мл изотонического раствора NaCl. Исследуемые вещества вносили в углубления лунок питательной среды по 25 мкл в концентрациях 1 мг/мл в диметилсульфоксиде (ДМСО). После внесения соединений микроорганизмы культивировали на МПА в термостате при 37±1°С.Оценку результатов чувствительности к соединениям осуществляли путем измерения диаметра зоны задержки роста (ДЗЗР) микроорганизмов вокруг лунки (с точностью ±1 мм). Препаратом сравнения служил раствор гентамицина сульфата в ДМСО в дозе активности 40 мг/мл. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) соединений в мкг/мл определяли методом двукратных серийных разведений в растворе ДМСО, где каждое последующее разведение уменьшало дозу активного вещества в два раза. Результаты подвергались статистической обработке. Установлено, что все исследуемые соединения Ia-м проявляют различное антимикробное действие (табл. 1).

Данные, представленные в таблице 1, приведены с учетом вычитания результатов противомикробной активности раствора ДМСО (растворитель).

Наибольшей активностью по отношению к четырем штаммам музейных тест-культур обладают соединения Iг, Ie, Iж, Iл, которые либо достоверно превышают по активности в отношении тест-микроорганизмов стандартный антибиотик (Iг, Ie - в отношении Е. coli O18, Ps. aeruginosa 165; Ie, Iж - в отношении St. pneumoniec, Е. coli О18), либо имеют активность, подобную тест-антибиотику (Ia, Iб - в отношении St. aureus 209-Р; Iб - в отношении St. pneumoniec, Micrococcus). У соединений, имеющих более развитую цепь сопряжения МИК составляют 3.9-7.8 мкг/мл, что сравнимо с уровнем активности гентамицина сульфата - 4,9 мкг/мл (табл. 2).

Минимальные ингибирующие концентрации некоторых наиболее активных соединений (Ie, Iж - в отношении Е. coli О18, Ps. aeruginosa 165; Ia - в отношении St. pneumoniec, Е. coli O18; Iб - в отношении St. aureus 209-P, St. pneumoniec) достоверно не отличаются от МИК стандартного антибиотика. Введение в нитрогидразонный фрагмент бензильного радикала Iг, Iл приводит к снижению антибактериального эффекта, который еще более уменьшается при замене бензильного радикала метальной группой Iв, Iк или введением в гидразонный фрагмент пара-нитрофенильного заместителя Iд, Iм.

1-Нитро-3,3-ди-(3,4-диметоксифенил)-1-(2-метилтетразол-2H-5-ил)-2,3-диазапроп-1-ен

обладающий высокой противомикробной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I) где n представляет собой 0, Y представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, М представляет собой щелочной металл или щелочноземельный металл, a m представляет собой целое число от 1 или 2.

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к способу получения N-замещённых-5-фенилтетразолов, заключающемуся в алкилировании 5-фенилтетразола алкилйодидом в двухфазной системе хлористый метилен - водный раствор гидроокиси натрия при комнатной температуре, согласно изобретению, процесс проводят в микрореакторе без применения катализаторов межфазного переноса и механических перемешивающих устройств.

Изобретение относится к способу получения (R)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты, включающий энантиоселективное ферментативное восстановление арилкетона в реакционной смеси, содержащей оксидоредуктазу, и карбаминирование полученного спирта.

Описывается усовершенствованный способ получения 2-(1-адамантил)-5-R-тетразолов общей формулы 1 где: R=H, CH3, C2H5, или фенил, возможно замещенный NO2 или F, заключающийся в том, что реакционную смесь, состоящую из нитрила карбоновой кислоты (RCN), азида аммония ( N H 4 + N 3 − ) в соотношении 1.2-1.8 моль азида аммония на 1 моль нитрила в диметилформамиде, нагревают при температуре 90-110°C с помощью электромагнитного излучения с частотой 2450 МГц не более 2-х часов, с последующей обработкой полученного 5R-тетразола 1-адамантанолом в серной кислоте с концентрацией не менее 98% масс.

Описываются новые соединения общей формулы где Х равно 1 или 2; У равно 0 1, 2, или 3; R1 - водород, С1-2алкил или С1-2алкокси; А означает 2,6,-диметилфенил, фармацевтическая композиция, их содержащая, способ снижения концентрации мочевой кислоты в крови или усиления выведения мочевой кислоты у субъекта, являющегося млекопитающим, и применение новых соединений для получения лекарственного средства при лечении, в частности, подагры и гиперурикемии.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям, где Alk представляет собой C1-C6алкильную группу; G представляет собой C=O и Q представляет собой CR51R52 или NR51, где R51 и R52, будучи одинаковыми или разными, независимо один от другого, представляют собой H, C1-C6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, фенокси, бензилокси, C1-С6алкокси и гидрокси; C3-C6циклоалкилС1-С6алкил; фенилС1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном; фениламидоС1-С6алкил; фенилС1-С6алкиламидоС1-С6алкил, необязательно замещенный С1-С6алкоксигруппой; или R51 и R52, совместно с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют группу C=O или С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; M1 представляет собой CR49, где R49 представляет собой H; M2 представляет собой CR50, где R50 представляет собой H; R38 представляет собой Н, C1-C6алкил, замещенный феноксигруппой; С3-С6циклоалкилС1-С6алкил; арилС1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил, карбоксил, N-метиламидо, гидрокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, циано, галоген, перфторС1-С6алкил, нитро, формил, гидроксиС1-С6алкил и амино, причем арильный фрагмент представляет собой фенил или нафтил; и гетероарилС1-С6алкил, где гетероарильный фрагмент представляет собой пиридинил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из С1-С6алкокси или гидроксиС1-С6алкила, пиразолил или изоксазолил, замещенные 1 или 2 С1-С6алкильными группами; R47 и R48 представляют собой С1-С6алкил.

Описывается способ получения соединений общих формул или где R=C6H5 (Iа, IIа), 4-CH3C6H4 (Iб, IIб), C6H5CH2 (Iв, IIв), 4-CH3OC6H4 (Iг, IIг), 4-ClC6H4 (Iд, IIд), 4-NO2C6H4 (Iе, IIе), CH3 (Iж, IIж), путем смешивания соответствующих изомерных 3-метил-5-тринитрометилтетразолов с эквимольным количеством гидразина формулы (R)2NNH2, где R имеет указанные выше значения, в осушенном этоксиэтане при 0°C с последующим выдерживанием реакционной смеси при 25°C 2 ч.

Изобретение относится к соединению, содержащему кольцо пиридина, представленному формулой (1): , где R0 представляет собой C1-6алкоксигруппу, C1-6алкокси-C1-6алкоксигруппу, C1-6алкокси-C1-6алкильную группу, 1,3-диоксан-2-ил-C1-6алкильную группу или группу CR01C(=NOR02) (где каждый из R01 и R02 независимо представляет собой C1-6алкильную группу), R1 представляет собой C1-2 алкоксикарбонильную группу, ацетильную группу или бензоильную группу, которая может быть замещена нитрогруппой, X представляет собой атом галогена, и n представляет собой количество заместителей X и равно целому числу от 0 до 3, и когда n равно 2 или больше, заместители X могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, которое может быть синтезировано промышленно выгодным способом и использовано в качестве промежуточного соединения для получения проявляющих фунгицидную активность производных тетразолилоксима, а также описываются промышленно выгодные способы для получения производных тетразолилоксима.

Изобретение относится к соединению двойного действия, характеризующегося суммарной формулой [((S)-N-валерил-N-{[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}валин)этиловый эфир (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-(3-карбоксипропиониламино)-2-метилвалериановой кислоты]Na1-3·xH2O в твердой форме, где x равен от 0 до 3, которое является антагонистом рецептора ангиотензина и ингибитора NEP, и может быть использовано для лечения гипертензии.

Изобретение относится к полиморфным формам 1 и 2 5-амино-1-(4-(4-хлорбензоил)-3,5-дихлорбензил)-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, связанным с оротовой кислотой, где оротовая кислота связана ионной связью при соотношении основание : кислота в диапазоне от 1:1 до 1:4.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к способу получения искусственной кожи. Способ получения искусственной кожи, включающей эпидермальную базальную мембрану, содержащую непрерывную темную пластинку (lamina densa) и якорные волокна, исходящие из lamina densa, и дерму, содержащую коллагеновые волокна, предусматривающий добавление ингибитора матриксной металлопротеиназы и ингибитора гепараназы к культуральной среде для образования искусственной кожи, содержащей кератиноциты эпидермиса человека и фибробласты дермы человека; культивирование клеток в культуральной среде для образования искусственной кожи и образование искусственной кожи.

Изобретение относится к соединениям формул (I) или (II) или к их фармацевтически приемлемым солям, которые имеют скелет 2-(1H-пиразол-1-ил)фенола, а также к противогрибковым средствам от дерматомикоза, содержащим в качестве активного ингредиента эти соединения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой применение антибактериальной и антивирусной фармацевтической композиции, обладающей выраженными противоопухолевыми, антибактериальными и антиоксидантными свойствами, содержащей азотнокислое серебро, гексаметилентетрамин, тиосульфат натрия, альфа-аспарагиновую кислоту или аспарагин, никотиновую кислоту и воду, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.

Группа изобретений касается лечения бактериальных инфекций. Предложена антибактериальная комбинация, включающая (а), по меньшей мере, одно антибактериальное средство, выбранное из цефепима, цефпирома, или их соли; и (b) тазобактам или его соли, при этом указанная комбинация дополнительно характеризуется тем, что она включает: (i) 1 г антибактериального средства и 1 г тазобактама; или (ii) 2 г антибактериального средства и 2 г тазобактама; или (iii) 0,5 г антибактериального средства и 0,5 г тазобактама (варианты).

Изобретение касается лечения гипертензии. Предложена композиция для лечения гипертензии (3 варианта, включая лечение гипертензии у чернокожих пациентов), содержащая небиволол или его соль и от 1 до 1200 мг антагониста рецептора ангиотензина II, выбранного из группы, состоящей из олмесартана, лозартана, валсартана и их фармацевтически приемлемых солей.

Изобретение касается лечения гипертензии. Предложена композиция для лечения гипертензии (3 варианта, включая лечение гипертензии у чернокожих пациентов), содержащая небиволол или его соль и от 1 до 1200 мг антагониста рецептора ангиотензина II, выбранного из группы, состоящей из олмесартана, лозартана, валсартана и их фармацевтически приемлемых солей.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, где группировка Het представляет собой пиридинил или тиазолил; каждый из R1 и R2 представляет собой Н; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, -С1-8алкил или R3 и R4, взятые вместе, образуют С3-6циклоакил; W представляет собой -Н, -РО(ОН)2 или -СН2ОРО(ОН)2; каждый из X и Y представляет собой хлор или каждый из X и Y представляет собой фтор, и Z представляет собой Н.
Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к композициям, проявляющим противоопухолевую активность, включающим бендамустин, заряженный циклополисахарид и стабилизирующий агент, имеющий заряд, противоположный заряду циклополисахарида, который выбирается из низкомолекулярного протамина или полиэтиленимина 2000, конъюгированного с PEG 8000.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии. Перед хирургическим вмешательством путем внутривенной инфузии с помощью контролируемого инфузионного устройства в течение 10 мин вводят раствор дексмедетомидина с концентрацией 4,0 мкг/мл в дозе 1,0 мкг/кг массы тела пациента, после чего скорость инфузии препарата снижают до 1,0 мкг/кг/ч.
Наверх