Макроциклические алкиламмониевые производные 6-метилурацила, обладающие антихолинэстеразной активностью



Макроциклические алкиламмониевые производные 6-метилурацила, обладающие антихолинэстеразной активностью
Макроциклические алкиламмониевые производные 6-метилурацила, обладающие антихолинэстеразной активностью
Макроциклические алкиламмониевые производные 6-метилурацила, обладающие антихолинэстеразной активностью
Макроциклические алкиламмониевые производные 6-метилурацила, обладающие антихолинэстеразной активностью
Макроциклические алкиламмониевые производные 6-метилурацила, обладающие антихолинэстеразной активностью
Макроциклические алкиламмониевые производные 6-метилурацила, обладающие антихолинэстеразной активностью
Макроциклические алкиламмониевые производные 6-метилурацила, обладающие антихолинэстеразной активностью
Макроциклические алкиламмониевые производные 6-метилурацила, обладающие антихолинэстеразной активностью
Макроциклические алкиламмониевые производные 6-метилурацила, обладающие антихолинэстеразной активностью

 


Владельцы патента RU 2534903:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук (RU)

Изобретение относится к новым макроциклическим алкиламмониевым производных 6-метилурацила формулы (1). Соединения обладают антихолинэстеразной активностью и могут найти применение для фармакологической коррекции синаптических дефектов, лежащих в основе болезни Альцгеймера, миастении Гравис и других форм патологической мышечной слабости. Соединения также могут найти применение при лечении глаукомы, атонии кишечника, алкоголизма, шизофрении, маниакально-депрессивных психозов, травматических повреждений мозга, расстройств сна и др. В формуле (1)

(1)

X=NO2,Y=(CH2)4(1a);X=CN,Y=(CH2)4(1b);X=NO2,Y=C6H4(1c);X=CN,Y=C6H4(1d).

2 н.п. ф-лы, 2 табл., 9 пр.

 

Изобретение относится к органической химии гетероциклических соединений, в частности к макроциклическим алкиламмониевым производных 6-метилурацила формулы (1), которые обладают свойством ингибировать активность холинэстераз и могут найти применение в медицине и ветеринарии.

где X=NO2, Y=(CH2)4 (1a);

X=CN, Y=(CH2)4 (1b);

X=NO2, Y=C6H4 (1c);

X=CN, Y=C6H4 (1d).

Ингибиторы холинэстераз широко используются в медицинской практике для фармакологической коррекции синаптических дефектов, лежащих в основе болезни Альцгеймера, миастении Гравис и других форм патологической мышечной слабости. Показана их эффективность и при лечении глаукомы, атонии кишечника, травматических повреждений мозга, алкоголизма, маниакально-депрессивных психозов, шизофрении, старческого слабоумия, аутизма, расстройств сна и др. Фармацевтическая промышленность выпускает множество антихолинэстеразных препаратов: Аминостигмин, Дезоксипеганин, Стефаглабрин, Дистигмин, Хинолитин, Оксазил, Пиридостигминабромид, Прозерин, Галантамин, Физостигмин. В зависимости от химической структуры и физико-химических свойств антихолинэстеразные препараты различаются между собой, например третичные амины (физостигмин, галантомин и др.) проникают через биологические мембраны, в том числе через гематоэнцефалический барьер, и оказывают выраженное влияние на ЦНС. Начиная с середины 90-х годов прошлого века ингибиторы ацетилхолинэстеразы как вещества, улучшающие когнитивные функции, начали применяться при лечении больных с легкой или умеренной степенью выраженности болезни Альцгеймера. Четвертичные аммониевые производные (прозерин, пиридостигмина бромид, оксазил и др.) трудно проникают через гематоэнцефалический барьер и используются, таким образом, для коррекции дефектов синаптической передачи в периферических синапсах (преимущественно при терапии миастении Гравис и других форм патологической мышечной слабости).

Недостатком большинства известных антихолинэстеразных препаратов, применяемых при терапии мышечной слабости, является отсутствие избирательности в отношении ферментов ацетилхолинэстеразы и бутирилхолнинэстеразы. Бутирилхолинэстераза преимущественно присутствует в крови и ее ингибирование не оказывает положительного эффекта при терапии дефектов синаптической передачи возбуждения ингибиторами холинэстераз. Поскольку целевой эффект оказывает ингибирование ацетилхолинэстеразы, то подавлять функцию бутирилхолинэстеразы в этом случае нет никакой необходимости. Однако применяемые на сегодняшний день при терапии миастенических синдромов ингибитора холинэстеразы (калимин и неостигмин) не избирательны в отношении этих двух ферментов.

Исследования, проведенные авторами, выявили новый класс ингибиторов холинэстераз - тетраалкиламмониевые производные 6-метилурацила, обладающие способностью высокоизбирательно блокировать ацетилхолинэстеразу млекопитающих [Доклады РАН. - 1998. - Т.362, №1. С.68-70: Доклады РАН. - 2001. - Т.376, №6. - С.818-822; Совр. проблемы токсикол. - 2004. - №3. - С.25-33; Доклады РАН. - 2005. - Т.401, №1. - С.120-123; Хим. фарм. ж. - 2005. - Т.39, №5. - С.15-19; Совр. вопросы токсикол. - 2006. - №2. - С.13-22].

Известно, что 6-метилурацил и его производные являются физиологически активными веществами и широко применяются в лечебной практике. Например, препараты Метилурацил и Пентоксил обладают анаболической активностью. Эти препараты ускоряют процессы клеточной регенерации; способствуют заживлению ран, стимулируют клеточные и гуморальные факторы иммунитета. У лекарственных средств, созданных на основе метилурацил и пентоксила, помимо способности стимулировать лейкопоэз и эритропоэз были выявлены и другие свойства - повышать фагоцитоз, резистентность к инфекции, поствакцинальный иммунитет, стимулировать репаративные процессы, оказывать противовоспалительное действие, вызывать анаболический и антикатаболический эффект, иммуностимулирующий эффект и др. Обнаружены также антитоксические и антиоксидантные, мембраностабилизирующие свойства.

Наиболее структурно близкими к заявляемым соединениям формулы (1) являются пиримидинофаны (макроциклические производные пиримидина) формулы (4) и (5), содержащие в своем составе 6-метилурациловые фрагменты и алкиламмониевые группировки.

Эти соединения проявляют антимикробную активность и обладают холинолитическими свойствами, способность же к ингибированию ацетилхолинэстеразы у них отсутствует [Современные проблемы токсикологии. - 2006. - N 2. - С.13-22; Eur. J. Med. Chem. - 2006. - Vol.41. - N 9. - P.1093-1101]. Среди известных из уровня производных 6-метилурацила, содержащих алкиламмониевые группировки, антихолинэстеразными свойствами обладают только соединения ациклического строения [Chemico-biological interactions. - 2008. - Vol.175. - Nos 1-3. - P.286-292].

Расширение ассортимента антихолинэстеразных средств на основе тетраалкиламмониевых производных 6-метилурацила является задачей изобретения.

Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, являются новые ингибиторы холинэстераз - макроциклические алкиламмониевые производные 6-метилурацила формулы (1):

где X=NO2, Y=(CH2)4 (1a);

X=CN, Y=(CH2)4 (1b);

X=NO2, Y=C6H4 (1c);

X=CN, Y=C6H4 (ld).

Следует отметить, что три заявляемых соединения (пиримидинофана) являются новыми, а именно 1(a), 1(b) и 1(d). Соединение (1c), где Х=NO2, Y=C6H4 описано, однако не как ингибитор холинэстераз [Николаев А.Е. Синтез и особенности структуры пиримидинофанов, содержащих атомы азота или серы в соединительных мостиках. / Дисс. на соискание ученой степени канд. хим. наук. - 2008].

Заявляемые соединения получены из пиримидинофанов формулы (3), которые синтезированы циклизацией 1,3-бис(5-аминоэтилпентил-1)-6-метилурацила (2) 1,6-дибромгексаном или пара-дибромксилиленом согласно приведенной схеме. Соединение (2) и способ его получения описаны [Р.Х. Гиниятуллин, А.С. Михайлов, В.Э. Семенов и др. / Изв. АН. Сер. хим. - 2003. - Т.52. - №7. - С.1511-1515]. Целевые соединения (1) получены взаимодействием пиримидинофанов (3) с орто-нитробензилбромидом или орто-цианбензилбромидом в ацетонитриле.

Схема - Синтез соединений (пиримидинофанов) формулы (1)

Пример 1. Синтез 7,14-Диаза-7,14-диэтил-12,14-диоксо-16-метил-1(3,1)-пиримидинациклононадекафана (3) Y=(CH2)4

К перемешиваемой при 50-55°C суспензии 2.50 г (18.1 ммоль) K2CO3 в 100 мл CH3CN в течение 1 ч по каплям одновременно добавляют растворы 2.30 г (6.5 ммоль) соединения (2) в 25 мл CH3CN и 1.78 г (7.2 ммоль) 1,6-дибромгексана в 25 мл CH3CN. По окончании прикапывания реакционную массу перемешивают при температуре 50-55°C в течение 8 ч, после чего упаривают в вакууме и к остатку добавляют 100 мл CHCl3. Образовавшийся осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют и хроматографируют через колонку с SiO2. Колонку промывают последовательно петролейным эфиром, этилацетатом, смесью этилацетат-диэтиламин (10:1). После упаривания последнего элюата получают 0.27 г (10%) пиримидинофана (3), где Y=(CH2)4 в виде масла.

Спектр ЯМР 1H (600 МГц) в CDCl3, δ, м.д.: 1.00-1.02 (м., 6Н), 1.32-1.38 (м., 8Н), 1.44-1.52 (м., 8Н), 1.64-1.66 (м., 4H), 2.22 (с., 3H), 2.39-2.41 (м, 8H), 2.48-2.50 (м, 4H), 3.83 (т., 2H, J=7.3 Гц), 3.94 (т., 2H, J=7.0 Гц), 5.55 (с., 1H).

Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн (%)): 435 (10), 434 [M]+ (31), 419 [M-15]+ (25), 405 [M-29]+ (100), 140 (21), 99 (30);

ИК-спектр (масло), ν, см-1: 2932 с., 2858 сл., 2798 сл., 1701 с., 1662 о.с., 1467 с., 1431 с., 1399 сл., 1365 сл., 1207 сл., 1156 с., 1071 сл., 1018 сл., 815 сл., 768 сл.

Брутто-формула C25H46N4O2. Вычислено, %: C 69.08, H 10.67, N 12.89.

Найдено, %: C 69.00, H 10.75, N 12.85.

Найдено: m/z 434.3621 [M]+. C25H46N4O2. Вычислено: M=434.36209.

Пример 2. Синтез 7,14-Диазоний-7,14-диэтил-7,14-ди-орто-нитробензил-12,14-диоксо-16-метил-1(3,1)-пиримидинациклононадекафандибромида (1а)

К раствору 0.15 г (0.70 ммоль) орто-нитробензилбромида в 40 мл CH3CN добавляют 0.15 г (0.35 ммоль) пиримидинофана (3), где Y=(CH2)4 и перемешивают при температуре 50-60°C в течение 10 ч. Растворитель упаривают. Остаток тщательно растирают в безводном диэтиловом эфире, эфир декантируют. Процедуру повторяют несколько раз до получения кристаллического вещества, которое далее сушат в вакууме (0.1 мм рт.ст.).

Получено 0.27 г (90%) целевого соединения (1a), которое представляет собой желтоватое кристаллическое вещество, т.пл. 120°C.

Спектр ЯМР 1H (400 МГц) в CDCl3, δ, м.д.: 1.18-1.22 (м., 6H), 1.36-1.85 (м., 20H), 2.25 (с., 3H), 3.27-3.50 (м., 12H), 3.78-3.80 (м., 2H), 3.95-3.97 (м., 2H), 4.84 (уш. с., 4H), 5.58 (с., 1H), 7.49-8.05 (м., 8H);

ИК-спектр (KBr), ν, см-1: 2945 с., 2864 сл., 1694 с., 1655 о.с., 1528 о.сл., 1470 с., 1432 с., 1350 с., 1204 сл., 1144 сл., 1078 сл., 1037 сл., 923 сл., 858 сл., 768 сл., 726 с.

Брутто-формула C39H58Br2N6O6. Вычислено, %: C 54.04, H 6.75, N 9.70, Br 18.44. Найдено, %: C 54.10, H 6.82, N 9.81, Br 18.54.

Масс-спектр MALDI-TOF: вычислено для C39H58Br2N6O6 [M-2Br]+, [M-2Br-C7H6NO2]+ 706.4, 570.4, соответственно. Найдено: 706.6, 570.4.

Пример 3. Синтез 7,14-Диазоний-7,14-диэтил-7,14-ди-орто-цианбензил-12,14-диоксо-16-метил-1(3,1)-пиримидинациклононадекафандибромида (1b) проводят аналогично примеру 2 из 1.12 г (0.28 ммоль) пиримидинофана (3), где Y=(CH2)4 и 0.14 г (0.71 ммоль) орто-цианбензилбромида. Получено 0.22 г (88%) целевого соединения (1b), которое представляет собой желтоватое кристаллическое вещество, т.пл. 110°C.

Спектр ЯМР 1H (400 МГц) в CDCl3, δ, м.д.: 1.17-1.20 (м., 6H), 1.44-1.90 (м., 20H), 2.26 (с., 3H), 3.38-3.68 (м, 12H), 3.78-3.80 (м., 2H), 3.95-3.97 (м., 2H), 4.64 (уш. с., 4H), 5.58 (с., 1H), 7.42-7.82 (м., 8H);

ИК-спектр (KBr), ν, см-1: 2946 с., 2862 сл., 2226 ср., 1694 с., 1655 о.с., 1467 с., 1432 с., 1401 сл., 1213 сл., 1161 сл., 1034 сл., 770 с.

Брутто-формула C41H58Br2N6O2. Вычислено, %: C 59.56, H 7.07, N 10.17, Br 19.33. Найдено, %: C 59.70, H 7.12, N 10.08, Br 19.40.

Масс-спектр MALDI-TOF: вычислено для C41H58Br2N6O2 [M-Br]+, [M-2Br-C8H6N]+ 746.9, 550.4, соответственно. Найдено: 746.6, 550.3.

Пример 4. Синтез 7,11-Диаза-7,11-диэтил-12,14-диоксо-16-метил-1(3,1)-пиримидина-9(1,4)-бензинациклогексадекафана (3) Y=C6H4

К раствору 2.07 г (5.88 ммоль) соединения (2) в 100 мл CH3CN добавляют 1.62 г (11.76 ммоль) K2CO3 и 1.67 г (6.33 ммоль) пара-дибромксилилена. Реакционную массу перемешивают 10 ч при температуре 70°C. Реакционную смесь охлаждают, растворитель отгоняют и к остатку добавляют 100 мл CHCl3. Образовавшийся осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют и хроматографируют через колонку с Al2O3. Колонку промывают последовательно диэтиловым эфиром и смесью диэтиловый эфир-этилацетат-диэтиламин (10:10:1). После упаривания последнего элюата получают 0.60 г (22%) пиримидинофана (3), где Y=C6H4 в виде масла.

Спектр ЯМР 1H (600 МГц) в CDCl3, δ, м.д.: 1.06-1.10 (м., 6H), 1.22-1.27 (м., 4H), 1.38-1.41 (м., 4H), 1.48-1.55 (м., 4H), 2.20 (с., 3H), 2.25-2.28 (м, 4H), 2.56-2.59 (м, 4H), 3.52 (с., 2H), 3.54 (с., 2H), 3.75 (т., 2Н, J=7.3 Гц), 3.89 (т., 2Н, J=6.8 Гц), 5.53 (с., 1Н), 7.22-7.26 (м., 4Н);

Масс-спектр (ЭУ, 70эВ), m/z (Iотн (%)): 455 [M+1]+ (8), 454 [M]+ (36), 439 [M-15]+ (25), 426 (45), 425 [M-29]+ (100), 382 (13), 349 (27), 162 (16), 148 (18), 145 (40), 132 (14), 112 (14), 109 (20), 105 (34), 104 (87);

ИК-спектр (масло), ν, см-1: 2964 сл., 2932 с., 2859 сл., 2798 сл., 1702 с., 1662 о.с., 1467 с., 1431 с., 1399 сл., 1365 сл., 1207 сл., 1156 с., 1071 сл., 1019 сл., 849 сл., 815 сл., 765 сл. Найдено, %: C 71.47, H 9.22, N 12.21.

Брутто-формула C27H42N4O2. Вычислено, %: C 71.33, H 9.31, N 12.32.

Найдено: m/z 454.3307 [M]+. C27H42N4O2. Вычислено: M=454.33078.

Пример 5. Синтез 7,11-Диазоний-7,11-диэтил-7,11-ди-орто-нитро-бензил-12,14-диоксо-16-метил-1(3,1)-пиримидина-9(1,4)-бензинацикло-гексадекафандибромида (1c) проводят аналогично примеру 2 из 0.40 г (0.88 ммоль) пиримидинофана (3), где Y=C6H4 и 0.42 г (1.94 ммоль) орто-нитробензилбромида в 60 мл CH3CN.

Получено 0.57 г (74%) целевого соединения (1c), которое представляет собой желтоватое кристаллическое вещество, т.пл. 250-251°C.

Спектр ЯМР 1H (600 МГц) в CDCN3, δ, м.д.: 1.14-1.11 (м, 6H), 1.20-1.80 (м, 12H), 2.21 (с, 3H), 2.94-3.21 (м., 8H), 3.70-3.90 (м., 4H), 4.44-4.86 (м., 8H), 5.48 (с, 1H), 7.56-7.78 (м., 8H).

Брутто-формула C41H54Br2N6O6. Вычислено, %: C 55.53, H 6.14, Br 18.02, N 9.48. Найдено, %: C 55.45, H 6.06, Br 18.11, N 9.46.

Масс-спектр MALDI-TOF: вычислено для C41H54Br2N6O6 [M-Br]+, [M-2Br-C7H6NO2]+ 805.3, 590.4, соответственно. Найдено: 805.2, 590.3.

Пример 6. Синтез 7,11-Диазоний-7,11-диэтил-7,11-ди-орто-циан-бензил-12,14-диоксо-16-метил-1(3,1)-пиримидина-9(1,4)-бензинацикло-гексадекафандибромида (1d) проводят аналогично примеру 2 из 0.28 г (0.62 ммоль) пиримидинофана (3), где Y=C6H4 и 0.25 г (1.28 ммоль) орто-цианбензилбромида. Получено 0.36 г (70%) целевого соединения (1d), которое представляет собой желтоватое кристаллическое вещество, т.пл. 143-145°C.

Спектр ЯМР 1H (600 МГц) в ДМСО-d6, δ, м.д.: 1.11-1.141 (м, 6Н), 1.24-1.75 (м, 12H), 2.28 (с, 3H), 3.00-3.30 (м., 8Н), 3.70-3.90 (м., 4H), 4.60-4.96 (м., 8H), 5.58 с (с., 1H), 7.65-8.05 (м., 8H).

Брутто-формула C43H54Br2N6O2. Вычислено, %: C 60.99, H 6.43, Br 18.87, N 9.93. Найдено, %: C 60.90, H 6.46, Br 18.93, N 10.00.

Масс-спектр MALDI-TOF: вычислено для C43H54Br2N6O2 [M-Br]+, [M-2Br-C8H6N]+ 765.3, 570.4, соответственно. Найдено: 765.3, 570.2.

Заявляемые алкиламмониевые производные 6-метилурацила формулы (1) представляют собой желтоватые кристаллические вещества, растворимые в воде, диметилсульфоксиде, ацетонитриле, хлороформе.

Биологическая активность

Пример 7. Определение антихолинэстеразной активности пиримидинофанов формулы (1)

Регистрацию ферментативной реакции осуществляли согласно методу Элмана [Ellman G.L., Courtney K.D., Andres V. Jr., Feather-Stone R.M. A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity. Biochem Pharmacol 1961, №7, C.88-95]. Анализ зависимости активности холинэстеразы от концентрации ингибитора проводили уравнением Хилла (Hill) с вычислением среднеэффективной концентрации - IC50. Ацетилхолинэстераза и бутирилхолинэстераза человека были куплены в Sigma-Aldrich. Результаты ингибиторной активности заявляемых соединений приведены в таблице 1, которые свидетельствуют о том, что все соединения проявляли высокую антихолинэстеразную активность, показывая большую эффективность в отношении ацетилхолинэстеразы (АХЭ) по сравнению с бутирилхолинэстеразой (БуХЭ). Соединение 1(c) является лидером в исследуемой группе алкиламмониевых производных 6-метилурацила формулы (1), т.к. его ингибирующая АХЭ концентрация (IC50) на порядок ниже, чем у соединений 1(a), 1(b) или 1(d).

Таблица 1
Антихолинэстеразная активность и токсичность соединений формулы (1)
Соединение (молекулярная масса) АХЭ эритроцитов человека IC50, [M] БуХЭ сыворотки крови человека, IC50, [M] ЛД50 мг/кг (мыши, в/б)
1(a) (М.м. 866.0) 5.9×10-8 5.0×10-6 6.50 (4.87÷7.85)
1(b) (М.м. 826.0) 9.8×10-8 6.0×10-6 7.00 (6.104÷8.69)
1(с) (М.м. 886,0) 7.0×10-9 1.2×10-6 3.74 (2.924÷4.47)
1(d) (М.м. 846.7) 2.8×10-8 3.5×10-7 2.81 (2.394÷3.30)

Пример 8. Изучение общетоксического действия заявляемых соединений проводили согласно «Методическим указаниям по изучению общетоксического действия фармакологических веществ» (М., Медицина. 2005. Под ред. Р.У. Хабриева) на беспородных белых мышах обоего пола массой 19,0±2,0 г, содержавшихся на стандартном рационе питания в условиях природного режима освещения помещения при комнатной температуре. Данные токсикологической оценки соединений приведены в таблице 1. Для сравнения, ЛД50 Пиридостигмина бромида (антихолинэстеразное средство) для мышей при пероральном применении составляет 12-15 мг/кг, а при внутрибрюшинном введении составляет 3 мг/кг массы тела. [http://www.mosmed.ru/medic/preparats/astamedica/kalimin/kaliminl1.htm]

Таким образом, заявляемые алкиламмониевые производные 6-метилурацила (1) обладает высокой антихолинэстеразной активностью при токсичности, соизмеримой с Пиридостигмином.

Пример 9. Терапия симптомов мышечной слабости в условиях экспериментальной аутоиммунной модели миастении Гравис

Соединение 1(с), проявляющее наибольшую антихолинэстеразную активность in vitro, было протестировано нами in vivo на способность купировать признаки мышечной слабости у животных с экспериментальной миастенией Гравис. Экспериментальную аутоиммунную модель миастении Гравис (ЭАМГ) создавали по методике, описанной в статье [Baggi F, Annoni A, Ubiali F, Milani M, Longhi R, Scaioli W, Cornelio F, Mantegazza R, Antozzi C. Breakdown of tolerance to a self-peptide of acetylcholine receptor alpha-subunit induces experimental myasthenia gravis in rats. J Immunol. 2004 Feb 15; 172(4):2697-703].

Развитие мышечной слабости диагностировалось по наличию выраженного декремента амплитуды интегрального потенциала действия (ПД) мышцы задних конечностей крысы при высокочастотной стимуляции седалищного нерва (40 Гц, 200 стимулов). Стимуляцию седалищного нерва проводили игольчатыми электродами. Интегральные ПД мышц регистрировали накожными электродами с поверхности задних конечностей крыс.

Таблица 2
Декремент амплитуды мышечного потенциала действия у здоровых животных и животных с ЭАМГ
Отношение амплитуд первого ПД к 200-му ПД (декремент), %
здоровые животные животные с миастенией Гравис
Вода 95,02±1,09 67,31±2,72
Соединение 1(c) 0.1 мг/кг - 75,05±1,83
Соединение 1(c) 0.3 мг/кг - 95,42±0,97
Пиридостигмин 0.1 мг/кг - 91,27±1,90

После диагностики ЭАМГ трем группам крыс внутрибрюшинно вводился или водный раствор соединения 1(с) , или пиридостигмина бромид (Sigma-Aldrich) - действующее вещество препаратов «Калимин» и «Местинон», или эквивалентный объем только воды для инъекций (ОАО Мосхимфармпрепараты им. Семашко).

В опытах на животных с экспериментальной миастенией Гравис была подобрана доза соединения 1(c), восстанавливающая значение декремента амплитуды интегрального мышечного ПД до показателей здоровых животных. Эта доза составляла 0.3 мг/кг при внутрибрюшинном введении. Аналогичный эффект достигался инъекцией Пиридостигмина в дозе 0.1 мг/кг (таблица 2). Этот факт делает соединение 1(c) перспективным кандидатом в качестве средства лечения синдромов патологической мышечной слабости.

Предложены новые эффективные ингибиторы фермента ацетилхолинэстеразы, которые могут найти применение в ветеринарии и медицине, например для лечения миастении Гравис и других форм патологической мышечной слабости.

1. Макроциклические алкиламмониевые производные 6-метилурацила общей формулы:

где X=NO2, Y=(CH2)4;
X=CN, Y=(CH2)4;
X=CN, Y=C6H4.

2. Макроциклические алкиламмониевые производные 6-метилурацила общей формулы:

где Х=NO2, Y=(CH2)4;
X=CN, Y=(CH2)4;
X=NO2, Y=C6H4;
X=CN, Y=C6H4,
обладающие антихолинэстеразной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области химии и ветеринарной вирусологии и направлено на расширение арсенала противовирусных средств для нужд ветеринарии и получение поликатионного соединения, позволяющего справляться с большим спектром инфекционных заболеваний, в основе которых лежат РНК-вирусы.

Изобретение относится к соединению, представленное формулой (I), в которой A1 обозначает бензол или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пиразина, имидазола, тиазола, пиримидина, тиофена, пиридазина, бензоксазина и оксобензоксазина; A2 обозначает бензол, в случае необходимости замещенный фтором, или тиофен; B1 обозначает водород, низший алкил, в случае необходимости замещенный пиперазинилом или морфолино, галогензамещенный низший алкил, низший алкокси, замещенный карбамоилом, ациламино, карбамоил или низший алкилкарбонилокси (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B1 не обозначает ациламино); B2 обозначает водород или функциональную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, выбранную из группы, состоящей из ациламино, пирролидинила, морфолино, пиперидинила, в случае необходимости замещенного ацилом, пиперазинила, в случае необходимости замещенного низшим алкилом или ацилом, пиразолила, диазабицикло[2.2.1]гептила, в случае необходимости замещенного ацилом, и ди-(низший алкил)амино, в случае необходимости замещенного амино или ациламино (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B2 не обозначает ациламино); Y обозначает группу, представленную формулой (II), в которой J обозначает этилен или низший алкинилен; L обозначает связь; M обозначает связь; X обозначает -(CH2)m-, -(CH2)m-O- или -(CH2)m-NR2- (где m означает целое число от 0 до 3, и R2 обозначает водород); D обозначает -NR3-, где R3 обозначает водород; и E обозначает амино, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к способу получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-ена путем взаимодействия 4-азатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан-5-она с диметилсульфатом в мольном соотношении 1:1.0-1.5 при температуре 60-120°С в течение 3-9 ч без растворителя.

Изобретение относится к новым положительно заряженным пролекарствам NSAIA общей формулы (1, 2a, 2b, 2c или 2d) «структуры 1, 2a, 2b, 2c или 2d» Значение радикалов R, R1, R2, R3, R4, R5, Ary, X представлены в пп.1, 2 формулы.

Изобретение относится к средству, представляющее собой одно из производных N-замещенного 1,4-диазабицикло[2.2.2.]октана общей формулы (I) (соединения 1-3), где R=1,4-замещенный бут-2-ин - для (1), 1,5-замещенный пентан - для (2), 1,4-диметилфенил для (3), проявляющее противовирусную активность в отношении ДНК-вирусов.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, где значения R 1, R3 и R4 указаны в п.1 формулы. .

Изобретение относится к диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилатам формулы где где Ar=Ph, С6Н4 Ме-4, С6Н4ОМе-4, С6Н4 Сl-4, C6H4Br-4; R=Me, Ph, а также способу их получения путем выдерживания бензольного раствора 1-арил-4,5-бис(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-дионов и 4-аминопент-3-ен-2-она или 3-амино-1-фенилбут-2-ен-1-она при комнатной температуре.

Настоящее изобретение относится к новому N-(4-(6-амино-5-циано-2-((6-(3-оксо-3-(4-(пиперидин-4-илметил)пиперазин-1-ил)пропил)пиридин-2-ил)метилтио)пиримидин-4-ил)фенил)ацетамиду формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к би- и полициклическим замещенным изохинолину и изохинолинонам формулы (I), или к его стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или к его фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой ОН; R3, R4, R5 и R8 представляют собой Н; R7 представляет собой галоген или (C1-C6) алкил; R6 представляет собой один (С1-С4) алкилен, присоединенный к циклоалкильному кольцу, в котором (С1-С4)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода циклоалкильного кольца с образованием бициклической кольцевой системы, где в бициклической кольцевой системе один атом углерода замещен группой, независимо выбираемой из О, S или SO2; или если m и s равны 2 или m равно 3 и s равно 1, R6 представляет собой группу СН2-СН-(СН2)2, которая через одну группу СН2 присоединена к циклоалкильному кольцу, а две другие группы СН2 присоединены к различным атомам углерода циклоалкильного кольца, и если m равно 3 и s равно 3, R6 представляет собой две метиленовые группы, присоединенные к различным атомам углерода циклоалкильного кольца, где метиленовые группы или группа СН2-СН-(СН2)2 присоединены к атомам углерода циклоалкильного кольца и образуют систему адамантана формулы , где L может быть присоединен к любому вторичному или третичному атому углерода, или R6 вместе с R11 и атомом N образуют (С5) гетероциклоалкил, который соединен с циклоалкильным остатком в виде спироциклической кольцевой системы, где бициклическая кольцевая система, или система адамантана, или содержащая (С5) гетероциклоалкил кольцевая система представляют собой незамещенные или необязательно замещенные заместителем R9; R9 представляет собой (C1-C6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С6)арил или циклопропил; R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (C1-C6)алкилен-(C6)арил; n равно 0 или 1; m равно 2 или 3; s равно 1, 2 или 3; L представляет собой О; его стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или его фармацевтически приемлемые соли.

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для лечения повышенного внутриглазного давления. Используются биосовместимые, биоразлагаемые имплантаты и микросферы с замедленным высвобождением, включающие антигипертензивный агент и биоразлагаемый полимер, для внутрикамерного размещения или размещения внутри передней части стекловидного тела.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологической хирургии, и может быть использовано для лечения вторичной глаукомы, вызванной эмульгированием силикона после проведения субтотальной витрэктомии с введением силиконового масла при отслойки сетчатки.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано в предоперационной подготовке больных к антиглаукоматозной операции. Для этого за 1-1,5 часа до операции вводят селективный β-адреноблокатор Беталок в виде инъекции 0,3-0,5 мл под конъюнктиву в верхней полуокружности глазного яблока в соответствии с часовым циферблатом с 10 до 2 часов.

Изобретение относится к 6-замещенным изохинолиновым и изохинолиноновым производным формулы (I) или к его стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или к их фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой Н, ОН или NH2; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н, атом галогена, CN или (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил; R5 представляет собой H, атом галогена, (C1-C6)алкил; R7 представляет собой Н, атом галогена, (C1-C6)алкил, О-(C1-C6)алкил; R8 представляет собой Н; R9 и R6 отсутствует; R10 представляет собой (C1-C6)алкил, (C1-С8)гетероалкил, (С3-C8)циклоалкил, (C6)гетероциклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С3-С8)циклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил, (C1-C6)алкилен-(С6)гетероциклоалкил; R11 представляет собой Н; R12 представляет собой (C1-C6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (C5)гетероарил или (C6-С10)арил; R13 и R14 независимо друг от друга представляют собой Н, (C1-С6)алкил, (C1-C6)алкилен-R'; n равно 0; m равно 2 или 3; s равно 1 или 2; r равно 1; L представляет собой О или NH; R' представляет собой (С3-С8)циклоалкил, (C6-C10)арил; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими ОСН3; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена; где (C1-C8)гетероалкильная группа означает (C1-С8)алкильные группы, где, по меньшей мере, один атом углерода заменен О; (C6)гетероциклоалкильная группа означает моноциклическую углеродную кольцевую систему, содержащую 6 кольцевых атомов, в которой один атом углерода может быть заменен 1 атомом кислорода или 1 атомом серы, который может быть необязательно окислен; (C5)гетероарил означает монокольцевую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены 1 атомом азота или 1 атомом серы или сочетанием различных гетероатомов.

Изобретение относится к офтальмологическим фармацевтическим композициям, а именно к композициям на основе сорафениба, и предназначено для лечения глазных нераковых неоангиогенных патологий.
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и предназначено для комплексного лечения больных с первичной открытоугольной глаукомой и заболеваниями глазной поверхности.
Изобретение относится к медицине, а именно - к офтальмологии, физиотерапии. Способ включает проведение на фоне антиглаукоматозной терапии эндоназального электрофореза кортексина.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой офтальмическую фармацевтическую композицию, включающую количество простагландина, пригодного для лечения глаукомы; полимерное соединение четвертичного аммония для консервирования композиции; сурфактант, где сурфактант является этоксилированным и/или гидрогенизированным касторовым растительным маслом в концентрации по меньшей мере 0,05 вес./об.%, но менее чем 0,4 вес./об.% композиции, где i) сурфактант, представляющий собой этоксилированное и/или гидрогенизированное касторовое растительное масло, является полностью или по существу полностью единственным сурфактантом в композиции; и ii) композиция свободна от бензалкония хлорида; и воду, где композиция пригодна для местного нанесения на глаз человека.

Изобретение относится к медицине, в частности к наркологии, и может быть использовано для предупреждения развития и/или подавления алкогольной мотивации путем иммунизации животного.
Наверх