Способ получения комплекса гадобената димеглюмина в твердой форме



Способ получения комплекса гадобената димеглюмина в твердой форме
Способ получения комплекса гадобената димеглюмина в твердой форме
Способ получения комплекса гадобената димеглюмина в твердой форме
Способ получения комплекса гадобената димеглюмина в твердой форме
Способ получения комплекса гадобената димеглюмина в твердой форме
Способ получения комплекса гадобената димеглюмина в твердой форме

 


Владельцы патента RU 2539576:

БРАККО ИМЭДЖИНГ СПА (IT)

Изобретение относится к способу получения твердой формы соединения гадобената димеглюмина формулы (I), применяющегося в качестве контрастного вещества в области диагностической визуализации, в частности в магниторезонансной томографии. Предлагаемый способ включает распылительную сушку жидкой композиции указанного соединения. Предпочтительно жидкая композиция представляет собой водный раствор. Способ позволяет получать с высокими и воспроизводимыми выходами твердую форму гадобената димеглюмина, которая обладает хорошей сыпучестью, устойчивостью и скоростью растворения. Изобретение относится также к твердой порошкообразной форме гадобената димеглюмина, получаемой указанным способом, фармацевтическому набору, содержащему эту форму, и способу получения твердой формы 4-карбокси-5,8,11-трис(карбоксиметил)-1-фенил-2-окса-5,8,11-триазатридекан-13-овой кислоты. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 пр.

 

Настоящее изобретение относится к способу получения твердой формы полиаминополикарбоксилатного комплекса гадолиния в процессе распылительной сушки. Настоящий способ позволяет получать твердую форму комплекса гадобената димеглюмина, который можно использовать, например, в качестве контрастного вещества в области диагностической визуализации.

Уровень техники

Контрастные вещества представляют собой вещества, используемые для усиления контраста структур или текучей среды в организме в области медицинской визуализации. Среди используемых в настоящее время способов визуализации магниторезонансная томография (МРТ) является одной из наиболее важных вследствие своей эффективности и безопасности, и с этой целью в течение последних десятилетий разработан ряд контрастных веществ. Указанные контрастные вещества для МРТ включают, в основном, парамагнитный металл (обычно гадолиний), который образует хелатные комплексы с полиаминокарбоксилатными лигандами, в том числе циклическими или ациклическими. Примеры указанных парамагнитных комплексов представляют собой Gd-DTPA, Gd(HP-DO3A) и Gd-BOPTA. В частности, последняя физиологически совместимая соль (т.е. димеглюминовая соль, см. указатель Merck, XII издание, 2001 г., № 4344), также называемая «комплекс гадобената димеглюмина», см. ниже формулу I, представляет собой активный ингредиент одного из наиболее широко используемых контрастных веществ для МРТ, известного под торговым наименованием MultiHance®.

MultiHance® получают, например, как описано в патенте EP 0230893.

Следует отметить, что степень чистоты для контрастных веществ, а также для фармацевтических соединений в целом является жизненно важной. В частности, для фармацевтических соединений, подлежащих инъекции, стандарты качества действительно являются в высокой степени ограничительными, чтобы полностью выполнять все требования компетентных органов.

В области визуализации, соответственно, контрастное вещество должно быть получено в чистой, устойчивой и удобной физической форме, и, в большинстве случаев, это представляет собой критический вопрос и проблему, которую должен решать каждый производитель. Подходящая физическая форма должна быть, например, такой, которая позволяет, прежде всего, надежно и практично получать соединение в конечной форме, готовой для приема, которая гарантирует безопасное и продолжительное хранение продукта.

В данном отношении, если только это возможно, предпочтительной обычно является твердая форма химического соединения. Действительно, когда продукт получают в виде жидкости, или масла, или в соответствующем растворе, или суспензии, далее используют ряд способов выделения и очистки, чтобы превратить данный продукт в соответствующую твердую форму (см., например, статью Huang и др., Advanced Drug Delivery Reviews, 2004 г., т. 56, с. 321-334).

Среди известных способов селективное осаждение из соответствующего раствора, испарение растворителя, лиофилизация и кристаллизация из подходящего органического растворителя или из смеси растворителей представляют собой некоторые примеры методик, которые широко используют в данном отношении (см., например, статьи TUMJ; 2001, 59(3), 53-59; и Palermo и др., Chemical Reviews, 1968 г., т. 60, с. 65-93).

Указанные выше способы, используемые раздельно или даже в каком-либо сочетании, используют в настоящее время от лабораторного до промышленного масштаба, когда конечная твердая форма химического соединения является желательной или необходимой, например, по причинам технологичности или получения удобной твердой дозированной формы лекарственного средства. Как правило, стадии фильтрации и заключительной сушки, обычно при пониженном давлении, осуществляют с целью выделения заданного продукта в виде высушенного твердого вещества (в качестве общей информации, см. статью Takashi и др. Journal of Society of Powdered Technology, 2006 г., т. 43, № 12, с. 882-889).

Альтернативу перечисленным выше способам представляет собой способ распылительной сушки, в котором твердое соединение выделяют, исходя из соответствующего раствора (обычно водного раствора) или суспензии с помощью распылительной сушилки. Однако этот способ страдает от нескольких недостатков, в частности, когда его применяют в отношении молекул с определенными химическими свойствами, таких как, например, органические комплексы или подобные соединения. Фактически, можно наблюдать некоторые структурные и/или химические и физические изменения, включая, помимо прочих, полиморфные изменения, образование сольватов или даже нежелательные стеклоподобные формы продукта (в качестве общей информации, см., например, статью Corrigan и др., Thermochimica Acta, 1995 г., т. 248, с. 245-258).

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что, когда соответствующую жидкую композицию комплекса гадобената димеглюмина подвергают процедуре распылительной сушки, может быть удобным выделение полученной таким способом твердой формы с высокими и воспроизводимыми выходами, и следует отметить, что указанная твердая форма в существенной степени сохраняет технические условия исходной жидкой композиции, даже когда последняя предназначена для введения пациентам, и, таким образом, соответствует ограничениям и условиям, требуемым по соображениям безопасности.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение описывает способ получения твердой формы соединения гадобената димеглюмина, отличающийся тем, что жидкую композицию указанного соединения подвергают процедуре распылительной сушки.

Жидкая композиция представляет собой предпочтительно водную композицию, предпочтительнее водный раствор, у которого концентрация составляет, по меньшей мере, 0,2 М и предпочтительнее находится в интервале от 0,25 М до 0,6 М.

Жидкую композицию подают в распылительную сушилку и распыляют, используя сопло высокого давления или двухжидкостное сопло. Скорость подачи жидкой композиции зависит от типа и масштаба оборудование; в качестве примера и согласно предпочтительному варианту осуществления, ее устанавливают на уровне от приблизительно 5 г/мин до приблизительно 13 г/мин для оборудования лабораторного масштаба, от приблизительно 2,5 до 8 кг/ч для установки экспериментального масштаба и от приблизительно 30 до 80 кг/ч для установки промышленного масштаба.

Настоящий способ предпочтительно осуществляют, когда температура на входе (Твход) распылительной сушилки составляет от 140°C до 280°C, в то время как температура на выходе (Твыход) принимает значение от 70°C до 120°C.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к гадобенату димеглюмина в твердой форме, получаемому настоящим способом распылительной сушки. Предпочтительно полученная таким способом твердая форма представляет собой порошок, у которого средний размер частиц составляет от приблизительно 1 мкм до приблизительно 200 мкм, предпочтительнее от приблизительно 20 мкм до 70 мкм.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к набору из частей, включающих гадобенат димеглюмина, полученный в твердой форме согласно настоящему способу, вместе с физиологически приемлемым водным носителем.

Наконец, согласно дополнительному аспекту, настоящее изобретение относится к способу получения твердой формы лиганда BOPTA, отличающемуся распылительной сушкой жидкого раствора указанного соединения.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения твердой формы соединения гадобената димеглюмина формулы (I):

включающему распылительную сушку жидкой композиции указанного соединения.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, в распылительной сушилке жидкую композицию, содержащую активный ингредиент формулы I, подвергают:

i) стадии распыления,

ii) операции сушки внутри камеры для распылительной сушки с помощью сонаправленного потока сушильного газа при выбранной температуре и, наконец,

iii) стадии сбора полученных таким путем частиц.

Если не предусмотрено другое условие, термин «твердая форма» предназначен для определения формы, не растворенной и не суспендированной в какой-либо среде.

Термин «процесс распыления» предназначен для определения образования микрочастиц, обычно в форме микрокапель и т.п. Термин «микрочастицы» означает частицы, у которых среднее значение диаметра составляет от приблизительно 10 мкм до 600 мкм.

Термин «сонаправленный поток» относится к способу, в котором распыленная композиция и сушильный газ проходят через сушилку в одном и том же направлении, в то время как термин «жидкая композиция» означает раствор или суспензию выбранного соединения в какой-либо соответствующей системе растворителей, включая, например, органический и неорганический растворитель и их смеси.

Типичные примеры указанных систем растворителей представляют собой, в частности, водные системы, такие как очищенная вода (например, деминерализованная, дистиллированная или деионизированная вода и т.п.), или смеси воды и смешивающихся с водой растворителей. Примеры смешивающихся с водой растворителей представляют собой, например, полярные растворители, включая, но не ограничиваясь этим, низшие спирты (например, C1-C4), ацетон и т.п. Жидкая композиция представляет собой предпочтительно водную композицию, предпочтительнее воду, наиболее предпочтительно очищенную воду.

Гадобенат димеглюмина формулы I присутствует в вышеуказанной жидкой композиции в любом соответствующем количестве, например, таком, чтобы предотвращать закупоривание сопла. Предпочтительные концентрации составляют, по меньшей мере, 0,2 М, предпочтительнее от приблизительно 0,25 М до приблизительно 0,6 М, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,45 М до приблизительно 0,55 М (где М означает молярность раствора).

Более подробно, в настоящем способе жидкую композицию подают в устройство при температуре, составляющей от 15°C до 40°C, предпочтительнее от приблизительно 20°C до приблизительно 25°C, и направляют на процесс распыления в камеру распылительной сушилки согласно указанной выше стадии i), используя известное распылительное устройство (расположенное, например, на верхней части указанной камеры). Примеры подходящих распылительных устройств включают, помимо прочего, сопло высокого давления, вращающееся или двухжидкостное сопло. Особенно предпочтительными являются двухжидкостное сопло или сопло высокого давления.

Что касается скорости подачи жидкой композиции, предпочтительные значения для оборудования лабораторного масштаба составляют приблизительно от 5 до 13 г/мин, предпочтительнее приблизительно от 8 до 10 г/мин, в то время как в случае использования настоящего способа в экспериментальной установке скорость подачи может составлять от 2500 до 8000 г/ч, предпочтительно приблизительно от 2800 до 3200 г/ч, тогда как в случае его применения в промышленном масштабе скорость подачи может составлять от 30 до 80 кг/ч, предпочтительно от 35 до 45 кг/ч.

Термин «лабораторный масштаб» предназначен для определения количеств соединения, составляющих приблизительно вплоть до 1 кг, в то время как термины «экспериментальная установка» и «промышленная установка» означают количества, составляющие, как правило, от 1 кг до 10 кг для первого случая и более чем 10 кг для последнего.

Распыленную таким способом жидкую композицию затем сушат в сушилке, используя сонаправленный поток сушильного газа, который используют в технике в аналогичных процедурах, такой как, например, воздух или азот. Согласно настоящему изобретению, температура на входе газа (в настоящем документе обозначается «Твход») составляет приблизительно от 140°C до 280°C; предпочтительно температура на входе составляет от 160°C до 200°C.

Соответственно, температура на выходе (в настоящем документе обозначается «Твыход») газа составляет от приблизительно 70°C до приблизительно 120°C.

Гадобенат димеглюмина окончательно получают в твердой форме, предпочтительно пропуская его через циклон, с высокими показателями конверсии (вплоть до 98%) и с содержанием остаточной воды, составляющей от приблизительно 0,7% до приблизительно 5,5% (вычисляется путем титрования по Карлу Фишеру (Karl Fisher) и обозначается в настоящем документе «KF»), как подробно описано ниже в экспериментальной части настоящего документа.

Данный способ можно осуществлять, используя оборудование или установку для распылительной сушки, которые выбирают из имеющихся в продаже устройств, таких как, например, распылительная сушилка LAB PLANT SD 04, или, в качестве альтернативы, в случае производства в промышленном масштабе, экспериментальная установка MOBILE MINOR™.

Что касается исходного материала, жидкую композицию гадобената димеглюмина можно легко получить, когда реагируют полиаминокарбоксильное производное 4-карбокси-5,8,11-трис(карбоксиметил)-1-фенил-2-окса-5,8,11-триазатридекан-13-овой кислоты (BOPTA) в качестве лиганда и Gd2O3 и N-метил-глюкамин (меглюмин), как описано, например, в патенте EP 0230893 (Bracco Ind. Chimica).

Как Gd2O3, так и меглюмин поставляется на продажу, например, от фирмы Sigma-Aldrich (PN 278513 и M9179, соответственно), в то время как лиганд BOPTA можно получить согласно способам, известным специалисту общей практики, например, как описано в патентной заявке WO 2007/031390 (Bracco Imaging SpA).

Следует отметить, что настоящий способ получения гадобената димеглюмина распылительной сушкой является особенно полезным в промышленном масштабе, потому что высушенную распылением форму можно получать, используя в качестве растворителя воду, с которой легко работать, и для которой, в основном, не требуются затруднительные меры по обеспечению здоровья или безопасности. Наконец, суммарное время процесса также является очень удобным; например, в случае оборудования лабораторного масштаба способ распылительной сушки позволяет получать до 6-7 г/мин твердого гадобената, в то время как в случае установки промышленного масштаба можно получать до 40 кг/ч. Как очевидно из приведенной ниже экспериментальной части настоящего документа (см., в частности, раздел «Пример 2: сравнительные примеры»), способ согласно настоящему изобретению выгодно позволяет получать подходящую твердую форму гадобената димеглюмина, и эта твердая форма отличается от формы, получаемой другими обычно используемыми способами, приводящими к твердым формам с неблагоприятной технологичностью, обрабатываемостью (смолистые, липкие или стеклоподобные твердые вещества) и чрезвычайно низкими выходами получаемых продуктов вследствие требующих больших затрат труда и времени процедур, необходимых для их извлечения.

Таким образом, согласно следующему аспекту, настоящее изобретение относится к высушенной распылением форме гадобената димеглюмина, получаемой настоящим способом распылительной сушки.

Твердая форма согласно настоящему изобретению, в частности, обладает такими отличительными признаками, как хорошая сыпучесть, хорошая устойчивость (до двух лет при хранении в надлежащих условиях, т.е. в инертной атмосфере) и хорошая смачиваемость и скорость растворения (твердая форма растворяется в воде даже при комнатной температуре в течение очень короткого периода времени, например, за несколько секунд) наряду с регулируемым средним размером частиц (измеряется методом лазерного светорассеяния и обозначается D(v,0,5), представляя собой эквивалентный диаметр 50% частиц, выраженный в виде распределения по объему).

Фактически, используя предпочтительные интервалы рабочих условий описанного выше способа распылительной сушки, получают твердую форму гадобената димеглюмина, отличающуюся тем, что она представляет собой устойчивый водорастворимый порошок, в котором размер частиц составляет от 1 мкм до 200 мкм.

Предпочтительно порошкообразный гадобенат получают в виде порошка, в котором размер частиц составляет от 10 мкм до 150 мкм, путем распылительной сушки раствора гадобената, имеющего концентрацию от 0,2 М до 0,8 М, где температура на входе составляет от 100°C до 250°C.

Предпочтительнее, высушенный распылением гадобенат получают в виде порошка, в котором размер частиц составляет от приблизительно 20 мкм до приблизительно 70 мкм.

Частицы в указанном интервале удобно получать предпочтительно путем распылительной сушки раствора гадобената, концентрация которого составляет от 0,45 М до 0,55 М, при температуре на входе от 160°C до 180°C, используя сопло высокого давления. Кроме того, твердый продукт, полученный настоящим способом, проявляет высокое конечное качество (чистота до 99,9% согласно данным ВЭЖХ), поскольку не обнаружено никакого образования примесей или термического разложения в ходе процесса, а также превосходной является скорость растворения в воде. В данном отношении следует отметить, что порошкообразный гадобенат, полученный согласно настоящему изобретению, имеет оптимальные характеристики растворения, требуя менее чем 1 мл воды на 1 г продукта при комнатной температуре (т.е. при температуре, составляющей от 20°C до 30°C), и легко растворяется менее чем за одну минуту.

Если это требуется, твердый продукт можно хранить в надлежащем состоянии без известных в технике мер предосторожности (например, защитной упаковки, такой как влагонепроницаемые пакеты), удовлетворительным образом избегая образования побочных продуктов или изменений физико-химических свойств твердого материала. В данном отношении, согласно наблюдениям, порошкообразную твердую форму, полученную таким способом, можно надлежащим образом хранить даже в течение двух лет, сохраняя требуемую степень чистоты и исходные физические свойства, такие как цвет, растворимость и т.п. Настоящую твердую форму можно легко использовать в приготовлении фармацевтических композиций, таких как составы для инъекций, используемые в качестве контрастного вещества для МРТ.

В следующем аспекте настоящего изобретения твердый гадобенат димеглюмина формулы I, полученный настоящим способом, упакован в двухкомпонентный набор предпочтительно для введения путем инъекции. Набор может включать первый контейнер, содержащий высушенный распылением гадобенат димеглюмина, и второй контейнер, содержащий физиологически приемлемый водный носитель. Примеры подходящих носителей представляют собой воду, обычно стерильную не содержащую пирогенных веществ воду (также обычно называемую водой для инъекций), водный раствор, такой как раствор соли (который можно преимущественно сбалансировать таким образом, чтобы конечный продукт для инъекций не был гипотоническим), или водные растворы одного или более регулирующих тоничность веществ, таких как соли или сахара, сахароспирты, гликоли или другие неионные материалы типа полиолов (например, глюкоза, сахароза, глицерин, гликоли и т.п.). Указанные двухкомпонентные наборы могут включать два отдельных контейнера или двухкамерный контейнер. В первом случае контейнер предпочтительно представляет собой традиционный герметизированный мембраной сосуд, где сосуд, содержащий твердый материал, герметизирован мембраной, через которую можно вводить жидкий носитель, используя шприц, необязательно предварительно наполненный. В таком случае шприц, используемый в качестве контейнера для второго компонента, также используют затем для инъекции контрастного вещества. Во втором случае двухкамерный контейнер предпочтительно представляет собой двухкамерный шприц, и когда твердый материал растворяют и затем надлежащим образом перемешивают или слегка встряхивают, контейнер можно использовать непосредственно для инъекции контрастного вещества.

Согласно следующему аспекту, настоящее изобретение относится к изготовлению набора, в котором первый контейнер включает аликвоты высушенного распылением гадобената димеглюмина согласно способу, описанному выше, с которым сочетают второй контейнер, включающий аликвоты подходящего растворителя, чтобы получить набор частей согласно варианту осуществления, готовых для приготовления контрастного вещества для инъекций.

Кроме того, согласно дополнительному аспекту, настоящее изобретение относится к способу получения твердой формы 4-карбокси-5,8,11-трис(карбоксиметил)-1-фенил-2-окса-5,8,11-триазатридекан-13-овой кислоты (лиганд BOPTA, см. приведенную ниже формулу II), отличающемуся распылительной сушкой жидкой композиции указанного соединения.

В данном отношении в технике известно получение твердой формы BOPTA путем многочисленных кристаллизаций из смеси ацетона и воды в сочетании с элюированием на хроматографической смоле, как описано, например, в патентной заявке WO 2007/031390 (Bracco Imaging SpA). В частности, указанная процедура предусматривает сначала выделение влажного твердого BOPTA и затем конечную стадию сушки при регулируемой температуре для получения конечного твердого продукта с удовлетворительным содержанием растворителя.

В качестве альтернативы, в настоящее время авторы настоящего изобретения обнаружили, что выделение BOPTA в удобной высушенной твердой форме можно осуществлять, растворяя вышеуказанный влажный твердый BOPTA в водной среде таким образом, чтобы получить водную жидкую композицию, и затем направляя ее на процедуру распылительной сушки. Таким способом высушенный твердый BOPTA можно легко получать в течение короткого периода времени, избегая стадии сушки, как описано выше.

Если не определены другие условия, указанный способ можно удобно осуществлять, используя такие же устройства и условия, которые описаны выше для распылительной сушки гадобената димеглюмина.

По аналогии, термин «жидкая композиция» в этом дополнительном аспекте настоящего изобретения имеет такое же значение, как определено выше, т.е. означает раствор или даже суспензию выбранного соединения (в данном случае BOPTA) в любой соответствующей системе растворителей, как указано выше.

Соответственно, подходящую жидкую композицию BOPTA для процесса распылительной сушки можно получать растворением влажного BOPTA, полученного согласно патентной заявке WO 2007/031390 (Bracco Imaging SpA), в соответствующей системе растворителей, как описано выше для процесса распылительной сушки гадобената димеглюмина.

Таким образом, выделение твердого BOPTA можно осуществлять распылительной сушкой соответствующего жидкого раствора, у которого концентрация предпочтительно составляет от 7 мас.% до 14 мас.% (где мас.% означает массовую процентную долю соединения по отношению к суммарной массе композиции), при температуре на входе устройства, предпочтительно выбранной от приблизительно 120°C до 160°C, и температуре на выходе от приблизительно 60°C до 95°C.

Скорость подачи жидкой композиции предпочтительно выбирают от приблизительно 1200 г/ч до 2400 г/ч при температуре подачи, составляющей приблизительно от 40°C до 50°C, используя, например, экспериментальную установку MOBILE MINOR™.

Полученный твердый BOPTA можно удобно использовать, например, для получения парамагнитных комплексов, например, для получения вышеупомянутого гадобената димеглюмина, способами, известными в технике и сообщенными ранее.

Как описано ниже в экспериментальной части настоящего документа, все полученные данные четко подтверждают согласованность и надежность способа настоящего изобретения, предназначенного для получения твердой формы гадобената димеглюмина формулы I распылительной сушкой соответствующей жидкости, предпочтительно водного раствора. Кроме того, у твердой формы, полученной настоящим способом, есть отличительные особенности (например, высокая устойчивость, чистота и скорость растворения), которые легко позволяют ее выделять и хранить ее, а также включать в фармацевтические наборы. Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано более подробно посредством примеров, которые представлены в следующей экспериментальной части и не предназначены в качестве ограничения объема настоящего изобретения.

Экспериментальная часть

Пример 1: твердая форма гадобената димеглюмина (формула I), полученная распылительной сушкой

Используемые устройства для распылительной сушки:

Распылительная сушилка LAB PLANT SD04 с сонаправленным потоком, оборудованная двухжидкостным соплом.

Экспериментальная установка MOBILE MINOR™ с сонаправленным потоком, оборудованная двухжидкостным соплом или соплом высокого давления.

Установка SD размера 12,5 с сонаправленным потоком, оборудованная соплом высокого давления.

Общая процедура распылительной сушки гадобената димеглюмина.

Раствор подавали в устройство для распылительной сушки при комнатной температуре через двухжидкостное сопло или сопло высокого давления, которое было расположено на верхней части камеры, и распыляли в камеру.

В это же время в камеру вдували горячий воздух, чтобы высушивать распыляемые частицы.

Полученный таким способом порошок затем отделяли от выходящего потока воздуха путем пропускания через циклон.

Твердое вещество собирали в устройстве для отбора проб, расположенное в нижней части камеры.

Испытывали различные условия (примеры 1a-g), чтобы оптимизировать технологические параметры и также подтвердить надежность настоящего способа.

Пример 1a

В лабораторную установку Lab Plant SD04 загружали 842 г 0,485 М водного раствора гадобената димеглюмина формулы I, используя следующие параметры:

Твход: 160°C

Твыход: 87°C

Скорость подачи: 8 г/мин

Получали 310 г гадобената димеглюмина в форме белого порошка (выход 85%; KF 2,23%).

Пример 1b

В лабораторную установку Lab Plant SD04 загружали 804 г 0,530 М водного раствора гадобената димеглюмина, используя следующие параметры:

Твход: 160°C

Твыход: 88°C

Скорость подачи: 8,8 г/мин

Получали 333 г гадобената димеглюмина в форме белого порошка (выход 91%; KF 1,74%).

Пример 1c

В лабораторную установку Lab Plant SD04 загружали 790 г 0,348 М водного раствора гадобената димеглюмина формулы I, используя следующие параметры:

Твход: 160°C

Твыход: 88°C

Скорость подачи: 5,9 г/мин

Получали 208 г гадобената димеглюмина в форме белого порошка (выход 81,5%; KF 1,36%).

Пример 1d

В лабораторную установку Lab Plant SD04 загружали 608 г 0,535 М водного раствора гадобената димеглюмина формулы, используя следующие параметры:

Твход: 195°C

Твыход: 95°C

Скорость подачи: 6,1 г/мин

Получали 232 г гадобената димеглюмина в форме белого порошка (выход 83,4%; KF 2,95%).

Пример 1e

В экспериментальную установку MOBILE MINOR™ загружали 1300 г 0,5 М водного раствора гадобената димеглюмина формулы I, используя следующие параметры:

Твход: 190°C

Твыход: 100°C

Скорость подачи: 3,9 кг/ч

Получали 406,1 г гадобената димеглюмина в форме белого порошка (выход 97%; KF 2,6%).

Пример 1f

В экспериментальную установку MOBILE MINOR™ загружали 1500 г 0,5 М водного раствора гадобената димеглюмина формулы I, используя следующие параметры:

Твход: 150°C

Твыход: 80°C

Скорость подачи: 3,0 кг/ч

Получали 608,3 г гадобената димеглюмина в форме белого порошка (выход 94%; KF 2,2%).

Пример 1g

В установку для распылительной сушки SD размера 12,5 загружали 198 кг 0,48 М водного раствора гадобената димеглюмина формулы I, используя следующие параметры:

Твход: 170°C

Твыход: 100°C

Скорость подачи: 40,0 кг/ч

Получали 75,6 кг гадобената димеглюмина в форме белого порошка (выход 91%; KF 1,7%).

Порошкообразный гадобенат, полученный согласно примерам 1a-g, можно было легко растворять в водном растворе в течение очень короткого периода времени, как указано в приведенном выше описании.

Пример 2: сравнительный примеры

Твердая форма гадобената димеглюмина формулы I, полученная альтернативными способами

Сравнительный пример 2a: выделение путем испарения воды

В реакторе объемом 1 л при 50°C до полного растворения перемешивали BOPTA (73,5 г; 143 ммоль), N-метил-глюкамин (53,0 г; 271 ммоль) и воду (700 мл). Добавляли Gd2O3 (26,15 г; 72,1 ммоль) и перемешивали суспензию при 80°C в течение 75 минут. Затем смесь фильтровали, доводили pH до 7 и испаряли растворитель в вакууме, получая липкий остаток, похожий на клей.

Остаток сушили при 25°C в вакууме при 1 мм рт. ст. (133 Па) с P2O5, получая стеклоподобное твердое вещество, которое было трудно собирать и, при необходимости, повторно растворять вследствие его твердости.

Сравнительный пример 2b: выделение путем лиофилизации

Лиофилизировали 100 мл 0,5 М водного раствора гадобената димеглюмина (полученного согласно процедуре, описанной в сравнительном примере 2a), используя лиофилизатор Christ Alpha 1-4, в течение 24 часов и получая стеклоподобное твердое вещество, извлечение которого было затруднительным и нерентабельным, особенно в случае использования количеств промышленного масштаба.

Сравнительный пример 2c: выделение путем осаждения

Добавляли каплями 5 мл 0,5 М раствора гадобената димеглюмина (полученного согласно процедуре, описанной в сравнительном примере 2a) к 100 мл 2-пропанола, который перемешивали при комнатной температуре.

Осаждением в реакторе получали липкое смолистое твердое вещество, извлечение которого было проблематичным и трудоемким вследствие неблагоприятной консистенции твердой формы.

Сравнительный пример 2d: выделение путем осаждения

Добавляли каплями 4 мл 0,5 М раствора гадобената димеглюмина (полученного согласно процедуре, описанной в сравнительном примере 2a) к 100 мл этанола, который перемешивали при комнатной температуре.

Осаждением получали белое смолистое твердое вещество, но и в этом случае его извлечение было проблематичным и трудоемким вследствие неблагоприятной консистенции твердой формы.

Пример 3: твердая форма лиганда BOPTA (формула II), полученная распылительной сушкой

Устройство для распылительной сушки:

Экспериментальная установка MOBILE MINOR™ с сонаправленным потоком, оборудованная двухжидкостным соплом или соплом высокого давления

Общая процедура распылительной сушки BOPTA

Использовали такую же общую процедуру, как описанная выше процедура распылительной сушки гадобената димеглюмина.

Водную суспензию или раствор лиганда BOPTA подавали при температуре, составлявшей приблизительно 45-50°C, в распылительную сушилку с сонаправленным потоком воздуха, оборудованную двухжидкостным соплом.

Водную суспензию или раствор лиганда BOPTA получали растворением соответствующего количества влажного твердого BOPTA в водной среде. Влажный твердый BOPTA получали способом, аналогичным тому, который описан в вышеупомянутой патентной заявке WO2007/031390.

Для общего сведения, 452 г водного раствора карбоксилатной натриевой соли N-[2-[(2-аминоэтил)амино]этил]-O-(фенилметил)серина (0,43 моль) загружали в трехлитровый сосуд, содержащий 92 мл воды. Раствор нагревали до 55°C и вводили в реакцию с 356 г 80% водного раствора бромуксусной кислоты. Поддерживали pH на уровне 11-12, добавляя 30 мас.% раствор гидроксида натрия. Реакция завершалась через приблизительно 5 часов при 55°C и pH 11-12. Раствор охлаждали до 25°C и доводили pH до 5,5, добавляя 34% HCl, в результате чего получали водный раствор целевого соединения, который элюировали на хроматографической смоле, концентрировали, подкисляли и затем кристаллизовали. Полученное после фильтрования влажно твердое вещество растворяли в соответствующем количестве воды и затем подвергали процедуре распылительной сушки, чтобы получить конечный высушенный твердый BOPTA.

Пример 3a

В экспериментальную установку MOBILE MINOR™ при 50°C загружали 920 г 14,0 мас.% раствора BOPTA, используя следующие параметры:

Твход: 160°C

Твыход: 73°C

Скорость подачи: 2400 г/ч

Получали 121,5 г BOPTA в форме белого порошка (выход 94%; KF 1,5%).

Пример 3b

В экспериментальную установку MOBILE MINOR™ при 45°C загружали 930 г 14,0 мас.% суспензии BOPTA, используя следующие параметры:

Твход: 140°C

Твыход: 72°C

Скорость подачи: 1750 г/ч

Получали 93,8 г BOPTA в форме белого порошка (выход 72%; KF 1,9%).

1. Способ получения твердой формы соединения гадобената димеглюмина формулы (I)
,
включающий распылительную сушку жидкой композиции указанного соединения.

2. Способ по п.1, в котором у указанной жидкой композиции концентрация составляет, по меньшей мере, 0,2 М.

3. Способ по п.2, в котором указанная концентрация составляет от 0,45 М до 0,55 М.

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором жидкая композиция представляет собой водный раствор.

5. Способ по п.4, в котором указанный водный раствор представляет собой очищенный водный раствор.

6. Способ по п.1, в котором температура на входе (Tвход) распылительной сушилки составляет от 140°C до 280°C и температура на выходе (Tвыход) составляет от 70°C до 120°C.

7. Способ по п.1, включающий распыление жидкой композиции по п.1 с помощью сопла высокого давления или двухжидкостного сопла.

8. Твердая порошкообразная форма гадобената димеглюмина, получаемая способом по любому из пп.1-7.

9. Твердая форма гадобената димеглюмина по п.8, отличающаяся тем, что она представляет собой водорастворимый порошок, включающий гадобенат димеглюмина, у которого размер частиц составляет от 1 мкм до 200 мкм.

10. Твердая форма гадобената димеглюмина по п.8, отличающаяся тем, что размер частиц составляет от 20 мкм до 70 мкм.

11. Фармацевтический набор, включающий первый контейнер, содержащий высушенный распылением гадобенат димеглюмина по любому из пп.8-10, и второй контейнер, содержащий физиологически приемлемый водный носитель.

12. Фармацевтический набор по п.11, в котором указанный физиологически приемлемый водный носитель представляет собой воду для инъекций.

13. Способ получения твердой формы 4-карбокси-5,8,11-трис(карбоксиметил)-1-фенил-2-окса-5,8,11-триазатридекан-13-овой кислоты, отличающийся распылительной сушкой жидкой композиции указанного соединения.

14. Способ по п.13, в котором указанная жидкая композиция представляет собой водный раствор.

15. Способ по пп.13 и 14, в котором концентрация указанного раствора составляет от 7 мас.% до 14 мас.%.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к способу получения хелатного соединения металла или его соли, используемого в качестве диагностического реагента. Способ включает следующие стадии: a) контактирование жидкой композиции, содержащей компонент иона металла, с катионообменным твердым носителем, модифицированным функциональными группами иминодиуксусной кислоты или тиомочевины, для получения металлохелатного носителя; и b) контактирование указанного металлохелатного носителя с жидкой композицией, содержащей аминокарбоновый хелатообразующий реагент или его соль.

Изобретение относится к технологии органических веществ и промышленной экологии. .
Изобретение относится к химической технологии синтеза внутрикомплексных (хелатных) соединений металлов с органическими веществами, в частности к способу получения гексаметилендиаминтетраацетата димеди(II), который может быть использован в качестве фунгицида и медного микроудобрения в сельском хозяйстве, микроэлементной добавки к поливитаминным препаратам и кормам животных, для антибактериальной обработки воды, в качестве катализатора при синтезе органических веществ, для получения высокотемпературных сверхпроводников, для синтеза других соединений меди(II) с гексаметилендиаминтетрауксусной кислотой.
Изобретение относится к химии внутрикомплексных (хелатных) соединений металлов с органическими веществами, в частности к способу получения моногидрата этилендиаминтетраацетата меди(II), который может быть использован для защиты от коррозии оборудования в нефтедобывающей и нефтеперерабатывающей промышленности, для приготовления электролитов химического и гальванического меднения, для борьбы с сульфатвосстанавливающими бактериями в системах оборотного водоснабжения, в качестве микроэлементной добавки к поливитаминным препаратам и кормам животных, в качестве фунгицида и медного микроудобрения в сельском хозяйстве, для получения других комплексов меди(II) с этилендиаминтетрауксусной кислотой.
Изобретение относится к химии внутрикомплексных (хелатных) соединений металлов с органическими веществами, в частности к способу получения этилендиаминтетраацетата димеди(II), который может быть использован для защиты от коррозии оборудования в нефтедобывающей и нефтеперерабатывающей промышленности, для борьбы с сульфатвосстанавливающими бактериями в системах оборотного водоснабжения, в качестве фунгицида и медного микроудобрения в сельском хозяйстве, для приготовления электролитов химического и гальванического меднения, для получения других комплексов меди(II) с этилендиаминтетрауксусной кислотой.

Изобретение относится к сельскому хозяйству и предназначено для уничтожения моллюсков. .

Изобретение относится к способам получения соединения формулы (I) из соединений формулы (III) или (X). Предложенный региоселективный способ позволяет регулировать образование пара-замещенного продукта, дает возможность осуществления реакций в непрерывном режиме без необходимости предусматривать стадии очистки для отделения изомеров.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где X является карбоновой кислотой, карбоксилатом, карбоксильным ангидридом, диглицеридом, триглицеридом, фосфолипидом, или карбоксамидом, или к их любой фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к способу получения энантиомерного избытка асимметрически алкинилированных сложных -аминоэфиров формулы в которой R1 и R2 независимо обозначают C1-7-алкил, необязательно замещенный фенилом или триметилсилилом, или С3-5-циклоалкил; Y обозначает Н или защитную группу атома азота.

Изобретение относится к (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилату, который является пролекарством леводопы и может найти применение для лечения болезни Паркинсона, шизофрении, когнитивных нарушений, синдрома усталых ног, периодических нарушений движения конечностей, поздней дискинезии, болезни Хантингтона, артериальной гипертензии и чрезмерной дневной сонливости.

Изобретение относится к соединению формулы (I), обладающему способностью к связыванию с рецептором S1P (в частности, EDG-6, предпочтительно EDG-1 и EDG-6), его нетоксичным водорастворимым солям или его метиловому или этиловому сложному эфиру, которые могут использоваться для профилактики и/или лечения отторжения трансплантата, болезни трансплантата-против-хозяина, аутоиммунных заболеваний и аллергических заболеваний.

Изобретение относится к пролекарствам левадопа, их стереоизомерам, энантиомерам или фармацевтически приемлемым солям и фармацевтической композиции на их основе для обеспечения замедленного высвобождения леводопа, а также к их вариантам их применения и способам их получения, соединения могут найти применение для лечения или профилактики заболеваний, при которых показано использование леводопа.

Изобретение относится к смешанному ангидриду дихлоруксусной и аминоуксусной кислот и способу его получения. .
Наверх