Фармацевтическая композиция на основе производного трииндолилметана в качестве противоопухолевого средства

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и включает в себя фармацевтическую композицию, представляющую собой раствор производного трииндолилметана - фармацевтически приемлемой соли трис(1-пентил-1Н-индол-3-ил)метилия, в частности хлорид трис(1-пентил-1Н-индол-3-ил)метилия, в фармацевтически приемлемом полисорбате (твине), в частности в полисорбате-80 (твин-80). Композиция применяется для терапии злокачественных опухолей человека или животных. 4 табл., 3 пр.

 

Уровень техники.

Раковые заболевания - одна из основных причин преждевременной смертности и крупных социальных затрат. В настоящее время основными методами лечения рака остается хирургический и химиотерапевтический. По данным Всемирной организации здравоохранения 40% смертей от онкологических заболеваний можно предотвратить использованием современных видов химиотерапии. Различные виды противоопухолевой терапии с включением различных режимов химиотерапии получают более 70% всех больных злокачественными новообразованиями.

В то же время эффективность современного противоопухолевого лечения, особенно для пациентов с III-IV стадиями заболевания, невысока. Кроме того, даже к эффективным химиопрепаратам через несколько курсов лечения возникает лекарственная резистентность. Существует потребность в разработке новых высокоэффективных противоопухолевых препаратов оригинального действия, обладающих низкой токсичностью. В настоящее время идут активные исследования в области создания новых высокоэффективных противоопухолевых агентов, особенно т.н. «таргетных» препаратов - препаратов, блокирующих определенные белки-мишени в опухолевых клетках. Среди перспективных мишеней для противоопухолевого воздействия называются:

- рецепторы факторов роста;

- стимуляторы роста новых микрососудов внутри опухоли;

- белки, участвующие в процессе апоптоза;

- белки лекарственной резистентности;

- и другие.

Создание таких препаратов может снизить смертность от онкологических заболеваний и, что наиболее важное, уменьшить инвалидность больных злокачественными новообразованиями.

Кроме того, лекарственная резистентность опухоли к традиционным химиопрепаратам может возникать при ингибировании запуска программированной гибели клетки - апоптоза. Разработка противоопухолевых препаратов, которые позволили бы восстановить чувствительность опухолевых клеток к индукции апоптоза, или поиск других мишеней для запуска клеточной гибели являются чрезвычайно актуальными подходами.

Таким образом, получение новых оригинальных классов противоопухолевых агентов является крайне важной и актуальной задачей. В настоящее время в клинической онкологии используются несколько десятков противоопухолевых фармакологических препаратов, эффективность большинства из которых недостаточна, а спектр онкологических заболеваний, излечиваемых с помощью химиотерапии, в значительной мере ограничен.

Известен лекарственный препарат «Доксорубицин», противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда. Доксорубицин обладает высокой противоопухолевой и противолейкозной активностью, обладает способностью интеркалировать ДНК клеток. Обладает иммуносупрессивной активностью. Применяют доксорубицин при раке молочной железы, саркомах мягких тканей, остеогенной саркоме, опухоли Юинга, раке легкого, лимфосаркоме, раке яичников, плоскоклеточных раках различной локализации, раке мочевого пузыря, опухоли Вильямса, раке щитовидной железы, острых лейкозах, лимфогранулематозе. Вводят только внутривенно. Недостатками данного средства является угнетающее влияние на кроветворение, а также очень высокая токсичность LD 50 13-15 мг/кг и кардиотоксическое действие (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва. - 2001 г.).

Известен лекарственный препарат «Фторурацил», который является одним из широко используемых в клинической онкологии противоопухолевых препаратов и применяется для лечения рака яичников, рака молочной железы, рака печени (гапатомы), меланомы и др. (Safit J.N., Bonavida В. // Cancer Res. - 1992. - Vol. 52. - P. 6630). Как и все цитостатики, 5-фторурацил очень токсичен - при его применении возникают тошнота, рвота, угнетение костномозгового кроветворения, токсическое поражение почек и др. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва. - 2001 г., стр. 425).

Наиболее близкими по структуре являются вещества, описанные в заявке на патент РФ 2010138202/15(054523) от 16.09.2010 г., которые являются полными структурными аналогами предлагаемых нами соединений, в этой заявке также предложено применение производных триндолилметанов формулы I в качестве противоопухолевых препаратов, но не приведены конкретные составы фармацевтических композиций. Новизна заключается в том, что нами впервые предложен состав композиции, позволяющий преодолеть плохую растворимость этих веществ в воде и физрастворе, что ранее не позволяло применять их в виде инъекционных форм для терапии опухолей.

Описание изобретения

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, представляющей собой раствор активного ингредиента - производного трииндолилметана-фармацевтически приемлемой соли трис(1-пентил-1Н-индол-3-ил)метилия формулы (I), в частности хлорид трис(1-пентил-1Н-индол-3-ил)метилия в неионногенном поверхностно-активном вспомогательном веществе - фармацевтически приемлемом полисорбате (твине), в частности в полисорбате-80 (твин-80), из которой можно легко приготовить фармацевтический препарат путем разбавления водными растворами.

формула I

где X- представляет собой анион любой фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты.

Полисорбат (Твин), предназначенный для применения в данном изобретении, представляет собой, например, полисорбат-80 или другой фармацевтически приемлемый полисорбат, который добавляют в количестве не менее 50% массовых, обычно 50-99% массовых, в частности 5-10% массовых, предпочтительно 15-20 частей массы, на часть массы указанного выше активного ингредиента.

Термин «Фармацевтически приемлемый» означает материал, который используют при получении фармацевтической композиции и который обычно является безопасным в биологическом или ином отношении, нетоксичным и приемлемым как в ветеринарии, так и в фармацевтике.

Термин «Фармацевтически приемлемые соли» означает соли, которые являются фармацевтически приемлемыми и которые обладают необходимой фармакологической акивностью исходного соединения. Такие соли включают соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или соли органических кислот, таких как муравьиная, уксусная, пропионовая, бензойная, бензолсульфоновая, толуолсульфоновая, этансульфоновая, метансульфоновая, камфорсульфоновая, янтарная, фумаровая, малеиновая, молочная, яблочная, миндальная, винная, лимонная, глюконовая, глюкуроновая, гликолевая, салициловая, триметилуксусная и т.п. Подразумевается, что все фармацевически приемлемые соли включают сольваты или кристаллические формы указанной соли.

Термин «сольваты» означает сольватированные формы, содержащие стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя.

Препаративная форма фармацевтической композиции данного изобретения представляет собой жидкость, которая, в частности, является инъекционным раствором, глазными каплями, каплями в нос, каплями в ухо, жидкостью для внутривенного вливания, жидкостью для перорального введения, жидкостью для ингаляции, жидкостью для лосьона или т.п., с предпочтением инъекционного раствора (например, для внутривенных, подкожных, внутримышечных и т.д. инъекций), глазных капель и жидкости для внутривенного вливания, с особенным предпочтением раствора для инъекций (например, для внутривенных, подкожных, внутримышечных и т.д. инъекций) и жидкости для внутривенных вливаний. Эти препаративные формы подходящим образом подбирают в соответствии с заболеваниями, подлежащими лечению, их симптомами, полом и возрастом пациента, областью введения и т.п., и препарат приготавливают способом, известным квалифицированному специалисту в данной области, в частности путем разбавления фармацевтической композиции до терапевтической концентрации. водными растворами, приемлемыми для инъкций - в частности водой для инъекций, физиологическим раствором, реополиглюкином и др.

Фармацевтическая композиция данного изобретения может поставляться в продажу в виде готового жидкого препарата или в виде набора, включающего порошок или лиофилизированный продукт, содержащий активный ингредиент и т.д., и жидкость для растворения.

Фармацевтическая композиция данного изобретения может содержать помимо указанных выше ингредиентов, например, растворители, изотонирующие компоненты, компоненты, регулирующие значение pH, буферные средства, антиоксиданты, загустители, поверхностно-активные вещества, консерванты, увлажнитель, отдушки, красители и т.п., когда это приемлемо. Эти добавки могут добавляться при введении композиции данного изобретения в фармацевтический препарат или могут добавляться в жидкость для растворения, поставляемую в указанном выше наборе для получения препарата, которую используют для растворения при применении.

Фармацевтическая композиция данного изобретения может использоваться в форме жидкого препарата для терапии злокачественных опухолей

Пример способа получения фармацевтической композиции

К 100 г Твина-80 при комнатной температуре и перемешивании на магнитной мешалке добавляют 5 г хлорида трис(1-пентил-1Н-индол-3-ил)метилия и перемешивают до полного растворения.

Тестирование биологической активности

Примеры биологической активности приведены в таблицах 1 и 2 с целью предоставить возможность специалисту в данной области более подробно ознакомиться с предлагаемым изобретением и использовать его на практике. Примеры приведены с целью иллюстрации и не ограничивают объем изобретения. Тестируемые вещества получены методами, описанными в статье (Sergey N. Lavrenov, Yuriy N. Luzikov, Evgeniy E. Bykov, Marina I. Reznikova, Evgenia V. Stepanova, Valeria A. Glazunova, Yulia L. Volodina, Victor V. Tatarsky Jr., Alexander A. Shtil, and Maria N. Preobrazhenskaya. Synthesis and Cytotoxic Potency of Novel Tris(1-alkylindol-3-yl)methylium Salts: Role of N-alkyl Substituents. Bioorg. Med. Chem. 2010, v.18, №18; 6905-6913).

Ингибирование роста опухолевых клеток является индикатором противоопухолевой активности, широко используемым для описания противоопухолевых свойств новых лекарств.

Активность соединений тестировали на панели клеточных линий опухолей человека различного гистогенеза (Табл.1). Максимальное ингибирование опухолевого роста наблюдалось для клеточной линии метастатической меланомы кожи Mel Kor. Показано, что клеточная гибель клеток линии Jurkat под действием соединений происходит путем апоптоза (Табл.2). Оценка апоптоза проводилась иммунофлуоресцентным методом путем окрашивания клеток Jurkat красителем Annexin V-FITC через 48 часов инкубации клеток с соединениями при оценке на проточном цитофлуориметре. Одним из механизмов действия веществ на опухолевые клетки может быть блокирование уровня активации белка NfKB.

Пример 1. Цитотоксическое действие in vitro соединений на клеточные линии опухолей человека.

Противоопухолевая активность соединений была оценена на шести клеточных линиях опухолей человека с использованием МТТ теста. В работе были использованы следующие клеточные линии опухолей человека: НСТ116 (рак прямой кишки); К562 (клетки эритролейкемии); Jurkat (Т-клеточный лимфобластный лейкоз), mel Kor (диссеминированная меланома кожи), SKOV-3 (рак яичников), MCF-7 (рак молочной железы) и SK-BR-3 (рак молочной железы). Соединения были тестированы в диапазоне концентраций от 1 мкМ.

Клетки (105-106 клеток/мл) вносили в лунки плоскодонного 96-луночного планшета в среде RPMI-1640, содержащей 10% эмбриональной сыворотки, 2 мМ глутамина. Через 24 часа в лунки вносили водный раствор фармацевтической композиции в различных концентрациях. В качестве контроля клеткам вносили водный раствор Твин-80 без добавления активного ингредиента. Инкубацию с препаратом проводили 48 часов, затем добавляли МТТ в конечной концентрации 0,5 мг/мл. Клетки инкубировали 4 часа, затем среду отбирали и клетки растворяли в ДМСО. Оптическую плотность (OD) оценивали на анализаторе BioTek ELx808 при 520 нм, используя ДМСО как нулевой контроль. Эксперименты повторялись не менее 3 раз.

Цитотоксический эффект фармацевтической композиции в различной концентрации выражали в процентах клеточной жизнеспособности относительно необработанного контроля (% контроля), которые определяли как [(OD обработанных клеток)/(ОЭ необработанных клеток)]×100. Определен параметр цитотоксического действия препарата - IC50 (ингибирующая доза, при которой блокируется жизнеспособность 50% клеток).

Таблица 1 представляет значения IC50 (выраженные в микромолях активного вещества) активности композиции.

Таблица 1
Цитотоксическое действие фармацевтической композиции соединений на клеточные линии опухолей человека (НСТ116 (клетки рака прямой кишки); К562 (клетки эритролейкемии); лейкоза Jurkat; диссеминированной меланомы кожи Mel Kor; рака яичников SKOV-3 и рака молочной железы MCF-7 и SK-BR-3)
Концентрация, IC50 (µМ)±SD
НСТ116 К562 Jurkat Mel Kor SKOV-3 MCF-7 SK-BR-3
0.15±0.04 0.05±0.03 0,201±0,06 0,052±0,01 0,284±0,07 0,783±0,12 0,438±0,19

Из представленных данных в табл.1 видно, что композиция обладает значимой и достоверной противоопухолевой активностью в отношении различных клеточных линий опухолей человека в диапазоне концентраций от 1 мкМ до 0,01 мкМ. Вещества, относящиеся к изобретению, обладают высокой активностью по отношению к опухолевым клетками меланомы кожи линии Mel Kor.

Пример 2. Апоптотическая активность соединений in vitro.

Тестирование проводили на клеточной линии Т-клеточного лейкоза Jurkat. Клетки культивировались в среде RPMI 1640, содержащей 10% эмбриональной сыворотки крупного рогатого скота, 2 mM глутамина, антибиотики (100 IU/mL пенициллина и 100 mg/ml стрептомицина).

Оценку апоптоза проводили по окрашиванию на Аннексии V с помощью тест-набора FITC Annexin V Apoptosis Detection kit (BD Pharmingen).

Клетки Jurkat высаживали (1,25×105 клеток/мл) и инкубировали с препаратами в течение 48 часов. Клетки отмывали в холодном PBS и добавляли к клеткам 100 мкл Аннексии V-связывающий буфер. Добавляли 5 мкл Аннексина V и 5 мкл пропидий йодида и инкубировали 15 минут при комнатной температуре в темноте. Флуоресцентную активность клеток определяли с помощью проточного цитофлуориметра Becton Dickenson FacsCallibur при 525 нм (зеленый канал, FL1, Аннексии V) и 675 нм (красный канал, FL2, пропидий йодид). Анализировалось не менее 10 тысяч клеток. Эксперименты повторялись не менее 3 раз.

Апоптотическую активность веществ выражали в процентах апоптотических клеток относительно общего количества клеток в пробе, которые определяли как [(количество клеток, окрашенных Аннексином V)/(общее количество клеток)]×100.

Композиция индуцирует апоптотическую гибель клеток линии Jurkat в зависимости от дозы вводимого препарата (Табл.2).

Таблица 2
Апоптотическое действие композиции на клеточную линию Т-клеточного лимфобластного лейкоза человека Jurkat
% апоптотических клеток (±SD) при инкубации с веществами в концентрациях
1 µМ 0,1 µМ
66,27±4,64 6,99±1,84

Пример 3. Ингибирование активности белка NfKB под действием композиции in vitro.

Белок NFκB регулирует экспрессию различных генов (в том числе и некоторых протоонкогенов), вовлеченных в ингибирование апоптоза, повышение выживаемости клеток и их пролиферативной активности, стимуляцию ангиогенеза и метастазирования основных процессов, участвующих в развитии и прогрессии опухолей. Активированный NfKB транслоцируется в ядро и запускает транскрипцию различных генов, в том числе и антиапоптотических. Белок NfKB является перспективной мишенью для действия современных противоопухолевых препаратов направленного механизма действия.

Проведено изучение влияния веществ согласно изобретению в нецитотоксической концентрации на уровень активированной субъединицы NfKB р65. Оценку ингибирования активности белка NfKB проводили с помощью флуоресцентного иммуноцитохимического метода при инкубации с первичными антителами против активированной субъединицы р65 NfKB.

Клетки Jurkat высаживали (1,25×105 клеток/мл) и инкубировали с препаратами в нецитотоксических дозах в течение 48 часов. Клетки промывали 2 раза в холодном фосфатно-солевом буфере (ФСБ) и осаживали на стекла с помощью цитоцентрифуги. Клетки фиксировались в спирте в течение 5 минут, а затем в ацетоне - 3 минуты. Клетки пермеабилизировались в растворе ФСБ, содержащий 1% Тритон Х-100 в течение 5 минут. Затем стекла инкубировались в течение 10 минут в ФСБ, содержащей 5% BSA для забивки неспецифического связывания. Первичные антитела против активной субъединицы NfKB р65 (МАВ3026, Chemicon) наносились на 1 час. В качестве вторичных антител использовали антитела, конъюгированные с красителем Alexa Fluor 594 (А11005, Invitrogen). Препараты докрашивали Hoechst-33258 (2 мкг/мл). Препараты анализировались с помощью флуоресцентного микроскопа Nikon 80i при увеличении 400х.

Композиция согласно изобретению снижает уровень экспрессии активированной субъединицы р65 в клетках Jurkat, а также блокируют ее транслокацию в ядро.

Изучение активности веществ ин виво

Была изучена противоопухолевая активность на животных с перевиваемыми опухолями.

Результаты приведены в таблицах 3 и 4.

Таблица 3
Противоопухолевая активность фармацевтической композиции на мышах с меланомой В-16
Гр. № Препарат Доза (мг/кг) ТРО%
Сутки после перевивки
11 15 18
1 Контроль роста опухоли - - - -
2 Композиция 0,5 97 77 65
3 Композиция 1,0 86 92 61

При ежедневном пятикратном применении в дозах 0,5 и 1,0 мг/кг препарат проявляет выраженную противоопухолевую активность в отношении меланомы В 16 мышей, которая сохраняется до 18 суток после перевивки опухоли. Композицию растворяли в изотоническом растворе хлорида натрия и в 0,025% концентрации вводили мышам при помощи пластикового шприца ежедневно в течение 5 дней внутрибрюшинно в разовых дозах 0,5; 1,0 и 1,5 мг/кг с 1 по 5 сутки, начиная через 24 часа после перевивки опухоли.

Ежедневно наблюдали за состоянием и поведением животных, один раз в неделю измеряли условный объем опухолей (как произведение 3-х диаметров опухоли). ТРО % рассчитывали по общепринятой формуле: ( V _ k _ _ V _ 0 / V k ) × 100 % , где Vo - средний объем опухолей в подопытной группе, Vk - средний объем опухолей в контрольной группе.

Таблица 4
Противоопухолевая активность ЛХТА-1975 на мышах с аденокарциномой молочной железы мышей АК 755
Гр. № Препарат Доза (мг/кг) ТРО%
Сутки после перевивки
11 15 18
1 Контроль роста опухоли - - - -
2 Композиция 0,5 81 71 45

Из представленных материалов видно, что препарат, примененный в дозе 0,5 мг/кг ежедневно в течение 5 дней, проявляет выраженную достоверную противоопухолевую активность, которая сохраняется в течение 15 суток после перевивки опухоли.

Аденокарциному молочной железы мышей АК 755 (9 генерация) перевивали по стандартной методике подкожно по 1 млн клеток.

Фармацевтическую композицию растворяли в изотоническом растворе хлорида натрия и в 0,025% концентрации вводили мышам при помощи пластикового шприца ежедневно в течение 5 дней внутрибрюшинно в разовых дозах 0,5; 1,0 и 1,5 мг/кг с 1 по 5 сутки, начиная через 24 часа после перевивки опухоли. Ежедневно наблюдали за состоянием и поведением животных, один раз в неделю измеряли условный объем опухолей (как произведение 3-х диаметров опухоли). ТРО% рассчитывали по общепринятой формуле ( V _ k _ V _ 0 / V k ) × 100 % , где Vo - средний объем опухолей в подопытной группе, Vk - средний объем опухолей в контрольной группе.

Фармацевтическая композиция для терапии злокачественных опухолей, содержащая, как минимум, один активный компонент- фармацевтически приемлемую соль трис(1-пентил-1Н-индол-3-ил)метилия формулы (I), в частности хлорид трис(1-пентил-1Н-индол-3-ил)метилия и, как минимум, одно вспомогательное вещество - полисорбат (твин), в частности полисорбат-80 (твин-80).



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где X является S или O, и если X является S, R1 является OH или NH2; и если X является O, R1 является OH, NH2 или NHMe.

Изобретение относится к новому усилителю противоопухолевого действия, представляющего собой производное урацила общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается термохимиолучевого лечения неоперабельного немелкоклеточного рака легкого. Для этого осуществляют локальную гипертермию, дистанционную лучевую терапию и химиотерапию.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей N-[3-хлор-4-[(3-фторфенил)метокси]фенил]-6-[5[[[2-(метилсульфонил)этил]амино]метил]-2-фурил]-4-хиназолинамин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного фармацевтического ингредиента в количестве от более 60% до менее 85% по массе по отношению к общей массе композиции.

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к способу выявления пациентов, с развивающимся лейкозом и/или лимфомой и/или страдающего лейкозом и/или лимфомой, с риском развития побочных эффектов при введении биспецифичного антитела CD19×CD3.

Изобретение относится к противоопухолевому лекарственному средству пролонгированного действия на основе ингибитора синтеза эстрогенов - анастрозола. Лекарственное средство содержит анастрозол, сополимер молочной и гликолевой, поливиниловый спирт и D-маннитол.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой (I), где R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C3-8 циклоалкильную группу; а R2 представляет собой атом водорода или метоксильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват; и карбонат щелочноземельного металла, где содержание соединения, представленного формулой (I), или его соли, или сольвата составляет от 0,25 до 50 масс.
Изобретение относится к медицине, а именно к реабилитации в онкологии. Способ включает последовательное проведение нормобарической гипокситерапии и КВЧ-терапии.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или к его таутомерной форме, или к его фармацевтически приемлемой соли, где 1-2 из X1, Х2, Х3, Х4 Х5, X6 выбран из N, и другие представляют собой С; X7 выбран из N или СН; каждый из X8, X9, X10 и Х11 независимо выбран из N или СН при условии, что фрагмент может одновременно содержать один или два атома азота; R1, R2, R3 и R4 выбраны из Н, 6-членного арила, CF3, галогена; R5, R6 R7 представляют собой C1-алкил при условии, что Х9, X10 или Х11 в этом случае соответственно равен С; ″А″ может представлять собой простую связь или мостиковый этиновый фрагмент; Y может представлять собой простую связь или независимо выбран из метиленового или этиленового мостиковых фрагментов; фрагмент Z независимо выбран из незамещенного или замещенного по атому азота гетероциклоалкила или является незамещенным или замещенным циклоалкилом при условии, что N (азот) равно С (углерод): , где R9 выбран из СН2ОН, CON(R15 R16), где R15, R16 могут независимо представлять собой Н, C1-алкил, Het представляет собой N, n=1, n1=3; R8 выбран из Н, C1-6-алкила, C1-алкилкарбонила, производных арилуксусной кислоты общего строения: метилгетероарилов общего строения: производных алкилсульфонилов общего строения: где R14=Alk, причем Alk представляет собой С1-алкил, или к 2-метиламино-1-{3-[6-(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиридин-2-илметил]-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил}-этанона дигидрохлориду, или к 6-(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-1′,4′,5′,6′-тетрагидро-2′Н-[2,3′]бипиридинил-3′-карбоновой кислоты дигидрохлориду, или к 6-(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-1′,4′,5′,6′-тетрагидро-2′Н-[2,3′]бипиридинил-3′-карбоновой кислоты диметиламина дигидрохлориду.

Изобретение относится к новым производным индолопирролокарбазолов, которые могут использоваться для лечения опухолей, общей формулы I где Gly - остатки пентоз (L-арабинозы, D-рибозы, D-ксилозы) и гексозы (D-галактозы), R - аминогруппа, бензамидогруппа, (пиридин-2-ил) аминогруппа, ацетамидогруппа или карбамидогруппа.
Изобретение относится к области медицины, а именно к психиатрии и нейрохирургии, и касается коррекции психических расстройств у больных с глиальными опухолями головного мозга в раннем послеоперационном периоде.
Изобретение относится к области медицины, предназначено для воздействия на микроциркуляцию в костной ткани при экспериментальном остеопорозе и переломах на его фоне.

Изобретение относится к конкретным соединениям или их терапевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения и представляющим производные сульфонилбензамида.

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl.
Изобретение относится к области медицины и предназначено для коррекции микроциркуляции в костной ткани при экспериментальном остеопорозе и переломах на его фоне.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для коррекции и терапии проявлений амилоидной интоксикации у больных с патологиями мозга, характеризующуюся тем, что она содержит мелатонин 3-10 мг и мемантин 5-300 мг.

Описываются новые производные изатин-5-сульфонамида общей формулы или их физиологически приемлемые соли, где R представляет собой фенил, 3-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, тетрагидропиранил, диазин или триазолилметил, возможно замещенный одним C1-6алкилом, который дополнительно может быть замещен одним галогеном; R' представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя галогенами, или триазолил, возможно замещенный одним C1-6алкилом, который дополнительно может быть замещен одним галогеном; причем когда R означает фенил, R' представляет собой возможно замещенный триазолил, фармацевтические композиции, содержащие указанные производные, их применение в качестве агентов молекулярной визуализации, их применение для диагностики или лечения заболеваний или расстройств, связанных с дисрегуляцией апоптоза, способы синтеза указанных производных, способы молекулярной визуализации каспазной активности и апоптоза и способы оценки терапевтического воздействия исследуемого соединения на каспазную активность.

Изобретение относится к новому соединению, а именно (S)-энантиомеру 1′-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3′-индол]-2′(1′Н)-она формулы (I), и способу его получения, который является полезным для лечения заболеваний или состояний, таких как боль, интенсивность которых можно уменьшить или облегчить путем модуляции потенциал-зависимых воротных натриевых каналов.
Изобретение относится к фармацевтической и пищевой промышленности, в частности к способу получения порошковых препаратов, содержащих серотонин, из неплодовых частей облепихи.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1), которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и ORL1-рецептору. Изобретение также относится к применению этих соединений для получения лекарственных средств, которые могут быть использованы при лечении страха, стресса и связанных со стрессом синдромов, депрессий, эпилепсии, болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, общих познавательных дисфункций, нарушений обучения и памяти (как ноотроп), синдромов отмены, злоупотребления алкоголем и/или наркотиками и/или злоупотребления медикаментами и/или алкогольной, наркотической, медикаментозной зависимости и др.
Заявленное изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности и касается применения фармацевтической комбинации ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и гормона эпифиза для лечения ишемической болезни сердца (ИБС) у пожилых больных. Заявлено применение фозиноприла в дозе 10 мг 2 раза в сутки, утром в 08.00 и вечером в 20.00, и мелатонина в дозе 3 мг за полчаса перед сном 1 раз в сутки. Техническим результатом, достигаемым при реализации заявленного изобретения, является уменьшение сроков лекарственной терапии ИБС у пожилых больных, и нормализация состояния происходит за 12-14 дней. 4 пр.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и включает в себя фармацевтическую композицию, представляющую собой раствор производного трииндолилметана - фармацевтически приемлемой соли трисметилия, в частности хлорид трисметилия, в фармацевтически приемлемом полисорбате, в частности в полисорбате-80. Композиция применяется для терапии злокачественных опухолей человека или животных. 4 табл., 3 пр.

Наверх