Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе



Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе

 


Владельцы патента RU 2551359:

Михайлов Олег Ростиславович (RU)

Изобретение относится к новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида (нилотиниба) гидрохлорида моногидрата. Нилотиниб используется в качестве противолейкозного цитостатического препарата при терапии онкологических заболеваний. Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация характеризуется следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iот, %) 14,70-27,8%; 12,94-19,4%; 11,43-22,2%; 7,474-26,4; 6,480-25,0%; 6,217-26,4%; 6,040-52,8%; 5,134-19,4%; 4,824-16,7%; 4,489-25,0%; 4,367-25,0%; 4,156-30,6%; 4,092-30,6%; 3,738-30,6%; 3,656-34,7%; 3,528-41,7%; 3,468-44,4%; 3,165-52,8%; 3,053-36,1%; 2,999-100%; 2,869-22,2%; 2,823-69,4%; 2,653-33,3%; 2,524-22,2%; 2,383-22,2%; 2,348-22,2%; 2,203-20,8%; 2,151-22,2%; 2,020-19,4%; 1,932-22,2%; 1,849-26,4%; 1,841-25,0%; 1,763-22,2%, тремя эндотермическими эффектами, равными (97,3±0,4) Дж/г при температуре (92,6±0,5)°C, (54,5±0,4) Дж/г при температуре (173,7±0,5)°C, (215,6±0,4) Дж/г при температуре (273,4±0,5)°C, размером частиц менее 150 нм, их удельной поверхностью более 30 м2/г и плотностью порошка в свободной засыпке менее 0,024 г/см3. Способ получения модификации заключается в том, что готовят водный раствор 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата при 25-100°C, который затем замораживают при скорости замораживания не ниже 60 град/мин с последующим удалением растворителя сублимационной сушкой в течение 22-27 часов. Изобретение также относится к фармацевтической композиции. Использование предлагаемой модификации в 15-20 раз превышает растворимость известной модификации А, что позволяет говорить об уменьшении времени ее всасывания в организм и более повышенной активности. 3 н.п. ф-лы, 8 ил., 1 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к органической химии и касается новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида (нилотиниба) гидрохлорида моногидрата, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве противолейкозного цитостатического препарата при терапии онкологических заболеваний.

Известны замещенные пиримидиниламинобензамиды и их фармацевтические приемлемые соли - ингибиторы тирозинкиназ, способы их получения и содержащие их композиции для лечения опухолевых заболеваний и, в частности, лейкемии (Патент RU №2348627 C2 от 04.07.2003 г.).

Однако в данном патенте не описаны конкретные соли или гидраты солей или их сольваты. Кроме того, синтезируемые вещества не охарактеризованы на предмет их принадлежности к той или иной полиморфной модификации и не определены параметры получаемых порошков. Эти свойства, в конечном итоге, определяют биологическую активность получаемых субстанций.

Известны кристаллические соли 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида и их модификации, такие как нилотиниб монофосфат, нилотиниб дифосфат, нилотиниб сульфат, нилотиниб метансульфонат, нилотиниб этансульфонат, нилотиниб бензолсульфонат, нилотиниб n-толуолсульфонат, нилотиниб цитрат, нилотиниб гентизат, нилотиниб малонат, нилотиниб тартрат и другие (WO 2004/005281 A1 от 15.01.2004, RU 2434864 C2 от 18.07.2006), нилотиниб дигидрохлорид (WO 2011/033307 от 24.03.2011), нилотиниб тригидрохлорид (WO 2010/009402 A9 от 21.01.2010), а также их сольваты, гидраты и безводные формы (WO 2007/015870 от 8.02.2007 и WO 2007/015871 от 18.07.2006). Известны кристаллические формы свободного иматиниба основания (US №60/701405 от 20.06.2005 и Патент ЕПВ 013464 B1 от 30.04.2010).

Однако все эти модификации отличаются от 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата химическим составом.

Известны кристаллические модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида, такие как: А (дигидрат), AI (моногидрат), AII (безводный), B (моногидрат), BI (безводный), SB (дисольват метанола), SBI (моносольват метанола), C (моногидрат), CI (безводный), SC (моносольват метанола), SE (сольват с диметилформамидом), смеси форм D (безводный) и B (Патент ЕПВ 013464 B1 от 30.04.2010, Заявка ЕПВ 201000145 A1 от 30.06.2010), Т1, Т2, Т3, Т4, Т5, Т6, Т7, Т8, Т9, Т10, Т11, Т12, Т13, Т14, Т15, Т16, Т17, Т18, Т19 (WO 2010/054056 A2 от 14.05.2010), а также дополнительная кристаллическая модификация (WO 2011/086541 A1 от 21.07.2011).

Известные кристаллические модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата характеризуются химическими и физико-химическими методами такими, как: определение воды методом К. Фишера, ЯМР, ВЭЖХ, методом рентгенофазового анализа (РФА) - наборами углов 2θ, ° и их интенсивностью (Iот,=Ii/Imax×100, %) или непосредственно рентгенограммами (получение дифрактограмм авторы вышеприведенных патентов проводили на CuKα-излучении); ИК-, КР - спектрометрическими методами анализа, термоаналитическими исследованиями - определенными значениями экзотермических эффектов, температур плавления и зависимостей потери массы от температуры и другими.

Однако известные кристаллические модификации нилотиниба гидрохлорида хорошо закристаллизованы, о чем свидетельствуют их рентгенограммы.

Наиболее близкую по внешнему виду дифрактограмму рентгенофазового анализа (РФА) имеет рентгеноаморфная модификация 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида, которая характеризуется рентгеноаморфным гало (Патент ЕПВ 013464 B1 от 30.04.2010, заявка ЕПВ 201000145 A1 от 30.06.2010).

Однако на рентгенограмме аморфной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата отсутствуют дифракционные максимумы. Кроме того, ни одну из рассмотренных модификаций не получают в чистом виде с размером кристаллитов менее 150 нм (в наноразмерном виде). Поэтому полученная нами модификация была названа наноразмерной. Термин «слабо закристаллизованная» был представлен в названии новой модификации в связи с тем, что физико-химические исследования полученной нами соли показали, что уширение дифракционных максимумов 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата связано как раз с уменьшением размера полученных кристаллитов до уровня наноразмерности. Если бы полученный нами порошок был аморфизован, то на термоаналитических кривых четких пиков не было бы. Было бы смещение базовой линии ДСК - кривых, связанных со стеклованием [http://wvm.pslc.ws/russian/dsc.htm].

Рассмотренные выше модификации нилотиниба получают одну из другой «мокрыми методами», варьируя тип растворителей, условия приготовления растворов и эмульсий: изотермических выдержек, охлаждения, нагрева, а также условий выделения из органических растворителей или их смесей различными методами, такими, как кристаллизацией из растворов, заменой растворителей, вакуумной сушкой, сушкой распылением и другими.

Наиболее близким по технической сущности является способ получения модификаций сушкой распылением, заключающимся в том, что готовят раствор в метаноле 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида и подвергают его распылительной сушке при 65°C (Патент ЕПВ 013464 В1 от 30.04.2010, Патент ЕА 016856 В1 от 30.08.2012, WO 2010/054056 А2 от 14.05.2010).

Сходство заявляемой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фе-нил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино] бензамида гидрохлорида моногидрата, с известными рентгеноаморфной и кристаллическими модификациями нилотиниба гидрохлорида заключается в идентичности их химических составов.

Отличие заявляемой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фе-нил]-3-[(4-пиридин-3-илпири-мидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата от известных рентгеноаморфной и кристаллических модификаций заключается в различии их физико-химических свойств: определенного набора межплоскостных расстояний (d, Å) (углов 2θ, °) и их интенсивностью (Iот,=Ii/Imax×100, %), определенными значениями 3х эндотермических эффектов и их температур, размером частиц менее 150 нм, их удельной поверхностью менее 30 м2/г и плотностью порошка в свободной засыпке менее 0,024 г/см3.

Отличие способа получения заявляемой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, от известных рентгеноаморфной и кристаллических форм состоит в том, что раствор нилотиниба гидрохлорида при температуре от 25°C до 100°C, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке в течение 22-27 часов.

Отличие заявляемой фармацевтической композиции, обладающая активностью ингибитора протеинкиназы, которая может применяться в качестве противолейкозного цитостатического препарата для терапии онкологических заболеваний, содержащей 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпирими-дин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, от известной композиции (Патент RU №2434864 C2 от 27.11.2011) состоит в том, что в качестве действующего вещества используется терапевтически эффективное количество наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата.

Целью изобретения является получение ранее неизвестной наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, разработка способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, обладающая активностью ингибитора протеинкиназы, которая может применяться в качестве противолейкозного цитостатического препарата для терапии онкологических заболеваний.

Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно получением наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iот,=Ii/Imax×100, %): 14,70-27,8%; 12,94-19,4%; 11,43-22,2%; 7,474-26,4; 6,480-25,0%; 6,217-26,4%; 6,040-52,8%; 5,134-19,4%; 4,824-16,7%; 4,489-25,0%; 4,367-25,0%; 4,156-30,6%; 4,092-30,6%; 3,738-30,6%; 3,656-34,7%; 3,528-41,7%; 3,468-44,4%; 3,165-52,8%; 3,053-36,1%; 2,999-100%; 2,869-22,2%; 2,823-69,4%; 2,653-33,3%; 2,524-22,2%; 2,383-22,2%; 2,348-22,2%; 2,203-20,8%; 2,151-22,2%; 2,020-19,4%; 1,932-22,2%; 1,849-26,4%; 1,841-25,0%; 1,763-22,2%, а также тремя эндотермическими эффектами, равными: (97,3±0,4) Дж/г при температуре (92,6±0,5)°C, (54,5±0,4) Дж/г при температуре (173,7±0,5)°C, (215,6±0,4) Дж/г при температуре (273,4±0,5)°C, размером частиц менее 150 нм, их удельной поверхностью более 30 м2/г и плотностью порошка в свободной засыпке менее 0,024 г/см3.

Поставленная цель достигнута также разработкой способа получения заявляемой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, который состоит в том, что водный раствор нилотиниба гидрохлорида при температуре от 25°C до 100°C, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин с последующей сублимационной сушкой в течение 22-27 часов.

Кроме того, поставленная цель достигнута также предложенной фармацевтической композицией, где в качестве действующего вещества используют ранее не известную наноразмерную слабо закристаллизованную модификацию 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида (нилотиниба) гидрохлорида моногидрата, обладающую активностью ингибитора протеинкиназы, которая может применяться в качестве противолейкозного цитостатического препарата для терапии онкологических заболеваний.

Из патентной и научно-технической литературы не известна наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида (нилотиниба) гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе, обладающая активностью ингибитора протеинкиназы, которая может применяться в качестве противолейкозного цитостатического препарата для терапии онкологических заболеваний.

Нами обнаружена новая, не известная ранее, наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, характеризующаяся индивидуальными, присущими только ей, набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн.=I/Imax×100, %) (табл.1, рис. 4); значениями трех эндотермических эффектов и их температур (рис. 5), размером частиц менее 150 нм, их удельной поверхностью более 30 м2/г и плотностью порошка в свободной засыпке менее 0,024 г/см3, предложены способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе, обладающая активностью ингибитора протеинкиназы, которая может применяться в качестве противолейкозного цитостатического препарата для терапии онкологических заболеваний.

Заявляемая новая наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата представляет собой легкий, пушистый порошок от желтоватого до белого цвета.

Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и рисунки:

Таблица 1. Углы 2Θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (Iотн., %) новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата.

Рис. 1. ЯМР 13C (1) и ЯМР 1H (2) - спектры исходной субстанции нилотиниба гидрохлорида моногидрата (кристаллическая A - модификация).

Рис. 2. ЯМР 13C (1) и ЯМР 1H (2) - спектры наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата.

Рис. 3. Дифрактограмма исходной субстанции нилотиниба гидрохлорида - A - модификация.

Рис.4. Типичная дифрактограмма наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата - А) и после устранения «шума» при помощи программы «Origin» - Б).

Рис. 5. Термограмма исходной субстанции нилотиниба гидрохлорида - A - модификации.

Рис. 6. Типичная термограмма наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата.

Рис. 7. Микрофотография наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата, полученная с помощью сканирующей электронной микроскопии.

Рис. 8. Микрофотография наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата, полученная с помощью просвечивающей электронной микроскопии.

Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.

Первоначально методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР - спектроскопия), определения количества воды методом Карла Фишера и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) была установлена идентичность химических формул исходной субстанции формы А нилотиниба гидрохлорида и полученной из нее новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата.

Определение химических сдвигов исходной субстанции (модификация А нилотиниба гидрохлорида) и полученного из него вещества было проведено в их насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы ″VARIAN″ (США). Полученные данные приведены на рис. 1 (1) - ЯМР 13C спектр, 1 (2) - ЯМР 1H - спектр и 2 (1) - ЯМР 13C спектр, 2 (2) - ЯМР 1H - спектр, соответственно. Сравнение результатов, представленных рис. 1 (1), рис. 1 (2) (исходная субстанция нилотиниба гидрохлорида - А - модификация), с данными, приведенными на рис. 2 (1), рис. 2 (2) (наноразмерная слабо закристаллизованная модификация нилотиниба гидрохлорида моногидрата), показывает, что ЯМР 13C и ЯМР 1H - спектры исходного и полученного нами вещества практически идентичны [за исключением химических сдвигов, отвечающих за наличие молекул воды в исходной формуле формы A, а именно: 5,7…2,8 ppm рис. 1 (2)], т.е. полученное вещество является 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамидом гидрохлоридом моногидратом.

Результаты определения количества воды методом К. Фишера в полученном нами веществе на установке ″Mettler Toledo С 20 coulometric KF titrator″ показали, что в полученной нами наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата содержится (4,2±0,2) масс. % H2O. Это значение отвечает наличию одной молекулы воды в химической формуле исследуемого вещества. Наличие незначительного избытка количества воды связано, по нашему мнению, с высокой удельной поверхностью полученного нами вещества и как следствие этого - наличие в порошке адсорбированной воды.

Хроматографическую подвижность исходной субстанции (форма А нилотиниба гидрохлорида) и полученной из нее наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата определяли методом ВЭЖХ на хроматографе Agilent Tech 1200 с колонкой длиной 150 мм, диаметром 4,5 мм, сорбентом Pronto SIL-120-5-C18 с одновременным детектированием при длинах волн 210,8 и 267,4 нм. В качестве элюента использовали смесь (40%-50%) ацетонитрил - буферный раствор с pH=3 при 42°C и скорости 1 мл/мин. Объем испытуемой пробы составил 2 мкл с концентрацией 1,0 мг/мл. Оказалось, что хроматограммы исходной субстанции (форма A нилотиниба гидрохлорида) и полученной из нее наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата содержат по одному пику основного компонента с характерными временами удерживания 6,380 мин и 6,417 мин, соответственно. Эти величины времен удерживания формы A нилотиниба гидрохлорида и новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата в пределах ошибки определения - 0,3% одинаковы. Содержание основного вещества в исходной субстанции равно 99,86%, а в полученном из нее веществе - 99,77%. Эти эксперименты, проведенные методом ВЭЖХ, свидетельствуют о том, что при модифицировании исходного нилотиниба гидрохлорида распад вещества не происходит.

Таким образом, полученные методами ЯМР-спектроскопии и ВЭЖХ хроматографии экспериментальные результаты однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамидом гидрохлоридом моногидратом.

Для подтверждения того, что полученное вещество является новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификацией 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамидом гидрохлоридом моногидратом были проведены рентгенофазовый анализ (РФА), термоаналитические исследования, определение размера частиц методами сканирующей и просвечивающей микроскопии, определение удельной поверхности и насыпной массы в свободной засыпке (плотность порошка).

Результаты рентгенофазового анализа (РФА), проведенного на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα излучении (λ=1,54056 Å), представлены на рис. 3. Там же, для большей наглядности, приведена отредактированная (убрали «шум») с помощью программы «Origin» дифрактограмма. Числовые значения полученных результатов РФА даны в табл. 1. На рис. 4 приведены результаты рентгенофазового анализа исходной субстанции нилотиниба гидрохлорида - формы А. Сравнение результатов, приведенных на рис. 3 и в табл. 1, с данными, представленными на рис. 4, и с литературными источниками [Патент ЕПВ 013464 В1 от 30.04.2010. Патент ЕА 016464 В1 от 30.08.2012, WO 2010/054056 А2 от 14.05.2010, WO 2011/086541 А1 от 21.07.2011] свидетельствует о том, что полученное вещество является не известной ранее новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификацией 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифтор-метил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамидом гидрохлоридом моногидратом, которая характеризуется своим индивидуальным набором дифракционных максимумов (2θ,° или d, Å) и их интенсивностью (Iотн, %) (табл. 1) и отличается от других известных кристаллических модификаций А, AI, AII, В, BI, SB, SBI С, CI, SC, SE, смеси форм D и В, T1, Т2, Т3, Т4, Т5, Т6, Т7, Т8, Т9, Т10, T11, Т12, Т13, Т14, Т15, Т16, Т17, Т18, Т19, дополнительная кристаллическая модификация, которые характеризуются своими определенными наборами дифракционных максимумов (d, Å) (и/или углов 2θ,°) и их интенсивностью (Iот,=Ii/Imax×100, %) или углов 2θ,°, а также от рентгеноаморфной модификация нилотиниба гидрохлорида, которая характеризуется рентгеноаморфным гало на дифрактограмме.

Термоаналитические исследования полученной нами не известной ранее новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифтор-метил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамидом гидрохлоридом моногидратом и исходной субстанции нилотиниба гидрохлорида (А - формы) проводили на термоанализаторе STA 449 С Jupiter (NETZSCH) в токе аргона при скорости повышения температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навески проб составляли 3,2-4,7 мг. Полученные данные приведены на рис. 5 и рис. 6, соответственно. Сравнение результатов, приведенных на рис. 5, с данными, представленными на рис. 6, и с литературными источниками [Патент ЕПВ 013464 В1 от 30.04.2010. Патент ЕА 015856 В1 от 30.08.2012, WO 2010/054056 А2 от 14.05.2010, WO 2011/086541 А1 от 21.07.2011] свидетельствует о том, что полученная нами новая наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпири-мидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата характеризуется ярко выраженными своими индивидуальными 3мя эндотермическими эффектами, равными: (97,3±0,4) Дж/г при температуре (92,6±0,5)°С, (54,5±0,4) Дж/г при температуре (173,7±0,5)°С, (215,6±0,4) Дж/г при температуре (273,4±0,5)°С. У известных модификаций, а именно: А, AI, AII, В, BI, SB, SBI С, CI, SC, SE, смеси форм D и В, T1, Т2, Т3, Т4, Т5, Т6, Т7, Т8, Т9, Т10, T11, Т12, Т13, Т14, Т15, Т16, Т17, Т18, Т19, дополнительной кристаллической модификации и у рентгеноаморфной формы такая совокупность эндотермических эффектов отсутствует.

Удельную поверхность определяли методом низкотемпературной адсорбции аргона и рассчитывали по БЭТ при измерении количества адсорбированного аргона в одной точке (P/Ps~0,3) (Single Point). Измерения проводили газохроматографическим методом с использованием в качестве газа-носителя гелия. Оказалось, что удельная поверхность полученной нами новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата равна (34±3) м2/г. Расчет среднего диаметра частиц по полученной величине удельной поверхности показал, что размер кристаллитов порошка равен ~122±12 нм.

Определение размера частиц порошка новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата проводили на сканирующем электронном микроскопе высокого разрешения LEO Supra 50 VP ( Германия) с ускоряющим напряжением 100 В - 300 кВ, с увеличением от ×12 до ×900000 крат и сверхвысоким разрешением до 1 нм (при 20 кВ) и на просвечивающем электронном микроскопе LEO 912 АВ (фирмы Zeiss, Германия) с катодом на основе LaB6, с ускоряющим напряжением 120 кВ, увеличением от ×80 до ×500000 крат и разрешением 0,34 нм. Полученные данные приведены на рис. 7 и рис. 8, соответственно. Из полученных данных видно, что полученное вещество представляет собой агломерированный порошок с размером частиц менее 150 нм.

Определение плотности порошка новой, не известной ранее наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата проводили прибавлением кристаллитов в откалиброванный по объему сосуд с последующим его взвешиванием. Результаты вычисляли по следующей формуле: ρпор.=(mΣ-mтара)/Vтары. Оказалось, что плотность порошка новой не известной ранее наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата менее 0,024 г/см3.

Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа, термоаналитических исследований, определения удельной поверхности, размера частиц и плотности порошка в свободной засыпке однозначно свидетельствуют о том, что полученное нами вещество является не известной ранее, новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификацией 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамидом гидрохлоридом моногидратом. Она характеризуется отличными от других: определенным набором углов 2θ°, межплоскостных расстояний (d, Å) и их интенсивностью (Iот,=Ii/Imax×100, %) - рис. 3, табл.1, индивидуальными, присущими только ей, тремя эндотермическими эффектами: (97,3±0,4) Дж/г при температуре (92,6±0,5)°C; (54,5±0,4) Дж/г при температуре (173,7±0,5)°C: (215,6±0,4) Дж/г при температуре (273,4±0,5)°C - рис. 5, удельной поверхностью более 30 м2/г, размером частиц менее 150 нм (рис. 7 и 8) и плотностью порошка в свободной засыпке менее 0,024 г/см3.

Определение активности новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата осуществляли по скорости растворения в дистиллированной воде, подкисленной до pH=40,1 н соляной кислотой. Эксперименты проводили в сравнении с исходной субстанции нилотиниба гидрохлорида (кристаллическая форма А). Такого сорта опыты весьма важны для дальнейшего прогнозирования поведения препарата в биологической среде и усвоения его в организме.

Определение времени растворения исходной субстанции нилотиниба гидрохлорида (формы А) и полученной из нее новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации в подкисленной дистиллированной воде проводили по следующей методике. Навеску препарата 2 мг помещали при перемешивании магнитной мешалкой при 50 об/мин в 5 мл подкисленной дистиллированной воды и секундомером определяли время растворения. Оказалось, что для исходной субстанции нилотиниба гидрохлорида время растворения в воде составило 40-50 с, а для новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации - 2-3 с, т.е. скорость растворения новой модификации в 15-20 раз выше, чем для известной модификации А.

Проведенные эксперименты по определению времени растворения в подкисленной до pH=4 дистиллированной воде показали, что новая наноразмерная слабо закристаллизованная модификация нилотиниба гидрохлорида моногидрата более активна по сравнению с исходной субстанцией, что должно повлиять на уменьшение времени всасывания ее в организм, увеличить ее биологическую активность.

Отличиями предложенного способа получения заявляемой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата являются: температура водного раствора нилотиниба гидрохлорида от 25°C до 100°C, скорость замораживания не ниже 60 град/мин и время сублимационной сушки в течение 22-27 часов.

Приготовление раствора нилотиниба гидрохлорида при повышенных температурах было использовано для ускорения процесса растворения нилотиниба гидрохлорида.

Уменьшение температуры водного раствора нилотиниба гидрохлорида ниже комнатной температуры - 25°C не целесообразно, поскольку требует дополнительных затрат энергии на охлаждение системы.

Увеличение температуры водного раствора нилотиниба гидрохлорида выше 100°C также не целесообразно из-за необходимости применения специального оборудования.

Уменьшение скорости замораживания ниже 60 град/мин скорость криокристаллизации раствора нилотиниба гидрохлорида уменьшается и приближается к равновесному процессу. Это приводит к получению уже известных модификаций. Новую наноразмерную слабо закристаллизованную модификацию 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата в чистом виде получить не удается.

Уменьшение времени сублимационной сушки меньше 22 ч приводит к получению невысохшего продукта: «порошок нилотиниба гидрохлорида моногидрата - его замороженный раствор». Система при комнатной температуре плавится, порошок частично растворяется, перекристаллизовывается, образуя известные модификации. Новую наноразмерную слабо закристаллизованную модификацию 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата в чистом виде получить не удается.

Увеличение времени сублимационной сушки нецелесообразно, так как не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата и лишь удорожает производство.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1. 100 мл водного раствора с содержанием исходной субстанции 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида 42 мг (в пересчете на нилотиниб гидрохлорид моногидрат) при комнатной температуре (25°C) наливают в поддон из нержавеющей стали и замораживают его со скоростью 60 град/мин погружением дна поддона в смесь ацетон - сухой лед (T=-78°C). Полученный замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -50…-55°C; на продукте -78…+30°C и остаточном давлении в камере (8-6)·10-2 Торр в течение 22 ч. Выход продукта составил 41,5 мг (98,8 масс. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 3, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата, представленными в табл. 1. Результаты термоаналитических исследований показывают, что величины трех эндотермических эффектов равны: (97,1±0,4) Дж/г при температуре (92,3±0,5)°С; (54,3±0,4) Дж/г при температуре (173,5±0,5)°С; (216,0±0,4) Дж/г при температуре (273,8±0,5)°С, что совпадает с величинами эндотермических эффектов и их температурами, характерными для новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата. Определение удельной поверхности (Sуд.) полученного порошка показали, что Sуд=30,5 м2/г. По данным сканирующей и просвечивающей электронной микроскопии полученное вещество представляет собой агломерированный порошок с размером частиц менее 150 нм. Определение плотности порошка в свободной засыпке показало, что она равна 0,020 г/см. Результаты физико-химического анализа свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификацией 4-метил-Т-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата.

Пример 2. 350 г водного раствора с содержанием исходной субстанции 4-метил-N-[3 -(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пири-дин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида 0,1485 г (в пересчете на нилотиниб гидрохлорид моногидрат) при 100°C замораживают со скоростью 3×102 град/мин вливанием раствора в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Ткип=-196°C) поддон из нержавеющей стали. Полученный замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -50…-55°C; на продукте 78…+30°C и остаточном давлении в камере (5-6)·10-2 Торр в течение 27 ч. Выход продукта составил 0,1472 г (99,1 масс. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 3, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата, представленными в табл. 1. Результаты термоаналитических исследований показывают, что величины трех эндотермических эффектов равны (97,3±0,4) Дж/г при температуре (92,6±0,5)°C; (54,5±0,4) Дж/г при температуре (173,7±0,5)°C; (215,6±0,4) Дж/г при температуре (273,4±0,5)°C, что совпадает с величинами эндотермических эффектов и их температурами, характерными для новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата. Определение удельной поверхности (Sуд.) полученного порошка показали, что Sуд.=32 м2/г. По данным сканирующей и просвечивающей микроскопии полученное вещество представляет собой агломерированный порошок с размером частиц менее 150 нм. Определение плотности порошка в свободной засыпке показало, что она равна 0,024 г/см3. Результаты физико-химического анализа свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификацией 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпирими-дин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата.

Пример 3. 200 г водного раствора с содержанием исходной субстанции 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пири-дин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида 60,0 мг (в пересчете на нилотиниб гидрохлорид моногидрат) при 60°C замораживают со скоростью примерно 105 град/мин резким выливанием тонкого слоя раствора в предварительно охлажденный до температуры -196°C поддон из нержавеющей стали. Полученный на поддоне замороженный продукт переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -75…-80°C; на продукте -78…+30°C и остаточном давлении в камере 8-10-3 Торр в течение 24 ч. Выход продукта составил 59,3 мг (98,8 масс. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 3, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата, представленными в табл. 1. Результаты термоаналитических исследований показывают, что величины трех эндотермических эффектов равны (97,5±0,4) Дж/г при температуре (92,7±0,5)°C; (54,6±0,4) Дж/г при температуре (173,8±0,5)°C: (215,4±0,4) Дж/г при температуре (273,2±0,5)°C, что совпадает с величинами эндотермических эффектов и их температурами, характерными для новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата. Определение удельной поверхности (Sуд.) полученного порошка показали, что Sуд.=36 м2/г. По данным сканирующей и просвечивающей микроскопии полученное вещество представляет собой агломерированный порошок с размером частиц менее 150 нм. Определение плотности порошка в свободной засыпке показало, что она равна 0,018 г/см. Результаты физико-химического анализа свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификацией 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпирими-дин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата.

Пример 4. 1500 г водного раствора с содержанием исходной субстанции 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпи-римидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида 0,65 г (в пересчете на нилотиниб гидрохлорид моногидрат) при 80°C замораживают со скоростью примерно 103 град/мин распылением раствора пневматической форсункой при избыточном давлении 0,7 кг/см2 в реактор, наполненный жидким азотом (Ткип=-196°C). Полученные криогранулы замороженного раствора переносят в поддон из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -42…-47°C; на продукте -78…+30°C и остаточном давлении в камере (2-3)·10-2 Торр в течение 26 ч. Выход продукта составил 0,628 г (96,6 масс. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 3, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата, представленными в табл. 1. Результаты термоаналитических исследований показывают, что величины трех эндотермических эффектов равны (96,9±0,4) Дж/г при температуре (92,5±0,5)°C; (54,1±0,4) Дж/г при температуре (173,3±0,5)°C; (215,2±0,4) Дж/г при температуре (273,5±0,5)°C, что совпадает с величинами эндотермических эффектов и их температурами, характерными для новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата. Определение удельной поверхности (Sуд.) полученного порошка показали, что Sуд.=35,5 м2/г. По данным сканирующей и просвечивающей микроскопии полученное вещество представляет собой агломерированный порошок с размером частиц менее 150 нм. Определение плотности порошка в свободной засыпке показало, что она равна 0,022 г/см3. Результаты физико-химического анализа свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификацией 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата.

Пример 5. Фармацевтическая композиция. Для приготовления 10,0 г известной композиции (Инструкция по применению препарата Тасигна), включающей в качестве действующего вещества нилотиниба гидрохлорид моногидрат и вспомогательные вещества в соотношении (масс. %):

Иматиниба мезилат 55,15
Лактоза моногидрат 39,03
Кросповидон 3,98
Полоксамер 188 0,80
Кремний диоксид коллоидный 0,52
Магний стеарат 0,52

5,515 г порошка новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата смешивают в течение 5 минут в агатовой ступке с вспомогательными веществами: 0,080 г неионогенным поверхностно-активным веществом полоксамером 188 (по BASF Corporetion Webssite Retrieved 2008-12-09 ″BASF - Product information the chemicals catalog - Pluronics″); 3,903 г лактозы моногидрата (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,398 г кросповидона (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0.052 г кремния диоксида коллоидного (по фармакопее США и Европейской фармакопее) и 0,052 г магния стеарата (по ТУ 6-09-16-1533-90). Полученную смесь подвергали биологическим методам анализа. Эксперименты проводили на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее 5ти кроликов. Определение времени появления нилотиниба гидрохлорида в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого в животное действующего вещества (в пересчете на нилотиниб) составляло 5,0 мг (10,0 мг смеси). Оказалось, что для композиции, содержащей новую наноразмерную слабо закристаллизованную модификацию 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифтор-метил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, время появления нилотиниба в крови кроликов равно 15±4 мин, а для известной композиции, содержащей в качестве действующего вещества исходный нилотиниб гидрохлорид (форму А) - 26±4 мин.

Таким образом, экспериментальные результаты физико-химических методов исследования: рентгенофазового анализа, термоаналитических исследований, определения удельной поверхности, размера частиц и плотности порошка в свободной засыпке однозначно свидетельствуют о том, что полученное нами вещество является, не известной ранее, новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификацией 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамидом гидрохлоридом моногидратом. Она характеризуется отличными от других: определенным набором углов 2θ°, межплоскостных расстояний (d, Å) и их интенсивностью (Iот,=Ii/Imax×100, %) - рис. 3, табл.1, индивидуальными, присущими только ей, тремя эндотермическими эффектами: (97,3±0,4) Дж/г при температуре (92,6±0,5)°C; (54,5±0,4) Дж/г при температуре (173,7±0,5)°C: (215,6±0,4) Дж/г при температуре (273,4±0,5)°C - рис. 5, удельной поверхностью более 30 м2/г, размером частиц менее 150 нм (рис. 7 и 8) и плотностью порошка в свободной засыпке менее 0,024 г/см3.

Кроме того, предлагаемая фармацевтическая композиция с использованием в качестве действующего вещества новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификацией 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата отличается улучшенной биодоступностью.

Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая новая наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».

Таблица 1.
№ п/п*) 2θ, ° d, Å Iотн., %**) № п/п*) 2θ, ° d, Å Iотн., %**) № п/п*) 2θ, ° d, Å Iотн., %**)
1 6,00 14,70 27,8 12 21,34 4,156 30,6 23 33,72 2,653 33,3
2 6,82 12,94 19,4 13 21,68 4,092 30,6 24 35,50 2,524 22,2
3 7,72 11,43 22,2 14 23,76 3,738 30,6 25 37,68 2,383 22,2
4 11,82 7,474 26,4 15 24,30 3,656 34,7 26 38,26 2,348 22,2
5 13,64 6,480 25,0 16 25,20 3,528 41,7 27 40,90 2,203 20,8
6 14,22 6,217 26,4 17 25,64 3,468 44,4 28 41,92 2,151 22,2
7 14,64 6,040 52,8 18 28,14 3,165 52,8 29 44,78 2,020 19,4
8 17,24 5,134 19,4 19 29,20 3,053 36,1 30 46,96 1,932 22,2
9 18,36 4,824 16,7 20 29,74 2,999 100 31 49,18 1,849 26,4
10 19,74 4,489 25,0 21 31,12 2,869 22,2 32 49,42 1,841 25,0
11 20,30 4,367 25,0 22 31,64 2,823 69,4 33 51,76 1,763 22,2
*) № п/п - номер представлен в соответствии с Рис. 3.
**) Относительную интенсивность Iотн. рассчитывали относительно сглаженной линии.

1. Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, характеризующаяся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iот, %) 14,70-27,8%; 12,94-19,4%; 11,43-22,2%; 7,474-26,4; 6,480-25,0%; 6,217-26,4%; 6,040-52,8%; 5,134-19,4%; 4,824-16,7%; 4,489-25,0%; 4,367-25,0%; 4,156-30,6%; 4,092-30,6%; 3,738-30,6%; 3,656-34,7%; 3,528-41,7%; 3,468-44,4%; 3,165-52,8%; 3,053-36,1%; 2,999-100%; 2,869-22,2%; 2,823-69,4%; 2,653-33,3%; 2,524-22,2%; 2,383-22,2%; 2,348-22,2%; 2,203-20,8%; 2,151-22,2%; 2,020-19,4%; 1,932-22,2%; 1,849-26,4%; 1,841-25,0%; 1,763-22,2%, а также тремя эндотермическими эффектами, равными (97,3±0,4) Дж/г при температуре (92,6±0,5)°C, (54,5±0,4) Дж/г при температуре (173,7±0,5)°C, (215,6±0,4) Дж/г при температуре (273,4±0,5)°C, размером частиц менее 150 нм, их удельной поверхностью более 30 м2/г и плотностью порошка в свободной засыпке менее 0,024 г/см3.

2. Способ получения наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата приготовлением раствора 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата и его сушкой, отличающийся тем, что готовят водный раствор при 25-100°C указанного соединения, который замораживают при скорости замораживания не ниже 60 град/мин с последующим удалением растворителя сублимационной сушкой в течение 22-27 часов.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами протеинкиназы, пригодная для использования в качестве противолейкозного цитостатического препарата для терапии онкологических заболеваний, содержащая терапевтически эффективное количество 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата в виде наноразмерной слабо закриcталлизованной модификации по п. 1



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению структурной формулы (1), которое обладает повышающей продуцирование эритропоэтина активностью. В формуле (1) R1 представляет собой группу структурной формулы (1А), в которой R4 и R5, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена или С1-С6алкильную группу, R6 представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-С6алкильную группу, R7 представляет собой гидроксиС1-С6алкильную группу, гидроксигалогенС1-С6алкильную группу, С1-С6алкоксиС1-С6алкильную группу, которая может иметь 1 заместитель, независимо выбранный из группы заместителей α, (С1-С6алкокси)карбонильную группу, C1-С6алкоксиС1-С6алкоксиС1-С6алкильную группу, гидроксиС1-С6алкоксигруппу, С1-С6алкилкарбамоильную группу, (С1-С6алкил)(C1-С6алкил) карбамоильную группу, (С1-С6алкил)(С1-С6алкил) карбамоилС1-С6алкильную группу или С2-С7алканоилоксиС1-С6алкильную группу, α представляет собой гидроксигруппу, кольцо Q1 представляет собой пиперидинильную группу, кольца Q2 и Q3 представляют собой фенильную или пиридильную группу, X представляет собой простую связь или метилен, R2 представляет собой С1-С3алкильную группу и R3 представляет собой атом водорода.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b); группа а) представляет собой i) замещенный С6-10арил; ii) С3-8циклоалкил; iii) трифторметил или iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиридинила, изоксазолила, имидазолила, фуразан-3-ила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила, тетразолила и [1,2,3]тиадиазолила; группа b) представляет собой i) С6-10арил; ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, пирролила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотиенила, бензофуранила, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ила, фуро[2,3-b]пиридинила, пирроло[2,3-b]пиридинила, пирроло [3,2-b]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, хинолинила, хиназолинила, тиенила и бензимидазолила; iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С3-7циклоалкилкарбонила; С3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(С1-4)алкила; С1-6алкилкарбонила; С1-6алкилсульфонила; пиримидинила и пиридинила; при этом С3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(С1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом либо одним или двумя фтор-заместителями; iv) феноксатиинил; vi) флуорен-9-он-2-ил; vii) 9,9-диметил-9Н-флуоренил; viii) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил; ix) ксантен-9-он-3-ил; х) 9-метил-9Н-карбазол-3-ил; xi) 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил; xiii) 3-метил-2-фенил-4-оксохромен-8-ил; или xiv) 1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, необязательно замещенный 1-фенилом, 1-(2,2,2-трифторэтилом), 1-(3,3,3-трифторпропилом) или 1-(4,4-дифторциклогексилом), при этом 1-фенил необязательно замещен одним или двумя фтор-заместителями или трифторметилом; или xv) 4-(3-хлорфенил)-3а,4,5,9b-тетрагидро-3Н-циклопента[с]хинолин-8-ил; R1 представляет собой С6-10арил, С1-3алкил, бензилоксиметил, гидрокси(С1-3)алкил, аминокарбонил, карбокси, трифторметил, спироконденсированный циклопропил, 3-оксо или арил(С1-3)алкил; или когда s равно 2 и R1 представляет собой С1-3алкил, заместители С1-3алкил берут с пиперазинильным кольцом с образованием 3,8-диазабицикло[3.2.1]октаниловой или 2,5-диазабицикло[2.2.2]октаниловой кольцевой системы, и его фармацевтическим композициям.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения хинолонового соединения, включающему стадию взаимодействия дехлорхинолонового соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира с хлорирующим агентом и кислотой, в котором молярное отношение кислоты к дехлорхинолоновому соединению составляет от 0,008 до 0,012 и в котором получают менее чем 0,40% димерной примеси в процентах площади в расчете на полученное хинолоновое соединение, и где хинолоновое соединение представляет собой 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-7-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, или эфир, дехлорхинолоновое соединение представляет собой 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6-фтор-7-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, или эфир и димерная примесь представляет собой 1-амино-3-(азетидин-3-илиокси)пропан-2-олбис(Ν,Ν′-хинолонкарбоновую кислоту), или ее фармацевтически приемлемую соль, или эфир.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным пиразина формулы I, а также к его энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из группы, состоящей из ii) пиридинила, необязательно имеющего один заместитель, выбранный из группы, состоящей из C1-4алкокси и циано; и iii) пиримидин-5-ила; или R1 необязательно представляет собой метоксиметил, когда Y представляет собой этинил; Y представляет собой этинил или связь; R2 представляет собой фенил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, индолил или пиридинил, замещенный метилом, при этом фенил имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-4алкила, C1-4алкокси, фтора, хлора, циано, цианометила, дифторметокси, трифторметокси и гидрокси; или R2 представляет собой фенил, имеющий один C1-4алкилкарбониламино или 1Н-имидазол-1-ильный заместитель; X представляет собой O или CH2; L отсутствует, a R3 представляет собой 4-аминоциклогексил, или L представляет собой метилен, а R3 выбран из группы, состоящей из i) пирролидин-2-ила; ii) 1-аминоэт-1-ила; и iii) 1-аминоциклопент-1-ила; или R3 объединен в один цикл с L атомом азота, к которому присоединен L, с образованием пиперазинила.

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим приведенную ниже общую формулу III, где: Q представляет собой C(Y3) или N; R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3; R1 представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, гидроксиС1-6алкилами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами; R2 представляет собой -С(=O), -О, -C(R2′)2, -C(R2′)2С(=O), -C(R2′)2C(=O)NR2′, C(R2′)2 N(R2′)C(=O), -C(=NH), -C(R2′)2NR2′ или -S(=O)2; каждый R2′ независимо представляет собой H или С1-6алкил; R3 представляет собой Н или R4; R4 представляет собой C1-6алкил, C1-6алкоксигруппу, аминогруппу, С1-6алкиламиногруппу, ди(С1-6алкил)аминогруппу, гетероциклоалкил, С1-10алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкилС1-10алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, C1-6алкиламиногруппами, ди(С1-6алкил)аминогруппами, гидроксигруппами, гидроксиС1-6алкилами, С1-6алкоксигруппами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами; X представляет собой СН; X′ представляет собой СН; и остальные символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бис-бензимидазола формулы I и к его возможным стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям и сольватам, где R и R' независимо выбраны из -CR1R2R3, фенила, замещенного 1 заместителем, выбранным из галогена; и тетрагидрофуранила, где R1 выбран из С1-4алкила, необязательно замещенного метокси, гидроксилом или диметиламино; С3-6циклоалкила; фенила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4алкокси, трифторметокси, или 2 заместителя на соседних атомах кольца образуют 1,3-диоксолановую группу; бензила, замещенного галогеном или метокси; пиридинила; индолила; пиридинилметила и индолилметила; R2 выбран из водорода, гидроксила, ди-С1-4алкиламино, (С3-6циклоалкил) (С1-4алкил)амино, С1-4алкилкарбониламино, фениламино, С1-4алкилоксикарбониламино, (С1-4алкилоксикарбонил)(С1-4алкил)амино, С1-4алкиламинокарбониламино, тетрагидро-2-оксо-1(2Н)-пиримидинила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, 3,3-дифторпиперидин-1-ила, морфолин-1-ила, 7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ила и имидазол-1-ила; и R3 представляет собой водород или С1-4алкил или CR2R3 вместе образуют карбонил; или CR1R3 образует циклопропильную группу.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где X1 обозначает N и X2, X3 и X4 обозначают CR5; или X1 и X2 обозначают N и X3 и X4 обозначают CR5; или X1, X2 и X4 обозначают CR5, и X3 обозначает N; или X1, X2, X3 и X4 обозначают CR5; R1 обозначает (a) гетероарильный радикал, выбранный из группы, включающей пиридинил, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил, указанный гетероарил необязательно содержит в качестве заместителей галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-гидроксиалкил, C1-C3-алкокси-C1-C3-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, или (b) гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей 2-оксотетрагидропиримидин-1-ил, 2,6-диоксотетрагидропиримидин-1-ил, 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил и 2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-ил; R2 обозначает водород или C1-C6-алкоксигруппу; R3 обозначает (a) фенил, (b) пиридин, где указанный фенил или указанный пиридин независимо необязательно содержат 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (CH2)nNRcRd, или (с) NRaRb, (d) водород, (e) галоген; Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, независимо замещенный группой (CH2)nNReRf; Rc и Rd независимо обозначают водород, SO2R8, где R8 обозначает C1-C6-алкил; Re и Rf независимо обозначают водород, SO2R8, где R8 обозначает C1-C6-алкил; R4 обозначает CF3, CH2CF3 или CR4aR4bR4c, где (i) R4a, R4b и R4c независимо выбраны из группы, включающей C1-C3-алкил, CD3; или (ii) взятые вместе R4a и R4b образуют C2-C4-алкилен и R4c обозначает цианогруппу или C1-C2-фторалкил; R5 в каждом случае независимо обозначает водород, галоген, C1-C6-алкоксигруппу или C1-C6-алкил; n в каждом случае независимо равно 0-3.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где Alk представляет собой линейную C1-6 алкиленовую группу, разветвленную C1-6 алкиленовую группу или C1-6 алкиленовую группу, имеющую кольцевую структуру, где часть атомов углерода, составляющих кольцевую структуру, необязательно может быть замещена атомом кислорода, в кольце X, X1 представляет собой N или CRX1, X2 представляет собой N или CRX2, X3 представляет собой CRX3, X4 представляет собой N или CRX4, где RX1, RX2, RX3 и RX4 каждый независимо представляет собой атом водорода; линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу; линейную или разветвленную C1-6 алкоксигруппу; или атом галогена, в кольце Y, Y1 представляет собой CRY1, Y2 представляет собой N или CRY2, Y3 представляет собой N или CRY3, Y4 представляет собой N или CRY4, RY1, RY2, RY3 и RY4 каждый независимо представляет собой атом водорода; линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена; C3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру; линейную или разветвленную C1-6 алкоксигруппу; атом галогена или цианогруппу, в кольце Z, RZ представляет собой линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена, или C3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическим соединениям общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, или сольватам, или их стереоизомерам, где R и R*, каждый независимо, представляет собой -CR1R2R3, C1-4алкиламино, бензиламино, C6-10ариламино, гетероС4-7циклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из O; где R1 выбирают из C1-4алкила; фенила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, трифторметокси или 2 заместителей у соседних атомов кольца, образующих 1,3-диоксолановую группу; бензила, необязательно замещенного галогеном или метокси; фенилсульфонилметила; C3-5гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N и O; C3-5гетероарилметила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и C3-6циклоалкила; R2 выбирают из водорода, гидроксила, ди-C1-4алкиламино, C1-4алкилкарбониламино, C1-4алкилоксикарбониламино, C1-4алкиламинокарбониламино, пиперидин-1-ила или имидазол-1-ила; R3 представляет собой водород или, альтернативно, R2 и R3 вместе образуют оксогруппу; или R1 и R3 вместе образуют циклопропил; при условии, что если один из R или R* представляет собой - CH(C6H5)N(CH3)2, тогда другой не может представлять собой - CH(C6H5)NHC(=O)OCH3; и если R и R* являются одинаковыми, тогда R1 отличен от фенила, когда R2 представляет собой гидроксил, ацетиламино, метоксикарбониламино или трет-бутоксикарбониламино, и R3 представляет собой водород; и R1 отличается от C1-4алкила, когда R2 представляет собой C1-4алкилоксикарбониламино, и R3 представляет собой водород.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где пиридиновые кольца А, В и С являются независимо незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: C1-6-алкила, галогеналкила, имеющего 1-6 атомов углерода, Hal или OR13; L1 и L2 независимо выбраны из остатков, имеющих формулу (а) или (b) где, по меньшей мере, один из L1 или L2 имеет формулу (b); R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6-алкила и фенила; R3 выбран из водорода и C1-6-алкила; R4, R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-6-алкила; R8, R9, R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-6-алкила; R12 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6-алкила; R13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6-алкила и фенила; р равно 1 или 2; q равно 0, 1 или 2 и Hal выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, и I, которые могут быть использованы при лечении группы расстройств и нарушений, связанных с амилоидным белком.

Способ может быть использован в сканирующей зондовой микроскопии для определения электрического напряжения, модуля упругости, твердости, вязкости, пластичности пьезоэлектрических материалов, компонентов микро- и наноэлектромеханических систем, а также биомикроэлектромеханических устройств.
Изобретение относится к области нанотехнологий и ветеринарной медицине, а именно представляет собой способ инкапсуляции. Отличительной особенностью предлагаемого способа является использование биопага-Д и оболочки микрокапсул натрий карбоксиметилцеллюлозы, а также использование осадителя - 1,2-дихлорэтана при получении нанокапсул физико-химическим методом осаждения нерастворителем.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой cпособ инкапсуляции лекарственного препарата методом осаждения нерастворителем, отличающийся тем, что в качестве ядра нанокапсул используется фенбендазол, в качестве оболочки - пектин, который осаждают из суспензии в бензоле путем добавления в качестве нерастворителя четыреххлористого углерода при 25°С.
Изобретение относится к области нанотехнологии, а именно представляет собой способ получения нанокапсул. Отличительной особенностью предлагаемого способа является использование 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты и оболочки нанокапсул каррагинана, а также использование осадителя - ацетонитрила при получении нанокапсул физико-химическим методом осаждения нерастворителем.

Изобретение относится пьезоэлектрическим датчикам, предназначенным для дистанционного контроля различных физических и химических величин. Технический результат, который дает осуществление изобретения, заключается в обеспечении максимальной чувствительность датчика к концентрации моноокиси углерода за счет использования в качестве импеданса, зависящего от концентрации моноокиси углерода, наностержней оксида цинка, сопротивление которых близко к сопротивлению излучения отражательного ВШП.
Адъювант // 2550263
Изобретение относится к биотехнологии и иммунологии, а именно к применению наногранул фторуглеродного материала в качестве адъюванта для вакцин. Предложенное изобретение может быть использовано в области медицины и ветеринарии для конструирования и производства высокоэффективных вакцин.

Изобретения относятся к нанотехнологии и могут быть использованы при изготовлении катализаторов и сорбентов. Графеновая пемза состоит из графенов, расположенных параллельно на расстояниях больше 0,335 нм, и аморфного углерода в качестве связующего по их краям, при соотношении графена и связующего от 1:0,1 до 1:1 по массе.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано при лечении пациентов с острым анаэробным парапроктитом. В период предоперационной подготовки пациента выполняют катетеризацию мочевого пузыря и дренирование прямой кишки.
Изобретение относится к контролю содержания веществ в промышленных сточных водах методом жидкостной хроматографии. Для определения концентрации пентаэритрита в водных растворах используют раствор с содержанием пентаэритрита от 1 до 100 мг/дм3.

Изобретение относится к измерительной технике, представляет собой спектральный магнитоэллипсометр и предназначено для контроля in situ производства в условиях сверхвысокого вакуума наноразмерных магнитных структур.

Изобретение относится к соединению структурной формулы (1), которое обладает повышающей продуцирование эритропоэтина активностью. В формуле (1) R1 представляет собой группу структурной формулы (1А), в которой R4 и R5, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена или С1-С6алкильную группу, R6 представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-С6алкильную группу, R7 представляет собой гидроксиС1-С6алкильную группу, гидроксигалогенС1-С6алкильную группу, С1-С6алкоксиС1-С6алкильную группу, которая может иметь 1 заместитель, независимо выбранный из группы заместителей α, (С1-С6алкокси)карбонильную группу, C1-С6алкоксиС1-С6алкоксиС1-С6алкильную группу, гидроксиС1-С6алкоксигруппу, С1-С6алкилкарбамоильную группу, (С1-С6алкил)(C1-С6алкил) карбамоильную группу, (С1-С6алкил)(С1-С6алкил) карбамоилС1-С6алкильную группу или С2-С7алканоилоксиС1-С6алкильную группу, α представляет собой гидроксигруппу, кольцо Q1 представляет собой пиперидинильную группу, кольца Q2 и Q3 представляют собой фенильную или пиридильную группу, X представляет собой простую связь или метилен, R2 представляет собой С1-С3алкильную группу и R3 представляет собой атом водорода.
Наверх