Способ получения высокочистого диалкилпеметрекседа



Способ получения высокочистого диалкилпеметрекседа
Способ получения высокочистого диалкилпеметрекседа
Способ получения высокочистого диалкилпеметрекседа
Способ получения высокочистого диалкилпеметрекседа
Способ получения высокочистого диалкилпеметрекседа
Способ получения высокочистого диалкилпеметрекседа
Способ получения высокочистого диалкилпеметрекседа
Способ получения высокочистого диалкилпеметрекседа
Способ получения высокочистого диалкилпеметрекседа
Способ получения высокочистого диалкилпеметрекседа
Способ получения высокочистого диалкилпеметрекседа
Способ получения высокочистого диалкилпеметрекседа
Способ получения высокочистого диалкилпеметрекседа
Способ получения высокочистого диалкилпеметрекседа
Способ получения высокочистого диалкилпеметрекседа
Способ получения высокочистого диалкилпеметрекседа
Способ получения высокочистого диалкилпеметрекседа

 


Владельцы патента RU 2552519:

НЕОН ЛЭБОРЭТОРИС ЛТД. (IN)

Изобретение описывает способ получения и способ очистки диалкилпеметрекседа формулы (I), обладающего антифолатным действием. Соединение находит применение для лечения немелкоклеточного рака, а в сочетании с цисплатиной - для лечения злокачественной плевральной мезотелиомы легких.

Способ заключается во взаимодействии карбоновой кислоты формулы (II) со сложным диэфиром глутаминовой кислоты формулы (III) или его кислотно-аддитивной солью. Процесс проводят в присутствии замещенного трифенилфосфата формулы (IV), основания и растворителя.

В формулах (I) и (III) каждый R1 и R2 независимо представляет алкильные группы. В формуле (IV) X, Y и Z имеют значения, указанные в формуле изобретения. Использование безопасного, мягкого, недорогого, неокисляющегося и простого в обращении трифенилфосфата позволяет упростить процесс и обеспечить получение, например, диэтилпеметрекседа со степенью чистоты более 99%. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 12 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому способу получения высокочистого диалкилпеметрекседа формулы (I) с применением реагента, замещенного трифенилфосфата формулы (IV), который является мягким, безопасным, недорогим, неокислительным и простым в обращении реагентом.

где R1 и R2 независимо представляют собой карбоксильные защитные группы.

где X представляет собой электроноакцепторную группу; Y и Z независимо представляют собой водород, электроноакцепторную группу, алкил, содержащий 1-7 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-7 атомов углерода, галоген, NR3R4, меркаптогруппу, тиоалкил, содержащий 1-7 атомов углерода, или Y и Z при ортоположении друг к другу образуют бензольное кольцо; R3 и R4 независимо представляют собой водород, алкил, содержащий 1-7 атомов углерода, или R3 и R4 вместе с азотом образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо.

Настоящее изобретение также относится к способу очистки диалкилпеметрекседа формулы (I), путем кристаллизации или порошкования, и его преобразования в высокочистый пеметрексед или его двунатриевую соль.

Область техники

Диалкилпеметрексед формулы (I) является промежуточным соединением в получении пеметрекседа, который представляет собой N{4-[2(4-гидрокси-6-аминопирроло(2,3-d)пиримидин-3-ил)этил]бензоил}-L-глутаминовую кислоту. Известно, что пеметрексед обладает антифолатным действием. Двунатриевая соль пеметрекседа является мультицелевым антифолатным агентом, одобренным под торговой маркой Alimta® в качестве единого агента для лечения немелкоклеточного рака легких и в комбинации с цисплатином для лечения пациентов со злокачественной плевральной мезотелиомой.

Европейский патент EP 0334636 раскрывает получение пирролопиримидинглютамата путем конденсации пирролопиримидинилалкилбензойной кислоты с глутаминовой кислотой или ее сложным диэфиром с использованием карбодиимида, дифенилфосфорилазида или фосфороцианидата в качестве конденсирующих агентов, которые являются токсичными и опасными. Количество требуемого реагента составляет 1-20 эквивалентов. Предпочтительным реагентом, применяемым в этом патенте, является дициклогексилкарбодиимид (DCC), который является сильным аллергеном и сенсибилизатором, часто вызывает кожную сыпь.

EP 0334636 также раскрывает получение пирролопиримидинглютамата путем конденсации реактивных производных соединений пирролопиримидинилалкилбензойной кислоты с глутаминовой кислотой или ее сложным диэфиром. Реактивные производные соединения включают галиды кислоты, ангидриды кислоты, смесь ангидрида кислоты со сложными эфирами моноалкилкарбоновой кислоты, активные сложные эфиры, азид кислоты, смесь ангидрида кислоты со сложными диэфирами фосфорной кислоты, смесь ангидрида кислоты со сложными фосфорнокислыми диэфирами пирролопиримидинилалкилбензойной кислоты.

EP 0334636 не раскрывает, в частности, способ получения диэтилпеметрекседа и его превращение в пеметрексед или его фармацевтически приемлемые соли.

Пеметрексед и его получение были описаны впервые в патенте США US 5344932. Синтез диалкилпеметрекседа, раскрытый в этом патенте, не подходит для промышленного получения из-за большого количества стадий способа и низкого общего выхода. Патенты США US 6013828 и US 6066732 раскрывают получение двунатриевой соли пеметрекседа путем конденсации 2-(4-гидрокси-6-аминопирроло(2,3-d)пиримидин-3-ил)этилбензойной кислоты с диэтил-L-глутаматом, с применением 4-хлор-2,6-диметокситриазина (CDMT) в качестве конденсирующего агента. Этот способ не подходит для промышленного применения, поскольку CDMT является опасным, так же как дорогим реагентом, который не является легкодоступным. Применение CDMT вызывает раздражение глаз, дыхательной системы и кожи. Обнаружено, что продукты, полученные с применением триазиновых реагентов, не являются бесцветными, а имеют синеватый до серого цвет, и необходима очистка колоночной хроматографией для получения бесцветных продуктов.

Получение диэтилпеметрекседа путем конденсации 2-(4-гидрокси-6-аминопирроло(2,3-d)пиримидин-3-ил)этилбензойной кислоты с диэтил-L-глутаматом с применением CDMT и N-метилмофролина раскрыто в Organic Process Research and Development, 2005, 9, 738-742. Статья также раскрывает образование N-метилпеметрекседа в виде примеси, образующейся при побочной реакции CDMT с N-метилморфолином.

Следовательно, в области техники существует потребность в экономичном и подходящем для промышленного применения способе синтеза диалкилпеметрекседа.

Как любые соединения, полученные синтетическим путем, пирролопиримидинглютаматы могут включать посторонние соединения или примеси, которые могут появляться из любого источника. Примеси могут быть в виде непрореагировавших исходных веществ, сопутствующих продуктов реакции, продуктов побочных реакций или продуктов разложения. Пирролопиримидинглютаматы, содержащие примеси, могут приводить к получению загрязненного пеметрекседа или его солей. Примеси в пеметрекседе или его солях нежелательны и могут даже быть вредными для пациента, проходящего лечение содержащими их лекарственными формами.

Известными способами очистки диалкилпеметрекседа являются колоночная хроматография и очистка солеобразованием (например, тозилатная соль). Очистка колоночной хроматографией не применима в промышленности.

Патент WO 0114379 раскрывает очистку диэтилпеметрекседа через образование тозилатной соли, что может влиять на выход пеметрекседа. Очистка диэтилпеметрекседа через образование тозилатной соли не приводит к степени чистоты продукта более 99%.

Патент США 6066732 раскрывает очистку диэтилпеметрекседа посредством колоночной хроматографии и, следовательно, не подходит для промышленного применения.

Таким образом, несомненно, интересным остается поиск промышленного способа получения и очистки диалкилпеметрекседа, приводящего к удовлетворительному выходу и удовлетворительной чистоте конечного продукта.

Заявитель неожиданно обнаружил, что практически отсутствует какая-либо литература, раскрывающая применение замещенных триарилфосфатов в синтезе карбоксамидов из карбоновых кислот и аминов.

Цель изобретения

Поэтому целью настоящего изобретения является преодоление или улучшение, по крайней мере, одного недостатка в предшествующей области техники или разработка полезной альтернативы.

Другая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы создать способ получения высокочистого диалкилпеметрекседа с применением безопасного, мягкого, недорогого, неокислительного и простого в применении реагента.

Другая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы создать экономный и применимый в промышленности способ получения высокочистого диалкилпеметрекседа.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы создать короткий и применимый в промышленности способ очистки диалкилпеметрекседа для обеспечения продуктов со степенью чистоты более 99% при измерении посредством ВЭЖХ.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в превращении диалкилпеметрекседа, получаемого способом по настоящему изобретению, в высокочистый пеметрексед и его двунатриевую соль.

Сущность настоящего изобретения

В соответствии с вышеуказанными целями настоящее изобретение представляет короткий, экономичный и промышленно пригодный способ получения высокочистого диалкилпеметрекседа с применением безопасного, мягкого, недорогого, неокислительного и простого в обращении реагента.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение представляет способ получения диалкилпеметрекседа, включающий реакцию 2-(4-гидрокси-6-аминопирроло(2,3-d)пиримидин-3-ил) этилбензойной кислоты со сложным диэфиром глутаминовой кислоты или его солью в присутствии замещенного трифенилфосфата.

В другом аспекте настоящее изобретение представляет способ очистки производных соединений пирролопиримидинглютаминовой кислоты через кристаллизацию или порошкование в подходящем растворителе.

Другие особенности, цели и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из прилагаемых примеров и формулы изобретения.

Подробное описание настоящего изобретения

Если не указано иное, все технические и научные термины, примененные в настоящем описании, имеют то же самое значение, которое обычно понимается специалистами в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. Несмотря на то что на практике или тестировании настоящего изобретения могут быть применены любые способы и вещества или другое, эквивалентное описанному в настоящем описании, описаны предпочтительные способы и вещества. Для описания настоящего изобретения указанные конкретные термины определены в настоящем описании следующим образом.

Если не заявлено противоположное, любое из слов 'владеющий', 'содержащий', 'содержит', 'включающий' и 'включает' обозначает 'содержащий без ограничений' и не должно быть рассмотрено в качестве ограничения любого общего утверждения, за которым оно следует, специфичными или схожими позициями или наименованиями, следующими сразу за ними. Варианты осуществления настоящего изобретения не являются взаимоисключающими, но могут быть осуществлены в различных комбинациях. Описанные варианты осуществления настоящего изобретения и раскрытых примеров приведены для иллюстрации цели, а не ограничения настоящего изобретения, сформулированного в прилагаемой формуле изобретения.

Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает способ для получения высокочистого диалкилпеметрекседа, включающий следующие стадии:

а) взаимодействие 2-(4-гидрокси-6-аминопирроло(2, 3-d)пиримидин-3-ил)этилбензойной кислоты формулы (II) с триарилфосфатом формулы (IV) с получением смешанного ангидрида формулы (V).

где X представляет собой электроноакцепторную группу; Υ и Ζ независимо представляют собой водород, электроноакцепторную группу, алкил, содержащий 1-7 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-7 атомов углерода, галоген, NR3R4, меркаптогруппу, тиоалкил, содержащий 1-7 атомов углерода, или Υ и Ζ при ортоположении друг к другу образуют бензольное кольцо; R3 и R4 независимо представляют собой водород, алкил, содержащий 1-7 атомов углерода, или R3 и R4 вместе с азотом образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо.

b) взаимодействие смешанного ангидрида формулы (V), полученного на стадии a, in situ со сложным диэфиром глутаминовой кислоты или солью формулы (III) с получением диалкилпеметрекседа формулы (I),

в которой R1 и R2 являются карбоксильными защитными группами. Предпочтительно R1 и R2 независимо представляют собой алкильные группы, содержащие 1-7 атомов углерода. Более предпочтительно, R1 и R2 независимо представляют собой метильные или этильные группы.

Способ по настоящему изобретению преимущественно осуществляют путем взаимодействия карбоновой кислоты формулы (II), с диэтил-L-глутаматом в присутствии трис(пара-нитрофенил)фосфата, трис(орто-нитрофенил)фосфата или трис(пара-цианофенил)фосфата. Такие фосфаты являются мягкими, безопасными, недорогими, неокислительными и простыми в обращении. Предпочтительным является использование трис(пара-нитрофенил)фосфата или трис(орто-нитрофенил)фосфата.

Трифенилфосфат формулы (IV), используемый в синтезе, берут в количестве 1-4 эквивалентов 2-(4-гидрокси-6-аминопирроло(2,3-d)пиримидин-3-ил)этилбензойной кислоты, более предпочтительно, 1,2-3,5 эквивалентов. Самое предпочтительное количество реагента составляет 1,5-1,7 эквивалентов.

Предпочтительно, способ по настоящему изобретению осуществляют в присутствии основания и подходящего растворителя. Основание, которое может быть применено в настоящем изобретении, является органическим или неорганическим. Примеры органического основания включают третичные амины, такие как триалкиламин. Примеры неорганического основания включают карбонат щелочного металла, карбонат щелочноземельного металла, бикарбонат щелочного металла, бикарбонат щелочноземельного металла и их смеси.

Примеры карбоната щелочного металла включают карбонат калия и карбонат натрия. Примеры бикарбоната щелочного металла включают бикарбонат натрия и бикарбонат калия. Примеры карбоната щелочноземельного металла включают карбонат кальция и карбонат магния. Примеры бикарбоната щелочноземельного металла включают бикарбонат кальция и бикарбонат магния. Предпочтительным основанием является триэтиламин или карбонат натрия.

Основание предпочтительно используют в количестве по отношению к 2-(4-гидрокси-6-аминопирроло(2,3-d)пиримидин-3-ил)этилбензойной кислоте, предпочтительно, в диапазоне от 1 до 6 эквивалентов, более предпочтительно от 2 до 5 эквивалентов. Самое предпочтительное количество основания составляет 4 эквивалента.

Растворитель может быть выбран из любого полярного растворителя. Предпочтительным растворителем является ацетонитрил или диметилформамид.

Способ по настоящему изобретению может быть осуществлен при подходящей температуре. Чтобы минимизировать разложение продуктов и образование примесей, реакцию проводят при 25-60°C, более предпочтительно при 35-55°C. Самая предпочтительная температура реакции составляет 45-50°C.

Реакция, как правило, завершается в промежутке 2-24 часа, более предпочтительно 10-18 часов, наиболее предпочтительно 12-13 часов.

По завершении реакции сложный диэфир пеметрекседа может быть регенерирован из реакционной массы удобным путем. Проведение реакции включает гашение реакционной смеси водой с последующей экстракцией смеси при помощи несмешивающегося с водой органического растворителя. Несмешивающийся с водой органический растворитель выбран из группы галоидированных или негалоидированных растворителей. Самым предпочтительным растворителем является этилацетат, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан или их смесь. Органический растворитель, содержащий диэтилпеметрексед, очищается от замещенных дифенилгидрофосфатов и замещенных фенолов путем промывания водным раствором карбоната щелочного металла. Карбонаты щелочных металлов выбраны из группы, содержащей карбонат лития, натрия или калия, наиболее предпочтительно карбонат натрия. Способ дополнительно включает выпаривание органического растворителя, содержащего сложный диэфир пеметрекседа, до сухого состояния. Выпаривание растворителя осуществляют дистилляцией растворителя при его точке кипения. Выпаривание растворителя осуществляют под пониженным давлением, и исходный сложный диэфир пеметрекседа отделяют при помощи ВЭЖХ с чистотой, по меньшей мере, 98%.

Отделенный сложный диэфир пеметрекседа очищают путем кристаллизации или порошкования в подходящем растворителе. Растворитель, применяемый для кристаллизации или порошкования, выбирают из класса галоидированных или негалоидированных растворителей или их смесей. Предпочтительно, растворитель, применяемый для очистки диалкилпеметрекседа, выбран из этилацетата, ацетона, дихлорметана, диметилформамида, диметилсульфоксида, диметилацетамида или их смесей. Самый предпочтительный растворитель, применяемый для очистки сложного диэфира пеметрекседа, является смесью диметилформамида и ацетона в отношении от 1:3 до 1:8 об./об., более предпочтительно от 1:4 до 1:7 об./об. или наиболее предпочтительно от 1:5 до 1:6 об./об. Очищенный диалкилпеметрексед имеет чистоту более 99%.

Очищенный сложный диэфир пеметрекседа подвергают гидролизу для получения двунатриевой соли пеметрекседа либо способами, известными в области техники, либо способом, раскрытым в настоящем описании. В типичном способе сложный диэфир пеметрекседа гидролизуют с применением гидроксида натрия для получения двунатриевой соли пеметрекседа. Гидролиз может быть выполнен при комнатной температуре.

Замещенный трифенилфосфат формулы (IV) может быть легко получен способами, известными в предшествующей области техники, или способом, раскрытым в настоящем описании. В типичном способе замещенный фенол взаимодействует с оксихлоридом фосфора в присутствии основания и растворителя с получением замещенного трифенилфосфата формулы (IV).

Растворитель, применяемый для получения замещенного трифенилфосфата формулы (IV), является апротонным растворителем, выбранным без ограничения из дихлорметана, тетрагидрофурана, этилацетата, ацетона, диметилформамида, толуола, ацетонитрила и диметилсульфоксида. Предпочтительным растворителем, применяемым для получения триарилфосфата, является толуол. Основание, используемое в получении триарилфосфата, предпочтительно, является пиридином.

Чистая двунатриевая соль пеметрекседа, получаемая способом по настоящему изобретению, может быть составлена в лекарственную форму вместе с одним или более фармацевтически приемлемых инертных наполнителей с применением известных технологий. Дополнительно, лекарственная форма может быть с быстрым высвобождением или с постепенным высвобождением.

Дальнейшие подробности способа по настоящему изобретению будут очевидны из примеров, представленных ниже. Представленные примеры являются только иллюстративными и не ограничены специфическими вариантами осуществления, проиллюстрированными в настоящем описании, а включают комбинации, которые очевидны из изложенного в настоящем описании.

Примеры

Пример 1

Получение трис(пара-нитрофенил)фосфата

В круглодонную колбу с четырьмя горлами объемом 2000 мл с конденсатором воды и хлоркальциевой трубкой помещали паранитрофенол (100,16 грамм, 0,72 моль), толуол (1000 мл) и пиридин (135 грамм, 1,708 моль) при комнатной температуре. Оксихлорид фосфора (36,8 грамм, 0,024 моль) добавляли по каплям в течение 15 минут. Реакционную массу осторожно нагревали с обратным холодильником при 110°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до 60°C. Толуол удаляли путем дистилляции под пониженным давлением для получения исходного твердого вещества. Твердое вещество растворяли в дихлорметане (1000 мл). Слой дихлорметана промывали 5%-ным раствором гидроксида натрия (3×500 мл) с последующим промыванием водой (1×500 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния с получением 89 грамм трис(пара-нитрофенил)фосфата в виде бесцветных кристаллов (выход 89 грамм, точка плавления 154-156°C, точка плавления по литературе 156°C (указано в Green Chemistry, 2005, 7, 217)). Для дальнейших реакций продукт применяли без очистки.

Пример 2

Получение трис(орто-нитрофенил)фосфат

Получение трис(орто-нитрофенил)фосфата осуществляли согласно примеру 1 с применением o-нитрофенола вместо п-нитрофенола. Выход составил 70%.

Пример 3

Получение диэтилпеметрекседа

В чистую и сухую круглодонную колбу объемом 250 мл (A) помещали 2-(4-гидрокси-6-аминопирроло(2,3-d)пиримидин-3-ил)этилбензойную кислоту (20 грамм, 0,067 моль), диметилформамид (100 мл) и триэтиламин (23,04 грамм, 0,228 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут при 30-35°C. К реакционной смеси добавляли трис(пара-нитрофенил)фосфат (34 грамма, 0,0736 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 30-35°C. К реакционной смеси добавляли трис(пара-нитрофенил)фосфат (15,4 грамм, 0,0334 моль). В течение одного часа реакционную смесь поддерживали при 30-35°C. В другой колбе (B) растворяли диэтил-L-глютамат хлоргидрат (17,4 грамм, 0,0726 моль) в диметилформамиде (30 мл) и триэтиламине (7,92 грамм, 0,078 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут и фильтровали.

Фильтрат добавляли к реакционной смеси в колбу (A) и перемешивали в течение 11 часов при 40-45°C. Реакционную смесь охлаждали до 20°C, гасили дистиллированной водой (600 мл) при 20-25°C, и экстрагировали дихлорметаном (3×150 мл). Слои дихлорметана собирали и промывали 5%-ным раствором карбоната натрия (3×300 мл). Слой дихлорметана отделяли, промывали дистиллированной водой (300 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Ацетон (400 мл) помещали в концентрированную реакционную смесь и перемешивали при 30-35°C в течение 1 часа. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетоном (2×50 мл) с получением неочищенного диэтилпеметрекседа (выход 20 грамм, чистота после ВЭЖХ 98,12%).

Пример 4

Получение диэтилпеметрекседа

В чистую и сухую круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-(4-гидрокси-6-аминопирроло(2,3-d)пиримидин-3-ил)этилбензойную кислоту (5 грамм), гидрохлорид диэтил-L-глютамата (4,5 грамма), диметилформамид (40 мл) и триэтиламин (9,4 мл). Реакционную смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 15-25 минут. Трис(пара-нитрофенил)фосфат (11,5 грамма) добавляли к реакционной смеси при 40°C и выдерживали в течение 3 часов. Обработку для получения диэтилпеметрекседа проводили как в примере 3 (выход 5,8 грамма, чистота после ВЭЖХ 98%).

Пример 5

Получение диэтилпеметрекседа

Получение диэтилпеметрекседа осуществляли согласно примеру 3 с применением трис(орто-нитрофенил)фосфата вместо трис(пара-нитрофенил)фосфата. (Выход 6,0 грамм, чистота после ВЭЖХ 99,2%).

Пример 6

Очистка диэтилпеметрекседа

Влажный и неочищенный диэтилпеметрексед, полученный в примере 3, добавляли к диметилформамиду (60 мл) и перемешивали при 30-35°C до осветления реакционной смеси. В реакционную смесь добавляли ацетон (400 мл), перемешивали при 30-35°C в течение 1 часа, фильтровали и промывали ацетоном (2×50 мл) с получением очищенного диэтилпеметрекседа (выход 17,5 грамма, чистота после ВЭЖХ 99,05%).

Пример 7

Очистка диэтилпеметрекседа

Диэтилпеметрексед, полученный в примере 4, очищали согласно примеру 6 с получением очищенного продукта с чистотой после ВЭЖХ 99,01%.

Пример 8

Очистка диэтилпеметрекседа

Диэтилпеметрексед, полученный в примере 5, очищали согласно примеру 6 с получением очищенного продукта с чистотой после ВЭЖХ 99,5%.

Пример 9

Получение двунатриевого гептагидрата пеметрекседа

Диэтилпеметрексед (17 г), полученный в примере 6, добавляли к 1 н. раствору гидроксида натрия (119 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. pH реакционной смеси приводили к 7-9 при помощи уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревали до 40°C. К реакционной смеси добавляли ацетон (425 мл) и перемешивали при 40-45°C в течение 10 минут. Реакционную массу дополнительно охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в течение 1 часа. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали ацетоном и высушивали с получением двунатриевого гептагидрата пеметрекседа (18,5 грамма, чистота после ВЭЖХ 99,09%). Двунатриевый гептагидрат пеметрекседа после ВЭЖХ сравнивали со стандартным образцом.

Пример 10

Получение двунатриевого гептагидрата пеметрекседа

Чистый диэтилпеметрексед (1 грамм), полученный в примере 7, гидролизовали согласно примеру 9 с получением двунатриевого гептагидрата пеметрекседа (выход 1 грамм, чистота после ВЭЖХ 99,13%). Двунатриевый гептагидрат пеметрекседа после ВЭЖХ сравнивали со стандартным образцом.

Пример 11

Получение двунатриевого гептагидрата пеметрекседа

Чистый диэтилпеметрексед (1 грамм), полученный в примере 8, гидролизовали согласно примеру 9 с получением двунатриевого гептагидрата пеметрекседа (выход 4,9 грамм, чистота после ВЭЖХ 99,2%). Двунатриевый гептагидрат пеметрекседа после ВЭЖХ сравнивали со стандартным образцом.

Пример 12

Получение пеметрекседа

Двунатриевый гептагидрат пеметрекседа (3 грамма), полученный в примере 9, растворяли в воде (60 мл). К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (4 мл) и нагревали при 70°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, перемешивали в течение одного часа, фильтровали и промывали дистиллированной водой с получением пеметрекседа (2,5 грамма, чистота после ВЭЖХ 99,42%). Пеметрексед после ВЭЖХ сравнивали со стандартным образцом.

1. Способ получения диалкилпеметрекседа формулы (I),

включающий взаимодействие карбоновой кислоты формулы (II)

со сложным диэфиром глутаминовой кислоты формулы (III) или его кислотно-аддитивной солью
,
где R1 и R2 независимо представляют собой алкильные группы, в присутствии замещенного трифенилфосфата формулы (IV), основания и растворителя,
,
где X представляет собой электроноакцепторную группу, такую как водород, нитро, галоген, циано; Y и Z независимо представляют собой водород, нитро, галоген, циано, алкил, содержащий 1-7 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-7 атомов углерода, NR3R4, меркаптогруппу, тиоалкил, содержащий 1-7 атомов углерода, или Y и Z при ортоположении друг к другу образуют бензольное кольцо; R3 и R4 независимо представляют собой водород, алкил, содержащий 1-7 атомов углерода, замещенный или незамещенный фенил, или R3 и R4 вместе с азотом образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо.

2. Способ получения диалкилпеметрекседа по п. 1, в котором X представляет собой нитрогруппу или цианогруппу; Y и Z представляют собой водород.

3. Способ получения диалкилпеметрекседа по п. 1 или 2, в котором замещенный трифенилфосфат представляет собой трис(пара-нитрофенил)фосфат или трис(орто-нитрофенил)фосфат.

4. Способ получения диалкилпеметрекседа по п. 1, в котором R1 и R2 независимо представляют собой алкильные группы, содержащие 1-7 атомов углерода.

5. Способ получения диалкилпеметрекседа по п. 4, в котором R1 и R2 независимо представляют собой метил или этил.

6. Способ получения диалкилпеметрекседа по п. 1, в котором основание выбрано из третичных аминов, карбоната щелочного металла, карбоната щелочноземельного металла, бикарбоната щелочного металла или бикарбоната щелочноземельного металла.

7. Способ получения диалкилпеметрекседа по п. 6, в котором основание является триэтиламином или карбонатом натрия.

8. Способ получения диалкилпеметрекседа по п. 1, в котором растворитель выбран из полярных растворителей.

9. Способ получения диалкилпеметрекседа по п. 8, в котором растворитель является ацетонитрилом или диметилформамидом.

10. Способ очистки диалкилпеметрекседа формулы (I)

в которой R1 и R2 независимо представляют собой алкильные группы, включающий кристаллизацию соединения формулы (I) в растворителе.

11. Способ очистки соединения формулы (I) по п. 10, в котором R1 и R2 независимо представляют собой метил или этил.

12. Способ очистки соединения формулы (I) по п. 10, в котором растворитель выбран из этилацетата, ацетона, дихлорметана, диметилформамида, диметилсульфоксида, диметилацетамида или их смесей.

13. Способ очистки соединения формулы (I) по п. 12, в котором растворитель является смесью диметилформамида и ацетона.

14. Способ очистки соединения формулы (I) по п. 12 или 13, в котором способ обеспечивает получение диэтилпеметрекседа со степенью чистоты более 99%.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям формулы (1) и/или к их фармацевтически приемлемым солям, где А1 представляет СН; А4 и А5 независимо представляют собой СR2 или N; А2 и А3 совместно с кольцом В представляют собой 5-членный гетероарил или гетероцикл, причем указанный 5-членный гетероарил или гетероцикл выбран из где t представляет собой 1 или 2; и R3 независимо выбран из Н, С1-С6 алкила, С6-арила, С3-С6-членного циклоалкила, C(O)NRcRd, -ORb, гетероарила, представляющего собой пиридин, и гетероцикла, представляющего собой пиперидин и тетрагидропиран; и каждый из вышеуказанных алкила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероцикла может быть замещен одной группой, независимо выбранной из С1-С6 алкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из -CONMe2, С3-членного циклоалкила, -CN, -ОМе, -пиридина, тетрагидропирана, -СО-морфолина, -СО-пирролидина, (3-метил)оксетана; -ОН; -C(O)Ra; -CN; -C(O)NRcRd; -NRcRd; -ORb; -S(O)nRe; галогена; и замещенного одной группой -СОМе гетероцикла, представляющего собой пиперидин; при условии, что когда А4 представляет собой CR2, А2 и А3 совместно с кольцом В выбраны из структуры (3), (5) или (6); представляет собой одинарную связь или двойную связь; R1 представляет собой гетероарил, представляющий собой 6-членное или 9-10-членное ароматическое моно- или бициклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, возможно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из С1алкила, С2алкинила, -NRcRd, -NRcS(O)nRe, -ORb, галогена, галогеналкила; R2 независимо выбран из Н; каждый Ra, Rb, Rc, Rd, и Re независимо выбран из Н; С1-С4алкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из -ОН, -ОМе, -CN, -NH2, -NMe2, С3-циклоалкила; С2-С3алкенила; С3алкинила; С6арила, возможно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из фтора или метильной группы; С3-членного циклоалкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из -ОН и -CN; галогеналкила; гетероарила, представляющего собой пиридин; и замещенного одной метильной группой гетероцикла, представляющего собой пиперидин, или Rc и Rd совместно с атомом (атомами), к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, представляющее собой пирролидин или морфолин; и в каждом случае n независимо равен 2.

Настоящее изобретение относится к способу получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-a][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты (F) и бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты, который включает взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты (EM) с окислителем и, необязательно, обработку продукта реакции в кислых условиях, а также промежуточным соединениям (С) и (В).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I), или его таутомеру, или фармацевтически приемлемой соли, где каждый из Ζ1 и Ζ2: N и CR, где по меньшей мере, один из Ζ1 и Ζ2 представляет собой CR, а каждый R: Н, C1-C4 алкил и -N(R3)(R3); W: -O-, -N(C1-C4) алкил и -C(R6)(R6) -, а каждый R6: Н и C1-C4 алкил, или два R6, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием =O, R1: фенил и гетероцикл, который представляет собой насыщенное или ненасыщенное 5-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из атомов N, S и О, или 8-12-членное бициклическое кольцо, каждый цикл которого выбран из насыщенного, ненасыщенного и ароматического цикла, содержащее 1-2 атома азота, где R1 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, =O, фторзамещенного C1-C2 алкила, -O-R3, -(C1-C4 алкил)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3) и -С(О)-N(R3)(R3), R2: фенил и гетероцикл, который представляет собой ненасыщенное 5-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из атомов N и О, или представляет собой дигидробензофуранил, где R2 необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, -C≡N, С1-С4 алкила, С1-С2 фторзамещенного алкила, -O-R3, -(C1-C4 алкил)-N(R3)(R3) и -N(R3)(R3); каждый R3: -С1-С4 алкил; или два R3 взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-8-членного насыщенного гетероцикла, необязательно содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из N и О, где в случае, когда R3 представляет собой алкил, данный алкил необязательно замещен двумя -ОН группами, а когда два R3 взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны с образованием 4-8-членного насыщенного гетероцикла, данный насыщенный гетероцикл необязательно замещен по любому атому углерода фтором; и замещен по любому способному к замещению атому азота водородом; p равен 1, 2 или 3; X2 выбирают из -С(=O)-♣, -С(=O)-O-♣, -C(=O)-NH-♣, -S(=O)2-NH-♣ и -С(=O)-NH-CR4R5-♣, где: ♣ представляет собой место, по которому X2 связан с R1; а каждый R4 и R5 представляет собой водород.

Настоящее изобретение относится к новым замещенным аминотетрагидропиранам структурной формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой V выбран из групп, имеющих приведенные ниже формулы, Ar представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним-пятью атомами галогена, каждый из R1 и R2 независимо выбран из С1-С6алкила; R3 выбран из группы, состоящей из С1-С6алкила; циано; тетразолила; -С(О)ОС1-С6алкила и -C(O)NH2; где С1-С6алкил замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН; -C(O)NH2 и -CO2H.

Изобретение относится к новым химическим соединениям общей формулы I, в которых LA, LB, LC, цикл A, цикл B, RA, RB, RC, RD, RE и RF имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения формулы (I) являются ингибиторами протеинкиназ.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), приведенной ниже, или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 означает Н, С1-8алкил морфолинил, галоС1-8алкиламино, С1-8алкилоксадиазолил, гидроксил, галопирролидинил, азетидинил, С1-8алкиламино, амино, циано С1-8алкиламино, галофенилС1-8алкиламино или цианоС3-8циклоалкиламино; R2, R3, R4, R5 и R6 независимо означают Н, С1-8алкил, галоС1-8алкил, гидроксиС1-8алкил, С1-8алкокси, галоС1-8алкилокси, галоген, гидроксил, цианопиразинилокси, пиразолил, С1-8алкилпиразолил, имидазолил, бензимидазолил, 6-оксо-6Н-пиридазинил, С1-8алкил-6-оксо-6Н-пиридазинил, пиперазинил, N-С1-8алкилпиперазинил, пиперидинил, дифторпирролидинил, фенилимидазолил, оксо-пирролидинил, оксо-оксазолидинил, морфолинил, оксо-морфолинил, оксо-пиридинил, 2-оксо-2H-пиразинил, дифторпиперидинил, галоС1-8алкилпиперидинил, пиперидинилС1-8алкокси, оксетанилокси, С1-8алкилпиразолил, галопиридинил, С1-8алкилпиридинил, С3-8циклоалкил, С3-8 циклоалкилС1-8алкил, галофенил, С1-8алкилкарбониламино-С3-8-циклоалкил-С1-8алкил, галоС1-8алкилпиперазинил, С1-8алкиламино, С1-8алкокси-С1-8алкилпиперазинил, С3-8циклоалкилпиперазинил, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил, С1-8алкилимидазолил, азетидинил, С3-8циклоалкилпиперазинил, С1-8алкилимидазолил, С1-8алкокси С1-8алкокси, имидазо[4,5-с]пиридинил, С1-8алкилпиперазинил, гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразинил, галоазетидинил, пиримидинил и С2-8алкенилокси; А1 означает-CH2-, карбонил, -С(O)O- или отсутствует; А2 означает N, CR7; А3 означает N, CR8; А4 означает N, CR9; R7 означает H, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген, гидроксил, галоС1-8алкиламинокарбонил; галофенилС1-8алкиламинокарбонил, фенил-С3-8-циклоалкиламинокарбонил, галоС1-8алкилфенилС1-8алкиламинокарбонил, галофенилС3-8 циклоалкиламинокарбонил, галофенилС3-8циклоалкилС1-8алкиламинокарбонил; R8 означает H, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген или гидроксил; или R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8циклоалкил или замещенный пирролидин, где замещенный пирролидин представляет собой пирролидин, N-замещенный галоС1-8алкилом или формилом; R9 означает H, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген или нитро; или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8циклоалкил; или его фармацевтически приемлемая соль , Соединения ингибируют фермент катепсин, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или к его таутомерной форме, или к его фармацевтически приемлемой соли, где 1-2 из X1, Х2, Х3, Х4 Х5, X6 выбран из N, и другие представляют собой С; X7 выбран из N или СН; каждый из X8, X9, X10 и Х11 независимо выбран из N или СН при условии, что фрагмент может одновременно содержать один или два атома азота; R1, R2, R3 и R4 выбраны из Н, 6-членного арила, CF3, галогена; R5, R6 R7 представляют собой C1-алкил при условии, что Х9, X10 или Х11 в этом случае соответственно равен С; ″А″ может представлять собой простую связь или мостиковый этиновый фрагмент; Y может представлять собой простую связь или независимо выбран из метиленового или этиленового мостиковых фрагментов; фрагмент Z независимо выбран из незамещенного или замещенного по атому азота гетероциклоалкила или является незамещенным или замещенным циклоалкилом при условии, что N (азот) равно С (углерод): , где R9 выбран из СН2ОН, CON(R15 R16), где R15, R16 могут независимо представлять собой Н, C1-алкил, Het представляет собой N, n=1, n1=3; R8 выбран из Н, C1-6-алкила, C1-алкилкарбонила, производных арилуксусной кислоты общего строения: метилгетероарилов общего строения: производных алкилсульфонилов общего строения: где R14=Alk, причем Alk представляет собой С1-алкил, или к 2-метиламино-1-{3-[6-(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиридин-2-илметил]-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил}-этанона дигидрохлориду, или к 6-(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-1′,4′,5′,6′-тетрагидро-2′Н-[2,3′]бипиридинил-3′-карбоновой кислоты дигидрохлориду, или к 6-(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-1′,4′,5′,6′-тетрагидро-2′Н-[2,3′]бипиридинил-3′-карбоновой кислоты диметиламина дигидрохлориду.

Изобретение относится к азолоазиниевым солям соединений фторхинолонового ряда формул 4а-в, 5а-в, 7а-б и 8а-б, обладающим антибактериальным и противовирусным свойствами.

Настоящее изобретение относится к цитрату соединения, имеющему приведенную ниже формулу (II), и фармацевтической композиции, содержащей заявленный цитрат. Экспериментальные результаты настоящего изобретения доказывают, что заявленный цитрат может подавлять активность фосфодиэстеразы 5 типа и может быть использован для лечения эректильной дисфункции, для ингибирования агрегации тромбоцитов и лечения тромбозов, для снижения легочной гипертензии и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, лечения астмы и диабетического гастропареза.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и (II), фармацевтической композиции на их основе и способу лечения или предупреждения рака, иммунологических состояний, диабета, ожирения, неврологических расстройств и возрастных заболеваний, способу ингибирования mTOR киназы в клетке, способу лечения или предупреждения состояния, которое можно лечить или предупреждать ингибированием mTOR киназного метаболического пути.

Настоящее изобретение относится к производным этинила формулы I где X представляет собой N или C-R1; Y представляет собой N или C-R2; Z представляет собой СН или N; R4 представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота, возможно замещенное 1-2 группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или NRR'; R1 представляет собой водород, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший циклоалкил или представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из O и N; R2 представляет собой водород, CN; R и R' независимо друг от друга представляют собой водород; или их фармацевтически приемлемым солям или кислотно-аддитивным солям. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью позитивного аллостерического модулятора рецептора mGluR5, включающей эффективное количество по меньшей мере одного соединения изобретения, и к применению соединений изобретения для изготовления лекарства для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с позитивными аллостерическими модуляторами рецептора mGluR5. Технический результат: получены новые соединения, которые могут применяться в качестве позитивного аллостерического модулятора рецептора mGluR5. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 51 пр.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I). Способ включает стадию связывания соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в присутствии основания с образованием соединения формулы (I). Способ позволяет проводить синтез региоселективно и при этом использовать полученный продукт без очистки. В формуле (I) стереохимические конфигурации в положениях, обозначенных звездочками, являются относительными; Rb представляет собой водород; R00 представляет собой С1-10 алифатическую группу или С6-14 арильную группу, включающую одно-три кольца; Rd, Re, Re`, Rf, Rh, Rh`, Rk представляют собой водород; Rg представляет собой хлор, фтор, йод или бром; Rm представляет собой защитную группу гидроксила; значения радикалов Ra, R*, Rc приведены в формуле изобретения. В формулах (II) и (III) Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re`, Rf, Rg, Rh, Rh`, Rj, Rk и Rm являются такими, как определено в формуле (I) и R1 представляет собой -СН2СНО. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы (V), (VI), (VId) и к соединению структурной формулы (IIa). Структурные формулы соединений (V), (VI), (VId), (IIa) приведены в формуле изобретения. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 26 пр.

Изобретение относится к 5,5-конденсированным гетероариленовым соединениям IIIB, где U2, V1, V2 и W1 выбраны из О, N, NH, S или CR3a; U1, W2, X1 и X2 представляют собой С или N; R1 и R2 представляет собой водород, -С(О)CH(NR1bR1c)R1a, -С(О)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a или -C(O)OR1a; R3a представляет собой водород или R3; R3 представляет собой галоген или -C(O)OR1a; L1 и L2 являются такими, как указано в формуле изобретения, каждый Z1 и Z2 представляет собой связь или -О-; каждый Rla, R1b и R1c представляет собой водород, C1-6 алкил или C6-14 арил; или Rlb и Rlc вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил; q, r, s, t и u равны 1. Также изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим 5,5-конденсированные гетероариленовые соединения, и способам лечения или профилактики инфекции HCV. Технический результат - 5,5-конденсированные гетероариленовые производные, обладающие ингибирующей активностью в отношении вируса гепатита С. 9 н. и 34 з.п. ф-лы, 42 пр.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы I, которые обладают ингибирующей секрецию Аβ42 активностью. В формуле I гетарил I представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О, S или N, гетарил II представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, как определено выше для гетарила I, или представляет собой бициклическую кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из S, О или N, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по своей природе, R1 представляет собой C1-7-алкил, C1-7-алкокси, C1-7-алкил, замещенный галогеном, или галоген; R2 представляет собой галоген, C1-7-алкил, C1-7-алкокси, гидрокси, C1-7-алкил, замещенный галогеном, C1-7-алкил, замещенный гидрокси, или бензо[1,3]диоксолил или представляет собой -(СНR)р-фенил, возможно замещенный галогеном, C1-7-алкилом, C1-7-алкокси, S(O)2-C1-7-алкилом, циано, нитро, C1-7-алкокси, замещенным галогеном, диметиламино, -(СН2)p-NHC(O)O-C1-7-алкилом или C1-7-алкилом, замещенным галогеном. Значения радикалов R, R3, R4, р, n, m, о приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к способу получения указанных соединений, к лекарственному средству, содержащему указанные соединения, и к способу лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна, ассоциированных с активностью β-амилоида. 6 н. и 15 з.п. ф-лы, 283 пр.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим свойствами, позволяющими ингибировать фосфорилирование АКТ (протеинкиназы В; РКВ), к вариантам способа их получения, а также к промежуточным продуктам для их получения. Соединения могут найти применение в качестве действующего начала для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения или профилактики заболевания, характеризующегося дерегуляцией активности протеин- или липидкиназы. В частности, соединения могут найти применение при лечении различных опухолей и/или метастазов, а также при паразитарных заболеваниях, таких как малярия. В формуле (I) R1 обозначает -L-фенил или -L-гетероарил, причем термин «гетероарил» обозначает бициклический радикал, содержащий от 9 до 12 звеньев, L обозначает либо линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, необязательно замещенный гидроксилом, либо группу CO, либо группу L′-X, где L′ обозначает линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и X обозначает атом кислорода или серы; причем фенил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена, -NRxRy, алкокси и алкила; причем указанный алкил сам необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена; R2 обозначает атом водорода или алкил; R3 обозначает алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; R4 обозначает атом водорода или атом галогена; причем NRxRy является таким, что Rx и Ry образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, циклический радикал, включающий 3-10 звеньев, и необязательно атом кислорода; при этом все радикалы алкил или алкокси, указанные выше, являются линейными или разветвленными и содержат 1-6 атомов углерода. 20 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл., 43 пр.

Изобретение относится к соединению (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами селективных ингибиторов фосфодиэстеразы и могут быть использованы для лечения эректильной дисфункции у мужчин. В соединении (I) R1 представляет собой C1-C6алкил; R2 представляет собой C1-6алкил; R3 представляет собой С1-С6алкил; R4 представляет собой C1-C6 алкил; R5 означает Н. Указанная соль образована соединением формулы (I) и кислотой, выбранной из лимонной кислоты, щавелевой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, янтарной кислоты, метансульфоновой кислоты или п-толуолсульфоновой кислоты. Предпочтительным соединением является 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-гомопиперазинилсулфонил)]фенил-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.

Изобретение относится к способам получения гетероарильных соединений, представленных структурными формулами (I) или (II): где R1-R4 имеют значения, указанные в пп.1,14 формулы. Указанные соединения можно использовать для лечения или профилактики рака, воспалительных состояний, иммунологических состояний и т.д. 8 н. и 20 з.п. ф-лы, 20 пр.

Настоящее изобретение относится к способу получения 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7H-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты и к новому соединению, используемому в способе, а именно к трет-бутил(метил-{2-[2-(метиламино)-этокси]-этил}-сульфамоил)-карбамату. Способ легче осуществим и более эффективен, чем известный способ. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 5 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным 8-метил-1-фенилимидазо[1,5-a]пиразина формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям, где R1: 1-2 группы, независимо выбираемые из водорода, гидрокси, (1-6C)алкокси, галогена; R2: Н или (1-6C)алкил; R3: (R31)(R32)CH-O; или (1-6C)алкокси; или гетероарил, который представляет собой индол, пиррол, индазол, пирролопиридин, тиенопиррол, необязательно замещенный 1-2 группами, выбранными из R34, R35, R36, галогена, гидрокси; R31: (1-5C)алкил, необязательно замещенный одним гидрокси; R32: (1-5C)алкил; R34: (1-6C)алкил; R35: (1-6C)алкокси; R36: водород или (1-6C)алкил; R4: , или R4: (1-4C)алкил, независимо замещенный 1 заместителем, выбираемым из R8, гидрокси; где m, n, r равно 1 или 2; Y: CR5 или N; X: O, CHR6, C(R66)(R67), NR7, C=O; Z: O или Z образует с R9 5-членный гетероциклил, замещенный R91; R5: H или (1-6C)алкил; R6: R61, R62, R63, R65, H, гидрокси; R7: R71, R72, R73, R74, H; R8: имидазол; R9: Н или (1-6C)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора; R61: амино(1-4C)алкил, [(1-6C)алкил]амино(1-4C)алкил, (ди)[(1-6C)алкил]амино(1-4C)алкил, [(1-4C)алкилкарбонил]амино(1-4C)алкил, [(1-4C)алкоксикарбонил]амино(1-4C)-алкил; R62: (1-4C)алкилкарбонилокси, (3-6C)циклоалкиламинокарбонилокси; R63: амино, [(1-6C)алкил]амино, (ди)[(1-6C)алкил]амино, [(1-6C)алкокси(2-6C)алкил]амино, [(1-6C)алкил][(1-6C)алкокси(2-6C)алкил]амино, [(1-6C)-алкилкарбонил][(1-6C)алкокси(2-6C)алкил]амино; все алкильные группы в R63 необязательно замещены 2 атомами фтора; R65: N-присоединенный гетероциклил, который представляет собой пиперазин, азетидин, морфолин, необязательно замещенный 1 оксогруппой, или 2 атомами фтора или одной группой R651; R66: [(1-6C)алкил]амино(1-4C)алкил; R67: гидрокси; R71: (1-6C)алкил; R72: (1-4C)алкил, замещенный 1 группой R725; R73: R732карбонил, R733карбонил или R735карбонил; R74: гетероциклил, который представляет собой тетрагидропиран или пиперидин, необязательно замещенный одной группой R741; R91: (1-6C)алкил, замещенный 3 атомами фтора; R651: (1-4C)алкил, (1-4C)алкилкарбонил; R725: (ди)[(1-6C)алкил]-аминокарбонил; R732: (1-4C)алкил, амино(1-4C)алкил, (ди)[(1-6C)алкил]-амино(1-4C)алкил, гидрокси(1-4C)алкил, (1-6C)алкокси(1-4C)алкил; R733: (1-6C)алкокси; R735: амино; R741: (1-4C)алкилкарбонил. Также изобретение относится к применению соединения формулы I. Технический результат: получены новые производные 8-метил-1-фенилимидазо[1,5-a]пиразина, полезные при лечении Lck-опосредованного состояния. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 77 пр.

Изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, причем соединение а) имеет Формулу I, в которой R1 отсутствует; индекс n означает целое число от 0 до 2, причем, когда n = 0, тогда X1 обозначает -СН2-; X1 обозначает член, выбранный из группы, состоящей из -СН2-, -O-, -N(H)- и -N(Ra)-, где Ra выбран из группы, состоящей из C1-6алкила; Х2а, X2b и Х2с, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из С(Н); А обозначает член, выбранный из группы (аа), где R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -Rg, где Rg выбран из группы, состоящей из C1-4алкила; В обозначает член, выбранный из группы соединений (ааа), где R4a отсутствует; L отсутствует или обозначает член, выбранный из группы, состоящей из С6арилен-С1-6гетероалкилена, C1-6гетероалкилена, С1-6алкилена, С2-6алкенилена, С2-6алкинилена и -O-, причем гетероалкилен включает 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О или S; Е обозначает водород или галоген; или, альтернативно, Е выбран из группы, состоящей из фенила, С5-6гетероарила, причем С5-6гетероарил выбран из группы, состоящей из пиразола, пиридина и пиразина, С3-7гетероциклоалкила, причем С3-7гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из морфолина, пирролидина, пиперидина и пиперазина, и С3-7циклоалкила, и в случае необходимости с Е может быть сконденсировано 1 кольцо, независимо выбранное из группы, состоящей из 5-членного гетероциклического кольца, включающего 2 гетероатома О, бензольного кольца и 5-6-членного гетероароматического кольца, включающего 1 или 2 гетероатома N, причем Е и 1 кольцо, в случае необходимости конденсированное с Е, независимо замещены от 0 до 5 раз заместителями R6, выбранными из группы, состоящей из галогена, -NRpRq, -ORр, -C(O)ORр, -NRpC(O)ORr, -S(O)2Rr, -Rr, -Rs, =O, -Z1-NRpRq и -Z1-Rs; причем Z1 обозначает C1-6алкилен; Rp и Rq, каждый независимо, выбраны из водорода и C1-6алкила; Rr выбран из группы, состоящей из C1-6алкила и фенила; Rs выбран из группы, состоящей из фенила и пиразола, и с Rs может быть конденсировано 1 пиримидиновое кольцо. Или соединение b) выбрано из группы, состоящей из 2-(1-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-5-(4-метоксифенил)-N,N-диметилтиазол-4-карбоксамида, 2-(1-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-5-(4-фторфенокси)тиазол-4-карбоксамида и N-(бензо[d]тиазол-2-ил)-6-(6-(метилсульфонилкарбамоил)-5-(3-фенилпропокси)пиридин-2-ил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4(3Н)-карбоксамида. Изобретение также относится к конкретным соединениям. Соединения по изобретению предназначены для фармацевтической композиции, имеющей ингибирующую активность в отношении антиапоптотического белка BCl-XL. Фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество соединения формулы а) или b), или его фармацевтически приемлемой соли, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или эксципиент. Технический результат изобретения - новые соединения, ингибирующие антиапоптотический белок BCl-XL. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 ил., 66 пр. (аа) и (ааа)
Наверх