Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина



Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина
Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина

 


Владельцы патента RU 2548684:

Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), приведенной ниже, или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 означает Н, С1-8алкил морфолинил, галоС1-8алкиламино, С1-8алкилоксадиазолил, гидроксил, галопирролидинил, азетидинил, С1-8алкиламино, амино, циано С1-8алкиламино, галофенилС1-8алкиламино или цианоС3-8циклоалкиламино; R2, R3, R4, R5 и R6 независимо означают Н, С1-8алкил, галоС1-8алкил, гидроксиС1-8алкил, С1-8алкокси, галоС1-8алкилокси, галоген, гидроксил, цианопиразинилокси, пиразолил, С1-8алкилпиразолил, имидазолил, бензимидазолил, 6-оксо-6Н-пиридазинил, С1-8алкил-6-оксо-6Н-пиридазинил, пиперазинил, N-С1-8алкилпиперазинил, пиперидинил, дифторпирролидинил, фенилимидазолил, оксо-пирролидинил, оксо-оксазолидинил, морфолинил, оксо-морфолинил, оксо-пиридинил, 2-оксо-2H-пиразинил, дифторпиперидинил, галоС1-8алкилпиперидинил, пиперидинилС1-8алкокси, оксетанилокси, С1-8алкилпиразолил, галопиридинил, С1-8алкилпиридинил, С3-8циклоалкил, С3-8 циклоалкилС1-8алкил, галофенил, С1-8алкилкарбониламино-С3-8-циклоалкил-С1-8алкил, галоС1-8алкилпиперазинил, С1-8алкиламино, С1-8алкокси-С1-8алкилпиперазинил, С3-8циклоалкилпиперазинил, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил, С1-8алкилимидазолил, азетидинил, С3-8циклоалкилпиперазинил, С1-8алкилимидазолил, С1-8алкокси С1-8алкокси, имидазо[4,5-с]пиридинил, С1-8алкилпиперазинил, гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразинил, галоазетидинил, пиримидинил и С2-8алкенилокси; А1 означает-CH2-, карбонил, -С(O)O- или отсутствует; А2 означает N, CR7; А3 означает N, CR8; А4 означает N, CR9; R7 означает H, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген, гидроксил, галоС1-8алкиламинокарбонил; галофенилС1-8алкиламинокарбонил, фенил-С3-8-циклоалкиламинокарбонил, галоС1-8алкилфенилС1-8алкиламинокарбонил, галофенилС3-8 циклоалкиламинокарбонил, галофенилС3-8циклоалкилС1-8алкиламинокарбонил; R8 означает H, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген или гидроксил; или R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8циклоалкил или замещенный пирролидин, где замещенный пирролидин представляет собой пирролидин, N-замещенный галоС1-8алкилом или формилом; R9 означает H, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген или нитро; или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8циклоалкил;

или его фармацевтически приемлемая соль

,

Соединения ингибируют фермент катепсин, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях. 4 н. и 23 з.п. ф-лы, 8 схем, 1 табл., 88 пр.

 

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для лечения и/или профилактики у млекопитающего, а именно, к соединениям, которые представляют собой преимущественные ингибиторы цистеинпротеазы катепсин, в частности, цистеинпротеазы катепсин S или L.

В частности, изобретение относится к соединению формулы (I)

R1 представляет собой водород, алкил, морфолинил, галоалкиламино, алкилоксадиазолил, гидроксил, галопирролидинил, азетидинил, алкиламино, амино, цианоалкиламино, галофенилалкиламино или цианоциклоалкиламино;

R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из водорода, алкила, галоалкила, гидроксиалкила, алкокси, галоалкилокси, галогена, гидроксила, цианопиразинилокси, пиразолила, алкилпиразолила, имидазолила, бензимидазолила, 6-оксо-6Н-пиридазинила, алкил-6-оксо-6Н-пиридазинила, пиперазинила, N-алкилпиперазинила, пиперидинила, дифторпирролидинила, фенилимидазолила, оксо-пирролидинила, оксо-оксазолидинила, морфолинила, оксо-морфолинила, оксо-пиридинила, 2-оксо-2Н-пиразинила, дифторпиперидинила, галоалкилпиперидинила, пиперидинилалкокси, оксетанилокси, алкилпиразолила, галопиридинила, алкилпиридинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галофенила, алкилкарбониламиноциклоалкилалкила, галоалкилпиперазинила, алкиламино, алкоксиалкилпиперазинила, циклоалкилпиперазинила, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинила, 5,6-дигидро-8H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ила, алкилимидазолила, азетидинила, циклоалкилпиперазинила, алкилимидазолила, алкоксиалкокси, имидазо[4,5-с]пиридинила, алкилпиперазинила, гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразинила, галоазетидинила, пиримидинила и алкенилокси;

А1 представляет собой -СН2-, карбонил, -С(O)O- или отсутствует;

А2 представляет собой азот или CR7;

А3 представляет собой азот или CR8;

А4 представляет собой азот или CR9;

R7 представляет собой водород, алкил, галоалкил, галоген, гидроксил, галоалкиламинокарбонил; галофенилалкиламинокарбонил, фенилциклоалкиламинокарбонил, галоалкилфенилалкиламинокарбонил, галофенилциклоалкиламинокарбонил или галофенилциклоалкилалкиламинокарбонил;

R8 представляет собой водород, алкил, галоалкил, галоген или гидроксил;

или R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или замещенный пирролидинил, где замещенный пирролидинил представляет собой пирролидинил, N-замещенный галоалкилом или формилом;

R9 представляет собой водород, алкил, галоалкил, галоген или нитро;

или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединения по изобретению представляют собой преимущественные ингибиторы цистеинпротеазы катепсин (Кат), в частности, катепсин S или катепсин L, и, следовательно, полезны в лечении нарушений обмена веществ, подобных диабету, атеросклерозу, аневризме брюшной аорты, периферической артериальной болезни, раку, сердечно-сосудистым осложнениям при хронической болезни почек, гломерулонефриту, возрастной дегенерации макулы, диабетической нефропатии и диабетической ретинопатии. Кроме того, иммуноопосредованные заболевания, подобные ревматоидному артриту, болезни Крона, множественному склерозу, синдрому Шегрена, эритематозной волчанке, невропатической боли, диабету I типа, астме и аллергии, и кожному иммунному заболеванию, являются подходящими заболеваниями для лечения ингибитором катепсина S. Предметами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их вышеупомянутые соли по существу, и их использование в качестве терапевтически активных веществ, способ изготовления указанных соединений, промежуточных соединений, фармацевтические композиции, лекарства, содержащие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли, применение указанных соединений и солей для профилактики и/или лечения заболеваний, особенно в лечении или профилактике диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферической артериальной болезни, рака, сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек и диабетической нефропатии, и применение указанных соединений и солей для изготовления лекарств для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферической артериальной болезни, рака, сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек и диабетической нефропатии.

Катепсины млекопитающих представляют собой протеазы цистеин-типа, участвующие в ключевых стадиях биологических и патологических процессов. Катепсины считаются легкоуправляемыми лекарственными мишенями, поскольку возможно ингибировать ферментативную активность с небольшими молекулами, и, следовательно, представляют интерес в фармацевтической промышленности (Bromme, D. (2001), 'Papain-like cysteine proteases', Curr Protoc Protein Sci, Chapter 21, Unit 21 2; Roberts, R. (2005), 'Lysosomal cysteine proteases: structure, function and inhibition of cathepsins', Drug News Perspect, 18 (10), 605-14).

Катепсин S заметно экспрессирован в антигенпредставляющих клетках, подобных макрофагам и дендритным клеткам, и клеткам гладкой мускулатуры (Hsing, L. С. and Rudensky, A. Y. (2005), 'The lysosomal cysteine proteases in MHC class II antigen presentation', Immunol Rev, 207, 229-41; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95). В то время как катепсин S лишь слабо экспрессирован в нормальной артериальной ткани, сильная повышенная экспрессия наблюдается в атеросклеротических артериях (Liu, J., et al. (2006), 'Increased serum cathepsin S in patients with atherosclerosis and diabetes', Atherosclerosis, 186 (2), 411-9; Sukhova, G. K., et al. (1998), 'Expression of the elastolytic cathepsins S and К in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells', J Clin Invest, 102 (3), 576-83).

Данные доклинических исследований указывают на то, что функция катепсина S является решающей для атеросклероза, поскольку мыши, испытывающие недостаток в катепсине S, имеют уменьшенный фенотип атеросклероза при проверке на подходящих мышиных моделях. У мышей, испытывающих недостаток в LDL-Rec, отмечено уменьшенное накопление липидов, разрушение волокна эластина и хроническое артериальное воспаление. У мышей, испытывающих недостаток в АРО-Е, отмечено значительное уменьшение случаев острых разрывов бляшек. Когда хроническая почечная недостаточность вызывается у мышей, испытывающих недостаток в KaтS/In АРО-Е, наблюдается сильное уменьшение ускоренного кальциноза сверх анти-атеросклеротической активности в артериях и сердечных клапанах (Aikawa, Е., et al. (2009), 'Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal disease', Circulation, 119 (13), 1785-94; de Nooijer, R., et al. (2009), 'Leukocyte cathepsin S is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advanced atherosclerosis', Arterioscler Thromb Vase Biol, 29 (2), 188-94; Rodgers, K. J., et al. (2006), 'Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques', Arterioscler Thromb Vase Biol, 26 (4), 851-6; Sukhova et al. (2003), 'Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice', J Clin Invest, 111 (6), 897-906). Это указывает на то, что потенциальный ингибитор катепсина S будет стабилизировать атеросклеротическую бляшку, уменьшая разрушение внеклеточного матрикса, уменьшая провоспалительное состояние и снижая ускоренный кальциноз и затем его клинические проявления.

Эти фенотипы, описанные на атеросклеротических моделях, находятся в соответствии с известными клеточными функциями катепсина S. Во-первых, катепсин S участвует в разрушении внеклеточного матрикса, что стабилизирует бляшку. В частности, катепсин S обладает сильной эластинолитической активностью и может проявлять ее при нейтральном рН, особенность, которая отличает катепсин S от всех других катепсинов. Во-вторых, катепсин S является главной протеазой, участвующей в процессировании антигена, в частности, расщеплении инвариантной цепи в антигенпредставляющих клетках, что приводит к уменьшенному вкладу Т клеток в хроническое воспаление атеросклеротической ткани. Повышенное воспаление приводит к дополнительному окислительному и протеолитическому повреждению ткани и затем нарушению бляшки (Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Driessen, С., et al. (1999), 'Cathepsin S controls the trafficking and maturation of MHC class II molecules in dendritic cells', J Cell Biol, 147 (4), 775-90; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95).

Противовоспалительное и антиэластинолитическое свойства ингибитора Кат S делают его также важной мишенью для хронического обструктивного заболевания легких (Williams, A. S., et al. (2009), 'Role of cathepsin S in ozone-induced airway hyperresponsiveness and inflammation', Pulm Pharmacol Ther, 22 (1), 27-32). Кроме того, из-за его внеклеточных функций в разрушении матрикса ингибирование катепсина S будет влиять на образование неоинтимы и ангиогенез (Burns-Kurtis, С.L., et al. (2004), 'Cathepsin S expression is up-regulated following balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit', Cardiovasc Res, 62 (3), 610-20;

Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Shi, G. P., et al. (2003), 'Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth', Circ Res, 92 (5), 493-500; Wang, В., et al. (2006), 'Cathepsin S controls angiogenesis and tumor growth via matrix-derived angiogenic factors', J Biol Chem, 281 (9), 6020-9). Поэтому ингибитор катепсина S может быть полезен в некоторых различных болезненных состояниях.

Катепсин S также играет роль в уменьшении развития опухоли и проникновении опухолевых клеток, как описано у Roberta E. Burden in Clin Cancer Res 2009: 15(19). Кроме того, катепсин S нефрэктомизированных нокаутированных мышей показал значительное уменьшение обызвествления артерии по сравнению с нефрэктомизированными мышами дикого типа. Это указывает на то, что ингибирование катепсина S может оказывать благоприятное влияние на сокращение сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хроническим заболеванием почек (Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794).

Катепсин L показывает более широкий профиль экспрессии, чем катепсин S, и также существуют данные, которые подтверждают роль катепсина L в атеросклерозе, например мыши, испытывающие недостаток в LDLrec & Кат L, показывают уменьшенный атеросклеротический фенотип (Kitamoto, S., et al. (2007), 'Cathepsin L deficiency reduces diet-induced atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-knockout mice', Circulation, 115 (15), 2065-75). Кроме того, предполагается, что Кат L участвует в метаболическом синдроме, так как он регулирует липогенез и толерантность к глюкозе периферических тканей. Описано, что при почечной недостаточности катепсин L регулирует функцию подоцита, протеолитически преобразуя динамин и, таким образом, протеинурию (Sever, S., et al. (2007), 'Proteolytic processing of dynamin by cytoplasmic cathepsin L is a mechanism for proteinuric kidney disease', J Clin Invest, 117 (8), 2095-104).

Тканевое ремоделирование, разрушение внеклеточного матрикса, генерация активных нейропептидов и роль в представлении антигена в тимусных эпителиальных клетках являются клеточными функциями, описанными для катепсина L (Funkelstein et al. 2008; Rudensky and Beers 2006).

В настоящем описании термин «алкил», отдельно или в сочетании, означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно неразветвленную или разветвленную алкильную группу от 1 до 6 атомов углерода и особенно предпочтительно неразветвленную или разветвленную алкильную группу от 1 до 4 атомов углерода. Примерами неразветвленных и разветвленных С18-алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и трет-бутил.

Термин «циклоалкил», отдельно или в сочетании, означает циклоалкильное кольцо от 3 до 8 атомов углерода и предпочтительно циклоалкильное кольцо от 3 до 6 атомов углерода. Примерами С38-циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительными циклоалкилами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклопропил и циклобутил особенно предпочтительны. Циклопропил наиболее предпочтителен.

Термин «алкокси», отдельно или в сочетании, означает группу формулы алкил-O-, в которой термин «алкил» имеет прежде данное значение, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, предпочтительно метокси, этокси, пропокси и изопропокси.

Термин «циклоалкилокси», отдельно или в сочетании, означает группу формулы циклоалкил-O-, в которой термин «циклоалкил» имеет прежде данное значение, такую как циклобутилокси, циклопентилокси или циклогексилокси.

Термин «фенилокси», отдельно или в сочетании, означает фенил-O- группу.

Термин «окси», отдельно или в сочетании, означает -О- группу.

Термин «галоген» или «гало», отдельно или в сочетании, означает фтор, хлор, бром или йод и предпочтительно фтор, хлор или бром, более предпочтительно фтор и хлор.

Термины «галоалкил», «галоциклоалкил» и «галоалкокси», отдельно или в сочетании, обозначают алкильную группу, циклоалкильную группу и алкокси группу, замещенную по меньшей мере одним галогеном, предпочтительно замещенную одним - пятью галогенами, предпочтительно одним - тремя галогенами. Фторалкил представляет собой алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно замещенную одним - пятью атомами фтора, предпочтительно одним - тремя галогенами. Предпочтительные галоалкилы представляют собой трифторметил, трифторэтил и трифторпропил.

Термины «галофенил», «галопирролидинил», «галопиридинил» и «галоазетидинил», отдельно или в сочетании, обозначают фенильную группу, пирролидинильную группу, пиридинильную группу и азетидинильную группу, замещенную по меньшей мере одним галогеном, предпочтительно замещенную одним - тремя галогенами.

Термины «гидроксил» и «гидрокси», отдельно или в сочетании, обозначают -ОН группу.

Термин «карбонил», отдельно или в сочетании, обозначает -С(O)- группу.

Термин «карбокси», отдельно или в сочетании, обозначает -СООН группу.

Термин «амино», отдельно или в сочетании, обозначает первичную аминогруппу (-NH2), вторичную аминогруппу (-NH-) или третичную аминогруппу (-N-).

Термин «формил», отдельно или в сочетании, обозначает группу HC(O)-.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются ни биологически или иным образом нежелательными. Соли получают с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, предпочтительна соляная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены в форме присоединения неорганического основания или органического основания свободной кислоты. Соли, полученные из неорганического основания, включают, но не ограничиваются этим, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиминные смолы. Соединение формулы (I) также может находиться в форме цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.

Если одно из исходных веществ или соединений формулы (I) содержит одну или более чем одну функциональную группу, которая является нестабильной или реакционно-способной при реакционных условиях одной или более чем одной стадии реакции, подходящие защитные группы (как описано, например в “Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York) могут быть введены перед решающей стадией применяемых способов, хорошо известных в данной области техники. Подобные защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза при использовании стандартных методов, описанных в литературе. Примерами защитных групп являются трет-бутокси карбонил (Boc), 9-флуоренилметил карбамат (Fmoc), 2-триметилсилилэтил карбамат (Теос), карбобензилокси (Cbz) и п-метоксибензилоксикарбонил (Moz).

Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров и может находиться в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например рацематы, смеси диастереоизомеров, диастереоизомерные рацематы или смеси диастереоизомерных рацематов.

Термин 'асимметричный атом углерода' означает атом углерода с четырьмя различными заместителями. Согласно правилу Кана-Ингольда-Прелога асимметричный атом углерода может быть «R» или «S» конфигурации.

Изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I), где

R1 представляет собой водород, алкил, морфолинил, галоалкиламино, алкилоксадиазолил, гидроксил, галопирролидинил, азетидинил, алкиламино, амино, цианоалкиламино, галофенилалкиламино или цианоциклоалкиламино;

R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из водорода, алкила, галоалкила, гидроксиалкила, алкокси, галоалкилокси, галогена, гидроксила, цианопиразинилокси, пиразолила, алкилпиразолила, имидазолила, бензимидазолила, 6-оксо-6Н-пиридазинила, алкил-6-оксо-6Н-пиридазинила, пиперазинила, N-алкилпиперазинила, пиперидинила, дифторпирролидинила, фенилимидазолила, оксо-пирролидинила, оксо-оксазолидинила, морфолинила, оксо-морфолинила, оксо-пиридинила, 2-оксо-2Н-пиразинила, дифторпиперидинила, галоалкилпиперидинила, пиперидинилалкокси, оксетанилокси, алкилпиразолила, галопиридинила, алкилпиридинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галофенила, алкилкарбониламиноциклоалкилалкила, галоалкилпиперазинила, алкиламино, алкоксиалкилпиперазинила, циклоалкилпиперазинила, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинила, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ила, алкилимидазолила, азетидинила, циклоалкилпиперазинила, алкилимидазолила, алкоксиалкокси, имидазо[4,5-с]пиридинила, алкилпиперазинила, гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразинила, галоазетидинила, пиримидинила и алкенилокси;

А1 представляет собой -СН2-, карбонил, -С(O)O- или отсутствует;

А2 представляет собой азот или CR7;

А3 представляет собой азот или CR8;

А4 представляет собой азот или CR9;

R7 представляет собой водород, алкил, галоалкил, галоген или гидроксил;

R8 представляет собой водород, алкил, галоалкил, галоген или гидроксил;

или R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил;

R9 представляет собой водород, алкил, галоалкил или галоген;

или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил; или его фармацевтически приемлемой соли.

В определении R1 алкил представляет собой, например, метил или этил. В определении R1 галоалкиламино представляет собой, например, трифторэтиламино или трифторпропиламино. В определении R1 алкилоксадиазолил представляет собой, например, диметилоксадиазолил. В определении R1 галопирролидинил представляет собой, например, дифторпирролидинил. В определении R1 алкиламино представляет собой, например, этиламино, пропиламино или диметиламино. В определении R1 цианоалкиламино представляет собой, например, цианометиламино. В определении R1 галофенилалкиламино представляет собой, например, фторфенилметиламино. В определении R1 цианоциклоалкиламино представляет собой, например, цианоциклопропиламино.

Также изобретение относится к соединению формулы (I), где R1 представляет собой водород, метил, этил, морфолинил, трифторэтиламино, трифторпропиламино, диметилоксадиазолил, гидроксил, дифторпирролидинил, азетидинил, этиламино, пропиламино, диметиламино, амино, цианометиламино, фторфенилметиламино или цианоциклопропиламино.

Особым соединением по изобретению является соединение формулы (I), где R1 представляет собой водород или амино.

Другим особым соединением по изобретению является соединение формулы (I), где R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, галоалкила, цианопиразинилокси, алкилпиперазинила, гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразинила, галоалкилокси, пиразолила, циклоалкилпиперазинила, имидазолила и алкоксиалкокси.

Дополнительным особым соединением по изобретению является соединение формулы (I), где R2 и R6 независимо выбраны из водорода, галогена и галоалкила.

Соединение формулы (I), где один из R2 и R6 представляет собой галоген или галоалкил, и другой представляет собой водород, является другим особым воплощением изобретения.

Соединение формулы (I), где один из R2 и R6 представляет собой хлор или трифторметил, и другой представляет собой водород, является другим особым воплощением изобретения.

Еще другим особым соединением по изобретению является соединение формулы (I), где R3 и R5 независимо выбраны из водорода, галогена и галоалкила.

Кроме того, особым соединением по изобретению является соединение формулы (I), где R3 и R5 независимо выбраны из водорода, хлора и трифторметила.

Кроме того, особым соединением по изобретению также является соединение формулы (I), где оба R3 и R5 представляют собой водород.

Соединение формулы (I), где R4 представляет собой водород, гидроксил, галоген, цианопиразинилокси, алкилпиперазинил, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, галоалкокси, пиразолил, циклоалкилпиперазинил, имидазолил или алкоксиалкокси, является особым воплощением изобретения.

Кроме того, соединение формулы (I), где R4 представляет собой водород, галоген, алкилпиперазинил, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, галоалкокси, пиразолил, циклоалкилпиперазинил или алкоксиалкокси, является другим особым воплощением изобретения.

Кроме того, соединение формулы (I), где R4 представляет собой водород, галоген, метилпиперазинил, трет-бутилпиперазинил, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, трифторэтилокси, трифторпропилокси, пиразолил, циклопропилпиперазинил или метоксиэтокси, является еще другим особым воплощением изобретения.

В частности, изобретение также относится к соединению формулы (I), где А1 отсутствует или представляет собой карбонил.

В частности, изобретение дополнительно относится к соединению формулы (I), где А2 представляет собой CR7.

Кроме того, изобретение особенно касается соединения формулы (I), где А3 представляет собой CR8.

Когда R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, особый циклоалкил представляет собой циклопентил.

Соединение формулы (I), где А4 представляет собой азот, является дополнительным особым предметом изобретения.

Соединение формулы (I), где R7 представляет собой водород, является другим особым предметом изобретения.

Соединение формулы (I), где R8 представляет собой водород, алкил или галоалкил, является также другим особым предметом изобретения.

В частности, изобретение также относится к соединению формулы (I), где R8 представляет собой трифторметил.

В частности, изобретение также относится к соединению формулы (I), где R9 представляет собой водород.

Когда R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, особый циклоалкил представляет собой циклопентил.

Особые соединения формулы (I) могут быть выбраны из:

6-[(2S,4S)-4-(2-Хлор-бензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)-пирролидин-1-ил]-пиразин-2-карбонитрила;

Метилового эфира (2S,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-1-(6-циано-пиразин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

6-[3-(4-Гидрокси-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиразин-2-карбонитрила;

6-[3-({4-[(6-Цианопиразин-2-ил)окси]фенил}сульфонил)пирролидин-1-ил]пиразин-2-карбонитрила;

(2S,4S)-4-(2-Хлор-бензолсульфонил)-1-(6-циано-пиразин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(2,2,2-Трифтор-этил)-амида (2S,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-1-(6-циано-пиразин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

Этилового эфира (2R,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-1-(6-циано-пиразин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

6-[(S)-3-(2-Хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиридин-2-карбонитрила;

6-[(S)-3-(2-Хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиразин-2-карбонитрила;

6-[(2R,4S)-4-(2-Хлор-бензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)-пирролидин-1-ил]-пиразин-2-карбонитрила;

(2,2,2-Трифтор-этил)-амида (2R,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-1-(6-циано-пиразин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

4-[(S)-3-(2-Хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(2R,4S)-4-(2-Хлор-бензолсульфонил)-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(S)-3-(2-Трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(2R,4S)-2-Гидроксиметил-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

4-Метил-6-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

5-Трифторметил-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

5-Фтор-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

5-Гидрокси-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(2R,4S)-2-Морфолин-4-илметил-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

2-[(2R,4S)-2-Морфолин-4-илметил-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-4-карбонитрила;

4-[(2R,4S)-2-(3,3-Дифтор-пирролидин-1-илметил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(S)-3-(2,3-Дихлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(R)-3-(2-Бром-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(S)-3-(3-Трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

(2,2,2-Трифтор-этил)-амида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

4-[(2S,4S)-2-(Азетидин-1-карбонил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

((S)-2,2,2-Трифтор-1-метил-этил)-амида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

Диэтиламида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(2S,4S)-1-(2-Циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

Амида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

Этиламида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

Цианометил-амида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

4-[(2S,4S)-2-(3,3-Дифтор-пирролидин-1-карбонил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

4-Фтор-бензиламида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-Циано-циклопропил)-амида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

Изопропиламида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

4-[(S)-3-(2-Трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6,7-Дигидро-5Н-циклопентапиримидин-2-карбонитрила;

5-Метил-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

4-Трифторметил-6-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

Амида (S)-1-(2-циано-6-трифторметил-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

4-[(S)-3-(2-Хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-{(S)-3-[2-Хлор-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-{(S)-3-[4-(4-трет-Бутил-пиперазин-1-ил)-2-хлор-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(S)-3-((S)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-{(S)-3-[2-Хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(S)-3-(2-Хлор-4-пиразол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-{(3)-3-[2-Хлор-4-(4-циклопропил-пиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-{(3)-3-[2-Хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(S)-3-(2-Хлор-4-имидазол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-{(3)-3-[2-Хлор-4-(2-метокси-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

(2,2,2-Трифтор-этил)-амида 4-[(S)-3-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

(2,2,2-Трифтор-этил)-амида 4-{(S)-3-[4-(4-трет-бутил-пиперазин-1-ил)-2-хлор-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

(2,2,2-Трифтор-этил)-амида 4-{(3)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

(2,2,2-Трифтор-этил)-амида 4-{(S)-3-[2-хлор-4-(4-циклопропил-пиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

(2,2,2-Трифтор-этил)-амида 4-[(S)-3-(2-хлор-4-имидазол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

[2-(4-Хлор-фенил)-пропил]-амида 4-{(S)-3-[4-(4-трет-бутил-пиперазин-1-ил)-2-хлор-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

4-{(3)-3-[2-Хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7-Дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(3)-3-(2-Хлор-4-пиразол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(S)-3-(2-Хлор-4-пиразол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-формил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрила;

6-[(S)-3-((3)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиридин-2-карбонитрила; соединение с муравьиной кислотой;

6-[(S)-3-((S)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиразин-2-карбонитрила; соединение с муравьиной кислотой;

2-[(S)-3-((S)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-4-карбонитрила; соединение с муравьиной кислотой;

6-[3-((S)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-3-нитро-пиридин-2-карбонитрила, с муравьиной кислотой;

(S)-6-(3-(2-(Трифторметил)фенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиколинонитрила;

(S)-2-(3-(2-(Трифторметил)фенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-карбонитрила;

(S)-6-(3-(2-(Трифторметил)фенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила;

6-((S)-3-{2-Хлор-4-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-пирролидин-1-ил)-пиразин-2-карбонитрила;

2-((S)-3-{2-Хлор-4-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-пирролидин-1-ил)-пиримидин-4-карбонитрила;

6-((S)-3-{2-Хлор-4-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-карбонитрила;

6-((S)-3-{2-Хлор-4-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-пирролидин-1-ил)-3-нитро-пиридин-2-карбонитрила;

(S)-6-(3-(2-Хлор-4-фторфенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиколинонитрила;

(S)-2-(3-(2-Хлор-4-фторфенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-карбонитрила;

(S)-6-(3-(2-Хлор-4-фторфенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила;

(S)-2-(3-(2-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-карбонитрила;

(S)-6-(3-(2-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила;

(2-Фенил-циклопропил)-амида 2-циано-4-((S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

[2-(4-Хлор-фенил)-пропил]-амида 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

4-Трифторметил-бензиламида 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

4-Трифторметил-бензиламида 2-циано-4-[(S)-3-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

[1-(4-Фтор-фенил)-циклопропил]-амида 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

[1-(4-Фтор-фенил)-циклопропил]-амида 2-циано-4-[(S)-3-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

(2,2,2-Трифтор-этил)-амида 2-циано-4-[(5)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

(2,2,2-Трифтор-этил)-амида 2-циано-4-[(3)-3-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

[2-(4-Хлор-фенил)-пропил]-амида 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

[2-(4-Хлор-фенил)-пропил]-амида 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты и

[1-(4-Хлор-фенил)-циклопропилметил]-амида 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты.

Кроме того, особые соединения формулы (I) могут быть выбраны из:

4-Трифторметил-6-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

Амида (S)-1-(2-циано-6-трифторметил-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

4-{(3)-3-[2-Хлор-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-{(3)-3-[4-(4-трет-Бутил-пиперазин-1-ил)-2-хлор-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(S)-3-((S)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-{(3)-3-[2-Хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(S)-3-(2-Хлор-4-пиразол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-{(S)-3-[2-Хлор-4-(4-циклопропил-пиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-{(3)-3-[2-Хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила и

4-{(3)-3-[2-Хлор-4-(2-метокси-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила.

Соединения по настоящему изобретению можно получить, например, в ходе общих способов синтеза, описанных ниже.

На следующих схемах и в описании R1-R6 и А1 до А4 имеют, если не указано иное, значения R1-R6 и А14, как определено выше.

Аббревиатуры:

ACN: Ацетонитрил;

ВОР: Бензотриазолил-N-окси-трис(диметиламино)-фосфония гексафторфосфат;

ВОР-Cl: Бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)-фосфиновой кислоты хлорид;

CDI: 1,1'-Карбонилдиимидазол;

DABCO: 1,4-Диазабицикло[2.2.2]октан;

ДХМ: Дихлорметан;

ДИПЭА: Диизопропилэтиламин;

ДМА: N,N-Диметилацетамид;

ДМФА: N,N-Диметилформамид;

EDCl: N-(3-Диметиламинопропил)-N'-этил-карбодиимида гидрохлорид;

Fmoc: 9-Флуоренилметил карбамат

HATU: O-(7-Азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат;

НОВТ: 1-Гидроксибензотриазол;

LiHMDS: Бис(триметилсилил)амид лития;

МСРВА: 3-Хлорнадбензойная кислота;

Mes-Cl: Мезилхлорид;

Na2SO4: Сульфат натрия;

NMP = N-Метилпирролидинон;

Nos-Cl: 3-Нитробензолсульфонилхлорид;

PyBOP: Бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинфосфония гексафторфосфат;

ТЭА: Триэтиламин;

ТБАФ: Тетрабутиламмония фторид;

TBTU: O-(Бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат;

Теос: 2-Триметилсилилэтил карбамат

ТФК: Трифторуксусная кислота и

ТГФ: Тетрагидрофуран;

Tos-Cl: Толуол-4-сульфонилхлорид.

Схема 1

На схеме 1: R = метил, этил или трет-бутил; R' = метил, трифторметил, 3-нитрофенил или 4-метилфенил; R10 = CN, -SMe или Cl; PG = Защитная группа, например Boc, Fmoc, Cbz или Теос; R11 и R12 независимо выбраны из водорода, алкила, галоалкиламино, гидроксиалкила, алкиламино, амино, цианоалкиламино, галофенилалкиламино и цианоциклоалкиламино; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, галопирролидинил или азетидинил.

Соответствующее ортогонально защищенное производное 4-гидрокси-пролина, такое как 1-трет-бутиловый эфир 2-метиловый эфир (2S,4R)-4-гидрокси-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты или 1-трет-бутиловый эфир 2-метиловый эфир (2R,4R)-4-гидрокси-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, взаимодействует с сульфонилхлоридом, таким как Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl или трифторметансульфоновый ангидрид, в присутствии основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин и т.д., что дает соединение 2. Реакция 2 с тиолами в присутствии соответствующего основания, такого как NaH, LiHMDS, ДИПЭА, ТЭА и т.д., дает соединения типа 3. Окисление полученного тиоэфира выполняют под воздействием соответствующего окислителя, такого как N2O2, оксон, МСРВА и т.д., что дает соединения 4. Омыление эфира выполняют с использованием LiOH, NaOH в случае R = метил, этил; в случае R = Boc можно использовать ТФК или HCl, или другую подходящую кислоту, что даст соединения 5. Амидное связывание выполняют в присутствии одного из различных амидных связующих реагентов, таких как BOP-Cl, TBTU, ВОР, PyBop, HATU, CDI, EDCl/HOBT, DIC/HOBT; DCC/HOBT, гидрокарбонат аммония и ди-трет-бутил-дикарбонат и т.д., что дает соответствующий амид 6. Защитную группу PG удаляют, в случае Boc в качестве защитной группы с помощью ТФК, HCl или муравьиной кислоты в подходящем растворителе, таком как ТГФ, диоксан, CH2Cl2 и т.д., что дает соединения 7. В случае PG = Fmoc для расщепления используется пиперидин. В случае PG = Cbz можно использовать HBr в уксусной кислоте или каталитическое гидрирование. В случае PG = Теос можно использовать ТБАФ для расщепления, что дает соединения 7. Реакция соединений 7 с производными хлорпиридина, хлорпиримидина и хлорпиразина в присутствии соответствующего основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 и KF, NaF и CsF и т.д., дает соединения 8. В случае R10 = CN они являются конечными соединениями. В случае R10 = Cl соединения 8 взаимодействуют с источником цианида, таким как NaCN, KCN или тетрабутиламмония цианид, в присутствии соответствующего основания, такого как DABCO, пиридин, ТЭА, ДИПЭА, что дает конечные соединения 9. В случае R10 = S-Me соединения 8 окисляют до соответствующих метилсульфонов 10, например с H2O2, оксоном, МСРВА и т.д. В конце соединения 10 взаимодействуют с источником цианида, таким как NaCN, KCN или тетрабутиламмония цианид, что дает конечные соединения 11. Альтернативно, соединения 4 могут быть превращены в соединения 12 в ходе отщепления защитной группы PG. Защитную группу PG удаляют, в случае Boc в качестве защитной группы с помощью ТФК, HCl или муравьиной кислоты в подходящем растворителе, таком как ТГФ, диоксан, CH2Cl2 и т.д., что дает соединения 7. В случае PG = Fmoc для расщепления используется пиперидин, в случае PG = Cbz можно использовать HBr в уксусной кислоте или каталитическое гидрирование. В случае PG = Теос можно использовать ТБАФ для расщепления, что дает соединения 12. Реакция соединений 12 с производными хлорпиридина, хлорпиримидина и хлорпиразина в присутствии соответствующего основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 и KF, NaF и CsF и т.д., дает соединения 13. Омыление эфира 13 выполняют с использованием LiOH, NaOH в случае R = метил, этил; в случае R = Boc можно использовать ТФК или HCl, или другую подходящую кислоту. Последующее амидное связывание выполняют в присутствии одного из различных амидных связующих реагентов, таких как BOP-Cl, TBTU, ВОР, PyBop, HATU, CDl, EDCl/HOBT, DIC/HOBT; DCC/HOBT, гидрокарбонат аммония и ди-трет-бутил-дикарбонат и т.д., что дает соответствующий амид 14. В случае R10 = Cl соединения 14 взаимодействуют с источником цианида, таким как NaCN, KCN или тетрабутиламмония цианид, в присутствии подходящего основания, такого как DABCO, пиридин, ТЭА, ДИПЭА, что дает конечные соединения 11. В случае R10 = S-Me соединения 14 окисляют до соответствующих метилсульфонов 10, например с H2O2, оксоном, МСРВА и т.д. В конце соединения 10 взаимодействуют с источником цианида, таким как NaCN, KCN или тетрабутиламмония цианид, что дает конечные соединения 11.

Схема 2

На схеме 2: PG = защитная группа, например Boc, Fmoc, Cbz или Теос; R' = метил, трифторметил, 3-нитрофенил или 4-метилфенил; R10 = CN, -SMe или Cl.

Соответствующее защищенное производное 3-гидрокси-пирролидина, такое как трет-бутиловый эфир (R)-3-гидрокси-пирролидин-1-карбоновой кислоты, взаимодействует с сульфонилхлоридом, таким как Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl или трифторметансульфоновый ангидрид, в присутствии основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин и т.д., что дает соединение 2. Реакция 2 с тиолами в присутствии соответствующего основания, такого как NaH, LiHMDS, ДИПЭА, ТЭА и т.д., дает соединения типа 3. Окисление полученного тиоэфира выполняют под воздействием соответствующего окислителя, такого как H2O2, оксон, МСРВА и т.д., что дает соединения 4. Защитную группу PG удаляют, в случае Boc в качестве защитной группы с помощью ТФК, HCl или муравьиной кислоты в подходящем растворителе, таком как ТГФ, диоксан, CH2Cl2 и т.д., что дает соединения 5. В случае PG = Fmoc для расщепления используется пиперидин, в случае PG = Cbz можно использовать HBr в уксусной кислоте или каталитическое гидрирование. В случае PG = Теос можно использовать ТБАФ для расщепления, что дает соединения 5. Реакция соединений 5 с производными хлорпиридина, хлорпиримидина и хлорпиразина в присутствии соответствующего основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 и KF, NaF и CsF и т.д., дает соединения 6. В случае R10 = CN они являются конечными соединениями. В случае R10 = Cl соединения 6 взаимодействуют с источником цианида, таким как NaCN, KCN или тетрабутиламмония цианид в присутствии соответствующего основания, такого как DABCO, пиридин, ТЭА, ДИПЭА, что дает конечные соединения 7. В случае R10 = S-Me соединения 6 окисляют до соответствующих метилсульфонов 8, например с H2O2, оксоном, МСРВА и т.д. В конце соединения 8 взаимодействуют с источником цианида, таким как NaCN, KCN или тетрабутиламмония цианид, что дает конечные соединения 9.

Схема 3

На схеме 3: R = метил, этил или трет-бутил; R' = метил, трифторметил, 3-нитрофенил или 4-метилфенил; R10 = CN или Cl; PG = Защитная группа, например Boc, Fmoc, Cbz или Теос.

Соответствующее ортогонально защищенное производное 4-гидрокси-пролина, такое как 1-трет-бутиловый эфир 2-метиловый эфир (2S,4R)-4-гидрокси-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты или 1-трет-бутиловый эфир 2-метиловый эфир (2R,4R)-4-гидрокси-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, взаимодействует с сульфонилхлоридом, таким как Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl или трифторметансульфоновый ангидрид, в присутствии основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин и т.д., что дает соединение 2. Реакция 2 с тиолами в присутствии соответствующего основания, такого как NaH, LiHMDS, ДИПЭА, ТЭА и т.д., дает соединения типа 3. Окисление полученного тиоэфира выполняют под воздействием соответствующего окислителя, такого как H2O2, оксон, МСРВА и т.д., что дает соединения 4. Реакция эфиров 4 с гидратом гидразина дает соединения 5. Для образования производных 1,3,4-оксадиазола 6 гидразиды 5 конденсируют с ангидридом уксусной кислоты в присутствии гексахлорэтана и производного фосфана, такого как, например трифенилфосфан, трициклогексилфосфан. Защитную группу PG удаляют, в случае Boc в качестве защитной группы с помощью ТФК, HCl или муравьиной кислоты в подходящем растворителе, таком как ТГФ, диоксан, CH2Cl2 и т.д., что дает соединения 7. В случае PG = Fmoc для расщепления используется пиперидин; в случае PG = Cbz можно использовать HBr в уксусной кислоте или каталитическое гидрирование. В случае PG = Теос можно использовать ТБАФ для расщепления, что дает соединения 7. Реакция соединений 7 с производными хлорпиридина, хлорпиримидина и хлорпиразина в присутствии соответствующего основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 и KF, NaF и CsF и т.д., дает соединения 8. В случае R10 = CN они являются конечными соединениями. В случае R10 = Cl соединения 8 взаимодействуют с источником цианида, таким как NaCN, KCN или тетрабутиламмония цианид, в присутствии соответствующего основания, такого как DABCO, пиридин, ТЭА, ДИПЭА, что дает конечные соединения 9.

Схема 4

На схеме 4: PG = Защитная группа, например Boc, Fmoc или Cbz; PG1 = Защитная группа, например тексилдиметилсилил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил или трифенилсилил; R' = метил, трифторметил, 3-нитрофенил или 4-метилфенил; LG = например Cl или Br; R10 = CN, -SMe или Cl; R11 и R12 независимо выбраны из водорода, алкила, галоалкиламино, гидроксиалкила, алкиламино, амино, цианоалкиламино, галофенилалкиламино и цианоциклоалкиламино; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, галопирролидинил, пиперазинил, алкилпиперазинил или азетидинил.

Соответствующее защищенное производное 4-гидрокси-2-гидроксиметил-пирролидина, такое как трет-бутиловый эфир (2R,4R)-4-гидрокси-2-гидроксиметил-пирролидин-1-карбоновой кислоты, взаимодействует с силилхлоридом, таким как тексилдиметилхлорсилан, триметилхлорсилан или трет-бутилдиметилхлорсилан, в присутствии имидазола, что дает соединение 1. Соединение 1 затем взаимодействует с сульфонилхлоридом, таким как Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl или трифторметансульфоновый ангидрид, в присутствии основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин и т.д., что дает соединение 2. Реакция 2 с тиолами в присутствии соответствующего основания, такого как NaH, LiHMDS, ДИПЭА, ТЭА и т.д., дает соединения типа 3. Окисление полученного тиоэфира выполняют под воздействием соответствующего окислителя, такого как H2O2, оксон, МСРВА и т.д., что дает соединения 4. Отщепление PG1 выполняют под воздействием источника фторида, такого как ТБАФ, KF и т.д., что дает соединения 5. Спирт 5 затем взаимодействует с сульфонилхлоридом, таким как Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl или трифторметансульфоновый ангидрид, в присутствии основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин и т.д., что дает соединение 6. Нуклеофильное замещение сульфонатов соединений 6 с аминами R11-NH-R12 дает соединения 7. Защитную группу PG удаляют, в случае Boc в качестве защитной группы с помощью ТФК, HCl или муравьиной кислоты в подходящем растворителе, таком как ТГФ, диоксан, CH2Cl2 и т.д., что дает соединения 8. В случае PG = Fmoc для расщепления используется пиперидин; в случае PG = Cbz можно использовать HBr в уксусной кислоте или каталитическое гидрирование. Реакция соединений 8 с производными хлорпиридина, хлорпиримидина и хлорпиразина в присутствии соответствующего основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин, Na2CO3, K2CO3, CS2CO3 и KF, NaF и CsF и т.д., дает соединения 9. В случае R10 = CN они являются конечными соединениями. В случае R10 = Cl соединения 9 взаимодействуют с источником цианида, таким как NaCN, KCN или тетрабутиламмония цианид, в присутствии соответствующего основания, такого как DABCO, пиридин, ТЭА, ДИПЭА, что дает конечные соединения 10. В случае R10 = S-Me соединения 9 окисляют до соответствующих метилсульфонов 11, например с H2O2, оксоном, МСРВА и т.д. В конце соединения 11 взаимодействуют с источником цианида, таким как NaCN, KCN или тетрабутиламмония цианид, что дает конечные соединения 12.

Схема 5

На схеме 5: PG = Защитная группа, например Boc, Fmoc или Cbz; R10 = CN, -SMe или Cl; PG1 = Защитная группа, например тексилдиметилсилил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил или трифенилсилил; R' = метил, трифторметил, 3-нитрофенил или 4-метилфенил; LG = например Cl или Br.

Соответствующее защищенное производное 4-гидрокси-2-гидроксиметил-пирролидина, такое как трет-бутиловый эфир (2R,4R)-4-гидрокси-2-гидроксиметил-пирролидин-1-карбоновой кислоты, взаимодействует с силилхлоридом, таким как тексилдиметилхлорсилан, триметилхлорсилан или трет-бутилдиметилхлорсилан, в присутствии имидазола, что дает соединение 1. Соединение 1 затем взаимодействует с сульфонилхлоридом, таким как Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl или трифторметансульфоновый ангидрид, в присутствии основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин и т.д., что дает соединение 2. Реакция 2 с тиолами в присутствии соответствующего основания, такого как NaH, LiHMDS, ДИПЭА, ТЭА и т.д., дает соединения типа 3. Окисление полученного тиоэфира выполняют под воздействием соответствующего окислителя, такого как H2O2, оксон, МСРВА и т.д., что дает соединения 4. Отщепление PG и PG1 выполняют под воздействием кислоты, такой как ТФК, HCl, метансульфоновая кислота, HBr в уксусной кислоте и т.д., что дает соединения 5. Реакция соединений 5 с производными хлорпиридина, хлорпиримидина и хлорпиразина в присутствии соответствующего основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 и KF, NaF и CsF и т.д., дает соединения 6. В случае R10 = CN они являются конечными соединениями. В случае R10 = Cl соединения 6 взаимодействуют с источником цианида, таким как NaCN, KCN или тетрабутиламмония цианид, в присутствии соответствующего основания, такого как DABCO, пиридин, ТЭА, ДИПЭА, что дает конечные соединения 7. В случае R10 = -S-Me соединения 6 окисляют до соответствующих метилсульфонов 8, например с Н2О2, оксоном, МСРВА и т.д. В конце соединения 8 взаимодействуют с источником цианида, таким как NaCN, KCN или тетрабутиламмония цианид, что дает конечные соединения 9.

Схема 6

На схеме 6: R' является таким, как определено выше; PG = Защитная группа, например Boc, Fmoc, Cbz или Теос; Х = N или О (R10 отсутствует для О);

R15 представляет собой уходящую группу, такую как F, Cl, Br или I; R15 = F, Cl, Br или I; LG = Н, В(ОН)2, B(OR')2 или 4,4,5,5-пентаметил-[1,3,2]диоксабороланил; R' = Me или Et; катализатор = например соли меди или палладия с или без лиганда, хорошо известные в данной области техники; R4 является таким, как определено выше, за исключением водорода.

Соответствующее защищенное производное 3-гидрокси-пирролидина, такое как трет-бутиловый эфир (R)-3-гидрокси-пирролидин-1-карбоновой кислоты, взаимодействует с сульфонилхлоридом, таким как Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl или трифторметансульфоновый ангидрид, в присутствии основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин и т.д., что дает соединение 2. Реакция 2 с тиолами в присутствии соответствующего основания, такого как NaH, LiHMDS, ДИПЭА, ТЭА и т.д., дает соединения типа 3. Окисление полученного тиоэфира выполняют под воздействием соответствующего окислителя, такого как H2O2, оксон, МСРВА и т.д., что дает соединения 4. Защитную группу PG удаляют, в случае Boc в качестве защитной группы с помощью ТФК, HCl или муравьиной кислоты в подходящем растворителе, таком как ТГФ, диоксан, CH2Cl2 и т.д., что дает соединения 5. В случае PG = Fmoc для расщепления используется пиперидин; в случае PG = Cbz можно использовать HBr в уксусной кислоте или каталитическое гидрирование. В случае PG = Теос можно использовать ТБАФ для расщепления, что дает соединения 5. Реакция соединений 5 с производными хлорпиридина, хлорпиримидина и хлорпиразина в присутствии соответствующего основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 и KF, NaF и CsF и т.д., дает соединения 6. В случае R10 = CN эти соединения непосредственно взаимодействуют с аминами или спиртами, или производными бороновой кислоты R4-LG в присутствии основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 и KF, NaF и CsF, или в присутствии основания, как приведено выше, и катализатора, что дает соединения 11. В случае R10 = Cl соединения 6 взаимодействуют с источником цианида, таким как NaCN, KCN или тетрабутиламмония цианид, в присутствии соответствующего основания, такого как DABCO, пиридин, ТЭА, ДИПЭА, что дает соединения 7. Соединения 7 взаимодействуют с аминами или спиртами, или производными бороновой кислоты R4-LG в присутствии основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 и KF, NaF и CsF, или в присутствии основания, как приведено выше, и катализатора, что дает конечные соединения 11. В случае R10 = S-Me соединения 6 окисляют до соответствующих метилсульфонов 8, например с Н2О2, оксоном, МСРВА и т.д. В конце соединения 8 взаимодействуют с источником цианида, таким как NaCN, KCN или тетрабутиламмония цианид, что дает соединения 9. Соединения 9 взаимодействуют с аминами или спиртами, или производными бороновой кислоты R4-LG в присутствии основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 и KF, NaF и CsF, или в присутствии основания, как приведено выше, и катализатора, что дает конечные соединения 10. Альтернативно, в случае R10 = S-Me соединения 6 взаимодействуют с аминами или спиртами, или производными бороновой кислоты R4-LG в присутствии основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 и KF, NaF и CsF, или в присутствии основания, как приведено выше, и катализатора, что дает соединения 12. Соединения 12 окисляют до соответствующих метилсульфонов 13, например с H2O2, оксоном, МСРВА и т.д. В конце соединения 13 взаимодействуют с источником цианида, таким как NaCN, KCN или тетрабутиламмония цианид, что дает конечные соединения 14.

Схема 7

На схеме 7: R15 является уходящей группой, такой как F, Cl, Br или I; R15 = F, Cl, Br или I; LG = Н, В(ОН)2, B(OR'')2 или 4,4,5,5-пентаметил-[1,3,2]диоксабороланил; катализатор = например соли меди или палладия с или без лиганда, хорошо известные в данной области техники; R4 является таким, как определено выше, за исключением водорода.

2,4-Дихлор-пиримидин-5-карбонилхлорид 1 взаимодействует в присутствии подходящего основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин и т.д., с амином R1-NH2 в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, ДМФА, ACN, дихлорметан и т.д., что дает соответствующий амид 2. После этого 2 взаимодействует с производным пирролидина 3 (синтез 3 описан выше) в присутствии подходящего основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 и KF, NaF и CsF и т.д., что дает соединение 4. Соединение 4 взаимодействует с источником цианида, таким как NaCN, KCN или тетрабутиламмония цианид, в присутствии соответствующего основания, такого как DABCO, пиридин, ТЭА, ДИПЭА, что дает конечные соединения 5. Соединения 5 взаимодействуют с аминами или спиртами, или производными бороновой кислоты R4-LG в присутствии основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 и KF, NaF и CsF, или в присутствии основания, как приведено выше, и катализатора, что дает конечные соединения 6.

Схема 8

На схеме 8: PG: защитная группа, как определено на схеме 1; R15 представляет собой уходящую группу, такую как F, Cl, Br или I; R15 = F, Cl, Br или I; LG = Н, В(ОН)2, B(OR'')2 или 4,4,5,5-пентаметил-[1,3,2]диоксабороланил; катализатор = например соли меди или палладия с или без лиганда, хорошо известные в данной области техники; R4 является таким, как определено выше, за исключением водорода. Х = трифлат, тозилат, брозилат, нозилат, мезилат, Cl, Br, I, ОН (в случае карбоновых кислот).

Производное пирролидина 1 (синтез описан выше) взаимодействует с аминами или спиртами, или производными бороновой кислоты R4-LG в присутствии основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 и KF, NaF и CsF, или в присутствии основания, как приведено выше, и катализатора, что дает соединения 2. Защитную группу PG удаляют, в случае Boc в качестве защитной группы с помощью ТФК, HCl или муравьиной кислоты в подходящем растворителе, таком как ТГФ, диоксан, CH2Cl2 и т.д., что дает соединения 3. В случае PG = Fmoc для расщепления используется пиперидин. В случае PG = Cbz можно использовать HBr в уксусной кислоте или каталитическое гидрирование. В случае PG = Теос можно использовать ТБАФ для отщепления, что дает соединения 3. После этого соединение 3 взаимодействует с защищенным 2,4-дихлор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидином в присутствии подходящего основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин, Na2CO3, K2CO3, Ca2CO3 и KF, NaF и CsF и т.д., что дает соединение 4. Защитную группу PG удаляют, в случае Boc в качестве защитной группы с помощью ТФК, HCl или муравьиной кислоты в подходящем растворителе, таком как ТГФ, диоксан, CH2Cl2 и т.д., что дает соединения 5. В случае PG = Fmoc для расщепления используется пиперидин. В случае PG = Cbz можно использовать HBr в уксусной кислоте или каталитическое гидрирование. В случае PG = Теос можно использовать ТБАФ для отщепления, что дает соединения 5. Соединение 5 затем взаимодействует с алкилирующими или ацилирующими агентами R1-X в ходе способов, известных в данной области техники, что дает соединение 6. Соединение 6 взаимодействует с источником цианида, таким как NaCN, KCN или тетрабутиламмония цианид, в присутствии соответствующего основания, такого как DABCO, пиридин, ТЭА, ДИПЭА, что дает конечные соединения 7.

Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), который включает одну из следующих стадий, согласно которым:

(а) подвергают взаимодействию соединение формулы (А)

в присутствии основания и соединения формулы (В)

;

(b) подвергают взаимодействию соединение формулы (С)

в присутствии источника цианида и основания;

где А14 и R1-R6 являются такими, как определено выше, и где R10 представляет собой хлор, фтор или метилсульфонил.

На стадии (а) основание представляет собой, например ТЭА, ДИПЭА, пиридин, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 и KF или NaF и CsF.

На стадии (b) источник цианида представляет собой, например NaCN, KCN, ферроцианид калия, тетраэтиламмония цианид или тетрабутиламмония цианид.

На стадии (b) основание представляет собой, например DABCO, пиридин, лутидин, ТЭА или ДИПЭА, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 и KF или NaF и CsF.

Кроме того, изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества.

Также изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферической артериальной болезни, рака, сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии или возрастной дегенерации макулы, особенно атеросклероза, рака, сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек, возрастной дегенерации макулы, диабетической нефропатии или диабетической ретинопатии.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарств (например, в форме фармацевтических препаратов). Фармацевтические препараты можно вводить внутренне, а именно перорально (например, в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например, в форме назальных спреев) или ректально (например, в форме суппозиториев). Однако эффективным также может быть и парентеральное введение, такое как внутримышечное или внутривенное (например, в форме инъекционных растворов).

Изготовление таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул может включать обработку соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими адъювантами. В качестве таких адъювантов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул могут быть использованы лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д.

Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.

Подходящими адъювантами для изготовления растворов и сиропов являются, например вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.

Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, увеличивающие вязкость вещества, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красящие вещества, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать еще и другие терапевтически ценные вещества.

Также изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) и терапевтически инертный носитель.

Также изобретение относится к применению соединения формулы (I) для изготовления лекарств для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферической артериальной болезни, рака, сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии или возрастной дегенерации макулы, особенно атеросклероза, рака, сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек, возрастной дегенерации макулы, диабетической нефропатии или диабетической ретинопатии.

Соединение формулы (I), изготовленное согласно способу по изобретению, также является предметом изобретения.

Также изобретение относится к способу лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферической артериальной болезни, рака, сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии или возрастной дегенерации макулы, особенно атеросклероза, рака, сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек, возрастной дегенерации макулы, диабетической нефропатии или диабетической ретинопатии, согласно которому вводят эффективное количество соединения формулы (I).

Теперь изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами, не ограничивающими его.

Примеры

Пример 1

6-[(2S,4S)-4-(2-Хлор-бензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)-пирролидин-1-ил]-пиразин-2-карбонитрил

А) 1-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (2S,4R)-4-(3-нитро-бензолсульфонилокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

1-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (2S,4R)-4-гидрокси-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (5,0 г) растворяли в ДХМ (50 мл) и 3-нитробензолсульфонилхлорид (4,8 г) добавляли. Этот раствор охлаждали до 5°С и осторожно добавляли ТЭА (8,52 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали 0,1 н водным HCl (50 мл) и водным Na2CO3 (50 мл), и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха, что давало светло-коричневое аморфное твердое вещество (9,05 г). МС: m/z = 431,4 [М+Н]+.

В) 1-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (2S,4S)-4-(2-хлор-фенилсульфанил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

Пример 1А (3,0 г) растворяли в ACN (30 мл). 2-Хлортиофенол (3,0 г) и ТЭА (2,91 мл) добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 часов. Затем реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл) и солевым раствором (30 мл). Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель; этилацетат/н-гептан), что давало бесцветное масло (2,07 г; 79,9%). МС: m/z = 372,0 [M+H]+.

С) 1-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (2S,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

Пример 1В (2,06 г) растворяли в ДХМ (25 мл) и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли МСРВА (2,87 г) и реакционную смесь нагревали до 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (50 мл) и экстрагировали три раза водным раствором Na2CO3 (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали (пероксидный тест прежде был отрицательным) досуха, что давало светло-коричневое масло (2,06 г; 92%). МС: m/z = 404,0 [М+Н]+.

D) 1-трет-Бутиловый эфир (2S,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

Пример 1C (1,0 г) растворяли в ТГФ/воде (7,5 мл/2,5 мл). К этому перемешиваемому раствору добавляли LiOH (65 мг) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и экстрагировали 1 н. водным раствором HCl (10 мл) и солевым раствором. Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха, что давало бесцветное масло (1,16 г, 120%, неочищенный продукт). МС: m/z = 390,3 [М+Н]+; 388,2 [М-Н]-.

Е) трет-Бутиловый эфир (2S,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Пример 1D (1,1 г) растворяли в ACN (15 мл) и добавляли EDCl (703 мг), НОВТ (562 мг) и ДИПЭА (0,62 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 25°С. После чего добавляли морфолин (0,32 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 часов. После этого реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), экстрагировали 1 н. водным HCl (20 мл), водным раствором Na2CO3 (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (20 г силикагеля; этилацетат/н-гептан), что давало пену белого оттенка (0,57 г; 44%). МС: m/z = 459,1 [М+Н]+.

F) [(2S,4S)-4-(2-Хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-ил]-морфолин-4-ил-метанон

Пример 1Е (0,57 г) растворяли в ДХМ (3,5 мл) и добавляли ТФК (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (3,5 мл) и экстрагировали водным раствором Na2CO3 (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха, что давало белое твердое вещество (0,43 г; 96%). МС: m/z = 359,1 [М+Н]+.

G) 6-[(2S,4S)-4-(2-Хлор-бензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)-пирролидин-1-ил]-пиразин-2-карбонитрил (Указанное в заголовке соединение)

Пример 1F (60 мг), 6-циано-2-хлорпиразин (26 мг), KF (1 мг) и ТЭА (0,07 мл) объединяли в микроволновой пробирке и растворяли в ACN (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 130°С в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало твердое вещество белого оттенка (9 мг; 12%). МС: m/z = 462,3 [М+Н]+.

Пример 2

Метиловый эфир (2S,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-1-(6-циано-пиразин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

А) Метиловый эфир (2S,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пример 1C (100 мг) растворяли в ДХМ (1,5 мл) и добавляли ТФК (0,75 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 часов. После этого реакционную смесь разбавляли ДХМ (10 мл) и экстрагировали водным раствором Na2CO3 (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха, что давало твердое вещество белого оттенка (71 мг; 95%). МС: m/z = 304,3 [М+Н]+.

В) Метиловый эфир (2S,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-1-(6-циано-пиразин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1G, исходя из Примера 2А (71 мг), что давало коричневое твердое вещество (9 мг; 10%). МС: m/z=407,1 [М+Н]+.

Пример 3

6-[3-(4-Гидрокси-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиразин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примера 1G, исходя из CAS 371240-19-6, что давало светло-коричневое воскообразное твердое вещество (19 мг; 11%). МС: m/z = 331,3 [М+H]+.

Пример 4

6-[3-({4-[(6-Цианопиразин-2-ил)окси]фенил}сульфонил)пирролидин-1-ил]пиразин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта в ходе синтеза примера 3, что давало светло-коричневое твердое вещество (38 мг; 25%). МС: m/z = 434,2 [М+Н]+.

Пример 5

(2S,4S)-4-(2-Хлор-бензолсульфонил)-1-(6-циано-пиразин-2-ил)-пирролидин-2-карбоксилат лития

Пример 2 (77 мг) растворяли в ТГФ (1,5 мл) и добавляли гидрат LiOH (10 мг). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. После чего добавляли воду (0,05 мл) и смесь перемешивали в течение 0,5 часа при 25°С. Реакционную смесь выпаривали досуха, что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (83 мг; 100%). МС: m/z = 390,9 [М-Н]-.

Пример 6

(2,2,2-Трифтор-этил)-амид (2S,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-1-(6-циано-пиразин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пример 5 (81 мг) растворяли в ДМФА (2,0 мл) и добавляли EDCl (58 мг), НОВТ (47 мг) и ДИПЭА (0,05 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. После чего добавляли 2,2,2-трифторэтиламин (30 мг) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало светло-коричневое твердое вещество (29 мг; 30%). МС: m/z = 474,1 [M+H]+.

Пример 7

Этиловый эфир (2R,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-1-(6-циано-пиразин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пример 7 получали по аналогии со способами, описанными для примеров 1 и 2, исходя из 1-трет-бутилового эфира 2-этилового эфира (2R,4R)-4-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, что давало твердое вещество белого оттенка. МС: m/z = 421,1 [М+Н]+.

Пример 8

6-[(S)-3-(2-Хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиридин-2-карбонитрил

Пример 8 получали по аналогии со способами, описанными для примеров 1 и 2, исходя из трет-бутилового эфира (R)-3-гидрокси-пирролидин-1-карбоновой кислоты через трет-бутиловый эфир (R)-3-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты, что давало светло-коричневое твердое вещество. МС: m/z = 348,1 [М+Н]+.

Пример 9

6-[(S)-3-(2-Хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиразин-2-карбонитрил

Пример 9 получали по аналогии со способами, описанными для примеров 1 и 2, исходя из трет-бутилового эфира (R)-3-гидрокси-пирролидин-1-карбоновой кислоты через трет-бутиловый эфир (R)-3-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты, что давало аморфное коричневое твердое вещество. МС: m/z = 349,1 [М+Н]+.

Пример 10

6-[(2R,4S)-4-(2-Хлор-бензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)-пирролидин-1-ил]-пиразин-2-карбонитрил

Пример 10 получали по аналогии со способами, описанными для примера 1, исходя из 1-трет-бутилового эфира 2-этилового эфира (2R,4R)-4-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, что давало коричневое твердое вещество. МС: m/z = 462,2 [М+Н]+.

Пример 11

(2,2,2-Трифтор-этил)-амид (2R,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-1-(6-циано-пиразин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пример 10 получали по аналогии со способами, описанными для примера 6, исходя из 1-трет-бутилового эфира 2-этилового эфира (2R,4R)-4-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, что давало коричневое твердое вещество. МС: m/z = 474,2 [М+Н]+.

Пример 12

4-[(S)-3-(2-Хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрил

Пример 12 получали по аналогии со способами, описанными для примера 1, исходя из трет-бутилового эфира (R)-3-гидрокси-пирролидин-1-карбоновой кислоты через трет-бутиловый эфир (R)-3-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты за исключением двух последних реакционных стадий:

А) 2-Хлор-4-[(S)-3-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин

ТФК соль (S)-3-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидина (250 мг) растворяли в ACN (3,0 мл). К раствору добавляли 2,4-дихлорпиримидин (155 мг), ТЭА (0,39 мл) и KF (4 мг). Реакционную смесь перемешивали при 150°С в микроволновой печи в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривали досуха и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало 2-хлор-4-[(S)-3-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин (91 мг, 36%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/z = 358,0 [М+Н]+.

В) 4-[(S)-3-(2-Хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрил

Пример 12А (50 мг) растворяли в ДМСО/воде (1,3 мл/0,2 мл). К раствору добавляли DABCO (31 мг) и KCN (18 мг). Реакционную смесь еще перемешивали при 80°С в течение 4 часов. После чего реакционную смесь перемешивали при темпратуре окружающей среды в течение 18 часов. Затем реакционную смесь опять нагревали при 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали, выпаривали досуха и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало указанное в заголовке соединение (30 мг, 63%) в виде твердого вещества белого оттенка. МС: m/z = 349,1 [М+Н]+.

Пример 13

4-[(2R,4S)-4-(2-Хлор-бензолсульфонил)-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрил

А) 1-трет-Бутиловый эфир 2-этиловый эфир (2R,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

Пример 13А получали по аналогии с примером 1C, исходя из 1-трет-бутилового эфира 2-этилового эфира (2R,4R)-4-гидрокси-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, что давало твердое вещество белого оттенка. МС: m/z = 418,2; 362,0; 318,1 [М+Н]+.

В) трет-Бутиловый эфир (2R,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-2-гидразинокарбонил-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Пример 13А (271 мг) растворяли в этаноле (2,5 мл). Добавляли гидрат гидразина (97 мг) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в 10 течение трех дней. После чего смесь выпаривали досуха, что давало светло-желтую пену (250 мг; 95%). МС: m/z = 304,1; 348,0; 404,2 [M+H]+.

С) трет-Бутиловый эфир (2R,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Пример 13В (250 мг) растворяли в ацетонитриле (3,5 мл) и добавляли ангидрид уксусной кислоты (79 мг) и ДИПЭА (0,74 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 25°С. После этого добавляли трифенилфосфан (649 мг) и гексахлорэтан (337 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при 25°С. Реакционную смесь выпаривали досуха, растворяли в этилацетате (20 мл), экстрагировали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии, используя силикагель (20 г колонка) и этилацетат: н-гептан (0:1→1:0), что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (164 мг; 62%). МС: m/z = 428,1; 328,3 [М+Н]+.

D) 2-[(2R,4S)-4-(2-Хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-ил]-5-метил-[1,3,4]оксадиазол

Пример 13С (164 мг) растворяли в дихлорметане(1,5 мл) и затем добавляли ТФК (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 25°С, выпаривали досуха, растворяли в дихлорметане и экстрагировали водным раствором Na2CO3 и солевым раствором. Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха, что давало светло-коричневое твердое вещество (30 мг; 24%). МС: m/z = 328,2 [М+Н]+.

Е) 2-Хлор-4-[(2R,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин

Указанное в заголовке соединение получали из 13D по аналогии с примером 12А, что давало желтое твердое вещество (29 мг; 72%). МС: m/z = 440,1 [М+Н]+.

F) 2-Хлор-4-[(2R,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин

Указанное в заголовке соединение получали из примера 13Е по аналогии с примером 12 В, что давало твердое вещество белого оттенка (8 мг; 22%). МС: m/z = 431,1 [М+Н]+.

Пример 14

4-[(S)-3-(2-Трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрил

Пример 14 получали по аналогии с примером 12, что давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного аморфного твердого вещества (113 мг; 70%) МС: m/z = 383,1 [М+Н]+.

Пример 15

4-[(2R,4S)-2-Гидроксиметил-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрил

А) трет-Бутиловый эфир (2R,4R)-2-[диметил-(1,1,2-триметил-пропил)-силанилоксиметил]-4-гидрокси-пирролидин-1-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир (2R,4R)-4-гидрокси-2-гидроксиметил-пирролидин-1-карбоновой кислоты (3,8 г) растворяли в ДМФА (25 мл). По каплям добавляли имидазол (1,79 г) и тексилдиметилхлорсилан (3,75 г) при 0°С. После этого реакционную смесь нагревали до 25°С. Реакционную смесь затем перемешивали при 25°С в течение дополнительных 3 часов. Реакционную смесь затем разбавляли н-гексаном (50 мл) и экстрагировали водным раствором лимонной кислоты (10%, 50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха, что давало светло-коричневое масло (5,94 г; 94%). МС: m/z = 360,3; 260,2 [М+Н]+.

В) трет-Бутиловый эфир (2R,4R)-2-[диметил-(1,1,2-триметил-пропил)-силанилоксиметил]-4-(3-нитро-бензолсульфонилокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из примера 15А (5,94 г) по аналогии со способом, описанным для примера 1А, что давало коричневое масло (9,3 г; 99%) МС: m/z = 545,3; 489,3; 445,4 [М+Н]+.

С) трет-Бутиловый эфир (2R,4S)-2-[диметил-(1,1,2-триметил-пропил)-силанилоксиметил]-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Пример 15С получали из примера 15В (9,3 г) по аналогии со способами, описанными для примеров 1В и 1C, что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (2 стадии, 7,4 г; общий выход 73%) МС: m/z = 552,4; 496,2; 542,2 [М+Н]+.

D) [(2R,4S)-4-(2-Трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-ил]-метанол

Пример 15С (2 г) растворяли в дихлорметане (15 мл). ТФК (10 мл) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при 25°С. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (25 мл) и экстрагировали водным раствором Na2CO3 и солевым раствором. Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха, что давало масло белого оттенка (654 мг; 58%). MC: m/z = 310,2 [M+H]+.

Е) 4-[(2R,4S)-2-Гидроксиметил-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали из примера 15D (250 мг) по аналогии со способами, описанными для примеров 12А и 12В, что давало светло-желтое твердое вещество (2 стадии, 47 мг; общий выход 35%) МС: m/z = 413,2 [М+Н]+.

Пример 16

4-Метил-6-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примера 12, что давало бесцветное аморфное твердое вещество (72 мг; 61%) МС: m/z = 397,1 [М+Н]+.

Пример 17

5-Трифторметил-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примера 12, что давало коричневый порошок (48 мг; 25%) МС: m/z = 451,1 [М+Н]+.

Пример 18

5-Фтор-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примера 12, что давало светло-коричневую смолу (22 мг; 28%) МС: m/z = 401,1 [М+Н]+.

Пример 19

5-Гидрокси-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта в ходе синтеза примера 18 (22 мг; 28%) МС: m/z = 399,1 [М+Н]+.

Пример 20

4-[(2R,4S)-2-Морфолин-4-илметил-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрил

А) трет-Бутиловый эфир (2R,4S)-2-гидроксиметил-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Пример 15С (5,4 г) растворяли в ТГФ (55 мл) и добавляли гидрат ТБАФ (3,7 г). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов. После этого реакционную смесь выпаривали досуха и очищали с помощью флэш-хроматографии (200 г силикагеля, этилацетат/н-гептан; 0:1→1:0), что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (2,85 г; 71%) МС: m/z = 410,2; 354,2; 310,2 [M+H]+.

В) трет-Бутиловый эфир (2R,4S)-2-метансульфонилоксиметил-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Пример 20А (800 мг) растворяли в ацетонитриле (8 мл). Добавляли ДИПЭА (0,4 мл) и метансульфонилхлорид (0,18 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 часов. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и экстрагировали водным раствором HCl (0,1 н.; 10 мл), водным раствором Na2CO3 (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха, что давало светло-коричневое масло (977 мг; 100%). МС: m/z = 388,1; 432,2 [М+Н]+.

С) трет-Бутиловый эфир (2R,4S)-2-морфолин-4-илметил-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Пример 20В (488 мг) растворяли в ацетонитриле (5 мл). Добавляли ДИПЭА (0,2 мл) и морфолин (0,98 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 часов. Затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 часов. Реакционную смесь выпаривали досуха и очищали с помощью флэш-хроматографии (20 г силикагеля, этилацетат/н-гептан; 0:1→1:0), что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-красного твердого вещества (254 мг; 53%) МС: m/z = 479,1; 423,2 [М+Н]+.

D) 4-[(2R,4S)-2-Морфолин-4-илметил-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали из примера 20С (254 мг) по аналогии со способами, описанными для примера 12, что давало белое твердое вещество (21 мг; 50%) МС: m/z = 482,1 [M+H]+.

Пример 21

2-[(2R,4S)-2-Морфолин-4-илметил-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-4-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта в ходе синтеза примера 20, что давало белое твердое вещество (4 мг; 30%) МС: m/z = 482,2 [М+Н]+.

Пример 22

4-[(2R,4S)-2-(3,3-Дифтор-пирролидин-1-илметил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примера 20, что давало белое твердое вещество (15 мг; 46%) MC: m/z = 502,1 [М+Н]+.

Пример 23

4-[(S)-3-(2,3-Дихлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примера 12, что давало твердое вещество белого оттенка (25 мг; 28%) МС: m/z = 383,1 [М+Н]+.

Пример 24

4-[(R)-3-(2-Бром-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примера 12, что давало желтое твердое вещество (77 мг; 44%) МС: m/z = 393,1 [М+Н]+.

Пример 25

4-[(S)-3-(3-Трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примера 12, что давало вязкое масло белого оттенка (77 мг; 44%) МС: m/z=383,2 [M+H]+.

Пример 26

(2,2,2-Трифтор-этил)-амид (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

А) Метиловый эфир (2S,4S)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пример 26А получали по аналогии с примером 2А, что давало бесцветное масло (2,07 г; 85%) МС: m/z = 338,2 [М+Н]+.

В) Метиловый эфир (2S,4S)-1-(2-хлор-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пример 26А (2,07 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл). 2,6-Дихлорпиримидин (1,01 г), ТЭА (2,57 мл) и KF (36 мг) добавляли к смеси в закрытой пробирке. Смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 1,5 часов. Реакционную смесь выпаривали досуха и очищали с помощью флэш-хроматографии (50 г силикагеля, этилацетат/н-гептан; 0:1→1:0), что давало светло-коричневое твердое вещество (660 мг; 24%) МС: m/z = 450,1 [М+Н]+.

С) (2S,4S)-1-(2-Хлор-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоксилат лития

Пример 26В (580 мг) растворяли в ТГФ/воде (4,5 мл/1,0 мл). Дигидрат гидроксида лития (60 мг) добавляли к раствору. Полученную суспензию перемешивали при 25°С в течение 2,5 часов. Затем добавляли воду (1 мл) и полученный раствор перемешивали в течение дополнительных 3,5 часов. После этого добавляли к раствору дополнительный дигидрат гидроксида лития (11 мг) и смесь перемешивали в течение 18 часов при 25°С. Реакционную смесь затем выпаривали досуха, что давало 590 мг (104%) соли. Пример 26С использовали без дополнительной очистки на следующих стадиях. МС: m/z = 436,2 [М+Н]+.

D) (2,2,2-Трифтор-этил)-амид (2S,4S)-1-(2-хлор-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пример 26С (147. мг) растворяли в ацетонитриле (2,0 мл). К смеси добавляли ДИПЭА (0,17 мл), HATU (77 мг) и EDCl (96 мг). Через 30 минут добавляли 2,2,2-трифторэтиламина гидрохлорид (68 мг). Смесь перемешивали в течение 18 часов при 25°С. Затем реакционную смесь выпаривали досуха, растворяли в этилацетате (20 мл) и экстрагировали водным раствором Na2CO3 (10%; 10 мл) и водным раствором HCl (0,1 н.; 10 мл), и солевым раствором (10 мл). Органические слои сушили над Na2SO4 и фильтровали, и выпаривали досуха, что давало светло-коричневое масло (93 мг; 54%). МС: m/z = 517,2 [М+Н]+.

Е) (2,2,2-Трифтор-этил)-амид (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пример 26D (93 мг) растворяли в ДМСО (1,7 мл) и добавляли DABCO (40 мг) и KCN (23 мг). Затем добавляли воду (0,3 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (22 мг; 24%). МС: m/z = 508,2 [М+Н]+.

Пример 27

4-[(2S,4S)-2-(Азетидин-1-карбонил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрил

Пример 27 получали по аналогии со способами, описанными для примера 26, что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого масла (26 мг; 27%). МС: m/z = 466,3 [М+Н]+.

Пример 28

((S)-2,2,2-Трифтор-1-метил-этил)-амид (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пример 28 получали по аналогии со способами, описанными для примера 26, что давало указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (18 мг; 15%). МС: m/z = 522,2 [М+Н]+.

Пример 29

Диэтиламид (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пример 29 получали по аналогии со способами, описанными для примера 26, что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (14 мг; 17%). МС: m/z = 482,3 [М+Н]+.

Пример 30

(2S,4S)-1-(2-Циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

Пример 30 получали из примера 26В (80 мг), используя способ, описанный для примера 26Е, что давало указанное в заголовке соединение в виде желтого аморфного твердого вещества (11 мг; 15%). МС: m/z = 427,1 [М+Н]+.

Пример 31

Амид (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

А) Амид (2S,4S)-1-(2-хлор-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пример 26С (75 мг) растворяли в ацетонитриле (2,0 мл) и добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (48 мг). Затем добавляли пиридин (0,01 мл) и гидрокарбонат аммония (17 мг). Реакционную смесь потом перемешивали в течение 3 дней при 25°С. После чего добавляли дополнительный гидрокарбонат аммония (8 мг) и ди-трет-бутил-дикарбонат (24 мг). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 часов. Затем добавляли еще гидрокарбонат аммония (17 мг) и ди-трет-бутил-дикарбонат (48 мг) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 18 часов. После этого реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и экстрагировали водным Na2CO3 (10%; 10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха, что давало пример 31А в виде светло-коричневого масла (56 мг, 76%), которое использовали без дополнительной очистки. МС: m/z = 435,3 [М+Н]+.

В) Амид (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пример 31В получали по аналогии со способом, описанным для примера 26Е, что давало указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого оттенка (13 мг; 24%). МС: m/z = 426,2 [М+Н]+.

Пример 32

Этиламид (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пример 32 получали по аналогии со способами, описанными для примера 26, что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого аморфного вещества (13 мг; 27%). МС: m/z = 454,2 [М+Н]+.

Пример 33

Цианометил-амид (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пример 33 получали по аналогии со способами, описанными для примера 26, что давало указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого оттенка (23 мг; 43%). МС: m/z = 465,1 [M+H]+.

Пример 34

4-[(2S,4S)-2-(3,3-Дифтор-пирролидин-1-карбонил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрил

Пример 34 получали по аналогии со способами, описанными для примера 26, что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого аморфного вещества (25 мг; 29%). МС: m/z = 516,4 [М+Н]+.

Пример 35

4-Фтор-бензиламид (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пример 35 получали по аналогии со способами, описанными для примера 26, что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (19 мг; 22%). МС: m/z = 534,2 [M+H]+.

Пример 36

(1-Циано-циклопропил)-амид (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пример 36 получали по аналогии со способами, описанными для примера 26, что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (20 мг; 27%). МС: m/z = 491,2 [М+Н]+.

Пример 37

Изопропиламид (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пример 32 получали по аналогии со способами, описанными для примера 26, что давало указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого оттенка (7 мг; 27%). МС: m/z = 468,2 [М+Н]+.

Пример 38

4-[(S)-3-(2-Трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-5Н-циклопентапиримидин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примера 12, что давало светло-желтое твердое вещество (17 мг; 7%) МС: m/z = 423,2 [М+Н]+.

Пример 39

5-Метил-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примера 12, что давало коричневое твердое вещество (13 мг; 26%) МС: m/z = 397,2 [М+Н]+.

Пример 40

4-Трифторметил-6-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрил

А) 2-Метилсульфанил-4-трифторметил-6-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин

(S)-3-(2-Трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин (500 мг) растворяли в ацетонитриле (3,5 мл) в микроволновой пробирке. 4-Хлор-2-(метилсульфанил)-6-(трифторметил)пиримидин (450 мг), ТЭА (0,75 мл) и KF (10 мг) добавляли. Реакционную смесь облучали в микроволновой печи при 150°С в течение 1,5 часов. Реакционную смесь выпаривали досуха и очищали с помощью флэш-хроматографии (50 г силикагеля, этилацетат/н-гептан: 0:1→1:0), что давало светло-желтое масло (790 мг; 94%) МС: m/z = 472,2 [M+H]+.

В) 2-Метансульфонил-4-трифторметил-6-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин

Пример 40А (790 мг) растворяли в дихлорметане (10 мл) и охлаждали до 0°С. Затем осторожно добавляли МСРВА гидрат (496 мг). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и экстрагировали водным раствором Na2CO3 (10%, 10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха, что давало желтое масло (930 мг; 110%), которое использовали на следующей стадии без очистки. МС: m/z = 504,1 [М+Н]+.

С) 4-Трифторметил-6-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрил

Пример 40В (930 мг) растворяли в ДМСО/воде (5,0 мл/1,0 мл) и добавляли NaCN (91 мг). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 часов. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и экстрагировали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (50 г силикагеля; этилацетат/н-гептан: 0:1→1:0), что давало белую пену (264 мг; 32%). МС: m/z = 451,2 [М+Н]+.

Пример 41

Амид (S)-1-(2-циано-6-трифторметил-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пример 41 получали по аналогии со способами, описанными для примеров 31А и 40, что давало белое твердое вещество (81 мг; 24%). Эпимеризация амидного остатка происходила на последней стадии синтеза. МС: m/z = 494,1 [М+Н]+.

Пример 42

4-[(S)-3-(2-Хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрил

Пример 42 получали по аналогии со способами, описанными для примера 40, что давало желтое твердое вещество (50 мг; 45%). МС: m/z = 435,3 [М+Н]+.

Пример 43

4-{(S)-3-[2-Хлор-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрил

Пример 42 (50 мг) растворяли в ацетонитриле (2,0 мл). ДИПЭА (0,04 мл) и 1-метилпиперазин (0,03 мл) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов. Затем добавляли 1-метилпиперазин (0,04 мл) и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 часов. Реакционную смесь затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого оттенка (33 мг; 56%). МС: m/z = 515,4 [М+Н]+.

Пример 44

4-{(S)-3-[4-(4-трет-Бутил-пиперазин-1-ил)-2-хлор-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрил; соединение с муравьиной кислотой

Пример 44 получали по аналогии со способами, описанными для примера 43, что давало светло-коричневую пену (87 мг; 63%). МС: m/z = 557,3 [М+Н]+.

Пример 45

4-[(S)-3-((3)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрил; соединение с муравьиной кислотой

Пример 45 получали по аналогии со способами, описанными для примера 43, что давало светло-коричневое твердое вещество (71 мг; 53%). МС: m/z = 541,4 [М+Н]+.

Пример 46

4-{(S)-3-[2-Хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрил

Пример 42 (100 мг) растворяли в ДМА (2 мл). Добавляли карбонат цезия (150 мг) и (S)-трифторизопропанол (52 мг). Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи в течение 30 минут при 80°С. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало бесцветное твердое вещество (27 мг; 22%). МС: m/z = 529,1 [М+Н]+.

Пример 47

4-[(S)-3-(2-Хлор-4-пиразол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрил

Пример 47 получали по аналогии со способами, описанными для примера 46, что давало бесцветное твердое вещество (21 мг; 21%). МС: m/z = 483,1 [М+Н]+.

Пример 48

4-{(S)-3-[2-Хлор-4-(4-циклопропил-пиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрил

Пример 48 получали по аналогии со способами, описанными для примера 43, что давало белое твердое вещество (14 мг; 11%). МС: m/z = 541,4 [М+Н]+.

Пример 49

4-{(S)-3-[2-Хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрил

Пример 49 получали по аналогии со способами, описанными для примера 46, что давало белое твердое вещество (14 мг; 12%). МС: m/z = 515,3 [М+Н]+.

Пример 50

4-[(S)-3-(2-Хлор-4-имидазол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрил

Пример 50 получали по аналогии со способами, описанными для примера 46, за исключением того, что смесь нагревали в течение 3 дней при 80°С, что давало бесцветное твердое вещество (51 мг; 46%). МС: m/z = 483,1 [М+Н]+.

Пример 51

4-{(S)-3-[2-Хлор-4-(2-метокси-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрил

А) 4-{(S)-3-[2-Хлор-4-(2-метокси-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-2-метилсульфанил-6-трифторметил-пиримидин

4-[(S)-3-(2-Хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-2-метилсульфанил-6-трифторметил-пиримидин (промежуточное соединение примера 42; 300 мг) растворяли в ДМФА (5,0 мл). Добавляли Cs2CO3 (429 мг) и 2-метокси-этанол (0,10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при 25°С. После чего реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и экстрагировали водой (10 мл). Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (50 г силикагеля; этилацетат/н-гептан), что давало бесцветное воскообразное твердое вещество (170 мг; 50%) МС: m/z = 512,2 [М+Н]+.

В) 4-{(S)-3-[2-Хлор-4-(2-метокси-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-2-метансульфонил-6-трифторметил-пиримидин

Пример 51В получали по аналогии со способами, описанными для примера 40В, что давало белую пену (158 мг; 87%). МС: m/z = 544,2 [М+Н]+.

С) 4-{(S)-3-[2-Хлор-4-(2-метокси-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примера 40С, что давало светло-коричневое воскообразное твердое вещество (82 мг; 61%). МС: m/z = 491,1 [М+Н]+.

Пример 52

(2,2,2-Трифтор-этил)-амид 4-[(S)-3-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты

А) Синтез (2,2,2-трифтор-этил)-амида 2,4-дихлор-пиримидин-5-карбоновой кислоты

2,4-Дихлорпиримидин-5-карбонилхлорид (1 г, 5 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (20 мл), 2,2,2-трифторэтиламин (515 мг, 5 ммоль) и триэтиламин (1,31 мл, 9 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии, что давало белое твердое вещество (780 мг, 60%). МС: m/z = 271,9 [М-Н]-.

В) трет-Бутиловый эфир (R)-3-(3-нитро-бензолсульфонилокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

(R)-(-)-N-Вос-3-пирролидинол (25 г, 134 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (250 мл) и Nos-Cl (31,36 г, 142 ммоль) добавляли. Раствор охлаждали до 0°С и ТЭА (55,5 мл, 401 ммоль) медленно и осторожно добавляли посредством капельной воронки. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 часов. Реакционную смесь экстрагировали 10% водным раствором Na2CO3 и 0,1 н. водным раствором HCl. Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха, что давало темно-коричневое масло (39,8 г, 80%). МС: m/z = 373,1 [М+Н]+.

С) трет-Бутиловый эфир (S)-3-(2-хлор-4-фтор-фенилсульфанил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Пример 52В) (39,8 г, 107 ммоль) растворяли в пропионитриле (500 мл), 2-хлор-4-фтортиофенол (26,07 г, 160 ммоль) добавляли. Затем осторожно добавляли ТЭА (29,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли AcOEt и экстрагировали водными растворами 10% Na2CO3 и 0,1 н. HCl. Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии, что давало светло-желтое масло (31,8 г, 90%). МС: m/z = 276,0 [M+H-tBu]+.

D) трет-Бутиловый эфир (S)-3-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Пример 52С) (31,8 г, 96 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (200 мл) при 25°С и осторожно порциями добавляли МСРВА (24,8 г, 201 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали водными растворами 10% Na2CO3 и 0,1 н. HCl и насыщенным водным раствором Na2S2O3. Органические слои сушили над Na2SO4 и Na2SO3 в течение 2 часов, фильтровали и выпаривали, что давало бесцветное масло (34,3 г, 98%). МС: m/z = 308,4 [M+H-tBu]+.

Е) (S)-3-(2-Хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-пирролидин

Пример 52D) (6,0 г, 16 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (160 мл) и перемешивали при 25°С в течение 4 часов. Реакционную смесь осторожно доводили с холодным водным 10% Na2CO3-раствором (1600 мл) до рН 8 и экстрагировали CH2Cl2. Водный слой промывали три раза CH2Cl2, объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали, что давало светло-коричневое воскообразное твердое вещество (4,26 г, 98%). МС: m/z = 264,1 [М+Н]+.

F) (2,2,2-Трифтор-этил)-амид 2-хлор-4-[(S)-3-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты

Пример 52А) (200 мг; 2 ммоль) растворяли в ACN (20 мл), добавляли пример 53Е) (614 мг, 2 ммоль) и ДИПЭА (400 мкл, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии. МС: m/z = 501,1 [М+Н]+.

G) (2,2,2-Трифтор-этил)-амид 4-[(S)-3-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты

Пример 52F) (180 мг) растворяли в ДМСО (1,7 мл), добавляли DABCO (81 мг) и KCN (47 мг), и воду (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало оранжевое твердое вещество (43 мг, 24%). МС: m/z = 492,1 [М+Н]+.

Пример 53

(2,2,2-Трифтор-этил)-амид 4-{(S)-3-[4-(4-трет-бутил-пиперазин-1-ил)-2-хлор-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты

Пример 52G) (40 мг) растворяли в ACN (2,0 мл), добавляли ДИПЭА (0,03 мл, 2 эквив.) и N-трет-бутилпиперазин (23 мг, 2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при 25°С. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало коричневое твердое вещество (18 мг, 36%). МС: m/z = 614,1 [М+Н]+.

Пример 54

(2,2,2-Трифтор-этил)-амид 4-{(S)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты

Пример 52G) (43 мг) растворяли в ДМФА (1 мл), добавляли Cs2CO3 (56 мг, 2 эквив.) и 2,2,2-трифторэтанол (0,01 мл, 2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при 25°С. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало твердое вещество белого оттенка (24 мг, 49%). МС: m/z = 572,1 [М+Н]+.

Пример 55

(2,2,2-Трифтор-этил)-амид 4-{(S)-3-[2-хлор-4-(4-циклопропил-пиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты

Пример 52G) (43 мг) растворяли в ACN (1,0 мл), добавляли ДИПЭА (0,06 мл, 4 эквив.) и 1-циклопропилпиперазина дигидрохлорид (34 мг, 2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при 25°С. После чего добавляли дополнительные ДИПЭА (0,03 мл, 2 эквив.) и 1-циклопропилпиперазина дигидрохлорид (34 мг, 2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 24 часов при 25°С. Затем добавляли дополнительные ДИПЭА (0,03 мл, 2 эквив.) и 1-циклопропилпиперазина дигидрохлорид (34 мг, 2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 48 часов при 25°С. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало светло-желтое твердое вещество (18 мг, 35%). МС: m/z = 598,2 [М+Н]+.

Пример 56

(2,2,2-Трифтор-этил)-амид 4-[(S)-3-(2-хлор-4-имидазол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты

Пример 52G) (43 мг) растворяли в ACN (1,0 мл), добавляли ДИПЭА (0,03 мл, 2 эквив.) и имидазол (12 мг, 2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при 80°С. Затем добавляли дополнительный имидазол (12 мг, 2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 24 часов при 80°С. После чего добавляли дополнительный имидазол (12 мг, 2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 48 часов при 80°С. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало светло-желтое твердое вещество (16 мг, 34%). МС: m/z = 540,3 М+Н]+.

Пример 57

[2-(4-Хлор-фенил)-пропил]-амид 4-{(S)-3-[4-(4-трет-бутил-пиперазин-1-ил)-2-хлор-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты

А) [2-(4-Хлор-фенил)-пропил]-амид 4-[(S)-3-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты

Пример 57А) получали по аналогии со способами, описанными для примера 52, что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (100 мг, 25%). МС: m/z = 562,1 [М+Н]+.

В) [2-(4-Хлор-фенил)-пропил]-амид 4-{(S)-3-[4-(4-трет-бутил-пиперазин-1-ил)-2-хлор-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты

Пример 57В) получали по аналогии со способами, описанными для примера 52, что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (25 мг, 44%). МС: m/z = 686,3 [М+Н]+.

Пример 58

4-{(S)-3-[2-Хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрил

А) трет-Бутиловый эфир (S)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Пример 52D) (1,2 г) растворяли в ДМФА (20 мл), добавляли Cs2CO3 (2,15 г, 2 эквив.) и 2,2,2-трифторэтанол (0,47 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов при 25°С. Реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии, что давало бесцветное масло (1,28 г, 87%). МС: m/z = 369,9 [М+Н-OtBu]+.

В) (S)-3-[2-Хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 52Е), что давало светло-коричневое масло (910 мг, 92%). МС: m/z = 344,1 [М+Н]+.

С) трет-Бутиловый эфир 2-хлор-4-{(S)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-5,7-дигидро-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты

трет-Бутил 2,4-дихлор-5Н-пирроло[3,4-d]-пиримидин-6(7H)-карбоксилат (500 мг) растворяли в ACN (20 мл), добавляли ДИПЭА (0,59 мл) и пример 58В) (652 мг, 1,1 эквив.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 25°С. Реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии, что давало белое твердое вещество (510 мг, 50%). МС: m/z = 597,3 [М+Н]+.

D) 2-Хлор-4-{(S)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин

Пример 58С) (510 мг) растворяли в CH2Cl2 (5 мл) и добавляли ТФК (1,31 мл). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при 25°С. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным водным Na2CO3-раствором и CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали, что давало белое твердое вещество (350 мг, 82%). МС: m/z = 497,1 [М+Н]+.

Е) 2-Хлор-4-{(S)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин

Пример 58D) (175 мг) растворяли в CH2Cl2 (3 мл), к вышеприведенной суспензии добавляли 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (82 мг, 4 эквив.) и ДИПЭА (0,12 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 24 часов. Затем реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 18 часов. После чего добавляли дополнительные 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (82 мг, 4 эквив.) и ДИПЭА (0,12 мл) и реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 24 часов. Затем дополнительный 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (164 мг, 8 эквив.) добавляли и реакционную смесь нагревали при 40°С в течение трех дней. Реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии, что давало белую пену (142 мг, 70%). МС: m/z = 579,1 [M+H]+.

F) 4-{(S)-3-[2-Хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно способам, описанным для примера 52G), что давало светло-коричневое твердое вещество (56 мг, 40%). МС: m/z = 570,3 [М+Н]+.

Пример 59

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 58B)-F), что давало коричневую пену (34 мг, 39%). МС: m/z = 538,2 [М+Н]+, за исключением стадии А):

А) трет-Бутиловый эфир (S)-3-(2-хлор-4-пиразол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Пример 52D) (1 г) растворяли в ДМА (7,5 мл) при 25°С. Добавляли пиразол (374 мг, 2 эквив.) и Cs2CO3 (1,8 г, 2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 100°С в течение 60 минут. Реакционную смесь разбавляли AcOEt (10 мл) и экстрагировали водой. Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии, что давало белую пену (610 мг, 54%). МС: m/z = 356,1 [M+H-tBu]+.

Пример 60

4-[(S)-3-(2-Хлор-4-пиразол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-формил-6,7-Дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 58B)-F) и 59А), что давало коричневую пену (34 мг, 39%). МС: m/z = 538,2 [М+Н]+, за исключением стадии Е):

Е) 2-Хлор-4-[(S)-3-(2-хлор-4-пиразол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-5,7-дигидро-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбальдегид

Метилциклопропан-карбоновую кислоту (60 мг) растворяли в CH2Cl2 (5 мл) и 3 каплях ДМФА. Затем медленно добавляли оксалилхлорид (177 мг, 2,6 эквив.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 25°С. Реакционную смесь выпаривали и растворяли CH2Cl2 (2 мл). Затем добавляли пример 60D) (215 мг) и ТЭА (109 мг, 2 эквив.) и перемешивали в течение 24 часов при 25°С. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало указанное в заголовке соединение в качестве единственного побочного продукта в виде темно-коричневой пены (62 мг, 21%). МС: m/z = 520,1 [М+Н]+.

Пример 61

6-[(S)-3-((S)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиридин-2-карбонитрил; соединение с муравьиной кислотой

А) трет-Бутиловый эфир (S)-3-((S)-2-хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

В 50 мл круглодонной колбе (S)-трет-бутил 3-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-пирролидин-1-карбоксилат, пример 52D), (2 г, 5,5 ммоль, 1 эквив.) объединяли с ацетонитрилом (20 мл), что давало светло-желтый раствор. Добавляли (S)-октагидропирроло[1,2-а]пиразин (1,04 г, 8,25 ммоль, 1,5 эквив.) и ДИПЭА (1,42 г, 1,92 мл, 11,0 ммоль, 2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 часов. Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 5 часов. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Реакционную смесь выливали в EtOAc (25 мл) и экстрагировали водным 10% Na2CO3 (2×20 мл) и солевым раствором. Органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, что давало бесцветное вязкое масло (2,48 г, 96%).

В) (S)-2-[3-Хлор-4-((S)-пирролидин-3-сульфонил)-фенил]-октагидро-пирроло[1,2-а]пиразин

В 100 мл круглодонной колбе (S)-трет-бутил 3-(2-хлор-4-((S)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-ил)фенилсульфонил)пирролидин-1-карбоксилат, пример 61А), (2,58 г, 5,49 ммоль, 1,0 эквив.) объединяли с дихлорметаном (20 мл), что давало светло-коричневый раствор. Добавляли ТФК (10,4 г, 7 мл, 90,9 ммоль, 16,6 эквив.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме с толуолом и использовали без дополнительной очистки, что давало коричневую жидкость, содержащую толуол (35% чистоты, 5,7 г неочищенного вещества, выход 98%).

С) 6-[(S)-3-((8)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиридин-2-карбонитрил; соединение с муравьиной кислотой

В 5 мл СВЧ-пробирке (S)-2-(3-хлор-4-((S)-пирролидин-3-илсульфонил)фенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиразин, пример 61В), (0,2 г, 189 мкмоль) объединяли с ацетонитрилом (2 мл), что давало светло-коричневый раствор. Добавляли 6-хлорпиколинонитрил (34,1 мг, 246 мкмоль, 1,3 эквив.) и триэтиламин (95,7 мг, 132 мкл, 946 мкмоль, 5 эквив.). Реакционную смесь нагревали до 160°С и перемешивали в течение 30 минут в микроволновой печи. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало коричневое твердое вещество (42 мг, 43%). МС: m/z = 472,3 [М+Н]+.

Пример 62

6-[(S)-3-((S)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиразин-2-карбонитрил; соединение с муравьиной кислотой

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 61А-С), что давало светло-коричневое твердое вещество (55 мг, 40%). МС: m/z = 473,3 [М+Н]+.

Пример 63

2-[(S)-3-((S)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-4-карбонитрил; соединение с муравьиной кислотой

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 61А-С), что давало светло-коричневое твердое вещество (55 мг, 40%). МС: m/z = 473,3 [М+Н]+.

Пример 64

6-[3-((S)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-3-нитро-пиридин-2-карбонитрил, с муравьиной кислотой

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 61А-С), что давало светло-коричневое твердое вещество (55 мг, 40%). МС: m/z = 517,3 [М+Н]+.

Пример 65

(S)-6-(3-(2-(Трифторметил)фенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиколинонитрил

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 61А-С) и примера 12, что давало желтое твердое вещество (88 мг, 32%). МС: m/z = 382,0861 [М+Н]+.

Пример 66

(S)-2-(3-(2-(Трифторметил)фенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 61А-С) и примера 12, что давало желтую смолу (220 мг, 80%). МС: m/z = 383,0821 [М+Н]+.

Пример 67

(S)-6-(3-(2-(Трифторметил)фенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 61А-С) и примера 12, что давало желтую смолу (90 мг, 33%). МС: m/z = 383,0813 [М+Н]+.

Пример 68

6-((S)-3-{2-Хлор-4-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-пирролидин-1-ил)-пиразин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 61А-С), что давало светло-коричневую смолу (24 мг, 20%). MC: m/z = 491,2 [M+H]+.

Пример 69

2-((S)-3-{2-Хлор-4-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-пирролидин-1-ил)-пиримидин-4-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 61А-С), что давало светло-коричневую смолу (60 мг, 49%). MC: m/z = 491,2 [M+H]+.

Пример 70

6-((S)-3-{2-Хлор-4-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 61А-С), что давало светло-коричневую смолу (14 мг, 12%). МС: m/z = 490,3 [М+Н]+.

Пример 71

6-((S)-3-{2-Хлор-4-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-пирролидин-1-ил)-3-нитро-пиридин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 61А-С), что давало желтое твердое вещество (45 мг, 34%). МС: m/z = 535,3 [М+Н]+.

Пример 72

(S)-6-(3-(2-Хлор-4-фторфенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиколинонитрил

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 61А-С), исходя из промежуточного соединения 52Е), что давало светло-коричневое твердое вещество (4 мг, 1%). МС: m/z = 366,0496 [М+Н]+.

Пример 73

(S)-2-(3-(2-Хлор-4-фторфенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 61А-С), исходя из промежуточного соединения 52Е), что давало желтое твердое вещество (60 мг, 14%). МС: m/z = 367,0441 [М+Н]+.

Пример 74

(S)-6-(3-(2-Хлор-4-фторфенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 61А-С), исходя из промежуточного соединения 52Е), что давало коричневое масло (63 мг, 13%). МС: m/z = 367,0413 [М+Н]+.

Пример 75

(S)-2-(3-(2-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-карбонитрил

В 10 мл круглодонной колбе (S)-2-(3-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-карбонитрил (пример 73) (50 мг, 136 мкмоль, 1 эквив.) объединяли с ацетонитрилом (4 мл), что давало светло-желтый раствор. Добавляли 1-метилпиперазин (20,7 мг, 22,9 мкл, 204 мкмоль, 1,5 эквив.) и ДИПЭА (35,2 мг, 47,6 мкл, 273 мкмоль, 2 эквив.). Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 20 часов. Затем добавляли 1-метилпиперазин (0,7 эквив.) и ДИПЭА (1 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 часов. После чего добавляли дополнительные 1-метилпиперазин (1 эквив.) и ДИПЭА (1,2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Реакционную смесь выливали в 5% водный раствор Na2CO3 и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным водным раствором NaCl (1x). Органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 10 г, CH2Cl2/МеОН 98/2), что давало светло-желтую пену (42 мг, 69%). МС: m/z = 447,1409 [М+Н]+.

Пример 76

(S)-6-(3-(2-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примера 75, что давало светло-желтую пену (40 мг, 56%). МС: m/z = 447,1412 [M+H]+.

Пример 77

(2-Фенил-циклопропил)-амид 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 52 и примера 12, что давало светло-желтую пену (536 мг, 70%) в виде смеси диастереомеров [1:1]. МС: m/z = 542,4 [М+Н]+.

Пример 78

[2-(4-Хлор-фенил)-пропил]-амид 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 52 и примера 12, что давало белую пену (315 мг, 57%) в виде смеси диастереомеров [1:1]. МС: m/z = 578,2 [М+Н]+.

Пример 79

4-Трифторметил-бензиламид 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 52 и примера 12, что давало белое твердое вещество (13 мг, 38%). МС: m/z = 584,2 [М+Н]+.

Пример 80

4-Трифторметил-бензиламид 2-циано-4-[(S)-3-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 52 и примера 12, что давало белое твердое вещество (15 мг, 29%). МС: m/z = 584,2 [М+Н]+.

Пример 81

[1-(4-Фтор-фенил)-циклопропил]-амид 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 52 и примера 12, что давало белое твердое вещество (18 мг, 44%). МС: m/z = 560,2 [М+Н]+.

Пример 82

[1-(4-Фтор-фенил)-циклопропил]-амид 2-циано-4-[(S)-3-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 52 и примера 12, что давало белое твердое вещество (16 мг, 24%). МС: m/z = 560,1 [М+Н]+.

Пример 83

(2,2,2-Трифтор-этил)-амид 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 52 и примера 12, что давало белое твердое вещество (10 мг, 42%). МС: m/z = 508,1 [М+Н]+.

Пример 84

(2,2,2-Трифтор-этил)-амид 2-циано-4-[(S)-3-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 52 и примера 12, что давало белое твердое вещество (16 мг, 25%). МС: m/z = 508,0 [М+Н]+.

Пример 85

[2-(4-Хлор-фенил)-пропил]-амид 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты (Соединение А)

Указанное в заголовке соединение получали в виде чистого энантиомера после очистки примера 78 с помощью хиральной ВЭЖХ, что давало светло-коричневое твердое вещество (132 мг, 60%). МС: m/z = 578,2 [М+Н]+.

Пример 86

[2-(4-Хлор-фенил)-пропил]-амид 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты (Соединение В)

Указанное в заголовке соединение получали в виде чистого энантиомера после очистки примера 78 с помощью хиральной ВЭЖХ, что давало светло-коричневое твердое вещество (32 мг, 15%). МС: m/z = 578,2 [М+Н]+.

Пример 87

[1-(4-Хлор-фенил)-циклопропилметил]-амид 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными для примеров 52 и примера 12, что давало белое твердое вещество (239 мг, 66%). МС: m/z = 590,3 [М+Н]+.

94

Пример 88

Анализ ингибирования фермента катепсина

Ферментативную активность измеряют, наблюдая увеличение в интенсивности флуоресценции, вызванной расщеплением пептидного субстрата, содержащего флуорофор, эмиссия которого гасится в нативном пептиде.

Аналитический буфер: 100 мМ фосфат калия рН 6,5, ЭДТА-Na 5 мМ, Тритон Х-100 0,001%, ДТТ5 мМ.

Ферменты (все при 1 нМ): катепсин S, Кат K, Кат В, Кат L человека и мыши.

Субстрат (20 мкМ): Z-Val-Val-Arg-AMC, за исключением Кат К, который использует Z-Leu-Arg-AMC (оба от Bachem).

Ζ = Бензилоксикарбонил.

АМС = 7-Амино-4-метил-кумарин.

ДТТ = Дитиотреитол.

Конечный объем: 100 мкл.

Возбуждение 360 нм, излучение 465 нм.

Фермент добавляют к растворам соединений в 96-луночные микропланшеты, и реакция начинается с субстрата. Флуоресценцию измеряют в течение 20 минут, за это время наблюдается линейное увеличение при отсутствии ингибитора. ИК50 рассчитывают стандартными способами.

Ингибирование Кат S человека, Кат S мыши, Кат K человека, Кат K мыши, Кат В человека, Кат В мыши, Кат L человека и Кат L мыши измеряли по отдельности. Результаты, полученные для Кат S человека для репрезентативных соединений по изобретению, представлены в следующей таблице:

В вышеизложенном анализе соединения по изобретению имеют ИК50, которая находится между 0,00001 и 100 мкМ, предпочтительно между 0,00001 и 50 мкМ, более предпочтительно между 0,00001 и 20 мкМ.

Пример А

Соединение формулы (I) можно применять в ходе способа, известного по существу, в качестве активного ингредиента для изготовления таблеток слеующего состава:

На таблетку

Активный ингредиент 200 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 155 мг
Кукурузный крахмал 25 мг
Тальк 25 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 20 мг
425 мг

Пример В

Соединение формулы (I) можно применять в ходе способа, известного по существу, в качестве активного ингредиента для изготовления капсул слеующего состава:

На капсулу

Активный ингредиент 100,0 мг
Кукурузный крахмал 20,0 мг
Лактоза 95,0 мг
Тальк 4,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг
220,0 мг

1. Соединение формулы (I)

где
R1 представляет собой водород, С1-8алкил морфолинил, галоС1-8алкиламино, С1-8алкилоксадиазолил, гидроксил, галопирролидинил, азетидинил, С1-8алкиламино, амино, циано С1-8алкиламино, галофенилС1-8алкиламино или цианоС3-8циклоалкиламино;
R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из водорода, С1-8алкила, галоС1-8алкила, гидроксиС1-8алкила, С1-8алкокси, галоС1-8алкилокси, галогена, гидроксила, цианопиразинилокси, пиразолила, С1-8алкилпиразолила, имидазолила, бензимидазолила, 6-оксо-6Н-пиридазинила, С1-8алкил-6-оксо-6Н-пиридазинила, пиперазинила, N-С1-8алкилпиперазинила, пиперидинила, дифторпирролидинила, фенилимидазолила, оксо-пирролидинила, оксо-оксазолидинила, морфолинила, оксо-морфолинила, оксо-пиридинила, 2-оксо-2H-пиразинила, дифторпиперидинила, галоС1-8алкилпиперидинила, пиперидинилС1-8алкокси, оксетанилокси, С1-8алкилпиразолила, галопиридинила, С1-8алкилпиридинила, С3-8циклоалкила, С3-8 циклоалкил С1-8алкила, галофенила, С1-8алкилкарбониламино-С3-8-циклоалкил-С1-8алкила, галоС1-8алкилпиперазинила, С1-8алкиламино, С1-8алкокси-С1-8алкилпиперазинила, С3-8циклоалкилпиперазинила, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинила, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ила, С1-8алкилимидазолила, азетидинила, С3-8циклоалкилпиперазинила, С1-8алкилимидазолила, С1-8алкокси С1-8алкокси, имидазо[4,5-с]пиридинила, С1-8алкилпиперазинила, гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразинила, галоазетидинила, пиримидинила и С2-8алкенилокси;
А1 представляет собой -CH2-, карбонил, -С(O)O- или отсутствует;
А2 представляет собой азот или CR7;
А3 представляет собой азот или CR8;
А4 представляет собой азот или CR9;
R7 представляет собой водород, С1-8алкил, гало С1-8алкил, галоген, гидроксил, галоС1-8алкиламинокарбонил; галофенилС1-8алкиламинокарбонил, фенил-С3-8-циклоалкиламинокарбонил, галоС1-8алкилфенилС1-8алкиламинокарбонил, галофенилС3-8 циклоалкиламинокарбонил или галофенилС3-8 циклоалкилС1-8алкиламинокарбонил;
R8 представляет собой водород, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген или гидроксил;
или R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8циклоалкил или замещенный пирролидин, где замещенный пирролидин представляет собой пирролидин, N-замещенный галоС1-8алкилом или формилом;
R9 представляет собой водород, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген или нитро;
или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8циклоалкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где
R7 представляет собой водород, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген или гидроксил;
R8 представляет собой водород, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген или гидроксил;
или R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8циклоалкил;
R9 представляет собой водород, С1-8алкил, галоС1-8алкил или галоген;
или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8циклоалкил.

3. Соединение по п.1, где R1 представляет собой водород или амино.

4. Соединение по п.1, где R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, галоС1-8алкила, цианопиразинилокси, С1-8алкилпиперазинила, гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразинила, галоС1-8алкилокси, пиразолила, С3-8 циклоалкилпиперазинила, имидазолила и С1-8алкоксиС1-8алкокси.

5. Соединение по п.1, где R2 и R6 независимо выбраны из водорода, галогена и галоС1-8алкила.

6. Соединение по п.1, где один из R2 и R6 представляет собой галоген или галоС1-8алкил, и другой представляет собой водород.

7. Соединение по п.1, где один из R2 и R6 представляет собой хлор или трифторметил, и другой представляет собой водород.

8. Соединение по п.1, где R3 и R5 независимо выбраны из водорода, галогена и галоС1-8алкила.

9. Соединение по п.1, где R3 и R5 независимо выбраны из водорода, хлора и трифторметила.

10. Соединение по п.1, где оба R3 и R5 представляют собой водород.

11. Соединение по п.1, где R4 представляет собой водород, гидроксил, галоген, цианопиразинилокси, С1-8алкилпиперазинил, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, галоС1-8алкокси, пиразолил, С3-8 циклоалкилпиперазинил, имидазолил или С1-8алкоксиС1-8алкокси.

12. Соединение по п.1, где R4 представляет собой водород, галоген, С1-8алкилпиперазинил, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, галоС1-8алкокси, пиразолил, С3-8циклоалкилпиперазинил или С1-8алкокси С1-8алкокси.

13. Соединение по п.1, где R4 представляет собой водород, галоген, метилпиперазинил, трет-бутилпиперазинил, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, трифторэтилокси, трифторпропилокси, пиразолил, циклопропилпиперазинил или метоксиэтокси.

14. Соединение по п.1, где где А1 отсутствует или представляет собой карбонил.

15. Соединение по п.1, где А2 представляет собой CR7.

16. Соединение по п.1, где А3 представляет собой CR8.

17. Соединение по п.1, где А4 представляет собой азот.

18. Соединение по п.1, где R7 представляет собой водород.

19. Соединение по п.1, где R8 представляет собой водород, С1-8алкил или галоС1-8алкил.

20. Соединение по п.1, где R8 представляет собой трифторметил.

21. Соединение по п.1, где R9 представляет собой водород.

22. Соединение по п.1, выбранное из:
6-[(2S,4S)-4-(2-Хлор-бензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)-пирролидин-1-ил]-пиразин-2-карбонитрила;
Метилового эфира (2S,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-1-(6-циано-пиразин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
6-[3-(4-Гидрокси-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиразин-2-карбонитрила;
6-[3-({4-[(6-Цианопиразин-2-ил)окси]фенил}сульфонил)пирролидин-1-ил]пиразин-2-карбонитрила;
(2S,4S)-4-(2-Хлор-бензолсульфонил)-1-(6-циано-пиразин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(2,2,2-Трифтор-этил)-амида (2S,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-1-(6-циано-пиразин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Этилового эфира (2R,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-1-(6-циано-пиразин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
6-[(S)-3-(2-Хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиридин-2-карбонитрила;
6-[(S)-3-(2-Хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиразин-2-карбонитрила;
6-[(2R,4S)-4-(2-Хлор-бензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)-пирролидин-1-ил]-пиразин-2-карбонитрила;
(2,2,2-Трифтор-этил)-амида (2R,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-1-(6-циано-пиразин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
4-[(S)-3-(2-Хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;
4-[(2R,4S)-4-(2-Хлор-бензолсульфонил)-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;
4-[(S)-3-(2-Трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;
4-[(2R,4S)-2-Гидроксиметил-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;
4-Метил-6-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;
5-Трифторметил-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;
5-Фтор-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;
5-Гидрокси-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;
4-[(2R,4S)-2-Морфолин-4-илметил-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;
2-[(2R,4S)-2-Морфолин-4-илметил-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-4-карбонитрила;
4-[(2R,4S)-2-(3,3-Дифтор-пирролидин-1-илметил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;
4-[(S)-3-(2,3-Дихлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;
4-[(R)-3-(2-Бром-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;
4-[(S)-3-(3-Трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;
(2,2,2-Трифтор-этил)-амида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
4-[(2S,4S)-2-(Азетидин-1-карбонил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;
((S)-2,2,2-Трифтор-1-метил-этил)-амида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Диэтиламида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(2S,4S)-1-(2-Циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Этиламида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Цианометил-амида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
4-[(2S,4S)-2-(3,3-Дифтор-пирролидин-1-карбонил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;
4-Фтор-бензиламида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-Циано-циклопропил)-амида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Изопропиламида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
4-[(S)-3-(2-Трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6,7-Дигидро-5Н-циклопентапиримидин-2-карбонитрила;
5-Метил-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;
4-Трифторметил-6-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;
Амида (S)-1-(2-циано-6-трифторметил-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
4-[(S)-3-(2-Хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;
4-{(S)-3-[2-Хлор-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;
4-{(S)-3-[4-(4-трет-Бутил-пиперазин-1-ил)-2-хлор-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;
4-[(S)-3-((S)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;
4-{(S)-3-[2-Хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;
4-[(S)-3-(2-Хлор-4-пиразол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;
4-{(S)-3-[2-Хлор-4-(4-циклопропил-пиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;
4-{(S)-3-[2-Хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;
4-[(S)-3-(2-Хлор-4-имидазол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;
4-{(S)-3-[2-Хлор-4-(2-метокси-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;
(2,2,2-Трифтор-этил)-амида 4-[(S)-3-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты;
(2,2,2-Трифтор-этил)-амида 4-{(S)-3-[4-(4-трет-бутил-пиперазин-1-ил)-2-хлор-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты;
(2,2,2-Трифтор-этил)-амида 4-{(S)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты;
(2,2,2-Трифтор-этил)-амида 4-{(S)-3-[2-хлор-4-(4-цикпопропил-пиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты;
(2,2,2-Трифтор-этил)-амида 4-[(S)-3-(2-хлор-4-имидазол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты;
[2-(4-Хлор-фенил)-пропил]-амида 4-{(S)-3-[4-(4-трет-бутил-пиперазин-1-ил)-2-хлор-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты;
4-{(S)-3-[2-Хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрила;
4-[(S)-3-(2-Хлор-4-пиразол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрила;
4-[(S)-3-(2-Хлор-4-пиразол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-формил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрила;
6-[(S)-3-((S)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиридин-2-карбонитрила; соединение с муравьиной кислотой;
6-[(S)-3-((S)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиразин-2-карбонитрила; соединение с муравьиной кислотой;
2-[(S)-3-((S)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-4-карбонитрила; соединение с муравьиной кислотой;
6-[3-((S)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-3-нитро-пиридин-2-карбонитрила, с муравьиной кислотой;
(S)-6-(3-(2-(Трифторметил)фенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиколинонитрила;
(S)-2-(3-(2-(Трифторметил)фенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-карбонитрила;
(S)-6-(3-(2-(Трифторметил)фенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила;
6-((S)-3-{2-Хлор-4-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-пирролидин-1-ил)-пиразин-2-карбонитрила;
2-((S)-3-{2-Хлор-4-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-пирролидин-1-ил)-пиримидин-4-карбонитрила;
6-((S)-3-{2-Хлор-4-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-карбонитрила;
6-((S)-3-{2-Хлор-4-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-пирролидин-1-ил)-3-нитро-пиридин-2-карбонитрила;
(S)-6-(3-(2-Хлор-4-фторфенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиколинонитрила;
(S)-2-(3-(2-Хлор-4-фторфенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-карбонитрила;
(S)-6-(3-(2-Хлор-4-фторфенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила;
(S)-2-(3-(2-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-карбонитрила;
(S)-6-(3-(2-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила;
(2-Фенил-циклопропил)-амида 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;
[2-(4-Хлор-фенил)-пропил]-амида 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;
4-Трифторметил-бензиламида 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;
4-Трифторметил-бензиламида 2-циано-4-[(S)-3-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;
[1-(4-Фтор-фенил)-циклопропил]-амида 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;
[1-(4-Фтор-фенил)-циклопропил]-амида 2-циано-4-[(S)-3-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;
(2,2,2-Трифтор-этил)-амида 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;
(2,2,2-Трифтор-этил)-амида 2-циано-4-[(S)-3-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;
[2-(4-Хлор-фенил)-пропил]-амида 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;
[2-(4-Хлор-фенил)-пропил]-амида 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты и
[1-(4-Хлор-фенил)-циклопропилметил]-амида 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты.

23. Соединение по п.1, выбранное из:
4-Трифторметил-6-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;
Амида (S)-1-(2-циано-6-трифторметил-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
4-{(S)-3-[2-Хлор-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;
4-{(S)-3-[4-(4-трет-Бутил-пиперазин-1-ил)-2-хлор-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;
4-[(S)-3-((S)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;
4-{(S)-3-[2-Хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;
4-[(S)-3-(2-Хлор-4-пиразол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;
4-{(S)-3-[2-Хпор-4-(4-циклопропил-пиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;
4-{(S)-3-[2-Хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила и
4-{(S)-3-[2-Хлор-4-(2-метокси-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила.

24. Соединение по любому из пп.1-23 для применения в качестве ингибирующего фермент катепсина вещества.

25. Фармацевтическая композиция, ингибирующая фермент катепсин, включающая соединение по любому из пп.1-23 и терапевтически инертный носитель.

26. Применение соединения по любому из пп.1-23 для изготовления лекарств, ингибирующих фермент катепсина.

27. Способ ингибирования фермента катепсина, согласно которому вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1-23.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или к его таутомерной форме, или к его фармацевтически приемлемой соли, где 1-2 из X1, Х2, Х3, Х4 Х5, X6 выбран из N, и другие представляют собой С; X7 выбран из N или СН; каждый из X8, X9, X10 и Х11 независимо выбран из N или СН при условии, что фрагмент может одновременно содержать один или два атома азота; R1, R2, R3 и R4 выбраны из Н, 6-членного арила, CF3, галогена; R5, R6 R7 представляют собой C1-алкил при условии, что Х9, X10 или Х11 в этом случае соответственно равен С; ″А″ может представлять собой простую связь или мостиковый этиновый фрагмент; Y может представлять собой простую связь или независимо выбран из метиленового или этиленового мостиковых фрагментов; фрагмент Z независимо выбран из незамещенного или замещенного по атому азота гетероциклоалкила или является незамещенным или замещенным циклоалкилом при условии, что N (азот) равно С (углерод): , где R9 выбран из СН2ОН, CON(R15 R16), где R15, R16 могут независимо представлять собой Н, C1-алкил, Het представляет собой N, n=1, n1=3; R8 выбран из Н, C1-6-алкила, C1-алкилкарбонила, производных арилуксусной кислоты общего строения: метилгетероарилов общего строения: производных алкилсульфонилов общего строения: где R14=Alk, причем Alk представляет собой С1-алкил, или к 2-метиламино-1-{3-[6-(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиридин-2-илметил]-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил}-этанона дигидрохлориду, или к 6-(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-1′,4′,5′,6′-тетрагидро-2′Н-[2,3′]бипиридинил-3′-карбоновой кислоты дигидрохлориду, или к 6-(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-1′,4′,5′,6′-тетрагидро-2′Н-[2,3′]бипиридинил-3′-карбоновой кислоты диметиламина дигидрохлориду.

Изобретение относится к азолоазиниевым солям соединений фторхинолонового ряда формул 4а-в, 5а-в, 7а-б и 8а-б, обладающим антибактериальным и противовирусным свойствами.

Настоящее изобретение относится к цитрату соединения, имеющему приведенную ниже формулу (II), и фармацевтической композиции, содержащей заявленный цитрат. Экспериментальные результаты настоящего изобретения доказывают, что заявленный цитрат может подавлять активность фосфодиэстеразы 5 типа и может быть использован для лечения эректильной дисфункции, для ингибирования агрегации тромбоцитов и лечения тромбозов, для снижения легочной гипертензии и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, лечения астмы и диабетического гастропареза.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и (II), фармацевтической композиции на их основе и способу лечения или предупреждения рака, иммунологических состояний, диабета, ожирения, неврологических расстройств и возрастных заболеваний, способу ингибирования mTOR киназы в клетке, способу лечения или предупреждения состояния, которое можно лечить или предупреждать ингибированием mTOR киназного метаболического пути.

Изобретение относится к химическому соединению формулы I, где R=бензил и к противотуберкулёзному лекарственному средству, представляющему собой композицию производного имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина формулы I, где R=бензил, изопропил или фенил и известного противотуберкулёзного препарата пиразинамида при мольном соотношении компонентов 1:1.

Изобретение относится к способу получения циклического гуанидина, который может найти применение в композициях покрытия, в частности в электроосаждаемых композициях покрытия.

Изобретение относится к соединению структурной формулы (I), которое обладает ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы 10. В формуле (I) R1 представляет собой водород, галоген или низший алкил; кольцо А представляет собой необязательно замещенные 6-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 3 атомов азота в качестве гетероатомов, или группу, содержащую циклоалифатическое 6-членное кольцо, конденсированное с указанным гетероарилом, которое выбрано из 6-членного циклоалкана и алифатического 6-членного гетероциклического кольца, содержащего атом кислорода; кольцо В представляет собой необязательно замещенные 4-6-членную моноциклическую содержащую азот гетероциклическую группу, которая может дополнительно содержать атом кислорода или 3-6-членную моноциклическую углеводородную группу, которая необязательно частично насыщена; R3 представляет собой водород; низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из низшего алкокси; или низший циклоалкил.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами модулятора рецептора 5-HT2C и/или 5-НТ6, фармацевтической композиции на их основе и способам их получения.

Изобретение относится к новым циклическим индолизинкарбоксамидам и азаиндолизинкарбоксамидам формул Ia и Ib, приведенных ниже, где значения R, Ra, R10, R20, R30, R40, Y, n, p и q указанны в пункте 1 формулы.

Изобретение относится к новым соединениям формулы Ia, их стереомерам или фармацевтически приемлемым солям, ингибирующим активность JAK киназы. Соединения могут найти применение при лечении воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит, при лечении аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка, рассеянный склероз, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, и др.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где A представляет собой 1,2,4-оксадиазол или 1,3,4-оксадиазол (формулы Ia), где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется присоединение к пиридиновой группе формулы (I); R1 представляет собой 3-пентил, 3-метилбут-1-ил, циклопентил или циклогексил; R2 представляет собой метоксигруппу; R3 представляет собой 2,3-дигидроксипропоксигруппу, -ОСН2-СН(ОН)-CH2-NHCO-CH2OH, -OCH2-CH(OH)-CH2N(CH3)-CO-CH2OH, -NHSO2CH3 или -NHSO2CH2CH3; и R4 представляет собой этил или хлор; или его фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение относится к изоксазолиновым ингибиторам FAAH формулы (I) или их фармацевтически приемлемым формам, где каждый из G, Ra, Rb, Rc и Rd имеет значение, определенное в настоящей заявке, фармацевтическим композициям и способам лечения FAAH-опосредованного состояния.

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl.

Изобретение относится к соединениям формулы (Ib): где R2 представляет собой гетероарильную группу и где указанная моноциклическая гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -NR10R11 и С1-С12 алкила; а также группами, выбранными из F, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -ОН, -ОСН3, -С(O)СН3, -NHC(O)CH3, -N(C(O)CH3)2, -NHC(O)NH2, -CO2H, -СНО, -СН2ОН, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH2, и -СН3; R3x, R3y, R3z и R3p представляют собой водород; R4x, R4y, R4z и R4p независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: водорода, F, Cl, Br, I, и -С(С1-С6 алкил)2NR10R11; и R10 и R11 представляют собой водород, которые являются ингибиторами фосфоипозитид-3-киназы (PI3K) и мишенью рапамицина у млекопитающих (mTOR).

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1): где ; ; ; ; ; ; ; ; , заключающийся в том, что N1,N1,N6,N6-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин подвергают взаимодействию с гетариламином [2-пиридинамин, 3-пиридинамин, 5-бром-2-пиридинамин, 5-метил-2-пиридинамин, 4-пиридинилметиламин, 5-нитро-1,3-тиазол-2-амин, 6-нитро-1,3-бензотиазол-2-амин, 2-(1H-индол-3-ил)-1-этанамин, 5-метил-1H-пиразол-3-амин] в присутствии катализатора CuCl2 в мольном соотношении N1,N1,N6,N6-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин: гетариламин: CuCl2=10:10:(0.3-0.7) при температуре 55-65°С и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 50-80 минут.

Изобретение относится к соединениям формулы (Iа) и (Ib), где X представляет собой S или O, один из X1 и X2 представляет собой СR3' и второй представляет собой N или независимо СR3', n представляет собой целое число 1, 2 или 3; R1 представляет собой C1-6-галогеналкил, R2 выбран из галогена и C1-C6-галогеналкила; R3' представляет собой H, C1-C6-алкил, галоген, цианогруппу, или фенил, незамещенный или замещенный галогеном, C1-C6-алкоксигруппой, C1-C6-галогеналкоксигруппой, C1-C6-галогеналкильной группой; Z представляет собой галоген, радикал Q или группу -C(O)-NR5R6; R5 представляет собой H или C1-C4-алкил, R6 представляет собой H; Q', C1-C6-алкил, незамещенный или замещенный галогеном, цианогруппой, C1-C4-алкоксигруппой, C1-C4-алкоксикарбонилом, C2-C4-алканоилом, аминокарбонилом, N-моно- или N,N-ди-C1-C2-алкиламинокарбонилом, C1-C4-алкилтиогруппой, группой -C(O)NHR7 или радикалом Q"; или C3-C6-циклоалкил, замещенный группой -C(O)NHR7; или C2-C4-алкинил; Q, Q'и Q" являются такими, как указано в формуле изобретения; R7 представляет собой C1-C6-алкил, который является незамещенным или замещенным галогеном, цианогруппой, пиридилом; или представляет собой C2-C4-алкинил.

Настоящее изобретение относится к новым производным индола и бензоморфолина формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой C1-6-алкил или С1-3алкил, замещенный С3-7циклоалкилом; R2 представляет собой галогено; R3 представляет собой водород; n равно 2; X представляет собой -СН2СН2-O или -СН=СН-; Y представляет собой -О- или -CR4(OH)-; R4 представляет собой водород или С1-3 алкил.

Изобретение относится к применению производных ненуклеозидной природы - 1,2,5-оксадиазолов общей структурной формулы I где R1 и R2 выбирают из фенилсульфонила, замещенного одним или более атомами галогена, нитрогруппами, карбоксигруппами, алкилгалогенидами, СН3, ОСН3, OCF3; Х выбирают из N или N→O; либо R1 и R2 образуют группу где R', R", R'" и R'''' независимо выбирают из водорода; галогенов; нитрогруппы, гидроксигруппы, карбоксигруппы, СН3; СН2Вr; ОСН3; фенилсульфонила; фенилтиогруппы; или следующих групп: R' и R" также могут быть объединены в один из следующих общих циклов: для ингибирования репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе соединений формулы I и к способу ингибирования интегразы ВИЧ-1 подтипов А и В, в том числе форм, устойчивых к ралтегравиру.

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу I, или его фармацевтически приемлемой соли, где: X обозначает -O-; Z обозначает -C(=O)-; Y обозначает -(CRR1)-, где R1 выбран из -C1-C2алкила; R обозначает H или -C1-C5алкил; R5 обозначает H; R2 и B каждый выбран из A1 и A2, где один из R2 и B обозначают A1, а другой из R2 и B обозначают A2; где A1 имеет структуру (а); A2 выбран из группы, включающей фенил, пиридил, пиразолил, тиенил, 1,2,4-триазолил и имидазолил; A3 выбран из группы, включающей фенил, тиазолил и пиразолил; A4 выбран из группы, включающей фенил, пиридил, тиазолил, пиразолил, 1,2,4-триазолил, пиримидинил, пиперидинил, пирролидинил и азетидинил; A2 необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -OCH3 и -OCF3 и -C1-C3алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена; A3 замещен одной группой A4 и необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -OH, -OCH3, -OCF3 и -C1-C3алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена; A4 необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает: (a) -C1-C5алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и необязательно замещенный группой -OH, (b) -C2-C4алкенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (c) -C(=O)C1-C2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и необязательно замещенный одной группой, выбранной из -OH, -CO2CH3, -C(=O)CH3, -NR3R4 и -OC1-C2алкиленOC1-C2алкила, (d) -C(=O)H, (e) -CO2H, (f) -CO2С1-С4алкил, необязательно замещенный одной группой, выбранной из -C(=O)C1-C2алкила, -OH, -CO2CH3, -CO2H, -NR3R4 и -OC1-C2алкиленOC1-C2алкила, (g) -OH, (h) -S(O)xC1-C2алкил, (i) атом галогена, (j) -CN, (k) -NO2, (l) -C(=O)NR3R4, (m) -OC1-C2алкиленOC1-C2алкил, (n) -OC1-C3алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (o) -C(=O)OC1-C2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и необязательно замещенный одной группой, выбранной из -OH, -CO2CH3, -NR3R4 и -OC1-C2алкиленOC1-C2алкила, (q) -NR3R4 и (r) -S(O)xNR3R4, при условии, что если А4 обозначает гетероциклическую группу, присоединенную к А3 посредством кольцевого атома углерода в А4, то, по крайней мере, один заместитель в А4 должен быть выбран из Re, где Re выбран из группы, которая включает: (a) -C1-C5алкил, замещенный группой -OH и необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (b) -C2-C4алкенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (c) -C(=O)C1-C2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и необязательно замещенный одной группой, выбранной из -OH, -CO2CH3, -C(=O)CH3, -NR3R4 и -OC1-C2алкиленOC1-C2алкила, (d) -C(=O)H, (e) -CO2H, (f) -CO2C1-C4алкил, необязательно замещенный одной группой, выбранной из -C(=O)C1-C2алкила, -OH, -CO2CH3, -CO2H, -NR3R4 и -OC1-C2алкиленOC1-C2алкила, (g) -OH, (h) -S(O)xC1-C2алкил, (i) -CN, (j) -NO2, (k) -C(=O)NR3R4, (l) -OC1-C2алкиленOC1-C2алкил, (m) -C(=O)C1-C2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и необязательно замещенный одной группой, выбранной из -OH, -CO2CH3, -NR3R4 и -OC1-C2алкиленOC1-C2алкила, (n) -NR3R4(=O)OC1-С2алкил, (o) -NR3R4 и (p) -S(O)xNR3R4; p равно 0, 1 или 2; и Ra выбран из атома галогена, -CH3, -CF3, -OCH3 и -OCF3; R3 и R4 каждый независимо выбраны из H и CH3; и x равно 0, 1 или 2.

Изобретение относится к N-[2,4-диоксо-6-(тетрагидрофуран-2-ил)-7-трифторметил-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил]метансульфонамиду и N-[6-(1-изопропоксиэтил)-2,4-диоксо-7-трифторметил-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил]метансульфонамиду, которые обладают антагонистической активностью в отношении рецептора АМРА.

Изобретение относится к химическому соединению формулы I, где R=бензил и к противотуберкулёзному лекарственному средству, представляющему собой композицию производного имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина формулы I, где R=бензил, изопропил или фенил и известного противотуберкулёзного препарата пиразинамида при мольном соотношении компонентов 1:1.
Наверх